Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Лечебная тактика при впервые выявленном туберкулезе легких

РГБ ОД

1 1 OKI г-

На правах рукописи

УДК: 616.24-002.5-08:615.33

Богадельникова Ирина Владимировна

Лечебная тактика при впервые выявленном туберкулезе легких

14.00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова

Научный консультант -

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор М.И.Перельман

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.И.Чуканов

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н.П.Бочков

Доктор медицинских наук, профессор Б.М.Малиев

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «А» 1999 г. в часов на заседании

Диссертационного совета Д 074.05.13 при НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова

Адрес института: 103030, г. Москва, ул. Достоевского, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (г. Москва, Зубовская площадь, дом 1).

Автореферат разослан 1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук Грачева М.П.

Р5Т^ -ь О

Актуальность темы

В течение последних десяти лет на фоне изменения социально-экономических основ нашего общества и значительного увеличения заболеваемости и смертности от туберкулеза выявилась недостаточная эффективность прежних противотуберкулезных мероприятий (Хоменко А.Г.,1994; 1997; 1998; Васильев A.B., Гришко А.Н.,1996; Приймак A.A., Кучеров А.Л., 1997; Урсов И.Г. и соавт, 1997; Литвинов В.И. и соавт. 1998).

Особое внимание продолжает привлекать лечение больных впервые выявленным туберкулезом легких. Существующие между ними различия по социальным, экономическим, психологическим и, естественно, медицинским параметрам обусловливают необходимость дифференцированного подхода при организации их лечения. Основу такого подхода должны составлять достижения здравоохранения, медицины и фтизиатрической специальности.

Для здравоохранения и медицины конца нашего столетия характерны прогрессивные тенденции, суть которых достаточно многогранна. Возрастает роль фундаментальных медико-биологических исследований с использованием новых возможностей в профилактике и лечении болезней. Разрабатываются стандарты в диагностике и лечении больных. Большое внимание уделяется сокращению сроков пребывания больных в стационаре с акцентом на их амбулаторном обследовании и лечении. Несомненны тенденции к ускорению излечения больных при меньших затратах.

Все перечисленные направления отражаются во фтизиатрии. Так, исследования генетической структуры и иммунологических механизмов позволяют в определенной степени оценить восприимчивость человека к заболеванию туберкулёзом и возможную тяжесть его течения (Авербах М.М., 1980; Хоменко А.Г. и соавт. 1990; Литвинов В.И. и соавт., 1996). Ценность критериев, связанных с генетической структурой очевидна, поскольку генетические характеристики стабильны и не требуют повторного исследования в процессе лечения. Однако имеющиеся данные требуют дальнейшего осмысления и развития с целью совершенствования лечения больных туберкулезом легких.

Экспертами Всемирной организации здравоохранения (1998), разработаны стандартные схемы антибактериальной терапии туберкулеза легких. Осуществление программы ВОЗ в отдельных регионах России подтверждает принципиальную возможность ее применения в нашей стране. Вместе с тем опыт российских фтизиатров свидетельствует о более низких результатах стандартной химиотерапии - 73-

75% прекращения бактериовыделения; в других странах прекращение бакгериовы-деления отмечается у 85% больных. Необходимы модернизация и адаптация предлагаемых ВОЗ программ и схем к географическим и национальным особенностям России, а также к особенностям менталитета россиян (Хоменко А.Г.,1996; 1998; Цуканов В.И. и соавт., 1996; Стрелис А.К. и соавт. 1997). Важную роль в излечении больных впервые выявленным туберкулезом имеют и своевременные хирургические вмешательства (Репин Ю.М. 1982; Перельман М.И., Стрельцов В.П.,1985; Наумов В.Н.,1997; Перельман М.И.,1998). Однако, влияние длительности предоперационной антибактериальной терапии на возможность выполнения малых резеций легких, частоту послеоперационных осложнений и эффективность хирургического вмешательства изучены недостаточно.

Существенные изменения происходят также в плане сокращения сроков лечения больных, наблюдения за ними, а также в разумной экономии финансовых средств (Гавриленко B.C., Хрулева Т.С., 1994; Худушина Т.А. и соавт., 1994,1996; Ковалева С.И. и соавт.,1996).

Эффективность, продолжительность и стоимость лечебных мероприятий в значительной степени зазисят от организационной формы, лечения. При этом изменения в экономической и социальной ситуации в России исключают возможность привычной для российских фтизиатров 100%-ной госпитализации впервые выявленных больных туберкулезом легких. С этой позиции при впервые выявленном туберкулезе оправдано и перспективно применение антибактериальной терапии в амбулаторных условиях. Амбулаторное лечение больных туберкулезом в 3 раза дешевле стационарного и его обоснованное использование позволит избежать неоправданных дополнительных расходов, связанных с госпитализацией. В течение ряда лет предпринимаются отдельные попытки лечения больных туберкулезом легких в дневных стационарах (Рудой Н.М. и соавт., 1994; Упорова Е.Ф. и соавт., 1994; Казаков И.М. и соавт.,1996; Козлова М.К. и соавт., 1996; Лебедев В.М. и соавт., 1996; Одинец B.C. и соавт. 1996; Жук H.A. и соавт., 1997) и в амбулаторных условиях (Ра-даев В.П., 1987; Урсов И.Г., 1989; Кононенко В.Г., 1992; Краснов В.Н. и соавт., 1997). В изменившихся социально-экономических условиях такие организационные формы стали использовать и при впервые выявленном туберкулёзе лёгких (Урсов И. Г. и соавт., 1997; Мамонтов O.A.,1998).

