Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И ПУТИ ИХ ПРЕОДОЛЕНИЯ

На правах рукописи

Возненко Анатолий Алексеевич

ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЁЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И ПУТИ ИХ

ПРЕОДОЛЕНИЯ

14.01.16.- Фтизиатрия

2 6 Я гЗ 3 2012

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва-2012

005007835

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Аксёнова Валентина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Мишин Владимир Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор

Каминская Галина Ошеровна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится < 2012 года в 14 часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.06 при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Адрес университета: 119991, г.Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, по адресу: 117998, г.Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан »2012 г. Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Грачёва Марина Петровна

Актуальность проблемы

В Европе Российская Федерация входит в число стран, где туберкулёз является приоритетной задачей (ВОЗ, 2007). Высокие уровни заболеваемости туберкулёзом связаны с социально-экономическим кризисом, недостатками систем здравоохранения, эпидемиями ВИЧ-инфекции и туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью, а также низкой эффективностью мер борьбы с туберкулёзом среди уязвимых групп населения (Белиловский Е.М., 2000; Перельман М.И., 2003; Migliori GB 2002).

Одним из главных условий уменьшения резервуара туберкулёзной инфекции и улучшения эпидемической обстановки является высокая эффективность лечения больных туберкулёзом (Шилова М.В., 2005). Несмотря на несомненные успехи применения противотуберкулёзных препаратов для лечения туберкулёза, развивающиеся побочные действия ограничивают проведение полноценной химиотерапии. Особенно часто они развиваются при наличии сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и, в частности, заболеваний печени (Мишин В.Ю., 2005; ЧукановВ.И., 2001).

Среди поражений печени при туберкулёзе на первом месте находятся лекарственные и вирусные (Вильдерман A.M., 1977; Лебедева Л.В., 1983; Платова Е.Б., 1990; Панова Л.В., 2001; Мишин В.Ю., 2004; Гурылёва М.Э.[ 2007). Однако данные об их частоте и соотношении противоречивы и недостаточны. Так, по данным литературы, частота поражений печени вирусной этиологии при туберкулёзе колеблется от 4,3% до 76,2% (Владимиров К.Б., 2007; Филинюк О.В., 2008; Gramada D., 2005; Iravani Y.M., 2001). Лекарственные поражения печени по данным различных авторов составляют от 5,4% до 85,7% (Колпакова Т.А., 2007; Лысов A.B., 2008; Филинюк О.В., 2008). Осложнения лекарственной терапии туберкулёза являются одной из важнейших причин недостаточной эффективности полихимиотерапии, так как зачастую вынужденно приходится не только изменять режим лечения, но и во многих случаях отказываться от применения наиболее эффективных по отношению к микобактерии туберкулёза препаратов. В связи с этим проблема профилактики и лечения лекарственных поражений печени остаётся по-прежнему актуальной в современной фтизиатрии.

Взаимно отягчающее воздействие туберкулёза и патологии печени различной этиологии, необходимость длительного использования противотуберкулёзных препаратов, создают условия для развития в процессе лечения лекарственных осложнений. Преодоление и купирование побочных эффектов противотуберкулёзных лекарственных средств - чрезвычайно важный компонент' лечения больных туберкулёзом (Борисов С.Е., 2008; Марьяндышев А., 2010). Используемые в настоящее время при лечении туберкулёза гепатопротекторы группы растороппш пятнистой или эссенициальные фосфолипиды по своим фармакологическим

характеристикам имеют довольно узкий спектр применения, и в условиях повышенной медикаментозной нагрузки у больных туберкулёзом, зачастую оказываются недостаточно эффективными, могут способствовать нарастанию холестаза и ферментативной гиперактивности клеток печени (Никитин И.Г., 2005; Полунина Т.Е., 2008; Харламова Ю.А., 2005). Всё это диктует необходимость целенаправленного выявления и этиологической расшифровки поражений печени при туберкулёзе, а также дополнительных мер по защите печени и эффективному лечению лекарственных гепатитов.

Таким образом, в литературе недостаточно отражена характеристика различных поражений печени у больных туберкулёзом, особенности проявления лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулёзом как с сопутствующими вирусными гепатитами, так и у больных с развившимися побочными реакциями на противотуберкулёзные препараты. Кроме того, неполно показано в какой степени изменяется эффективность лечения туберкулёза при наличии патологии печени различной этиологии, а вопрос об эффективной гепатопротекторной терапии при лечении туберкулёза, и, особенно, в случае развития медикаментозного гепатита, остаётся открытым в современной фтизиатрии.

Всё это определяет актуальность и перспективность избранной нами темы, и является основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования Повышение эффективности лечения больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими поражениями печени различной этиологии.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени различной этиологии.

2. Выявить особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания в сочетании с хроническими вирусными гепатитами.

3. Выявить особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания без хронических вирусных гепатитов, но с побочными медикаментозными реакциями.

4. Получить представление о влиянии сопутствующих хронических вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных туберкулёзом органов дыхания.

5. Исследовать влияние препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) на клиническое течение туберкулёза органов дыхания и клинико-лабораторные показатели поражения печени.

6. Провести сравнительный анализ и обоснован применение препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) в качестве гепатопротекторного средства в комплексной терапии туберкулёза

органов дыхания в сочетании с патологией печени различной этиологии.

Научная новизна

1. На современном этапе течения и полихимиотерапии туберкулёза органов дыхания у впервые выявленных больных установлена распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени с известной и развивающейся на фоне химиотерапии патологии печени.

2. Впервые определены особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания в сочетании с хроническими вирусными гепатитами, механизм их развития и клинические проявления.

3. Впервые определены особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени невирусной этиологии, механизм их развития и клинические проявления.

4. Получены новые сведения о влиянии сопутствующих хронических вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных туберкулёзом органов дыхания.

5. Впервые проведено изучение влияния препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) на клиническое течение туберкулёза органов дыхания и клинико-биохимические показатели поражения печени.

6. Впервые проведён сравнительный анализ динамики биохимических показателей поражения печени и оценена эффективность применения в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими гепатитами различной этиологии.

Практическая значимость

1. Представлены материалы по оптимальной дифференциации поражений печени у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими гепатитами различной этиологии.

2. Разработаны научно обоснованные показания и схемы применения препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН) в качестве гепатопротекторного средства и для лечения различной патологии печени у больных туберкулёзом органов дыхания.

3. По материалам диссертации:

а) подготовлены методические рекомендации «Алгоритм терапии больных туберкулёзом лёгких с сопутствующей патологией печени».

б) введено в стандарты лечения больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени использование в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН).

Основные положения, выносимые на защиту

1. В современных эпидемиологических условиях среди больных туберкулёзом органов дыхания (ТОД) с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), наиболее распространён ХВГ С (62,3%), при этом в данной категории больных в половине случаев (49,1%) отмечается плохая переносимость полихимиотерапии.

2. Среди больных ТОД с сопутствующими ХВГ и без ХВГ, но с развившимися побочными реакциями на противотуберкулёзные препараты (ПТП), отмечается высокая распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛИПП) (80,8% и 79,9% соответственно), с токсическим механизмом развития (88,5% и 80,7% соответственно) и изолированным цитолитическим вариантом ЛИПП (85,7% и 79,9% соответственно).

3. В половине случаев (47,6% и 49,2% в группах больных ТОД с ХВГ и без ХВГ соответственно) манифестация ЛИПП происходит в первые 23 недели от начала химиотерапии, в тоже время в более половины случаев (52,4% и 50,8% соответственно) клиника токсического гепатита бессимптомна. При этом, развитие ЛИПП при лечении туберкулёза вынуждает изменять схему полихимиотерапии (52,4% и 65,6% соответственно), что отражается на достижении высокой эффективности специфической химиотерапии.

4. Наличие ХВГ у больных ТОД существенно снижает эффективность лечения и удлиняет сроки достижения абацилирования в 1,5 раза и закрытия полостей распада в 1,3 раза. А появление на фоне химиотерапии ЛИПП у больных ТОД без сопутствующих ХВГ не оказывает негативного влияния на эффективность лечения, однако является фактором, удлиняющим в 1,3 раза сроки достижения абацилирования и в 1,23 раза - сроки закрытия полостей распада.

