Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Лечебно-профилактическое использование препарата иммуноглобулинов у детей с мультиорганной дисфункцией

На правах рукописи

ГИЗАТУЛЛИН Раис Хамзаевич

РГБ ОД

I О ОКТ 1553

ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ У ДЕТЕЙ С МУЛЬТИОРГАННОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ

14,00.36 - аллергология и иммунология. 14.00.37 - анестезиология и реаниматология.

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-1999

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете, городской клинической больнице № 17 г.Уфы.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Медведев Ю.А., доктор медицинских наук, профессор Галеев Ф.С.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Трофимов В.А., доктор медицинских наук Миронов ГШ.

Ведущая организация. Челябинская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «_» ____________1999г.

в____часов на заседании диссертационного совета К 084.71.01. при Уфимском

НИИВС им. И.И.Мечникова, ГУЛ «Иммунопрепарат» адрес: 450024, г.Уфа, ул. Новороссийская, 105.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УфШШВС им, И.И.Мечникова.

Автореферат разослан........................ 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

к.м.н. Головин В.П.

2

/>313 ~ } 3 о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Препарата нормального человеческого иммуноглобулина широко применяются в качестве средства иммунозаместителыюй и иммунокорригирующсй терапии при самых разнообразных заболеваниях и состояниях. В большом количестве имеющихся экспериментальных и клинических исследований представлены данные о иммуномодулируютцих свойствах препарата при различных видах патологии (Еникеева CA, 1978; Всличковский Б.Т., 1991; Лопатин A.C., 1994; Стефани Д.В. и др., 1996; Стригин В.А, и др., 1996; Rother К, 1986; Schumacher К., 1986; Grundmann R., Homung М., 1987). Тем не менее медицинская наука и практика не располагают достаточно полными данными о иммунотропном влиянии иммуноглобулинов в условиях действия анестетиков. Также недостаточно изучены лечебные эффекты препарата, не касающиеся непосредственно процессов иммунной защиты. В частности, не известно влияние иммуноглобулинов на состояние и процессы метаболизма в тканях - мишенях действия анестетиков. Все это сдерживает возможности оптимизации показаний к их лечебно-профилактическому применению.

Последние десятилетия характеризуются постоянным увеличением тяжелого травматизма, объема и количества оперативных вмешательств, а также возрастанием числа детей с мультиоргагшой дисфункцией, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (Рябов Г.А. 1994; Цыбуляк Г.Н., 1995). Существенным фактором, влияющим на исходы лечения является наличие тяжелого посттравматического и послеоперационного иммуподефицитного состояния, клинически сопряженного с разлитием системного воспалительного ответа и мультиоргаиных дисфункций (МОД) (Венцел В.П., 1990; Bone F. et al., 1992.). Он во многом обуславливает частоту

и характер инфекционных осложнений и органных дисфункций, возникновение которых, кроме того, связано с исходным состоянием детей, тяжестью и характером самих повреждений и заболеваний, возрастными особенностями, а также объемом и качеством проводимых лечебных мероприятий. Степень нарушений противоинфекционной резистентности в значительной степени обусловлена глубиной системных и органных расстройств, связанных с дисфункцией транспорта газов и гипоксией, возникающих при травме, операции и анестезии (Руднов В.А., 1995; Миронов П.И., 1998). Существует множество факторов, индуцирующих ИДС. Вопрос об участии в этом наркоза представляется неоднозначным и имеет несколько аспектов. В целом по характеру воздействия на иммунную систему большинство анестетиков выступает как гошунодспрессанта (Буров Н.Е. и др., 1984; Гадалов В.11 и др., 1990). Они вызывают изменения, достаточно однотипные для разных 1рупп препаратов и связаны с неслецифическим воздействием анестетика с мембранами иммунокомпетентных клеток. В условиях травмы действие анестетиков определяется не только их прямым иммунотрошшм действием, но и защитным, антистрессовым (Галеев Ф.С., Медведев Ю.А., 1996). В свою очередь, оценка эффективности интенсивной терапии важна для адекватной коррекции системных и органных дисфункций, является существенным элементом улучшения результатов лечения. Терапия и профилактика осложнений должны представлять рациональные схемы применения различных препаратов, включая в частости и иммуноглобулины. С учетом этого актуальной является разработка методов прогнозирования течения и исходов лечения детей с мультиоргаяной дисфункцией с целью оптимизации оказания разных видов помощи, в том числе и использования препаратов иммуноглобулинов.

Цель исследования. Оптимизация комплекса мероприятий для лечения и профилактики осложнении у детей при критических состоящих и оперативных вмешательствах с использованием препарата иммуноглобулинов. Задачи исследования:

1 .Исследовать в эксперименте влияние анестетиков на основные неспецифические показатели иммунной резистентности (содержание лейкоцитов с кропи, фагоцитарная активность), а также на содержание гликозаминогликанов (ГАГ) и интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в тканях-мишенях.

2.Изучить возможность коррекции нежелательного действия анестетиков с помощью препаратов иммуноглобулинов.

3.Сопоставить степень тяжести состояния и исходы лечения с показателями наиболее распространенных гематологических, иммунологических и биохимических анализов для выявления их информативности, определения пороговых значений и вычисления диагностических коэффициентов.