При выборе организационной формы и метода лечения, по-видимому, должны быть учтены особенности туберкулезного процесса, возможные осложнения, сопутствующие заболевания, а также определенные социальные факторы. Большое

значение имеют сведения, позволяющие судить об основных тенденциях в течении заболевания и прогнозировать реакцию на противотуберкулезную терапию, а также возможное хирургическое вмешательство. Необходимо также учитывать существование внутрибольничной трансмиссии микобактерий туберкулеза (Беркому^ К., 1996). В настоящее время эти вопросы изучены недостаточно и требуют дальнейшего исследования в связи с неизбежной реформой системы противотуберкулезных мероприятий, которая пока предполает ведущую роль стационарного лечения всех впервые выявленных больных.

Целью настоящего исследования является совершенствование лечебной тактики при впервые выявленном туберкулезе легких и обоснование роли амбулаторного обследования и лечения в изменившихся социально-экономических условиях.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Выяснить особенности ассоциации генетических систем белков крови с заболеванием туберкулезом, его клиническим течением и эффективностью лечения.

2. Сопоставить локальные и системные изменения иммунологической и неспецифической реактивности и выяснить их связь с генетическими системами белков крови при туберкулезе легких.

3. Определить показания для амбулаторного лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких и оценить его эффективность.

4. Определить целесообразность, сроки хирургических вмешательств и методику предоперационного обследования больных с впервые выявленным туберкулезом легких.

5. Выяснить распространенность и концентрацию возбудителя туберкулеза в воздухе помещений терапевтического и хирургического отделений фтизиатрического стационара.

Научная новизна

Установлено участие ряда генетических систем белков крови в дифференциации между больными туберкулезом легких и практически здоровыми людьми. Обнаружена корреляционная зависимость между генетической структурой впервые выявленных больных туберкулезом легких и особенностями клинико-рентгенологических проявлений заболевания. Выявлена сопряженность между фенотипами белков крови и эффективностью лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких.

Получены данные о существовании положительной ассоциации между некоторыми показателями реактивности организма больных и определенными фенотипами белков крови, связанными с заболеванием туберкулезом легких.

Установлены факторы, определяющие показания для амбулаторного лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в новых социально-экономических условиях, и дана оценка его эффективности. Исследована эпидемиологическая ситуация в семьях больных впервые выявленным туберкулезом, лечившихся амбулаторно.

Определены возможности применения малых резекций легких и вероятность послеоперационных осложнений в зависимости от длительности предоперационной терапии, методики предоперационного обследования и генетического фона больных.

Установлены возможность внутрибольничного воздушного распространения микобактерий туберкулеза и существование опасности дополнительного инфицирования больных в условиях противотуберкулезного стационара.

Практическая значимость

Фенотипы белков крови имеют значение для ориентировки в особенностях клинического течения впервые выявленного туберкулеза легких и прогнозирования эффективности лечения больных. Выявлена корреляция между генетически детерминированными фенотипами белков крови и некоторыми показателями иммунологической и неспецифической реактивности организма больного. Результаты исследования информативных генетических локусов полезно использовать при выборе организационной формы и метода лечения.

Установлено, что у большинства впервые выявленных больных туберкулезом легких ограниченной протяженности имеются определенные нарушения иммунологической и неспецифической реактивности, что свидетельствует о высокой вероятности дальнейшего прогрессирования туберкулезного процесса. Поэтому антибактериальную терапию у впервые выявленных больных необходимо начинать возможно раньше.

Определены основные показания и противопоказания для антибактериальной терапии в амбулаторных условиях при впервые выявленном туберкулезе легких.

При наличии показаний к хирургическому лечению у больных впервые выявленным туберкулезом легких ограниченной протяженности срок дооперационной антибактериальной терапии должен быть по возможности ограничен. Разработана методика амбулаторного обследования и амбулаторной предоперационной подго-

товки таких больных. Определены дополнительные генетические критерии, позволяющие в известной степени прогнозировать риск хирургического вмешательства.

Установлена прямая зависимость концентрации микробного аэрозоля возбудителя туберкулеза в воздухе помещений фтизиатрического стационара от числа находящихся в них бактериовыделителей. Обоснована целесообразность ограниченного пребывания впервые выявленных больных туберкулезом легких в помещениях противотуберкулезных учреждений с целью уменьшения дополнительного внутрибольничного инфицирования.

Положения диссертации, представляемые к защите:

1. Генетическая структура больных впервые выявленным туберкулезом легких оказывает влияние на вероятность развития, клиническое течение заболевания и эффективность лечения.

2. При впервые выявленном туберкулезе легких ограниченной протяженности имеют место нарушения иммунологической и неспецифической реактивности, коррелирующие с генетической структурой больных.

3. Основными показаниями для амбулаторного лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких являются отсутствие выраженных клинических проявлений заболевания, ограниченная протяженность туберкулезного поражения, отсутствие полостей распада или их небольшие размеры, отсутствие бактериовыделения или его скудность; необходимым условием амбулаторного лечения является социальная адаптация больного к социально-экономическим условиям. Эффективность амбулаторного лечения впервые выявленных больных туберкулезом не уступает эффективности лечения таких больных в стационаре.

4. Преимуществами амбулаторного лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких являются: уменьшение частоты прерывания основного курса антибактериальной терапии по инициативе больного, сокращение времени нетрудоспособности, уменьшение инвалидизации и уменьшение общей продолжительности лечения.