5. Использование у больных ТОД с сопутствующими заболеваниями печени различной этиологии, составляющих группу повышенного риска формирования и тяжёлого течения ЛИПП, в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН) оказывает антихолестатический и антицитолитический эффекты, тем самым способствует хорошей переносимости специфической полихимиотерапии, и как следствие, более быстрому достижению клинического эффекта.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в работу и используются в преподавании на кафедре инфекционных болезней с курсом фтизиатрии Ставропольской государственной медицинской академии и в деятельности Ставропольского краевого клинического противотуберкулёзного диспансера и его 3 филиалов (Невинномысского, Будённовского, Петровского), а также Пятигорского и Кисловодского (с филиалом Георгиевского) противотуберкулёзных диспансеров.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на заседании кафедры инфекционных болезней с курсом фтизиатрии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2010г.); на заседании Краевой ассоциации фтизиатров (Ставрополь, 2009, 2011гг.); на межкафедральном заседании кафедр инфекционных болезней с курсом фтизиатрии, кафедры госпитальной терапии и кафедры факультетской терапии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2011г.); на IX съезде фтизиатров России (Москва, 2011г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулёзом» (Санкт-Петербург, 2011г.).

Личный вклад автора

Автором лично составлены карты обследования и разработочные таблицы, содержащие данные историй болезни 253 пациентов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования, от теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 2 работы в рецензируемых журналах.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка цитированной литературы, который содержит 169 источников, в том числе 122 отечественных и 47 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами, 48 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в 2 этапа в период с 2006 по 2010 г.г. на базе стационарных лёгочно-терапевтических отделений ГБУЗ СК «Краевого клинического противотуберкулёзного диспансера» г.Ставрополя (главный врач - к.м.н. Одинец B.C.).

Всего было проведено клиническое наблюдение за 253 больными с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания, из которых 143 пациента с сопутствующей патологией печени различной этиологии и 110 пациентов без сопутствующих гепатитов с хорошей переносимостью противотуберкулёзных препаратов. На I этапе исследования выполнялась задача выявления особенностей проявления лекарственно-индуцированного поражения печени и эффективности лечения туберкулёза органов дыхания у больных с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами, а так же у

больных туберкулёзом органов дыхания без ХВГ, но с развившимися побочными медикаментозными реакциями на противотуберкулёзные препараты, в том числе с ЛИПП. Структура больных, включённых в исследование, представлена в таблице 1.

В таблице 2 представлена частота выявленных бактериовыделителей и деструктивных форм в исследуемых группах.

Таблица 1

Соотношение полового состава к клинической форме ТОД в исследуемых группах

""—Сщппа больных Форма 1-я группа (основная) 2-я группа (сравнения) Всего

Мужчины Женщины Мужчины Женщины абс. %

абс. % абс. % абс. % абс. %

Очаговый 1 1,2 2 6,4 4 4,4 3 15,0 10 4,4

Инфильтративный 51 60,0 19 61,4 52 57,8 13 65,0 135 59,7

Диссеминированный 27 31,7 3 9,8 24 26,7 4 20,0 58 25,6

Туберкулёма 2 2,4 1 3,2 4 4,4 - - 7 3,1

Туберкулёзный плеврит - - - - 1 1,1 - - 1 0,4

Внутригрудных лимфоузлов - - 1 3,2 - - - - 1 0,4

Казеозная пневмония 1 1,2 1 3,2 - - - - 2 1,0

Фиброзно-кавернозный 3 3,5 2 6,4 5 5,6 - - 10 4,4

Туберкулёз бронха - - 2 6,4 - - - - 2 1,0

Итого 85 100,0 31 100,0 90 100,0 20 100,0 226 100,0

Таблица 2

Частота выявления МБТ+ и СУ+ в исследуемых группах

\Группы больных Признак\ Группа1А (основная), п=53 Группа1Б (основная), п=63 Группа 2 (сравнения), п=110 Достоверность различий*

абс. % абс. % абс. % Р1 Р2 Р3

МБТ+ 39 73,6 46 73,0 67 60,9 >0,05 >0,05 >0,05

СУ+ 48 90,6 45 71,4 67 60,9 <0,001 >0,05 <0,025

Примечание*: р1 - достоверность различий между показателями в группах 1А и 2;

р2 - достоверность различий между показателями в группах 1Б и 2; р3 - достоверность различий между показателями в группах 1А и 1Б.

На II этапе исследования изучалось влияние препарата урсодеоксихолевой кислоты «УРСОСАН» (производитель PRO.MED.CS РгаЬа а-э., регистрационный номер П №016302/01 от 22.04.05) на клиническое течение поражений печени у больных туберкулёзом органов дыхания. Впервые выявленным больным ТОД с сопутствующей патологией печени различной этиологии в интенсивную фазу лечения в комплексную терапию туберкулёза был включён УРСОСАН в течение 3 месяцев, в дозе 10-15

мг/кг/сут (2-3 капсулы) в 2-3 приёма вместе или сразу после еды, запивая достаточным количеством воды. Структура форм туберкулёза органов дыхания представлена в таблице 3.

Таблица 3

Структура форм ТОД в исследуемых группах

Клинические формы ТОД 1-я группа 2-я группа Всего

(основная) (сравнения)

абс. % абс. % абс. %

Очаговый 1 3,7 3 2,6 4 2,8

Инфильтративный 15 55,6 70 60,3 85 59,4

Диссеминированный 10 37,0 30 25,9 40 28,0

Туберхулёма - - 3 2,6 3 2,1

Туберкулёзный плеврит 1 3,7 - - 1 0,7

Внутригрудных лимфоузлов - - 1 0,9 1 0,7

Казеозная пневмония - - 2 1,7 2 1,4

Фиброзно-кавернозный - - 5 4,3 5 3,5

Туберкулёз бронха - - 2 1,7 2 1,4

Итого... 27 100,0 116 100,0 143 100,0

Доля выявленных бактериовыделителей в основной группе и в группе сравнения составила 77,8% (21 больной) и 73,3% (85 больных) (р>0,05), а доля больных с деструктивными формами - 77,8% (21 больной) и 80,2% (93 больных) (р>0,05) соответственно.

В соответствии с задачами исследования, всем больным в условиях стационара проводилось детальное клинико-рентгенологическое обследование. Применялись как обязательные (рентгенологическое исследование, анализ мокроты на микобактерии туберкулеза, анализ крови и мочи), так и дополнительные и факультативные методы (посев мокроты на питательные среды и определение лекарственной устойчивости, углубленное рентгенологическое исследование, бронхоскопия, исследование функции печени, почек, сердечно-сосудистой и дыхательной систем).

На втором этапе исследования по выяснению влияния урсодеоксихолевой кислоты на клинико-лабораторные показатели поражения печени у больных ТОД, при оценке клинической эффективности течения туберкулёза, показатели, не имеющие количественного измерения, оценивали по специально разработанной верификационной шкале баллов. Кашель: 0 балла - отсутствие симптома; 1 балл - эпизодический кашель со скудной мокротой; 2 балла - частый кашель с умеренным количеством мокроты, легко купирумый фармакотерапией, ночной сон сохранён; 3 балла -частый кашель с обильной мокротой и нарушением ночного сна, трудно купируется, фармакотерапией.

Сухие хрипы: 0 балла - отсутствие хрипов; 1 балл - наличие единичных сухих хрипов на ограниченном участке; 2 балла - наличие умеренного

количества рассеянных сухих хрипов; 3 балла - наличие рассеянных сухих

хрипов, выслушиваемых над всей поверхностью лёгких.

Одышка: 0 балла - отсутствие симптома; 1 балл - при физической нагрузке; 2

балла - возникающая в процессе обычной жизнедеятельности; 3 балла - в

покое.

Количество выделяемой мокроты: 0 балла - отсутствие симптома; 1 балл -небольшое количество; 2 балла - умеренное количество; 3 балла - обильное выделение.

Слабость: 0 балла - отсутствие симптома; 1 балл - умеренно выраженная; 2 балла - выраженная; 3 балла - резко выраженная.

Бактериовыделение: 0 балла - кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) не найдены, роста нет; 1 балл - 10-99 КУМ в 100 полей зрения, рост 1-20 колоний; 2 балла - 1-10 КУМ в 1 поле зрения, рост от 21 до 100 колоний; 3 балла - более 10 КУМ в поле зрения, рост более 100 колоний.

Базовые методы обследования. Лабораторные методы обследования проводились на базе клинико-биохимической лаборатории ГБУЗ СК «ККПТД» г.Ставрополя. Клинический анализ крови определялся на гематологическом анализаторе "Sysmex КХ - 21", Japan и общепринятым методом (окраска мазков по Романовскому-Гимзе, световая микроскопия). Биохимический анализ крови проводился на биохимическом анализаторе "AIRONE 200 RA", Italy, фотометре фотоэлектрическом КФК-3-01-«ЗОМЗ», Россия 1 раз в месяц, а при необходимости (наличие абдоминальных жалоб, изменениях в биохимическом анализе крови) чаще. Спектр проводимых исследований, единицы измерения и нормальные показатели представлены в таблице 4.