4.Выявить комплекс лабораторных критериев и их пороговых значений, влияющих на исход лечения и его эффективность с выработкой суммарных диагностических коэффициентов.

5.0ценить эффективность применения препарата иммуноглобулинов в комплексном лечении детей с мультиоргашюй дисфункцией на основании выработанных диагностических коэффициентов.

Научная новизна работы. В исследовании впервые экспериментально показано корригирующее влияние иммуноглобулина на вызываемые длительным введением анестетиков проявления иммунодефиштного состояния (восстановление сниженного уровня лейкоцитов крови, активности фагоцитоза и кислород зависимого метаболизма фагоцитов), а также нормализирующее влияние на активность процессов ПОЛ и содержания ГАГ в тканях головного мозга и печени.

Установлены пороговые значения стандартных клшшко-лабораторных показателей, позволяющих эффективно контролировать степень тяжести при лечении детей с МОД в ОРИТ. Выявлено позитивное влияние введения иммуноглобулина детям с МОД на комплекс клинико-лабораторных показателей жизнеобеспечения, включающий и непосредственно не связанные с иммунной защитой (количество эритроцитов, гемоглобин, уровень глюкозы).

Научно-практическая значимость работы: На основе примененного метода оценки информативности стандартных клинике - лабораторных показателей у детей с МОД выведены диагностические коэффициенты (ДК), позволяющие эффективно контролировать динамик}' заболевания. Вычислехгныс ДК делают возможным применение иммуноглобулина у детей с МОД по оптимальным схемам в процессе комплексного лечения. Разработанные схемы позволят улучшить результаты лечения, уменьшить сроки пребывания детей в стационаре, увеличить экономическую эффективность лечения.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Вычисление суммарного ДК используется в отделении реанимации ГКБ № 17 для контроля эффективности проводимого лечения и уточнения оценки тяжести состояния детей с МОД, а также внедрено в учебный процесс кафедры анестезиологии и реаниматологии и курса иммунологии БГМУ.

По результатам исследований внесено рационализаторское предложение, принятое к внедрению Башкирским государственным медицинским университетом (удостоверение К» 2042 от 31.03.99 года).

Основные положения, выносимые на защиту. 1. В эксперименте многократная анестезия кетамином, тиопентат-натрием и гагшомидатом сопровождается нежелательными изменениями количественных и функциональных показателей состояния фагоцитарного звена (содержания в крови нейтрофилов, поглотительной активности и

б

кислородзависимого метаболизма фагоцитов), специфических механизмов иммунного реагирования (лимфонеиия); изменениями процессов ПОЛ и содержания гликозашшогликадов и уроновых кислот (ТАГ и УК) в головном мозге (кстамин) и печени (тиопентаи-натрий).

2. Введение препарата иммуноглобулинов оказывает- корригирующее влияние на вызванные анестетиками изменения иммунных показателей (количество лейкоцитов, лимфоцитов и грапулоцитов; поглотительную активность и кислородзависимый метаболизм фагоцитов), нормализует активность ПОЛ, содержание и обмен гликозаминогликаяов в ткани печени и головного мозга.

3. Показатели шкал ИКС и ОБР объективно отражают степень тяжести у детей в критических состояниях и соответственно прогноз исхода лечения с 1-х суток и госпитализации в ОРИТ, но не вполне достаточны для динамического контроля эффективности лечения. Определение суммарных диагностических коэффициентов на основе стандартных гематологических клинико-.табораторкых показателей повышает объективность балльных оценок прогноза и четко отражает степень эффективности лечения детей в ОРИТ в разные сроки госпитализации.

4. Данные распределения детей в критических состояниях по суммарным диагностическим коэффициентам характеризуют эффективность лечебно-профилактического применения иммуноглобулина, а вычисленные ДК позволяют оптимизировать показания к назначению препарата в динамике лечения.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на: 1. Международном симпозиуме «Реаниматология на рубеже XXI века» (Москва, 1996).

2. Межрегиональной научно-практической конференции (Уфа, 1997). посвященной актуальным вопросам анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии.

3. Совместном научном обществе анестезиологов-реаниматологов и иммунологов (Уфа, март 1998).

4. Совместном заседании кафедр: анестезиологии и реаниматологии, пропедевтики внутренних болезней, центральной научно-исследовательской лаборатории БГМУ, лабораторий ГУЛ «Иммунопрепара!» (Уфа, апрель 1999).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 148 страницах, содержит 32 таблицы и 4 приложения, иллюстрирована 20 рисунками. Синеок литературы включает 211 источников (85 отечественных и 126 иностранных авторов).

Содержание работы

Характеристика групп больных, материалы и методы исследования.

Экспериментальная часть выполнена на 110 беспородных белых крысах - самцах массой 170±10 граммов, после их предварительной двухнедельной адаптации в условиях вивария. Животные были разделены на четыре группы. В первой группе ежедневно, в течение 14 суток, вводились высшие разовые дозы анестетиков (кетамин, тиолентал-натрий, гипномидат), второй группе вводились те же анестетики и иммуноглобулин нормальный человеческий, третьей - те же анестетики и тималин (как препарат сравнения), четвертой -контрольной, вводили но 1 мл 0,9% раствора КаС1 внутримышечно. Инъекции осуществлялись с соблюдением правил асептики и антисептики.