5. При наличии показаний к хирургическому вмешательству у больных впервые выявленным туберкулезом легких важно его своевременное осуществление. Оно способствует уменьшению объема резекции легкого, снижает частоту послеоперационных осложнений и длительность пребывания в хирургическом стационаре. Амбулаторное предоперационное обследование и амбулаторная предоперационная подготовка больных не ухудшают результатов операции и позволяют эффективнее использовать хирургический коечный фонд.

6. Госпитализация впервые выявленного больного туберкулезом легких во фтизиатрический стационар в определенной степени сопряжена с риском его дополнительного внутрибольничного инфицирования микобактериями туберкулеза.

Внедрение результатов в практику

Результаты проведенного исследования используются в практической деятельности НИИ фтизиопульмонологии ММА им.И.М.Сеченова, в противотуберкулезных диспансерах № 8, 18 и 20 г.Москвы, в областных противотуберкулезных диспансерах Смоленска и Рязани.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены: на III съезде фтизиатров Казахстана, Алма-Ата, 1988 г; на IX Украинской научно-практической конференции по грудной хирургии, Львов, 1990 г.; на 2-ом Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 1990 г.; на научной конференции "Новое в легочной хирургии", Ашхабад, 1991г.; на IV съезде фтизиатров Казахстана, Алма-Ата, 1992 г.; на II научно-практической и научно-методической конференции молодых ученых с участием деятелей науки стран СНГ и зарубежья, Москва, 1993 г.; на II (XII) съезде врачей-фтизиатров Научно-медицинской ассоциации фтизиатров, Саратов, 1994 г.; на 5-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 1995 г.; на научно-практической конференции "Новые методы лечения туберкулеза легких", Москва, 1995 г.; на научной конференции "Молекулярные основы легочной патологии", Москва, 1995 г.; на 6-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1996 г.; на Московской международной конференции по торакальной хирургии, Москва, 1996 г.; на Республиканской конференции фтизиатров "Вопросы организации противотуберкулезной помощи населению и лечение больных туберкулезом", Анапа, 1997 г.; на III съезде Научно-медицинской ассоциации фтизиатров, Екатеринбург, 1997г.; на заседании Московского общества фтизиатров, 1996 г.; на Московской международной конференции по хирургии туберкулеза, Москва, 1997 г.; на конгрессе Европейского общества пульмонологов, Берлин, 1997; на 7-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 1998 г.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 33 работы, одна принята к печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 331 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 428 ис-

точников (288 на русском языке и 140 иностранных языках). Работа содержит 62 таблицы, иллюстрирована 98 рисунками и 10 клиническими примерами.

Материал и методы исследования

Работа основана на наблюдении, обследовании, лечении и оценке его результатов у 1053 больных туберкулезом легких. В различных помещениях терапевтического и хирургического отделений фтизиатрического стационара был проведен микробиологический анализ 400 проб воздуха.

Больные находились на стационарном лечении в терапевтических противотуберкулёзных отделениях, во фтизиохирургических и общехирургических отделениях, а также на амбулаторном лечении в противотубркулёзных учреждениях Москвы, Смоленска и Рязани с 1977 по 1998 гг. Из них у 791 больного курс лечения проведен в лечебных учреждениях Москвы (НИИ фтизиопульмонологии ММА им.И.М.Сеченова, Московская клиническая туберкулезная больница №3 «Захарьи-но», Московский центр по борьбе с туберкулезом, Московские противотуберкулезные диспансеры №№8, 18 и 20, несколько общехирургических клиник Москвы) и у 262 - в областных противотуберкулезных диспансерах Смоленска и Рязани.

Среди наблюдавшихся больных преобладали мужчины (610 чел-57,9%) в возрасте от 25 до 56 лет. У 630 (59,8%) больных туберкулез легких диагностирован при обращении к врачу в связи с ухудшением самочувствия. Длительность заболевания варьировала от 1 -3 мес до 2 лет.

У большинства больных (511 чел-48,5% ) диагностирован инфильтративный туберкулез легких , у 240 (22,8%) - очаговый туберкулез, у 167 (15,8%) - туберкуле-ма, у 21 больного (2,0%) - диссеминированный туберкулез , у 22 (2,1%) - туберкулезный плеврит. Кавернозный туберкулез диагностирован у 33 (3,1%) больных, фиброзно-кавернозный туберкулез - у 38 (3,6%) больных, из них у 9 больных фиб-розно-кавернозным туберкулезом была эмпиема плевры. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов имел место у 15 (1,4%) больных, цирротический туберкулез легких у 6 (0,6%) больных .

Симптомы туберкулезной интоксикации были слабо выражены у 439 (41,7%) больных, умеренно - у 581 (55,2%) больного и резко - у 33 (3,1%). Симптомы поражения бронхов , легких и плевры у 1020 (96,9%) больных были выражены слабо или умеренно и резко - у 33 (3,1%) больных.

Бактериовыделение установлено у 397 (37,7%) больных. Лекарственная устойчивость микобактерий исследована у 230 (57,9%) бактериовыделителей, из которых устойчивость к 1-2 препаратам установлена у 32 (14,0%).

Протяженность поражения легочной ткани была ограниченной (1-2 сегмента) у 419 (39,8%) больных. У 547 (51,9%) больных специфическое поражение легких распространялось на 3 сегмента. Поражение более 3 сегментов легкого установлено у 87 (8,3%) больных. Деструктивные изменения в легочной ткани выявлены у 469 (44,5%) больных.