Таблица 4

Нормальные значения биохимических показателей в сыворотке крови, используемые в клинико-биохимической лаборатории ГБУЗ СК «ККПТД» г.Ставрополя

№ Исследуемый показатель Референтные значения в системе СИ

1 Билирубин общий 1,7-21,0 мкмоль/л

2 Билирубин прямой 0-4,0 мкмоль/л

3 Билирубин непрямой 1,7-21,0 мкмоль/л

4 ACT (аспартатаминотрансфераза) 0-40 Ед/л

5 AJ1T (аланинаминотрансфераза) 0-40 Ед/л

6 Тимоловая проба 0-4 Ед

7 Щелочная фофатаза 64-306 Ед/л

8 ГТТФ (гамма-глутамилтрансфераза) 4-28 Ед/л

9 Холестерин 3,3-5,5 ммоль/л

Диагноз туберкулёза органов дыхания устанавливался на основании данных микробиологического исследования мокроты, рентгенологического

обследования органов грудной полости для определения формы заболевания и распространённости специфического процесса.

Микробиологическая диагностика туберкулёза проводилась на базе бактериологической лаборатории ГБУЗ СК «ККПТД» г.Ставрополя с использованием люминисцентной микроскопии, культуральной диагностики на плотных и жидких питательных средах. При наличии роста культуры определяли лекарственную чувствительность МБТ к ПТП методом абсолютных концентраций и с использованием систем ускоренной диагностики (ВАСТЖ - МОП 960). Сбор мокроты проводили трёхкратно, в одноразовые контейнеры, под непосредственным контролем специально обученного медицинского работника по методике, изложенной в приказе Министерства Здравоохранения Российской Федерации №109 от 21.03.2003 года.

Рентгенологическое обследование в динамике по общепринятой схеме проводилось всем больным ТОД и включало рентгенограммы в прямой и боковой проекциях не реже 1 раза в 2 месяца. По показаниям рентгенологическое обследование дополнялось линейными томограммами.

На втором этапе проводимого исследования выраженность рентгенологических показателей, не имеющих количественного измерения, оценивали по специально разработанной верификационной шкале баллов. Распад лёгочной ткани: 0 балла - отсутствие симптома; 1 балл - мелкие деструкции; 2 балла - мелкие и среднего размера полости распада; 3 балла -крупные, множественные полости распада.

Инфильтрация лёгочной ткани: 0 балла - отсутствие изменений лёгочного рисунка; 1 балл - отдельные или сливающиеся друг с другом мелкие и средней величины очаги (до 1 см) на фоне интерстициальных воспалительных изменений (лимфангитов) и с наличием перифокального воспаления; 2 балла - наличие укрупнённых (более 1 см) за счёт слияния между собой мелких и средней величины очагов, их распад с образованием небольших каверн; 3 балла - крупные лобулярные очаги неправильной формы с размытыми границами, сливающиеся фокусы, овальные или округлые теневые образования, перисциссуриты, лобиты, бухтообразные или округлые каверны с наличием или без менискообразного уровня жидкости.

Дополнительные методы обследования. В случае необходимости уточнения диагноза, проведения дифференциальной диагностики поражения гепатобилиарной системы проводились дополнительные методы обследования: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, аШьНАУ ^М, в соответствии с конкретными

диагностическими задачами.

Специальные методы обследования. Серологические методы диагностики - проводились на базе ГБУЗ СК «Ставропольский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями», лаборатория СПИД-диагностики. Определение серологических маркеров НВУ-инфекции проводилось с использованием:

набора реагентов для иммуноферментного выявления HBsAg - Вектогеп В -HBs-антиген, Вектор Бест, Россия; набора реагентов для иммуноферментного выявления и подтверждения присутствия HBsAg - Вектогеп В - HBs-антиген, Вектор Бест, Россия. Определение серологических маркеров HCV-инфекции проводилось с использованием: набора реагентов для иммуноферментного выявления Ig класса G и М к вирусу гепатита С - Бест анти-ВГС, Вектор Бест, Россия; набора реагентов для иммуноферментного выявления и подтверждения наличия Ig класса G и М к вирусу гепатита С -Бест анти-ВГС, Вектор Бест, Россия.

Статистическая обработка результатов. Обработка данных проводилась с применением стандартного пакета «Biostat, Version 4.0». Использовались параметрические методы с определением средней величины (М) и стандартной ошибки средней величины (ш). Достоверность различий для количественных данных определялась по критерию Стьюдента (t), для качественных данных - по критерию Пирсона (х2). Различия считали достоверными при р < 0,05 (t>2,0).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

На I этапе под нашим наблюдением находилось 226 взрослых впервые выявленных больных ТО Д. Первая (основная) группа составила 116 больных, из которых у 53 (45,7%) больных (1А группа) диагностирован туберкулёз органов дыхания в сочетании с хроническими вирусными гепатитами, а у 63 (54,3%) больных (1Б группа) - туберкулёз органов дыхания без ХВГ, но с побочными медикаментозными реакциями на фоне проводимой специфической терапии. Вторую группу (группу сравнения) составили 110 больных с хорошей переносимостью специфического лечения.

В 1А группе из 53 больных ТОД в сочетании с ХВГ, наиболее был распространён ХВГ С (62,3%), на втором месте по частоте был отмечен ХВГ В (24,5%), на третьем месте - сочетанный ХВГ В+С (13,2%).

В исследуемой 1А группе больных всего было выявлено 26 (49,1%) побочных действий ПТП. При этом выявлено 2 механизма побочного действия ПТП: токсический (23 реакции - 88,5%) и аллергический (3 реакции - 11,5%). Среди токсических реакций в подавляющем большинстве были отмечены лекарственно-индуцированные поражения печени - 21 больной, что составило 39,6% от пациентов 1А группы и 80,8% от всех неблагоприятных действий ПТП.

В 1Б группе больных всего было выявлено 78 побочных действий ПТП. Все зарегистрированные побочные реакции на приём ПТП по механизму развития мы также разделили на основные группы: аллергические реакции (8 реакций - 10,3%); токсические реакции (63 реакции - 80,7%); токсико-аллергические реакции (7 реакций - 9,0%). Наиболее обширную группу составили токсические реакции. Наибольший интерес для нашего исследования вызвала группа больных с ЛИПП с токсическим и токсико-

аллергическим механизмом развития - 61 пациент (78,2% от всех побочных действий ПТП).

В ряде случаев клинически токсическое поражение печени ничем себя не проявляет. В этом случае функцию печени целесообразно контролировать лабораторными методами. В ходе нашего исследования были выделены следующие биохимические варианты ЛИПП: изолированный холестатический (повышение уровня прямого билирубина выше 4,0 мкмоль/л); изолированный цитолитический (повышение трансаминаз выше 40 Е/л); смешанный (сочетание повышения прямого билирубина свыше 4,0 мкмоль/л и трансаминаз выше 40 Е/л). В 1А и 1Б группах больных туберкулёзом органов дыхания, при развитии ЛИПП, нами выявлялся чаще всего изолированный цитолитический вариант развития поражения печени -в 85,7% и 79,9% случаев соответственно. В 14,3% и 20,1% случаев соответственно был отмечен смешанный вариант ЛИПП. Таким образом, в обеих группах больных преобладал цитолитический вариант, что, по-видимому, может свидетельствовать о преобладании прямого повреждающего действия противотуберкулёзных препаратов и продуктов их метаболизма на клетки печени, а в 1А группе в условиях компрометации вирусами гепатита.

Сроки манифестации ЛИПП в 1А и 1Б группах были сравнимы (р>0,05). Активные жалобы, свидетельствующие о манифестации ЛИПП, в обеих группах в ближайшие 2-3 недели от начала проводимой полихимиотерапии отмечены в 47,6% и 49,2% случаев соответственно. Больше, чем в половине случаев ЛИПП выявлялось лишь при очередном плановом биохимическом исследовании функции печени - 52,4% и 50,8% соответственно. У этих больных отсутствовали субъективные симптомы токсического гепатита.