У животных в динамике проведения длительной анестезии в 1-е, на 3-й, 7-е и 14-е сутки эксперимента отбирали кровь из концевой вены хвоста на

высоте действия препаратов (обычно через 15 минут после введения) и определяли концентрацию лейкоцитов (с исчислением абсолютного и относительного содержания гранулогштов и лимфоцитов) традиционными клиническими методами (Шишкин В Л, и др. 1987; Медведев В.В., Волчек Ю.В., 1997), изучали функциональное состояние фагоцитов (полиморфно-ядерные лейкоциты) в тесте восстановления нитрогетразолиевого синего (HCT - тесте) (Шишкин В Л. и др., 1989; Муфазатова H.A., 1993). Показатели вычисляли для шпаклюй суспензии фагоцитов (спонтанный НСТ-тест), в процессе фагоцитоза и при добавлении латекса (индуцированный НСТ-тест) (Петров Р.В. и др., 1992; М>фазалова H.A., 1993).

Определение содержания в крови животных гетероаглютшшнов проводили в реакции гемаглютинаши с эритроцитами барана, противомозговых и противонеченочных антител - в реакции пассивной гемаглютинации с эритроцитами, сенсибилизированными водно-солевыми экстрактами соответствующих тканей крыс (Шишкин В.Л. и др., 1987).

На 14 сутки эксперимента, после забора крови для исследования, животных забивали путем декантации под наркозом соответствующим группе анестетиком, производили вскрытие и забор печени и головного мозга. В гомогенатах ткани головного мозга и печени исследовали концентрацию ГАГ, УК (Шараев H.H. и др, 1989, Слуцкий, 1993; Башкатов С.А., 1996) и скорость ПОЛ (Ушкалова ВН., 1983; Ушкатова В.Н. и др., 1984; Герчиков А.Я. 1995; Башкатов CA, 1996; Reddy R.V. et all. 1993).

Для выявления возможного нейротропного воздействия вводимых препаратов использовали реакции Буосье (Boisier TR... et а!., 1964), как наиболее специфическую и чувствительную для опенки поведения лабораторных животных (Березовская И.В. и др., 1978;Мамчур В.И., 1988).

Клиническое исследование проведено у 139 детей в возрасте от 1 года до 14 лет, из них у 46 детей с тяжелой сочетанной травмой, лечившихся в

отделении реанимации и интенсивной терапии детской городской клинической больницы № 17 г.Уфы в течение последних 3 лет.

. Пациенты были разделены по исходам заболеваний на выживших и умерших, которые в свою очередь разделились на инфицированных и детей без инфекции. Проведен сравнительный анализ групп детей реанимационного профиля, лечившихся без и с применением иммуноглобулина человека нормального (ИГ'ЧН). Тяжесть состояния детей оценивалась но степени терапевтической агрессии. Использовали шкату индекс клинического состояния (ИКС) (Мишарев О.С. и др., 1990) и шкалу OSF, которая характеризует наличие или отсутствие органной дисфункции по заданным пороговым значениям (Wilkinson D.F. étal, 1987).

Морфо-функциональное состояние организма оценивалось при помощи современных клинико-инструментальных методов - (рентгенография, ультразвуковое исследование, эндоскопия, компьютерная томография, выполненная на установке 'Somatotom ART' фирмы „Siraens")-

У больных в процесе лечения контролировали содержание в сыворотке крови белка, билирубина, остаточного азота, креатинина, шокозы, аспартат- и ■ алалипаминотрансфераз, а также показатели общего анализа крови, .лейкоцитарный и гематологический индексы интоксикации. Иммунный статус больных оценивали по показателям стандартных тестов 1 уровня -содержанию в крови Т- и В-лимфоцитов, Т-активных лимфоцитов, концентрации сывороточных IgG, IgM и IgA и показателям поглатителыгой активности фагоцитов крови (Петров Р.В. и др„ 1992).

Все больные подвергались комплексной этиопатогенетической терапии. Иммунокоррекция проводилась препаратами ИГЧН и тималина. Препарат иммуноглобулина детям вводили трехкратно с интервалом 24 часа с момента поступления в ОРЙТ в дозах: до 2 лет - 1,5 мл, от 2 до 7 лет - 3 мл.; старше 7 лет - 4,5 мл.

Результаты исследований.

Многократное длительное введение анестетиков приводило к существенным изменениям различных параметров гомеостаза организма животных, в том числе -- показателей /{¿специфической резистентности. При ежедневном использовании любого вида анестезии уже на 3-й сутки отмечалась выраженная лейкопения, достигающая максимума на 7-е сутки анестезии и переходишгая п умеренный лейкоцитоз только на 14-е сутки введения анестетиков (табл. 1). При этом наиболее глубокая лейкопения отмечалась при анестезии кетамином, а наименьшая - при использовании гипномидата, хотя различия в показателях ее глубины были недостоверны.

Формирование лейкопении на 3-й и 7-е сутки опытов было обусловлено достоверным снижением содержания в крови полиморфно-ядерных лейкоцитов и лимфоцитов. На 14-е сутки анестезии лейкоцитоз у крыс, получавших кетамин и тиопенгал-натрия, был обусловлен в основном лимфоцигозом, а при анестезии гипномидатом - и достоверным увеличением содержания гранулокитов.