Всем больным до начала лечения и затем ежемесячно проводили клиническое и лабораторное обследование, принятое во фтизиатрической клинике. Мокроту исследовали простой (прямой) бактериоскопией, люминесцентной микроскопией и методом посева. Обзорную прямую и боковую рентгенографию, томографию в прямой и/или в боковой проекции либо компьютерную томографию, назначали 1 раз в 2 мес. Фибробронхоскопию производили по показаниям.

О генетической структуре больных туберкулезом легких судили по распределению фенотипических и генных частот 9 генетических локусов белков крови: ингибитора протеиназ (PI), трансферрина (TF), фосфоглюкомутазы 1 (PGM1), кислой эритроцитарной фосфатазы 1 (АСР1), гагтгоглобина (HP), витамин-Д-транспортирующего белка (GC), глиоксалазы 1 (GL01), комплемента (СЗ) и эстера-зы Д (ESD). Исследования проводили методом электрофореза в полиакриламидном и крахмальном гелях или методом изоэлектрофокусирования (Прокоп О., Гёллер В., 1992). Обследовано 106 больных. Распределение фенотипических и генных частот у больных туберкулезом сопоставлено с частотами таких же фенотипов и генов в контрольной выборке из 328 практически здоровых людей, обследованных в Медико-генетическом научном центре РАМН (Спицын В.А., Агапова Р.К. и др., 1996). Основным контингентом в группе больных, как и в контрольной группе, были русские, проживающие в Москве, Московской области или в прилежащих к ней областях.

Состояние поверхностных мембран клеточных элементов легочной ткани оценивали растровой электронной микроскопией резектатов, полученных при операциях у 25 больных туберкулезом легких ограниченной протяженности. Для оценки реактивности легочной ткани исследовали популяционную и субпопуляционную структуру клеточных элементов, выделенных из периферических отделов зоны туберкулезного поражения, из прилежащей к ней легочной ткани и из отдаленных участков резектата. Определяли экспрессию рецепторных комплексов HLA-системы, рецепторов к бета-2-интерлейкину и трансферрину, а также экспрессию Fas-

антигена на поверхности клеток. Исследования проводили методом непрямой им-мунофлуоресценции в соответствии с методическими рекомендациями НПЦ «Мед-биоспектр» (Москва, 1993). В качестве показателя функциональной активности клеток использовали уровень образования свободных форм кислорода, которые фиксировались методом хемилюминесценции (Грачева М.П.,1994). Для оценки системных показателей иммунологической реактивности аналогичному исследованию подвергли клетки периферической крови 69 больных. Функциональная активность клеток периферической крови исследована у 90 больных.

Амбулаторное лечение 459 впервые выявленных больных туберкулезом легких проводили на основании Приказа Минздрава Российской Федерации № 121 «О проведении научных исследований по разработке методики лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в амбулаторных условиях», в подготовке которого мы принимали участие.

Показания для амбулаторного лечения у впервые выявленных больных туберкулезом легких определяли при отсутствии выраженных клинических симптомов туберкулеза, отсутствии или скудности бактериовыделения, ограниченной протяженности туберкулезного поражения, отсутствии деструкции легочной ткани или небольших ее размерах. Противопоказаниями являлись тяжелое остропрогрессирующее течение туберкулеза и его серьезные осложнения, а также сопутствующие заболевания - декомпенсированный сахарный диабет, поражение печени или почек со стабильно выраженным нарушением функции этих органов, язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки в фазе обострения, тяжелые аллергозы, заболевания крови, врожденный или приобретенный иммунодефицит. Особое значение уделяли пожеланиям больного относительно организации лечения.

Среди амбулаторно лечившихся больных преобладали жители Москвы (267 чел - 58,2%). Из них 113 чел (42,3%) лечились в консультационном отделениии НИИФП ММА им. И. М.Сеченова и 154 больных (57,7%) - в Московских противотуберкулезных диспансерах. Больные, лечившиеся в областных диспансерах Смоленска и Рязани, составили 41,8% от общего числа наблюдавшихся больных

В зависимости от характера изменений в легких, эпидемиологической опасности больного и условий проведения амбулаторной терапии все больные впервые выявленным туберкулезом легких условно разделены на 3 подгруппы: 1-ая - малые формы туберкулеза; 2-ая - туберкулез ограниченной протяженности без распада; 3-я - деструктивный туберкулез относительно ограниченной протяженности. К 1-ой подгруппе отнесены больные с единичными или немногочисленными односторон-

ними очаговыми или мелкофокусными образованиями не более 1,5 см в диаметре, без деструкции и общей протяженностью поражения не более 2-х сегментов легкого. Диагностирован очаговый или инфильтративный туберкулез легких ограниченной протяженности или туберкулема. Отсутствие бактериовыделения подтверждено исследованием бронхиального содержимого люминесцентной микроскопией и посевом. Во 2-ую подгруппу включены больные, у которых туберкулезные изменения были представлены в основном участками ограниченного затемнения 1,5-3 см в диаметре. Общая протяженность поражения легочной ткани составляла около 3-х см сегментов, деструкция не была обнаружена. У этих больных диагностированы различные формы туберкулеза: очаговый, ограниченный диссеминированный или инфильтративный, туберкулема, а также туберкулез внутригрудных лимфатических узлов и туберкулезный плеврит. Третью подгруппу в основном составили больные туберкулезом легких с ограниченными воспалительными и деструктивными изменениями в пределах 3-х сегментов. У части больных туберкулезное поражение распространялось на 4-5 сегментов легкого. Размеры полостей распада в основном не превышали 2,5-3,5 см в диаметре. У этих больных установлен очаговый, диссеминированный, инфильтративный туберкулез или туберкулема.