Исходя из этого, несомненно важное значение для распознавания ЛИПП имеет установление частоты и особенностей их клинических проявлений. Среди симптомов поражения печени чаще всего встречался диспептический синдром - 23,8% в группе больных ТОД с ХВГ (1А группа) и 45,9% в группе больных ТОД без ХВГ (1Б группа), на втором месте отмечался болевой абдоминальный синдром и субиктеричность склер - по 19,1% в 1А группе, 13,1% и 8,2% в 1Б группе. По признаку гепатомегалии в исследуемых группах частота встречаемости была - 14,3% и 6,6% соответственно. Обращает на себя внимание сравнительно небольшая частота увеличения печени при ЛИПП, что отличает их от гепатитов и поражения печени другой этиологии. При детальном анализе различных вариантов ЛИПП соотношение клинических симптомов поражения печени было разным, но достоверного преобладания какого-либо признака выявить не удалось (р>0,05).

Отсутствие характерного симптомокомплекса клинических проявлений ЛИПП, их незначительная выраженность или полностью бессимптомное течение делают особенно значимым оценку биохимических нарушений,

связанных с ЛИПП. При анализе данных биохимического исследования, в случае манифестации ЛИПП, в 1А и 1Б группах одинаково определялись не резко выраженные нарушения пигментного обмена. В группе больных ТОД с сопутствующими ХВГ уровень общего билирубина не превышал норму, отмечался рост с 14,3±0,73 до 15,9±1,4 мкмоль/л (р>0,05), уровень прямого билирубина также не был повышен - с 0,7±0,5 до 1,1±0,5 мкмоль/л (р>0,05). В группе больных ТОД без ХВГ, уровни билирубина также изменялись незначительно, не превышая норму: общий билирубин с 12,8±0,5 до 18,4±2,5 мкмоль/л (р<0,05), прямой билирубин с 0,4±0,4 до 2,7±1,6 мкмоль/л (р>0,05). Более выражен и одинаково информативен в обеих группах был цитолитический синдром (уровни трансаминаз АСТ и АЛТ). В 1А группе при манифестации ЛИПП уровень АСТ повышался в 2,3 раза с 50,1±6,7 до 117,6±19,7 ЕД/л (р<0,005), а в 1Б группе - в 6,1 раза с 24,9±2,4 до 151,3±32,0 ЕД/л (р<0,001). Уровень АЛТ в 1А группе при манифестации ЛИПП повышался в 2,9 раза с 45,6±4,7 до 131,3±25,4 ЕД/л (р<0,005), а в 1Б группе-в 6,3 раза с 29,4±2,3 до 185,7±39,2 ЕД/л (р<0,001).

Учитывая величину повышения АЛТ, ЛИПП по степени выраженности цитолитического синдрома нами подразделены на 4 варианта: маловыраженный - АЛТ менее 3 норм; умеренно выраженный - АЛТ 3-5 норм; выраженный - АЛТ 5-10 норм; резко выраженный - АЛТ более 10 норм. В 1А группе больных ТОД в сочетании с ХВГ в более половине случаев (61,9%) цитолитический синдром был маловыраженным (менее 3 норм АЛТ), но в 38,1% случаев - от умеренно до резко выраженного (от 3 и более 10 норм АЛТ). Данная расстановка говорит в пользу достаточно ранней диагностики ЛИПП, так как изначально имеется настороженность фтизиатра, учитывая известное поражение печени вирусной этиологии. В тоже время, в 1Б группе больных ТОД без ХВГ в более половине случаев (55,7%) цитолитический синдром был выражен от умеренного (3-5 норм АЛТ) до резко выраженного (более 10 норм АЛТ). Это может свидетельствовать о значительной гепатотоксичности ПТП в данной группе больных, а учитывая скудный клинический симптомокомплекс поражения печени, необходим постоянный контроль биохимических проб даже при малейшем нарушении самочувствия пациента, предъявлении малейших характерных жалоб.

Возникновение ЛИПП приводило к отмене противотуберкулёзных препаратов, вызвавших реакцию, смене схемы терапии. Учитывая, что больной туберкулёзом получает многокомпонентную терапию, выявить «препарат-виновник» бывает затруднительно. Наиболее значимыми критериями являются: нормализация биохимических показателей после отмены данного ПТП, рецидив ЛИПП после повторного назначения конкретного ПТП. Используя эти критерии, мы выделили следующие ПТП: в обеих группах чаще всего ЛИПП регистрировалось на приём рифампицина -57,1% в 1А группе и 75,4% в 1Б группе, на втором месте отмечена плохая переносимость пиразинамида - 28,6% и 18,0% соответственно. Кроме того, в

группе больных ТОД с ХВГ в 14,3% случаев регистрировалась ЛИПП на приём изониазида, а в группе больных ТОД без ХВГ - в 6,6% случаев на приём рифабутина.

Из-за выраженных клинико-лабораторных проявлений ЛИПП в более половине случаев в обеих группах потребовалась отмена препарата, вызвавшего нарушение функции печени - 52,4% и 65,6% соответственно, проводилась коррекция режима лечения, симптоматическая терапия. Лишь в 47,6% и 34,4% случаев соответственно, приём «препарата-виновника» был сохранён, было достаточно проведения патогенетического лечения.

В отечественной фтизиатрии одними из главных критериев эффективности противотуберкулёзной терапии больных ТОД являются прекращение бактериовыделения и закрытие полости распада. Достижение этих целей имеет важное эпидемиологическое значение в плане снижения «глобального бремени туберкулёза». Нам было интересно посмотреть, как наличие сопутствующих вирусных гепатитов и развивающихся на фоне противотуберкулёзной терапии ЛИПП влияют на эти значимые параметры.

В группе больных ТОД с ХВГ (1А группа) из 39 бактериовыделителей на фоне проведённой полихимиотерапии абацилировано 32 (82,1%) пациента, в группе больных ТОД без ХВГ (1Б группа) все 46 бактериовыделителей были абацилированы, в группе сравнения (2 группа) -абацилированы все 67 бактериовыделителя. При сравнительном анализе эффективности лечения по критерию прекращения бактериовыделения, у больных 1А группы частота достижения абацилирования в 1,22 раза ниже (р<0,01), чем во 2 группе и в 1Б группе больных. В 1Б группе достоверных различий по частоте абацилирования с группой сравнения не выявлено (р>0,05), бактериовыделение прекращено в 100,0% случаев.

При оценке частоты достижения закрытия полостей распада установлено, что в 1А группе из 48 больных с деструкцией полость распада закрылась только у 17 (35,4%) пациентов, в 1Б группе из 45 - закрытие полости распада отмечено у 33 (73,3%) пациента, тогда как в группе сравнения (2 группа) из 67 - закрытие полости отмечено у 56 (83,6%) пациентов. При сравнительном анализе эффективности лечения по критерию закрытия полости распада, частота рубцевания полостей в 1А группе в 2,4 раза ниже, чем в группе сравнения (р<0,001) и в 2,1 раза, чем в 1Б группе (р<0,001). Таким образом, в группе больных ТОД с ХВГ закрытие полостей распада на крайне низком уровне. В 1Б группе достоверных различий по частоте закрытия полостей распада по отношению к группе сравнения не выявлено (р>0,05).

Немаловажное значение для оценки эффективности работы фтизиатрической службы имеет не только установление частоты эффективности, но и сроки достижения абацилирования и закрытия полости распада.

При сравнительном анализе сроков прекращения бактериовыделения, в группе больных ТОД с ХВГ (1А группа) сроки достижения абацилирования

удлинены в 1,5 раза по отношению к группе сравнения (р<0,001). У больных ТОД с ЛИПП без ХВГ (1Б группа) сроки достижения эффекта удлинены в 1,3 раза (р<0,001), чем в группе сравнения. При сравнении сроков абацилирования у больных 1А и 1Б групп достоверной разницы не выявлено (р>0,05), что свидетельствует об относительно равномерной скорости прекращения бактериовыделения в данных группах.

Сроки достижения эффективности лечения по параметру закрытия полости распада, также имели свои особенности. В 1А группе сроки закрытия каверн были удлинены в 1,3 раза по сравнению с 2 группой (р<0,05). В 1Б группе, по отношению к группе сравнения, сроки рубцевания каверн удлинены в 1,23 раза (р<0,05). При сравнении сроков закрытия каверн в 1А и 1Б группах достоверных различий не выявлено (р>0,05). Хотя при сроке лечения более 8 месяцев в 1Б группе полости рубцевались достоверно чаще, чем в 1А группе (р<0,001).

Учитывая результаты проведённого нами исследования на I этапе, необходим дальнейший поиск и разработка методов превентивной гепатопротекции, обеспечивающих лучшую переносимость специфической полихимиотерапии, и, как следствие, это позволит повысить эффективность лечения и сократить сроки достижения эффекта у больных туберкулёзом. Всё это и послужило основанием для проведения II этапа нашего исследования.