Таблица 1

Изменение общего количества лейкоцитов иод влиянием 14-суточного действия анестетиков и корригирующее действие тималина и препарата __иммуноглобулинов_ _______

Вводимые препараты 3 сутки 7 сутки ! 14 сутки

Контроль (0,9%7\'аО) 13,862+0,324 13,772+0,225 13,975+0,126

кетамин кетамин-^ кетамин+тималин 6,452+0,236* 20,083+4,306*.. 19,416+5,114*« 3,22910,118* 11,583+0,642*.. 17,083+0,48*.. 16,000-0,365* 13,583+1,141* 22,25+6,420*

Тиопектал Тиопентал+1§ Тиопентал-га малин 8,416+0,327' 20,125^7,132* 19,416+3,245 « 4,12510,107* 15,258+1,865*.. 19,25+3,365*.. 14,667+0,333* 15,750+0,896* 21,166+3,240*

Гипномидат Гипномидат+1§ Гипномидат+тим алии 10,875+0,140' 19,416+7,126* 20.250+4,267* 5,347+0,07* 19,312+3,12%. 20,833+1,965%. 19,000+0,365" 20,250+4,126* 17,333+2,218*

♦-достоверно к контролю

**- достоверно к анестетику без иммунокорректора.

При анестезии кетамином на 3-й супа! введение иммуноглобулина трансформировало лейкопению в лейкоцитоз, обусловленный достоверным увеличением даже в сравнении с контролем полиморфно-ядерных лейкоцитов и лимфоцитов. На 7-е сутки при этом снижение числа лейкоцитов в сравнении с контролем было достоверно менее глубоким, чем без инъекций иммуноглобулина. Лейкоцитоз при использовании тималина, в отличии от такового при использовании иммуноглобулина, сохранялся в течение всего периода анестезии, не трансформировался в лейкопению на 7-е сутки и не имел тенденции к нормализации - на 14-е сутки.

Тиопентал-натрнй у животных в сравнении с кетамином вызывал менее выраженную лейкопению при явлениях ллмфо- и гранулоцитопении на 3-й и 7-е сутки, и менее же выраженный лейкоцитоз лимфошггарного типа - на 14-е сутки. При этом показатели лейкоцитоза в условиях применения иммуноглобулинов на 7-е и 14-е сутки были ближе к нормальным, нежели при введении тималина.

Гипномидат в процессе многократной длительной анесгсзии вызывал наименее выраженную лейкопению на 3-й и 7-е сутки, и наиболее выраженный лейкоцитоз - на 14-е сутки. Они обусловлены параллельными колебаниями содержания лимфоцитов и гранулопитов. Введение иммуноглобулинов и тималина приводило к формированию лейкоцитоза на 3-й и 7-е сутки, причем, если на 3 сутки отмечалось достоверное увеличение и лимфоцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов, то на 7-е сутки лейкоцитозу и лимфошггозу сопутствовала умеренная гранулоцитопения, хотя показатели содержания последних были достоверно выше, чем при анестезии без иммуномодуляторов. На 14-е сутки экспериментов показатели уровня фагоцитоза при введении иммуноглобулина и тималина не отличались от таковых при «чистой» анестезии.

поведенческие реакции животных. Изменения их сопровождались глубоким снижением (табл. 3) содержания полимерных ГАГ при увеличении содержания уроновых кислот, и увеличением процессов ПОЛ в головном мозге.

Таблица 3

Влияние многократной анестезии и корригирующего действия препарата иммуноглобулинов и тималина на скорость ПОЛ, содержание ГАГ н УК в мозге крыс

Вводимые препараты Скорость окисления лииидов Содержание

ГАГ (ммоль/г) УК (ммоль/г)

контроль 0,263+0,082 7,386+0,469 ' 7,914+0,428

кетамин кетамин+1§ кетамин+тималин 0,955+0,212* 1,252+0,314* 0,461+0,224 5,094+0,576* 12,732+0,625*,** 7,136+0,442** 38,173+0,494* 12,325+0,345*,** 21,000+0,860*,**

тиопентал тиопентал+1в твдпенгал+тималин 0,175+0,101 0,250+0,122 0,480+0,174 7,673+0,653 6,842+0,520 8,136+0,314 . 7,933+0,516 8,368+0,619 6,736+0,346

гипиомидат гипномидат+Гв гипиомидат+тималин 0,257+0,108 0,603+0,204 0,314+0,078 6,568+0,423 5,168+0,322*,** 6,182+0,724 22,664+0,608* 18,322+0,711*,'** 17,311+0,216*,**

*- достоверно к контролю.

**-достоверно к анестетику без иммунокорректора.

Другие анестетики оказывали менее выраженное воздействие на метаболизм ГАГ и процессы ПОЛ в головном мозге.

Введение тималина так же увеличивало содержание полимерных ГАГ, УК, ПОЛ в метшей степени, чем иммуноглобулин. При исследования метаболических показателей в тканях печени наиболее выраженное снижение содержания ГАГ, повышение УК, а также наиболее выраженная активация процессов ПОЛ отмечена при анестезии тиопенталом (табл. 4).

Таблица 4.