У 283 больных (61,7%) лечение проводили только в амбулаторных условиях. У большинства этих больных (208 чел-73,5+\-2,6%) диагностированы малые формы туберкулеза легких или туберкулез ограниченной протяженности (1-ая или 2-ая подгруппы), больных с полостью распада было 75 (26,5+\-2,6%) (3-я подгруппа). У 176 больных, лечившихся в течение первых 3-4 мес в дневном стационаре, а затем ам-булаторно, характер туберкулезного процесса также чаще соответствовал 1-ой или 2-ой подгруппе (121 чел -68,8+\-3,5%), деструктивный туберкулез относительно ограниченной протяженности диагностирован только у 55 (31,3+\-3,5%) больных (3-я подгруппа). По характеру туберкулезного процесса больные, лечившиеся первые 34 мес в дневном стационаре, существенно не отличались от больных, лечившихся только амбулаторно. Суммарно эти больные составили основную группу наблюдения.

В целом, в основной группе наблюдения преобладали больные туберкулезом ограниченной протяженности без полостей распада в легких (202 чел-44+\-2,3 %), что соответствует 2-ой подгруппе наблюдения. Больных с малыми формами туберкулеза легких (1-ая подгруппа) было 127 (27,7+\-2,1%), а больных с деструктивным туберкулезом относительно ограниченной протяженности ( 3-я подгруппа ) - 130 (28,3+\-3,2%). Среди 130 больных 3-ей подгруппы у 86 больных (66,2%+\-4,2) протя-

женность поражения не превышала 3-х сегментов, а у 44 больных (33,8+\-4,2) составляла 4-5 сегментов.

Микобактерии туберкулеза в мокроте были обнаружены у 137 больных (29,8+\-2,1%) основной группы. Среди больных 2-ой подгруппы было 57 (28,2+\-3,2%) бакгериовыделителей, а среди больных 3-ей подгруппы - 80 (61,5+\-4,3%). Лекарственная устойчивость микобакгерий исследована у 79 больных (57,5%) основной группы. Устойчивость к стрептомицину выявлена у 11 из них (14,0+\-2,1%), к другим препаратам лекарственная устойчивость не обнаружена. Полости распада в легких выявлены у 130 (28,3+\-3,2%) из 459 больных основной группы. Все они включены в 3-ю подгруппу наблюдения.

Сопутствующие заболевания наблюдались у 55 (12,0+\-1,5%) больных ( у всех в стадии ремиссии и без признаков декомпенсации): у 12 - гастроэнтерит, у 6 -гипертоническая болезнь, у 6 - гепатит, у 5 - пиелонефрит или цистит, у 8 - хроническая ишемическая болезнь сердца, прочие - у 7. Злоупотребление алкоголем выявлено у 73 больных (15,9+\-0,7%). Неспецифический эндобронхит или туберкулез бронха установлены у 64 (13,9+\-5,1%) больных.

Базовой схемой антибактериальной терапии у больных основной группы была комбинация изониазида (10 мг/кг), рифампицина (10 мг/кг) и пиразинамида (30 мг/кг). При поражении 3 и более сегментов и наличии деструкции в легких в качестве 4-го препарата применяли этамбутол (25 мг/кг) или стрептомицин (20 мг/кг). В слу-чях малой протяженности поражения (1-2 сегмента) и отсутствии деструкции в легких назначали три противотуберкулезных препарата ежедневно в течение 2-х мес, а затем лечение проводили двумя препаратами. Поражение 3-х и более сегментов и деструкция в легочной ткани являлись основанием для ежедневного назначения трех-четырех противотуберкулезных препаратов в течение 4-х мес с последующим использованием двух препаратов у большинства больных. Чаще лекарства назначали перорально, в некоторых случаях использовали парентеральный или эн-добронхиальный путь введения. С 3-4 месяца лечения широко применяли интер-миттирующую методику. Общепринятую суточную дозу каждого препарата больные, по возможности, принимали однократно. В случае неудовлетворительной переносимости препаратов проводили коррекцию схемы лечения с временной отменой препарата, вызвавшего побочную реакцию, или его заменой. У 20 больных в течение 2-3 мес для лечения использовали многокомпонентные препараты - трикокс или рифатер. Их назначали через 1-2 мес лечения при хорошей переносимости изониазида, рифампицина и пиразинамида. У 15 больных в схему лечения были

включены фторхинолоны: ломофлоксацин (максаквин) (15 мг/кг) или таривид (15 мг/кг). Препараты этой группы назначали при сопутствующем эндобронхите, неудовлетворительной переносимости основных препаратов, а также при недостаточной эффективности терапии в течение первых месяцев лечения. В соответствии с существующими рекомендациями лечение дополняли витаминами, гепатопротекто-рами и симптоматическими средствами. При наличии показаний дополнительно назначали дезинтоксикационные средства, иммуномодуляторы, ингибиторы протеи-наз, антиоксиданты, физиотерапию. Объем лечебной помощи, используемые схемы антибактериальной терапии и методы введения препаратов всегда были основаны на известных стандартных режимах и необходимости учета индивидуальности пациента. Все больные в настоящее время закончили основной курс терапии и наблюдаются в диспансерах по месту жительства. Общая длительность нашего наблюдения составляет от 1 до 3,5 лет. В настоящее время 103 пациента состоят на учете в I группе, 236 - во II и 120 - в III группе диспансерного учета.