Исследовано 143 больных, которые были разделены на две группы: основная (1 группа), в которую вошли 27 человек впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с патологией печени, получавших в качестве гепатопротекторного средства в интенсивную фазу основного курса противотуберкулёзной терапии УРСОСАН, и группа сравнения (2 группа), которую составили 116 впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких, также с различной патологией печени, лечившихся без УРСОСАНа.

При включении больных в основную группу важное значение имело не только наличие лабораторно верифицированной, известной хронической патологии печени, но и клинико-биохимические проявления гепатита. Основным вариантом поражения печени у больных основной группы был изолированный цитолитический (70,4%), что является сравнимым с данными исследования на первом этапе.

При детальном анализе больных исследуемых групп общими факторами, которые могут способствовать развитию симптомов поражения печени были следующие: хронический вирусный гепатит - 48,1% в основной группе и 45,7% в группе сравнения, хронический алкоголизм - 55,6% и 37,1% соответственно, наркотическая нагрузка - 14,8% и 12,9%, патология гастродуоденальной зоны - 55,6% и 27,7%, неспецифический гепатит -14,8% и 5,2% соответственно.

Нами проведена оценка динамики клинических признаков туберкулёза у больных основной группы. Нормализация 10 реакции к концу 1 месяца на фоне приёма УРСОСАНа отмечалась у 66,7% (р<0,05), к концу 2 месяца - у 92,6% больных (р<0,001) и через 3 месяца - у всех больных отмечена стойкая

нормотермия. Выраженность слабости к концу 1 месяца лечения уменьшилась в 3 раза (р<0,001), к концу 2 месяца- в 7 раз (р<0,001) и через 3 месяца лечения никого из исследуемой группы слабость не беспокоила. Выраженность одышки к концу 1 месяца лечения уменьшилась в 3,2 раза (р<0,001), причём через 2 месяца - одышка при физической нагрузке беспокоила только 3 (11,1%) больных, через 3 месяца жалоб на одышку никто не предъявлял. Продуктивный кашель и количество выделяемой мокроты к концу 1 месяца лечения уменьшились в 2,4 раза (р<0,001), тогда как к 3 месяцу лишь у 1 больного отмечался эпизодический кашель со скудной мокротой. Частота выраженности сухих хрипов к концу 1 месяца уменьшилась в 3,1 раза (р>0,05), через 2 месяца - единичные хрипы выслушивались только у 1 пациента (р<0,01).

По параметру бактериовыделения, интенсивность его к концу 1 месяца лечения уменьшилась в 2,8 раза (р<0,001), через 2 месяца - скудное бактериовыделение определялось только у 4 (14,8%) больных и к концу 3 месяца лечения все больные были абацилированы.

Через 2 месяца терапии всем больным, получавшим УРСОСАН, было выполнено рентгенологическое исследование лёгких. В динамике выраженность деструктивных изменений уменьшилась в 1,7 раза (р<0,01). Кроме того, выраженность инфильтративных изменений уменьшилась в 1,9 раза (р<0,001).

В ходе проведённого лечения и динамического наблюдения за биохимическими показателями в основной группе больных, получавших УРСОСАН, были получены благоприятные лабораторные данные (таблица 5).

Основным патологическим компонентом «страдания» печени был цитолиз, проявлявшийся в 2-2,5-кратном увеличении уровня АЛТ и ACT. Повышение активности АЛТ диагностировано у 22 (81,5%), а активности ACT - у 20 (74,1%) больных. К концу третьего месяца терапии УРСОСАНом у всех больных достигнута нормализация показателей печёночных трансаминаз, причём уровень АЛТ снизился по сравнению с началом лечения в 3,5 раза (р<0,001), а уровень ACT - в 4,0 раза (р<0,001). При этом все больные получали адекватные режимы химиотерапии, с использованием наиболее гепатотоксичных препаратов, таких как изониазид, рифампицин, пиразинамид.

Об антихолестатическом действии УРСОСАНа свидетельствует снижение к третьему месяцу лечения уровня общего билирубина в 1,5 раза (р<0,05), а также снижение уровня прямого билирубина (р<0,05) и сохранение достигнутого результата в дальнейшем. Активность ГТТФ к концу 3 месяца лечения снизилась в 3,5 раза (р<0,001). Показатели щелочной фосфатазы не были повышены у больных до начала лечения, поэтому существенной динамики на фоне проводимой терапии не отмечалось, но уровень щелочной фосфатазы к концу 3 месяца терапии снизился в 1,3 раза (р<0,005). Уровень холестерина до начала лечения УРСОСАНом также не

был выше нормы, но на фоне терапии к третьему месяцу уменьшился в 1,2 раза (р<0,001). Кроме того, отмечена нормализация уровня тимоловой пробы. Её уровень снизился к третьему месяцу лечения в 1,6 раза (р<0,05).

Таблица 5

Биохимические показатели у больных основной группы до и на фоне

терапии УДХК

Показатели До начала терапии УДХК На фоне терапии УДХК

через 1 месяц через 2 месяца через 3 месяца

Билирубин общий, мкмоль/л 19,1 ±2,8 13,4 ±0,8 р=0,05 12,6 ±0,5 р<0,05 13,1 ±0,7 р<0,05

Билирубин прямой, мкмоль/л 2,3 ± 0,9 0,09 ±0,06 р<0,05 0 0

Билирубин непрямой, мкмоль/л 16,8 ±2,2 13,4 ±0,8 р>0,05 12,6 ±0,5 р>0,05 13,1 ±0,7 р>0,05

ACT, ЕД/л 83,2 ±15,4 38,4 ± 3,4 р<0,01 30,7 ±1,9 р<0,001 20,6 ±1,5 р<0,001

АЛТ, ЕД/л 99,0 ±12,7 49,0 ±5,0 р<0,001 34,3 ± 2,2 р<0,001 28,2 ±1,4 р<0,001

ЩФ, ЕД/л 183,1 ± 13,0 159,9 ±13,7 р>0,05 159,8 ±14,9 р>0,05 139,3 ±6,6 р<0,005

Тимоловая проба, ЕД 5,9 ±0,9 6,0 ±0,8 р>0,05 5,6 ±0,8 р>0,05 3,7 ±0,4 р<0,05

ГГТФ, ЕД/л 44,9 ±6,7 28,1 ± 5,0 р<0,05 20,3 ± 3,4 р<0,01 12,8 ±1,0 р<0,001

Холестерин, ммоль/л 5,1 ± 0,2 4,7 ±0,2 р>0,05 4,3 ± ОД р<0,01 4,1 ±0,1 р<0,001

Кроме этого, в основной группе больных, получавших УРСОСАН, нами проводилась оценка эффективности использования УДХК с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) печени. Из 27 пациентов основной группы, УЗИ признаки гепатита были выявлены у 19 (70,4%) больных. На фоне терапии УРСОСАНом, после проведения контрольного УЗИ печени через 2-3 месяца, получены следующие результаты: из 14 больных с выраженными диффузными изменениями - у 12 (85,7%) пациентов изменения определены, как умеренно выраженные, у 2 (14,3%) - без патологии; из 3 больных с начальными умеренно выраженными диффузными изменениями - у всех 3 пациентов патологии не выяшено; из 11 больных с увеличенными размерами печени - у 10 (90,9%) обмечена нормализация размеров, у 1 (9,1%) больного размеры печени остались прежними. В целом из 19 больных с УЗИ признаками поражения печеш - у всех, на фоне проведённой терапии УРСОСАНом, получена положительная УЗИ динамика изменений со стороны печени, при этом отмечена хзрошая переносимость стандартных режимов полихимиотерапии.

С целью проведения сравнительной характеристики эффективности применения УРСОСАНа, проведён сравнительный анализ динамики биохимических показателей поражения печени у больных исследуемых групп, получавших и нет УДХК. В обеих группах ведущим вариантом повреждения печени был цитолиз (высокие уровни трансаминаз). В группе сравнения, на фоне начатой химиотерапии, при развитии ЛИ! 111, произошёл рост уровней ACT и AJIT в 3,5 и 4,2 раза соответственно, по сравнению с показателями трансаминаз до начала лечения. При развитии ЛИПП в группе сравнения, у больных отменялся препарат-виновник, проводилась традиционная дезинтоксикационная терапия до нормализации биохимических показателей. В основной группе больных, получавших на фоне специфической терапии УРСОСАН, нормализация уровня трансаминаз происходила быстрее. В группе сравнения спустя 1 месяц от начала ЛИПП уровень ACT и АЛТ снизились в 2,5 и 2,2 раза соответственно, тогда как в основной группе - в 2,2 раза (р>0,05) и 2,0 раза (р<0,05), но к концу 3 месяца полная нормализация активности ACT и АЛТ отмечена только у 59,4% больных 2 группы. В среднем в группе сравнения уровни ACT и АЛТ к концу 3 месяца снизились в 3,1 и 3,2 раза соответственно, в отличие от основной группы - снижение в 3,4 раза (р<0,001) и 3,7 раза (р<0,01) соответственно. Холестатический синдром в группе сравнения, так же как и в основной группе был менее выражен цитолитического. Достоверных различий в динамике уровней билирубина в исследуемых группах не выявлено. В среднем отмечено снижение уровня общего билирубина в основной группе к 3 месяцу терапии в 1,5 раза, тогда как в группе сравнения - лишь в 1,2 раза (р>0,05).