Влияние многократной анестезии и корригирующее действие препарата иммуноглобулинов и пшалина на скорость ИОЛ, содержание _ ГАГ н УК в печени крыс_

Вводимые препараты Скорость окисления липидов Содержание

ГАГ УК

контроль 0,900+0,001 82,252^0,667 46,484+0,538

кетамин кетаминЧд кегамин+тималин 1,107+0,452 2,114+0,322* 0,364-0,098* 53,09410,839* 68,] 60+;0,570*,** 67,720+0,632*,** 47,173+0,837 ! 69,126x0,622*.** 45,273+0,495

тиопентал тиопентал+1§ тиопеггтал+тималин 2,581+0,312* 0,572+0,106*,** 1,257+0,116*,** 40,562+0,923* 74,928+0,106*,** 41,032+0,734* 165,14110,792* 114,382-43.724*,** 145,21610,612*,**

гипномидат гипномидатт^ гипномидат+тиматин 0,597+0,119* 0,396+0,114* 0,625+0,212 63,229+0,824* 84,316+0,922** 82,124+0,316** 68,588+0,711* 70,124+0,832* 74,102+0,786*,**

*- достоверно к контролю;

**-достоверно к анестетику без иммунокорректора.

Таким образом, введение препарата иммуноглобулина обеспечивает коррекцию нежелательного влияния анестетиков на процессы нсснецифической резистентности. Тималин также оказывает позитивное действие при наркозе тиопенталом, в меньшей степени влияя на последствия кетам инового наркоза.

В клинических исследованиях оценка тяжести состояния у детей в ОРИТ проводилась с использованием индекса клинического состояния (ИКС) по Мишареву О.С. с соавт.(1990) и шкалы ОБР. Анализ, проведенный у 139 детей на 1-е, 4-е, 7-е сугки, дал следующие результаты (табл. 5).

В группе умерших пациентов показатели ИКС и 05Р соответствовали крайне тяжелому состоянию, существенно отличались от показателей выживших детей, но не имели различий в динамике лечения в ОРИТ.

Многократная длительная анестезия вызывала существенное подавление поглатительной активности фагоцитов (табл 2).

Таблица 2

Изменение поглатительной активности лейкоцитов (фагоцитарный

индекс) под влиянием 14-суточиого действия анестетиков и корригирующее влияние препарата иммуноглобулинов п тнмалниа

Вводимые препараты 3 сутки 7 с\'тки 14 сутки |

Контроль (0,9%МаС1) 2,142+0,130 2,252 К),125 2,243+0,121

кетамин кетамин-Н^ кетамин1тималин 1,129+0,029* 1,562x0,018*»* 1,368+0,096* 0,481-Ю,014* 0,742 Ю,026*« 0,512Ю,064* 1,751+0,057* 1,822-гО,089* 1,648+0,038*

тиопентал тионенгал-Лд тиопентад+ттмалип 1,15410,237* 1,72610,116* 1,368+0,096* 0,93310,027* 1,362+0,117*** 1,218+0,212* 2,070+0,319 2,71110,311 2,320+0,136

гипномидат гипномидат+Гц гип п ом ид ат-ти м ал и 11 1,771+0,095* 1,918+0,308 1,664(0,114* 0,846^0,044* 1,01210,094* 0,932+0,102* 2,945+0,270 2^91 НО,102* 2,867+0.096*

""-достоверно к контролю

»«-достоверно к анестетику без иммунокорректора

Процент фагоцитирующих клеток был в равной степени сшшен при действии всех трех анестетиков. Более всех препаратов снижал показатель фагоцитарного индекса кетамин. Наименее выраженное снижение вызывал гипномидат, хотя и достоверно ниже контрольного показателя.

Известно, что количественная или функциональная недостаточность клеток фагоцитарного звена является ключевым слагаемым механизмов травматических и постоперапионных иммунодефицитов. Это обусловлено тем, что фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных внеклеточных бактерии, которым принадлежит главная роль в развигити инфекционных осложнений, обусловленных эндогенным инфицированием (Галеев Ф.С. и др., 1993; Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.Н., 1998). Супрессивное атияние на фагоцитоз анестетиков может усугублять данные иммунодефицита, что вынуждает к поиску средств коррекции такого влияния.

Введение иммуноглобулина, также как и тималкна, в разной степени восстанавливало показатели фагоцитарной активности. Аналогичный эффект отражал фагоцитарный индекс при коррекции побочного действия хетамина указанными иммунокорректорами, хотя и не достигал значений контроля.

При анестезии тиояенталом иммуноглобулин обеспечил нормализацию процента фагоцитирующих клеток на 3-й сутки, достоверное возрастание не доходившее до нормы на 7-е сутки. Тималин в меньшей степени корригировал изменения процента фагоцитоза, чем иммуноглобулин.

Прк анестезии гипномидатом процент фагоцитирующих клеток возрастал на 3 сутки, на 7 сутки снижался ниже нормы, а к 14-м суткам повышался выше нормы. Индекс фагоцитоза достоверно снижался на 3-й и 7-е сутки и восстанавливался к 14-м суткам анестезии гипномидатом (табл. 2). Введение иммуноглобулина увеличивало процент фагоцитирующих клеток на 3-й сутки, на 7-е сутки отмечалась нормализация этого показателя, и не влияло на повышение к 14-м суткам. Фагоцитарный индекс не отличался от контрольного на 3-й сутки введения гипномидата с иммуноглобулином, на 7-е и 14-е сутки иммуноглобулин кс оказывал существенного влияния на изменения вызванные гипномидатом. При анестезии гипномидатом тималин, в отличие от иммуноглобулина, не вызывал увеличения процента фагоцитов на 3-й сутки анестезии, б меньшей степени восстанавливал значения показателя на 7-е сутки и не влиял на его изменения к 14-м суткам. Тималин не оказывал влияния на измененная фагоцитарного индекса вызванные гипномидатом.