Результаты клинического обследования и лечения больных основной группы сопоставлены с соответствующими данными у больных контрольной группы, состоящей из 144 впервые выявленных больных туберкулезом легких, у которых применяли традиционную в России 3-этапную схему терапии (стационар-санаторий-диспансер), с обязательным лечением на первом этапе в круглосуточном стационаре. По возрасту, полу, частоте бактериовыделения, характеру поражения и формам туберкулеза, частоте осложнений и сопутствующих заболеваний основная и контрольная группы были сопоставимы. Схема лечения больных контрольной группы включала 3-4 основных препарата в сочетании с витаминами. При наличии показаний дополнительно назначали средства симптоматического и патогенетического воздействия. Продолжительность наблюдения за больными контрольной группы составляет от 2 до 3,5 лет. В настоящее время 30 человек состоят на учете в I, 80 - во II и 34 - в III группе диспансерного наблюдения.

Нами изучены результаты хирургического лечения 279 больных туберкулезом легких ограниченной протяженности. У 143 больных показания к хирургическому вмешательству определены на основании клинико-рентгенологических данных при отсутствии явной положительной динамики на фоне длительной адекватной антибактериальной терапии. У 44 больных показания к операции установлены через 2 и 4 мес лечения на основании дополнительного биохимического исследования, выявившего сохранение высокого содержания малонового диальдегида и серотонина в сочетании с нормализацией уровня гаптоглобина в крови по сравнению с данными

до лечения. Выбор этих показателей был основан на результатах наших исследований, выполненных ранее (Богадельникова И.В. и соавт., 1990;1991). У 92 больных диагноз туберкулеза установлен только во время или после операции, а хирургическое вмешательство предпринято в связи с обнаружением в легких округлого образования неясной этиологии, часто весьма подозрительного на периферический рак.

Для забора проб воздуха в помещениях фтизиатрического стационара использовали специально разработанный оригинальный воздухозаборный комплекс КОПВ-1 В.И.Игнаткина (1991). Материал, выделенный из проб воздуха, подвергали микробиологическому анализу с использованием бактериоскопических (световая и люминесцентная микроскопия) и культуральных методов. Для идентификации обнаруженных в воздухе микроорганизмов использовали полимеразную цепную реакцию.

Результаты клинических и иммунологических исследований изучали с использованием статистических методов (Гублер Е.В., 1970).

Анализ генетической структуры базировался на определении у каждого больного полиморфизмов белков крови по каждому из 9-ти исследованных генетических локусов с последующим расчетом фенотипических и генных частот в целом для обследованной группы. Данная методика оценки генетической структуры у больных туберкулезом существенно отличается от часто применяемого метода поиска прямых парных ассоциаций: генетический маркер - заболевание. При поиске только одного генетического маркера весьма велика вероятность получения разных, иногда противоречивых результатов. Это обусловлено аплельными различиями в пределах каждого генетического локуса и возможностью взаимодействия несцепленных между собой локусов. При одновременном определении комплекса генетических полиморфизмов (маркеров) можно выявить устойчивые ассоциации между заболеванием и исследуемыми генетическими маркерами и соответственно более точно оценить влияние генетических факторов на развитие заболевания.

Обработку результатов генетических исследований - сравнение частот фенотипов или аллелей в группах больных и в контроле, сравнение наблюдаемого среднего уровня гетерозиготности в группе больных с ожидаемой и наблюдаемой гете-розиготностью в популяции - проводили с помощью критерия хи-квадрат. В случаях малых или нулевых значений исследуемых частот фенотипов в выборках уровень значимости различий между группами (р-значения) рассчитывали по точному критерию Фишера. При изучении связей фенотипов с клиническими проявлениями туберкулеза легких рассчитывали обычный коэффициент корреляции Р^боп'э для качест-

венных признаков (Ланкин Г.Ф.,1983). Значимость коэффициентов корреляции оценивали также с помощью критерия хи-квадрат. Многомерный анализ распределения фенотипов и аллелей исследованных локусов проводили методом главных компонент для качественных признаков согласно В.Е. Дерябину (1983) и Б.Болч, К.Хуань (1979).

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе частот фенотипов белков крови выявлено существование различий между больными туберкулезом легких и практически здоровыми людьми. Эти различия выражаются в накоплении у больных туберкулезом 10-ти фенотипов -GC(1F-1F), GC(1S-1S), GC (2-2), TF(C1-C3), TF( C2-C3), PI(M1-M3), PI(M2-M3), C3(F-F), C3(F-S), ACP1(A-C) и в уменьшении частот 7-ми других фенотипов - GC(1F-1S), GC(1S-2), TF(C1-C1), PI(M1-M1), PGM1(2A-2B), C3(S-S) и ACP1(B-B) (рис.1). Следует отметить, что эффект концентрации одних фенотипов и понижения других выявляется в основном по одним и тем же 6-ти белковым локусам: GC, TF, PI, PGM1, СЗ, АСР1, что подтверждает их реальное значение в дифференциации между больными туберкулезом и здоровыми людьми. Сопоставление частот аллелей исследованных локусов у больных туберкулезом с их частотой у практически здоровых людей обнаруживает различия между ними по 5-ти из них: TF, PI, PGM1, СЗ и АСР1. В группе больных туберкулезом отмечено повышение частот 4-х аллелей (РГМЗ, C3*F, TF*C3 и АСР1*С) и понижение частот других 5-ти аллелей: C3*S, Р1*М1, TF*C1, PGM1*2B и АСР1*В (рис.2). Частота аллеля GC*1F у больных туберкулезом имеет явную тенденцию к понижению. Эти данные соответствуют установленным различиям в частотах фенотипов.