ВЫВОДЫ

1. В современных эпидемиологических условиях среди больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами, наиболее распространён ХВГ С (62,3%), при этом в данной категории больных в половине случаев (49,1%) отмечается плохая переносимость полихимиотерапии.

2. Среди больных ТОД с сопутствующими ХВГ и без ХВГ, но с развившимися побочными реакциями на противотуберкулёзные препараты, отмечается высокая распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени (80,8% и 79,9% соответственно), с токсическим механизмом развития (88,5% и 80,7% соответственно) и изолированным цитолитическим вариантом ЛИПП (85,7% и 79,9% соответственно).

3. В половине случаев (47,6% и 49,2% в исследуемых группах соответственно) манифестация лекарственно-индуцированного поражения печени происходит в первые 2-3 недели от начала химиотерапии, в тоже время в более половины случаев (52,4% и 50,8% соответственно) клиника токсического гепатита бессимптомна.

4. Развитие лекарственно-индуцированного поражения печени при лечении туберкулёза вынуждает изменять схему полихимиотерапии (в 52,4% и 65,6% случаев соответственно), что отражается на достижении высокой эффективности специфической химиотерапии.

5. Наличие хронического вирусного гепатита у больных туберкулёзом органов дыхания существенно снижает эффективность лечения и удлиняет сроки достижения абацилирования в 1,5 раза и закрытие полостей распада в 1,3 раза.

6. Появление на фоне химиотерапии лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания без сопутствующих вирусных гепатитов не оказывает негативного влияния на эффективность лечения, однако является фактором, удлиняющим в 1,3 раза сроки достижения абацилирования и в 1,23 раза - сроки закрытия полостей распада.

7. Использование у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими заболеваниями печени, составляющих группу повышенного риска формирования и тяжёлого течения ЛИПП, в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты УРСОСАН на фоне полихимиотерапии оказывает антихолестатический и антицитолитический эффекты.

8. Применение УРСОСАНа у больных туберкулёзом органов дыхания, протекающего на фоне хронической патологии печени, особенно в интенсивную фазу лечебного режима, способствует хорошей переносимости специфической полихимиотерапии, и как следствие, более быстрому достижению клинического эффекта.

9. Применение УРСОСАНа у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени как вирусной, так и невирусной этиологии, достоверно быстрее нормализует биохимические проявления гепатита и тем самым способствует проведению полноценного режима химиотерапии с использованием наиболее гепатотоксичных ПТП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании результатов проведённого нами исследования разработаны:

1- Алгоритм выявления и разграничения вирусных и лекарственных поражений печени у взрослых больных туберкулёзом.

Выявление поражения печени у больных туберкулёзом осуществляется лечащим врачом - фтизиатром. Для чего необходимо соблюдать следующий алгоритм мероприятий:

- систематическое (1 раз в 10-14 дней) биохимическое исследование крови (билирубин общий и прямой, ACT, АЛТ) всех пациентов с момента поступления в стационар до выписки, что обусловлено скудостью клинических проявлений поражения печени у больных туберкулёзом;

- при появлении одного или нескольких клинических симптомов поражения печени (слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, увеличение размеров печени, изменение цвета мочи, стула и др.) немедленное биохимическое обследование, независимо от сроков предыдущего;

- при отклонении одного или нескольких биохимических показателей от нормы констатируется повреждение печени по одному из возможных вариантов:

• Холестатический (изолированное увеличение уровня общего и/или прямого билирубина),

• Цитолитический (изолированное увеличение уровня трансаминаз ACT, АЛТ),

• Смешанный (сочетанное увеличение уровней трансаминаз и билирубина);

- для исключения возможной вирусной этиологии (гепатиты А, В, С) при цитолитическом и смешанном вариантах повреждения печени (АЛТ более 1,5 норм) проводится исследование специфических маркеров этих вирусов (anti-HAV Ig М, HBsAg, anti-HCV суммарные, РНК ВГС);

- по клиническим показаниям проводится консультация гепатолога для исключения аутоиммунного гепатита, подпечёночной обтурации желчевыводящих путей и др., назначаются дополнительные обследования:

• УЗИ органов брюшной полости,

• аутоиммунные антитела в крови (ANA, AMA, LKM),

• другие необходимые дополнительные диагностические методы;

- при обнаружении вирусной этиологии поражения печени больной немедленно направляется в соответствующий инфекционный стационар;

- в случае выявления поражения печени пациент повторно представляется на КЭК, где определяется дальнейшая тактика лечения туберкулёза и сопутствующего поражения печени.

2. Алгоритм терапии сопутствующей патологии печени у больных

туберкулёзом.

Мероприятия по коррекции нарушений со стороны печени должны проводиться сразу при первом их выявлении.

• Основой этих мероприятий является пересмотр проводимой у конкретного пациента схемы противотуберкулёзной терапии: изменение доз и способов введения вплоть до отмены наиболее гепатотоксичных препаратов.

• Назначение препарата УРСОСАН в дозе10-15 мг/кг/сут (2-3 капсулы) в 2-3 приёма вместе или сразу после еды, запивая достаточным количеством воды, ежедневно. Длительность приёма:

> минимальная - до 1 месяца,

> оптимальная - до нормализации клинико-лабораторных признаков поражения печени и ещё 2-4 недели, или в течение интенсивной фазы лечебного режима,

> при невозможности коррекции или отмены противотуберкулёзной терапии - в качестве постоянного сопровождения последней.

• Для контроля эффективности лечения помимо клинического наблюдения проводится биохимическое обследование (билирубин общий, прямой, ACT, АЛТ) 1 раз в неделю до нормализации показателей.

• При нарастании тяжести клинико-лабораторных проявлений поражения печени обследование проводится ежедневно с включением показателя протромбинового индекса. При появлении признаков острой печёночной энцефалопатии (ОПЭ) - минимальная психоневрологическая симптоматика, быстрое нарастание билирубина с увеличением фракции непрямого, падение протромбинового индекса ниже 60% - немедленный перевод в реанимационное отделение (желательно - специализированное) для лечения по принципам терапии ОПЭ вплоть до трансплантации печени.

Схема алгоритма диагностики и терапии лекарственно-индуцированного поражения печени у взрослых больных туберкулёзом органов дыхания представлена в приложении.

Приложение

Алгоритм выявления и терапии сопутствующей патологии печени у больных туберкулёзом

органов дыхания

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Возненко A.A., Возненко З.Е. Побочные действия противотуберкулёзных препаратов при лечении туберкулёза // XV итоговая (межрегиональная) научная конференция студентов и молодых учёных. Тезисы докладов. - Ставрополь. - 2007. - С. 415-416.

2. Возненко A.A., Возненко З.Е., Резеньков A.B. Гепатотоксические медикаментозные реакции у больных туберкулёзом с хроническими вирусными гепатитами // XV итоговая (межрегиональная) научная конференция студентов и молодых учёных. Тезисы докладов. -Ставрополь. - 2007. - С. 417-418.

3. Возненко A.A. Влияние хронических вирусных гепатитов на эффективность лечения больных туберкулёзом лёгких // 14-я ежегодная Неделя медицины Ставрополья. Сборник научных статей. -Ставрополь. - 15-17 сентября 2010. - С. 83-85.

4. Возненко A.A. Эффективность лечения больных туберкулёзом лёгких с развившимися побочными реакциями // 14-я ежегодная Неделя медицины Ставрополья. Сборник научных статей. - Ставрополь. -1517 сентября2010.-С. 85-87.

5. Возненко A.A. Побочное действие противотуберкулёзных препаратов: взаимосвязь с эффективностью терапии // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулёзом. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием 21-23 октября 2010 года. - Санкт-Петербург. - 2010. - С. 192193.

6. Возненко A.A. Сроки абацилирования и закрытия полостей распада у больных туберкулёзом лёгких с хроническими вирусными гепатитами // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулёзом. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием 21-23 октября 2010 года. - Санкт-Петербург. -2010.-С. 317-318.