В серологических исследованиях было установлено, что длительная анестезия не при водила к достоверным изменениям содержания в крови гетероггглютининов, а также накопления противоиечекочных антител. В то же время после кетаминовой анестезии было выявлено достоверное возрастание содержания антител против мозговой ткани (3,66+0,33 log2 РПГА против 1,33+0,44 в контороле). Кетамин оказывает наиболее выраженное влияние на

Таблица 5

Оценка тяжести состояния у детей по шкалам ИКС и ОБР на 1-е, 4-е, 7-е сутки лечения в ОРИТ по исходам с наличием и отсутствием инфекции

Группы Время нахождения в ОРИТ

больных 1 сугки 4 сутки 7 сутки

ИКС ОБР ИКС 08Г ИКС 081-

Выжившие 5,23 0.49 4,37 1,37 4,36 2,18

(п-99) ±1,6 ±4,68 ±1,48 ±3,84 ±1,21 ±1,82

Умершие 7,8 -12,18 8,37 -13,33 8,0 -13,39

(п-40) ±1,И ±2,36* ±1,22' +3,29« | ±2,77" ±4,39*

Выжившие 5,32 0,07 4,13 1,61 3^96 2,5

без инф. >1,74 ±5,04 ±1,31 +3,36 ±0,6 ±0,0

(ц-62)

Умершие 7,39 -12,13 8,13 -13,5 7,2 -14,47

без инф. ±1,12 ±0,07* ±1,36* ±4,33* ±2,95* ±1,77*

(п-17)

Выжившие 5,08 1,19 4,75 0,97 5,0 1,66

с инф. ±1,34 ±3,99 ±1,67 ±4,53 ±1,63 ±2,93

(п-37)

Умершие 8,38 -13,42 8,64 -13,86 8,5 -12,72

с инф. ±0,86* ±1,51* ±1,01» +1,52* ±2,73* +5,47*

(п-13)

* - достоверно к выжившим.

Таким образом, показатели ИКС и 03Р объективно отражают тяжесть состояния, а соответственно и прогноз течения заболевания у детей с МОД, находящихся на лечении в ОРИТ как в 1 -е сутки, так и в дальнейшие сроки пребывания больных детей в отделении. Однако эти индексы не отражают динамику состояния больных детей с плохим прогнозом и более обьективны для пациентов с более положительным прогнозом, не имеющих инфекционных осложнений. Очевидно, что для поиска путей улучшения результатов лечения необходимо обратить внимание на группу больных детей, госпитализируемых в ОРИТ, соизмерили,IX по тяжести состояния с умершими.

На рис. 1 показана тяжесть состояния детей но шкале ИКС на момент поступления в отделение реанимации по исходам.

Значения по шкале ИКС (баллы)

— —выжившие ■ умершие ,

Рисунок 1. Оценка тяжести состояния детей в 1-е сутки на шкале ИКС в зависимости от исхода

Обращают на себя внимание дети, тяжесть состояния которых была от 7 до 10 баллов, так как в группе выживших они по тяжести состояния были соизмеримы с умершими детьми. Тяжесть состояния, оцениваемая в 7 баллов, явилась пороговой. Большинство умерших детей в день постушгения имели показатель тяжести состояния но шкале ИКС 8 баллов, у большинства выживших детей тяжесть состояния не превышала 6 баллов. Легальность по шкалам ИКС и ОББ в зависимости от тяжести состояния в 1 -е, на 4-е и 7-е сутки показана в табл. 6. Из нее видно, что в момент поступления по шкале ИКС не представляется возможным прогнозировать исход заболевания при оценке тяжести состояния в 7 баллов и более - пороговое значение, но прослеживается связь между тяжестью состояния, длительное™ заболевания и летальностью. Сравнение показателей летальности при оценке тяжести по шкалам ИКС и ОБР выявило следующее (табл. 6).

Таблица 6

Летальность детей по шкале ИКС и 08Р в зависимости от тяжести

состояния

Баллы (ОБР) Легальность, % Баллы (ИКС) Летальность, %

1сут 4сут 7сут 1суг 4сут 7сут '

-16 100 100 100 10 0 100 100

-15 91 100 100 9 20 91 100

-14 80 88 100 8 43 87 100

-12 28 . 78 100 7 12 25 0

-9 20 0 0 6 44 10 0

-2 0 0 0 5 24 0 0

-1 0 0 0 4 25 0 0

0 0 0 0 3 33 0 0

1 0 0 0 2 50 0 0

3 0 0 0 1 0 0 0

В целом по мере увеличения количественной оценки летальность возрастает. Для шкалы ОБР при оценке тяжести состоят« менее минус 10 баллов - это значение является пороговым легальность возрастает

На дальнейшем этапе исследования мы попытались выделить простые и доступные каждому ЛГТУ клинико-лаборагорные признаки, отличающиеся между собой у выживших и умерших пациентов и не входящие в ту или иную шкалу. Такими показателями являлись количество гранулоцитов, лимфоцитов, эритроцитов, гематокритное число, цветной показатель, скорость оседания эритроцитов, уровень глюкозы в крови, количество общего белка и электролитов.