& I ё | | | |

О о Р Р а, в.

В - Больные туберкулезом

□ - Здоровые

Рис. 1. Различия фенотипов белков крови у больных туберкулезом и здоровых людей

ртз сзт тт*сз аср 1 *с сз'я И - Больные туберкулезом

ТР«С1 РОМ^В АСР1"В □ - Здоровые

Рис. 2. дей

Различия аллелей белков крови у больных туберкулезом и здоровых лю-

Проведенный анализ гетерозиготности среди больных туберкулезом легких обнаружил значимые отклонения его уровня как от ожидаемого, так и от наблюдаемого в контрольной выборке из здоровых людей. Эти достоверные отличия установлены по 4-ем из 9-ти исследованных локусов - GC, PI, СЗ, АСР1. В самом контроле различий между наблюдаемым и ожидаемым уровнем гетерозиготности не было. Этот факт подтверждает существование в популяции россиян групп со сниженной генетической приспособленностью, среди которых вероятность развития туберкулеза повышена.

Изучение корреляционных взаимоотношений фенотипической принадлежности белков крови и клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза легких выявило существование между ними определенной сопряженности. Оказалось, что фенотипы PGM1( 1А-1 A), PGM1(1A-1B), HP (2-1), GC (1F-1S), GL01 (2-2), C3(F-S), ESD(2-1) имеют положительную ассоциацию с признаками, отражающими относительно легкое течение заболевания. Другие фенотипы из числа этих же локусов -PGM1 (1А-1А), GC (1S-2), а также фенотип ESD(2-1) проявляют отрицательную ассоциацию с явными и более тяжелыми клинико-рентгенологическими проявлениями туберкулеза.

Иная корреляционная зависимость установлена для фенотипов PI (М2-М2), PGM1 (1А-2А), PGM1 (1В-1В), GC (2-2), C3(S-S) и ESD (1-1). Они имеют положительную ассоциацию с большой длительностью заболевания, резко выраженными симптомами интоксикации, массивным бактериовыделением, значительной протяженностью поражения легкого (3 и более сегментов), наличием множественных полостей распада более 2-х см в диаметре. Фенотипы - GL01( 2-1), PGM1(1A-2A), GC(2-2), C3(S-S) и ESD(1-1) проявляют отрицательную ассоциацию со слабой выраженностью туберкулезной интоксикации, ограниченной протяженностью поражения, единичными полостями распада или отсутствием деструкции в легочной ткани. Соответственно можно предполагать, что наличие в генетической структуре как фе-ноти-юв PI (М2-М2), PGM1 (1А-2А), PGM1 (1В-1В), GC (2-2), C3(S-S) и ESD (1-1), так и фенотипов GL01(2-1), PGM1(1A-2A), GC(2-2), C3(S-S) и ESD(1-1) отражает предрасположенность к более выраженным клинико-рентгенологическим проявлениям туберкулеза легких и его более тяжелому течению.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что клиническое течение туберкулеза легких сопряжено с 7-ю белковыми локусами: PGM1, GC, СЗ, ESD, GL01, HP и PI. Более благоприятное течение ассоциировано с определенными фенотипами локусов PGM1, GC, СЗ, ESD, GL01 и HP, менее благо-

приятное - с иными фенотипами локусов РвМ1, вС, СЗ, ЕЭО, СЮ1 и Р1. Обращает внимание , что 5 локусов (РСМ1, вС, СЗ, ЕЭО, СЮ1) у больных туберкулезом легких устойчиво сохраняют свою сопряженность с его клиническим течением. Эти ло-кусы могут быть представлены определенными фенотипами, ассоциированными с более легкими или более тяжелыми проявлениями заболевания. По-видимому, распределение этих фенотипов происходит по полярному принципу, и в зависимости от особенностей генетической структуры больного отражает клиническое течение туберкулеза. В локусах НР и Р1 имеется только по одному фенотипу, проявляющему ассоциацию с вполне определенным клиническим течением туберкулеза: фенотип НР (2-1) ассоциирован с более благоприятным, а фенотип Р1 (М2-М2) - с менее благоприятным течением. Полярное расхождение фенотипов по клиническим признакам в локусах НР и Р1 не установлено.

Следует также отметить, что 6 из 7-ми локусов, сопряженных с клиническим течением туберкулеза, одновременно участвуют в дифференциации больных туберкулезом и здоровых людей. К этим локусам относятся РСМ1, ОС, СЗ, ЕБЭ, СЮ1 и Р1. По-видимому, дальнейшее исследование этих локусов может дать более точное представление о предрасположенности к заболеванию туберкулезом и возможном варианте его течения.

Анализ полученных данных свидетельствует о существовании определенных ассоциаций между 6-ю генетическими системами белков крови (СС, НР, РСМ1, СЗ, Р1 и ЕБЭ) и эффективностью лечения туберкулеза (рис.3, 4, 5, 6, 7, 8). У 71 больного с положительной динамикой и хорошими результатами лечения выявлено накопление фенотипов СС(1Р-1Р), НР(1-1), РСМ1(2А-2А), СЗ(Р-З), а также уменьшение частоты фенотипа СЗ(Б-5). У этих же больных отмечено накопление аллеля СЗ*Р и снижение частоты аллеля СЗ'Б. У 35 больных с отсутствием положительного эффекта, несмотря на адекватное лечение, выявлено накопление фенотипов НР(2-2), РСМ(1А-2А), Р1(М2-М2), ЕЭ0(1-1) и достоверное уменьшение частоты фенотипа Е50(2-1). Достоверных изменений в распределении аллелей у этих больных не обнаружено, однако отмечена явная тенденция к накоплению аллеля Е80*1 и уменьшению частоты аллеля ЕБО*2.