7. Возненко A.A. Динамика ультразвуковых изменений печени у больных туберкулёзом органов дыхания, получавших в комплексной терапии урсосан // Туберкулёз и болезни лёгких. IX съезд фтизиатров России. 13 июня 2011 г. - 2011. - № 4. - С. 89-90.

8. Возненко A.A., Аксёнова В.А., Одинец B.C. Урсосан - перспективы гепатопротекторной терапии у больных туберкулёзом органов дыхания // 15-я ежегодная Неделя медицины Ставрополья. Сборник научных статей. - Ставрополь. - 14-16 сентября 2011. - С. 148-149.

9. Возненко A.A., Аксёнова В.А. Клиническое течение туберкулёза органов дыхания у больных с патологией печени на фоне гепатопротекторной терапии урсосаном // 15-я ежегодная Неделя медицины Ставрополья. Сборник научных статей. - Ставрополь. - 1416 сентября 2011.-С. 150-152.

Ю.Возненко A.A., Аксёнова В.А., Одинец B.C. Опыт применения Урсосана в качестве гепатопротекторного средства у больных туберкулёзом органов дыхания // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 5. - С. 26-32.

Ц.Возненко A.A., Аксёнова В.А. Динамика клинических признаков туберкулёза органов дыхания у больных, получавших в комплексной терапии урсосан // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулёзом. Материалы Всероссийской научно-практической конференции 20-22 октября 2011 года. - Санкт-Петербург. - 2011. - С. 150-151.

12.Возненко A.A., Аксёнова В.А., Одинец B.C. Гепатопротекторная терапия у больных туберкулёзом органов дыхания с патологией печени // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулёзом. Материалы Всероссийской научно-практической конференции 20-22 октября 2011 года. - Санкт-Петербург. - 2011. - С. 152-153.

13.Возненко A.A., Аксёнова В.А., Одинец B.C. Коррекция нарушений функции печени у больных туберкулёзом органов дыхания // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. - № 4. - С. 38-41.

Заказ № 516. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru

В Европе Российская Федерация входит в числон, где туберкулёз является приоритетной задачей (ВОЗ, 2007). Высокие уровни заболеваемости туберкулёзом связаны с социально-экономическим кризисом, недостатками систем здравоохранения, эпидемиями ВИЧ-инфекции и туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью, а также низкой эффективностью мер борьбы с туберкулёзом среди уязвимых групп населения (Белиловский Е.М., 2000; Перельман М.И., 2003; Д^Иоп в.В.,

Одним из главных условий уменьшения резервуара туберкулёзной инфекции и улучшения эпидемической обстановки является высокая эффективность лечения больных туберкулёзом (Шилова М.В., 2005). Несмотря на несомненные успехи применения противотуберкулёзных препаратов для лечения туберкулёза, развивающиеся побочные действия ограничивают проведение полноценной химиотерапии. Особенно часто они развиваются при наличии сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и, в частности, заболеваний печени (Мишин В.Ю., 2005; Чуканов В.И., 2001).

Среди поражений печени при туберкулёзе на первом месте находятся лекарственные и вирусные (Вильдерман A.M., 1977; Лебедева Л.В., 1983; Платова Е.Б., 1990; Панова Л.В., 2001; Мишин В.Ю., 2004; Гурылёва М.Э., 2007). Однако данные об их частоте и соотношении противоречивы и недостаточны. Так, по данным литературы, частота поражений печени вирусной этиологии при туберкулёзе колеблется от 4,3% до 76,2% (Владимиров К.Б., 2007; Филинюк О.В., 2008; Gramada D., 2005; Iravani Y.M., 2001). Лекарственные поражения печени по данным различных авторов составляют от 5,4% до 85,7% (Колпакова Т.А., 2007; Лысов A.B., 2008; Филинюк О.В., 2008). Осложнения лекарственной терапии туберкулёза являются одной из важнейших причин недостаточной эффективности полихимиотерапии, так как зачастую вынужденно приходится не только

2002). изменять режим лечения, но и во многих случаях отказываться от применения наиболее эффективных по отношению к микобактерии туберкулёза препаратов. В связи с этим проблема профилактики и лечения лекарственных поражений печени остаётся по-прежнему актуальной в современной фтизиатрии.

Взаимно отягчающее воздействие туберкулёза и патологии печени различной этиологии, необходимость длительного использования противотуберкулёзных препаратов, создают условия для развития в процессе лечения лекарственных осложнений. Преодоление и купирование побочных эффектов противотуберкулёзных лекарственных средств - чрезвычайно важный компонент лечения больных туберкулёзом (Борисов С.Е., 2008; Марьяндышев А., 2010). Используемые в настоящее время при лечении туберкулёза гепатопротекторы группы расторопши пятнистой или эссенициальные фосфолипиды по своим фармакологическим характеристикам имеют довольно узкий спектр применения, и в условиях повышенной медикаментозной нагрузки у больных туберкулёзом зачастую оказываются недостаточно эффективными, могут способствовать нарастанию холестаза и ферментативной гиперактивности клеток печени (Никитин И.Г., 2005; Полунина Т.Е., 2008; Харламова Ю.А., 2005). Всё это диктует необходимость целенаправленного выявления и этиологической расшифровки поражений печени при туберкулёзе, а также дополнительных мер по защите печени и эффективному лечению лекарственных гепатитов.

Таким образом, в литературе недостаточно отражена характеристика различных поражений печени у больных туберкулёзом, особенности проявления лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулёзом как с сопутствующими вирусными гепатитами, так и у больных с развившимися побочными реакциями на противотуберкулёзные препараты. Кроме того, неполно показано в какой степени изменяется эффективность лечения туберкулёза при наличии патологии печени различной этиологии, а вопрос об эффективной гепатопротекторной терапии при лечении туберкулёза, и, особенно, в случае развития медикаментозного гепатита, остаётся открытым в современной фтизиатрии.

Всё это определяет актуальность и перспективность избранной нами темы, и является основанием для проведения настоящей работы.

Цель работы.

Повышение эффективности лечения больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими поражениями печени различной этиологии.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени различной этиологии.

2. Выявить особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания в сочетании с хроническими вирусными гепатитами.

3. Выявить особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания без хронических вирусных гепатитов, но с побочными медикаментозными реакциями.

4. Получить представление о влиянии сопутствующих хронических вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных туберкулёзом органов дыхания.

5. Исследовать влияние препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) на клиническое течение туберкулёза органов дыхания и клинико-лабораторные показатели поражения печени.

6. Провести сравнительный анализ и обосновать применение препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) в качестве гепатопротекторного средства в комплексной терапии туберкулёза органов дыхания в сочетании с патологией печени различной этиологии.

Научная новизна:

1. На современном этапе течения и полихимиотерапии туберкулёза органов дыхания у впервые выявленных больных установлена распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени с известной и развивающейся на фоне химиотерапии патологии печени.

2. Впервые определены особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания в сочетании с хроническими вирусными гепатитами, механизм их развития и клинические проявления.

3. Впервые определены особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени невирусной этиологии, механизм их развития и клинические проявления.

4. Получены новые сведения о влиянии сопутствующих хронических вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных туберкулёзом органов дыхания.

5. Впервые проведено изучение влияния препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) на клиническое течение туберкулёза органов дыхания и клинико-биохимические показатели поражения печени.

6. Впервые проведён сравнительный анализ динамики биохимических показателей поражения печени и оценена эффективность применения в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими гепатитами различной этиологии.

Практическая значимость работы.

1. Представлены материалы по оптимальной дифференциации поражений печени у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими гепатитами различной этиологии.

2. Разработаны научно обоснованные показания и схемы применения препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН) в качестве гепатопротекторного средства и для лечения различной патологии печени у больных туберкулёзом органов дыхания.

3. По материалам диссертации: а) подготовлены методические рекомендации «Алгоритм терапии больных туберкулёзом лёгких с сопутствующей патологией печени». б) введено в стандарты лечения больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени использование в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В современных эпидемиологических условиях среди больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами, наиболее распространён ХВГ С (62,3%), при этом в данной категории больных в половине случаев (49,1%) отмечается плохая переносимость полихимиотерапии.

2. Среди больных ТОД с сопутствующими ХВГ и без ХВГ, но с развившимися побочными реакциями на ПТП, отмечается высокая распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени (80,8% и 79,9% соответственно), с токсическим механизмом развития (88,5% и 80,7% соответственно) и изолированным цитолитическим вариантом ЛИПП (85,7% и 79,9% соответственно).