Анализ Вальда, с вычислением информационной меры Кульбака, показал, что факторами (табл. 7) неблагоприятно влияющими на исход заболевания и формирование мудьтиорганных нарушений явились: наличие анемии с показателями количества эритроцитов менее 3,0х10!2/л, уровня гемоглобина меньше 100 г/л, уровня гематокрита ниже 30%, а также возраст меньше 3-х лет.

Таблица 7

Пороговые значения основных гематологических и биохимических __ показателей течения заболевания у детей 1-14 лет____

Показатели крови Нижняя граница Верхняя граница

1 4 7 1 4 7

сутки сутки сутки сутки сутки сутки

Лейкоцитов (х10ч/л) 1 5,0 1 4,5 3,5 23.8 12.0 8,2

Лимфоцитов (х107л) 1,4 1,2 2,2 5,0 4,3 2,8

Гранулоцитов (х10у/л) 6,4 2,0 1,3 22,4 8,8 5,2

Эритроцитов (х1012/л) 3,5 3,0 2,8 4,9 5,0 4,5

Гемоглобин (г/л) 110 100 86 L 149 147 144

Гематокрит (%) 33 30 26 52 46 46

Общий белок (г/л) 48 60,0 56 88 1 77 77,4

Глюкоза (ммоль/л) 1,8 2,6 2,9 9,4 7,8 12,2

Показателями белой крови, ассоциирующимися с отрицательным влиянием на течение заболевания, являются: количество лейкоцитов ниже 4,5х109/л и более 12,0 х109/л, количество лимфоцитов меньше 1,2 х105/л и больше 4,3 х109/'л, количество гранулоцитов меньше 2,0 х109/л и более 8,8 х109/л. Огносигелыго исхода заболевания и развития осложнений 3-5 сутки являлись переломными. Сохраняющаяся гипопротеинемия при показателе общего белка менее 60 г/л и уровне глюкозы крови более 7,8 ммоль/л характерно для неблагоприятного течения заболевания.

На рис. 2 показана динамика изменений информативности стандартных гематологических клинико-лабораторных показателей у детей в отделении реанимации на 1-е, 4-е и 7-е сутки по срокам лечения.

К л и н и к о-л а б о р а т о р н ы е показатели

! ШН_с_у!ки_ЕЗ4ЫЛи ЕЗ 7 сут ки

Рисунок 2. Динамика информативности гематологических клинико-лабораторных показателей и возраста у детей

Информативность показателей красной крови высокая с момента поступления и растет в последующие сутки лечения. Максимальных отметок достигает на 7-е сутки лечения. На рис. 2 отражена информативность показателей количества лейкоцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, общего белка, уровня глюкозы. Информативность белой крови является высокой и растет в процессе проводимого лечения, что характеризует данные показатели как надежные и отражающие тяжесть состояния пациентов ОРИТ.

После вычисления информативности каждого клинико-лабораторного показателя (Мирзаджанзале А.Х., Степанова Г.С., 1977) и диагностических коэффициентов был построен график распределения детей в зависимости от суммы диагностических коэффициентов с тяжелой сочетанной травмой на 4-е сугки лечения.

Интервалы суммы диагностических коэффициентов

О ДК выжившие 1 • 1 ДК умершие ;

Рисунок 3. Распределение детей в зависимости от суммы диагностических коэффициентов но исходам на 4-е сутки лечения

На рис. 3 видно, что границей между областью, где сосредоточены коэффициенты труппы выживших детей и коэффициенты умерших пациентов, является значение суммарного ДК равное 5, Границы интервала являются порогом, который соответствует крайне тяжелому состоянию детей, нуждающихся в неотложно!! терапии. Это означает, что на 4-е сутки совершенно четко определена разница гематологических и метаболических показателей, которые являются пороговыми. В табл. 8 показаны изменения чувствительности и специфичности при оценке тяжести состояния пациентов в 1-е, на 4-е и 7-е сутки по суммарным ДК Из представленного видно, что к 7-м суткам растет чувствительность и специфичность суммарных диагностических коэффициентов, также как и информативность клинико-лабораторных показателей красной и белой крови,.

Таблица 8

Изменение чувствительности п специфичности при оценке сост ояния детей по суммарным ДК в ОРИТ по срокам лечения

Сроки лечения

1 сутки Чувствительность j 0,86 Специфичность ~Т<3,31

4 сутки

0,86 052

7 сутки

lo

0/72

Это означает, что к 7-м суткам наиболее четко определен исход заболевания пациентов в ОРИТ и возрастают прогностические возможности суммарных ДК.

Эффективность применения иммуноглобулина нормального человеческого при лечении тяжелой сочстанной травмы у детей показана на рис. 4.

Из представленного распределения сумм диагностических коэффициентов на 4-с сутки лечения прослеживается эффективность применения иммуноглобулина нормального человеческого.

Интервалы суммы диагностических коэффициентов

О ДК clg

-ДК без lg ¡

Рисунок 4. Распределение детей по суммарным ДК среди выживших детей с тяжелой сочстанной травмой под влиянием иммуноглобулина на 7 сутки лечения.

Из рисунка видно, что граница, где сосредоточены коэффициенты детей получавших иммуноглобулин, и коэффициенты не получавших, принадлежит интервалу от -5 до 10, границы которого являются пороговыми. Высокая эффективность применения иммуноглобулинов в найденном диапазоне ДК подтвердили и данные иммунологического обследовшшя соответствующих детей на 7 сутки госпитализации. В группе больных с ДК от минус 5 до 10, получавших в процессе лечения иммуноглобулин, в отличии от не получавших, выявлены достоверно более высокие показатели содержания в крови Т-активных лимфоцитов (соответственно 0,46+0,04 и 0,30+0,08 клеток/литр) и функциональной активности фагоцитов (процент фагоцитирующих клеток соогае1стьеино 56,81+4,12 и 44,35+4,25).

Состояние детей в вычисленном интервале ДК оценивается как крайне тяжелое, и максимально эффективное применение иммуноглобулина может существенно улучшить результаты лечения детей с тяжелой сочетанпой травмой. В этих условиях вычисление ДК на основе клинико-лабораторных показателей позволяет оценивать тяжесть состояния детей и эффективность проводимой терапии.

ВЫВОДЫ.

1. В экспериментах многократная длительная анестезия кетамином, тиопентал-натрием, гипномидатом приводит к формированию иммунодефицитного состояния - снижению в 2-4 раза от уровня контроля содержания в крови лимфоцитов, полиморфно-ядерных фагоцитов при подавлении у последних функциональной активности (поглотительная способность, кислородзависимый метаболизм) в 1 - 7 сутки, с нормализацией - к 14 суткам. Введение препарата иммуноглобулинов и в меньшей степени - ти,малина, корригирует влияние анестетиков на

неспецефические показатели иммунной резистентности, восстанавливает содержание лейкоцитов, функциональную активность фагоцитов.

2. Длительное действие анестетиков приводит к активации процессов перекисного окисления липидов и снижению содержания общих и полимерных гликозаминогликапов, при увеличении содержания уроновых кислот, максимально выраженных в ткани головного мозга - при анестезии кетамином (сопровождается достоверным возрастанием циркулирующих противомозговых антител), и печени - тиопенталом-натрий. Препарат иммуноглобулинов нормализовал активность перекисного окисления липидов и содержание гликозаминогликапов в мозговой ткани при кетаминовом наркозе и печеночной - при наркозе тиопентал-натрием.

3. Шкалы ИКС и О8Г объекгавно огражают тяжесть состояния детей с мультиорганной дисфункцией при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии, но недостаточно объективны в оценке эффективности проводимого лечения.

4. Диагностические коэффициенты, основанные на стандартных гематологических показателях, отражают динамику заболевания и эффективность проводимой интенсивной терапии и могут служить дополнением к стандартным угрозометрическим системам, повышая их информативность, а также использоваться самостоятельно.

5. Улучшение суммарных диагностических коэффициентов у детей в критических состояниях свидетельствует об эффективности применения препарата иммуноглобулинов. Максимальный эффект препарата отмечается в диапазоне значений ДК от минус 5 до 10 и сопровождался достоверным увеличением у больных на 7 сутки лечения Т-активных лимфоцитов и поглоти тельной способности фагоцитов крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью адаптации угрозометрических систем к конкретным условиям региона и профилю стационара необходимо использовать потенциал стандартных клинико-лабораторных показателей и их вычисленные пороговые значения, ежедневно фиксируемые в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

2. Необходимо проводить оценку тяжести состояния детей но данным клинико-лабораторных показателей и вычисленных ДК, что способствует оптимизации диагностики н позволит1 осуществлять контроль эффективности проводимого лечения.

3. У детей находящихся на лечении в ОРИТ при показателях ДК от минус 5 до 10 показано введение препарата иммуноглобулинов нормального человеческого независимо от наличия инфекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Влияние анестетиков на окислительные, иммунные процессы головного мозга и поведенческие реакции экспериментальных животных.// Реаниматология иа рубеже XXI века: - Материалы международного симпозиума. - Москва, 1996. - С.197. (соавт,: Галеев Ф.С., Матросова В.В., МустафинХ.М.)

2. Влияние тималина и препарата иммуноглобулинов на побочные эффекты многократного дтительного применения анестетиков. //Госпитальная инфекция в реанимации и интенсивной терапии. Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. -Уфа, 1996,- С.19-20, (соавт.: Медведев Ю.А., Гачеев Ф.С.)

3. Подходы к иммунотерапии как средству профилактики и лечения инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии. //Там же. -С. 11-12. (соавт.: Медведев Ю.Л., Г'апсев Ф.С.)

4. Состояние иммунной системы у детей с различными травмами с наличием или отсутствием гнойно-сеиттиеских осложнений.//Актуальные во1фосы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии. Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Уфа, - С.11-12. (соавт.: Медведев Ю.А., Галссв Ф.С.)

5. Диагностика и лечение острой дыхательной недостаточности у детей при тяжелой черепно-мозговой травме. >7 Там же - С.59-60. (соавт.: Давлетшип Р.И., Каусаров Р.Д., Тенбеков A.M.)