3. В половине случаев (47,6% и 49,2% в группах больных ТОД с ХВГ и без ХВГ соответственно) манифестация лекарственноиндуцированного поражения печени происходит в первые 2-3 недели от начала химиотерапии, в тоже время в более половины случаев (52,4% и 50,8% соответственно) клиника токсического гепатита бессимптомна. При этом, развитие ЛИ1111 при лечении туберкулёза вынуждает изменять схему полихимиотерапии (52,4% и 65,6% соответственно), что отражается на достижении высокой эффективности специфической химиотерапии.

4. Наличие хронического вирусного гепатита у больных туберкулёзом органов дыхания существенно снижает эффективность лечения и удлиняет сроки достижения абацилирования в 1,5 раза и закрытия полостей распада в 1,3 раза. А появление на фоне химиотерапии ЛИ1111 у больных туберкулёзом органов дыхания без сопутствующих ХВГ не оказывает негативного влияния на эффективность лечения, однако является фактором, удлиняющим в 1,3 раза сроки достижения абацилирования ив 1,23 раза - сроки закрытия полостей распада.

5. Использование у больных ТОД с сопутствующими заболеваниями печени различной этиологии, составляющих группу повышенного риска формирования и тяжёлого течения ЛИПП, в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН) оказывает антихолестатический и антицитолитический эффекты, тем самым способствует хорошей переносимости специфической полихимиотерапии, и как следствие, более быстрому достижению клинического эффекта.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в работу и используются в преподавании на кафедре инфекционных болезней с курсом фтизиатрии Ставропольской государственной медицинской академии и в деятельности Ставропольского краевого клинического противотуберкулёзного диспансера и его 3 филиалов (Невинномысского, Будённовского, Петровского), а также

Пятигорского и Кисловодского (с филиалом Георгиевского) противотуберкулёзных диспансеров.

Апробация работы.

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на заседании кафедры инфекционных болезней с курсом фтизиатрии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2010г.); на заседании Краевой ассоциации фтизиатров (Ставрополь, 2009, 2011гг.); на межкафедральном заседании кафедр инфекционных болезней с курсом фтизиатрии, кафедры госпитальной терапии и кафедры факультетской терапии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2011г.); на IX съезде фтизиатров России (Москва, 2011г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулёзом» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 работы в рецензируемых журналах.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка цитированной литературы, который содержит 169 источников, в том числе 122 отечественных и 47 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами, 48 рисунками.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

выводы

1. В современных эпидемиологических условиях среди больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами, наиболее распространён ХВГ С (62,3%), при этом в данной категории больных в половине случаев (49,1%) отмечается плохая переносимость полихимиотерапии.

2. Среди больных ТОД с сопутствующими ХВГ и без ХВГ, но с развившимися побочными реакциями на противотуберкулёзные препараты, отмечается высокая распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени (80,8% и 79,9% соответственно), с токсическим механизмом развития (88,5% и 80,7% соответственно) и изолированным цитолитическим вариантом ЛИПП (85,7% и 79,9% соответственно).

3. В половине случаев (47,6% и 49,2% в исследуемых группах соответственно) манифестация лекарственно-индуцированного поражения печени происходит в первые 2-3 недели от начала химиотерапии, в тоже время в более половины случаев (52,4% и 50,8% соответственно) клиника токсического гепатита бессимптомна.

4. Развитие лекарственно-индуцированного поражения печени при лечении туберкулёза вынуждает изменять схему полихимиотерапии (в 52,4% и 65,6% случаев соответственно), что отражается на достижении высокой эффективности специфической химиотерапии.

5. Наличие хронического вирусного гепатита у больных туберкулёзом органов дыхания существенно снижает эффективность лечения и удлиняет сроки достижения абацилирования в 1,5 раза и закрытие полостей распада в 1,3 раза.

6. Появление на фоне химиотерапии лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания без сопутствующих вирусных гепатитов не оказывает негативного влияния на эффективность лечения, однако является фактором, удлиняющим в

1,3 раза сроки достижения абацилирования и в 1,23 раза - сроки закрытия полостей распада.

7. Использование у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими заболеваниями печени, составляющих группу повышенного риска формирования и тяжёлого течения ЛИ1111, в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты УРСОСАН на фоне полихимиотерапии оказывает антихолестатический и антицитолитический эффекты.

8. Применение УРСОСАНа у больных туберкулёзом органов дыхания, протекающего на фоне хронической патологии печени, особенно в интенсивную фазу лечебного режима, способствует хорошей переносимости специфической полихимиотерапии, и как следствие, более быстрому достижению клинического эффекта.

9. Применение УРСОСАНа у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени как вирусной, так и невирусной этиологии, достоверно быстрее нормализует биохимические проявления гепатита и тем самым способствует проведению полноценного режима химиотерапии с использованием наиболее гепатотоксичных ПТП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании результатов проведённого нами исследования разработаны:

1. Алгоритм выявления и разграничения вирусных и лекарственных поражений печени у взрослых больных туберкулёзом. Выявление поражения печени у больных туберкулёзом осуществляется лечащим врачом - фтизиатром. Для чего необходимо соблюдать следующий алгоритм мероприятий:

- систематическое (1 раз в 10-14 дней) биохимическое исследование крови (билирубин общий и прямой, ACT, AJIT) всех пациентов с момента поступления в стационар до выписки, что обусловлено скудостью клинических проявлений поражения печени у больных туберкулёзом;

- при появлении одного или нескольких клинических симптомов поражения печени (слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, увеличение размеров печени, изменение цвета мочи, стула и др.) немедленное биохимическое обследование, независимо от сроков предыдущего;

- при отклонении одного или нескольких биохимических показателей от нормы констатируется повреждение печени по одному из возможных вариантов:

• Холестатический (изолированное увеличение уровня общего и/или прямого билирубина),

• Цитолитический (изолированное увеличение уровня трансаминаз ACT, АЛТ), в Смешанный (сочетанное увеличение уровней трансаминаз и билирубина);

- для исключения возможной вирусной этиологии (гепатиты А, В, С) при цитолитическом и смешанном вариантах повреждения печени (АЛТ более 1,5 норм) проводится исследование специфических маркеров этих вирусов (anti-HAV Ig М, HBsAg, anti-HCV суммарные, РНК ВГС);

- по клиническим показаниям проводится консультация гепатолога для исключения аутоиммунного гепатита, подпечёночной обтурации желчевыводящих путей и др., назначаются дополнительные обследования:

• УЗИ органов брюшной полости,

• аутоиммунные антитела в крови (ANA, AMA, LKM),

• другие необходимые дополнительные диагностические методы;

- при обнаружении вирусной этиологии поражения печени больной немедленно направляется в соответствующий инфекционный стационар;

- в случае выявления поражения печени пациент повторно представляется на КЭК, где определяется дальнейшая тактика лечения туберкулёза и сопутствующего поражения печени.

2. Алгоритм терапии сопутствующей патологии печени у больных туберкулёзом.

Мероприятия по коррекции нарушений со стороны печени должны проводиться сразу при первом их выявлении.

• Основой этих мероприятий является пересмотр проводимой у конкретного пациента схемы противотуберкулёзной терапии: изменение доз и способов введения вплоть до отмены наиболее гепатотоксичных препаратов.

• Назначение препарата УРСОСАН в дозе10-15 мг/кг/сут (2-3 капсулы) в 2-3 приёма вместе или сразу после еды, запивая достаточным количеством воды, ежедневно. Длительность приёма: минимальная - до 1 месяца, оптимальная - до нормализации клинико-лабораторных признаков поражения печени и ещё 2-4 недели, или в течение интенсивной фазы лечебного режима, при невозможности коррекции или отмены противотуберкулёзной терапии - в качестве постоянного сопровождения последней.

• Для контроля эффективности лечения помимо клинического наблюдения проводится биохимическое обследование (билирубин общий, прямой, ACT, AJIT) 1 раз в неделю до нормализации показателей.

• При нарастании тяжести клинико-лабораторных проявлений поражения печени обследование проводится ежедневно с включением показателя протромбинового индекса. При появлении признаков острой печёночной энцефалопатии (ОПЭ) - минимальная психоневрологическая симптоматика, быстрое нарастание билирубина с увеличением фракции непрямого, падение протромбинового индекса ниже 60% - немедленный перевод в реанимационное отделение (желательно - специализированное) для лечения по принципам терапии ОПЭ вплоть до трансплантации печени.

Схема алгоритма диагностики и терапии лекарственно-индуцированного поражения печени у взрослых больных туберкулёзом органов дыхания представлена в приложении.