Рис. 3. Частоты фенотипов локуса СС у больных с эффективным, с недостаточно эффективным лечением и в контроле (соответственно 1-ый, 2-ой и 3-ий столбцы)

Рис.4. Частоты фенотипов локуса НР у больных с эффективным, с недостаточно эффективным лечением и в контроле (соответственно 1-ый, 2-ой и 3-ий столбцы)

Т~ Т"" Т" Т*" ^ -г- т~ т-

2 г 2 г г г Е з 2 Е

О О О О О О ООО о

а. о. о. о. о. а а. а а. а

Рис.5. Частоты фенотипов локуса РвМ1 у больных с эффективным, с недостаточно эффективным лечением и в контроле (соответственно 1-ый, 2-ой и 3-ий столбцы)

Рис.6. Частоты фенотипов локуса СЗ у больных с эффективным, с недостаточно эффективным лечением и в контроле (соответственно 1-ый, 2-ой и 3-ий столбцы)

СМ

S

I

Т"

s а

S Е

Т"» £

а

N

I 2

см 5 см S

1Q-

СО £

см £

ОТ ■

N £

со S со S

N

I

N

Е

Рис.7. Частоты фенотипов локуса ингибитора протеиназ (Р1) у больных с эффективным, с недостаточно эффективным лечением и в контроле (соответственно 1-ый, 2-ой, 3-ий столбцы)

Рис.8. Частоты фенотипов локуса ESD у больных с эффективным, с недостаточно эффективным лечением и в контроле (соответственно 1-ый, 2-ой и 3-ий столбцы)

Важно отметить, что некоторые генетические системы белков, ассоциированные с реакцией на лечение, участвуют также в дифференциации между больными туберкулезом и контрольной выборкой из популяции. К ним относятся фенотипы СС(1Р-1Р), РСМ1(2А-2А), СЗ(Р-Э), СЗ^-Б), а также аллели СЗТ и СЗ'Э. Можно предположить, что эти генетические системы белков крови связаны как с устойчивостью организма к туберкулезной инфекции, так и с его реакцией на противотуберк-лезное лечение. В то же время среди генетических систем белков крови, сопряженных с эффективностью лечения, есть и такие, которые одновременно ассоциированы с клиническими проявлениями туберкулеза и таким образом отражают тяжесть его клинического течения. К этим системам могут бьггь отнесены фенотипы СЗ(Р-З), РЭМ(1А-2А), Р1(М2-М2), ЕБО(1-1) и ЕЭ0(2-1). Сведения об этих генетических системах представляют особый интерес для клиники, так как их характеристика в определенной степени позволяет прогнозировать и тяжесть заболевания, и эффективность лечения.

Полученные данные подтверждают существенную роль генетических факторов в развитии туберкулеза и в реакции организма больного на лечебные мероприятия. Из 9-ти исследованных генетических локусов белков крови наиболее информативными являются 4-е: вС, СЗ, Р1 и РСМ1. Именно в этих локусах находятся генетические системы, сопряженные как с восприимчивостью к заболеванию туберкулезом, так и с особенностями его клиники и результатами лечения.

Информация о фенотипе некоторых-белков крови может оказаться весьма полезной при определении лечебной тактики и выборе организационной формы лечения. Так, обнаружение фенотипов СЗ(Р-З) и СС(1Р-1Р), достоверно чаще встречающихся у больных туберкулезом легких по сравнению со здоровыми людьми, можно рассматривать как основание для лучшего прогноза. Обычно эти фенотипы ассоциированы с более благоприятным течением туберкулеза и, при адекватной терапии, с хорошими результатами лечения. В то же время выявление фенотипов РСМ(1А-2А), Р1(М2-М2), НР(2-2), Е80(1-1) свидетельствует о возможности более тяжелого клинического течения туберкулеза и трудностях лечения.

Результаты исследования генетической структуры белков крови, выполненные у 22-х больных, успешно лечившихся амбулаторно, позволили установить, что у каждого из них имеется от 2-х до 5-ти фенотипов белков, ассоциированных с благоприятным течением туберкулеза легких. Ограниченная протяженность поражения (1-2 сегмента), отсутствие полостей распада в легких и бактериовыделения у этих

больных имели ассоциацию с фенотипами PGM1(1A-1A), PGM1(1A-1B), HP (2-1), GC(1F-1S), GC (1S-2), C3(F-S), ESD(2-1). Вместе с тем у 11 больных инфильтратив-ным туберкулезом легких с поражением 3-х сегментов обнаружен фенотип ESD(1-1), ассоциированный с протяженностью поражения 3-х и более сегментов легкого, и у 10 больных - фенотип C3(S-S), ассоциированный с наличием деструкции в легочной ткани. Другие 4-е фенотипа, ассоциированные с вероятностью более выраженных клинических проявлений туберкулеза - PI (М2-М2), PGM1 (1А-2А), PGM1 (1В-1В), GC (2-2), у больных, успешно лечившихся амбулаторно, не выявлены. В целом же в генетической структуре белков у обследованных больных явно преобладали фенотипы, ассоциированные с доброкачественным течением туберкулеза. У всех 22-х больных также обнаружены от 1-го до 4-х фенотипов белков, ассоциированных с возможностью хороших результатов лечения. Фенотипы PGM(1A-2A), Pl(M2-M2), ассоциированные с недостаточной эффективностью лечения, у этих больных не обнаружены. Вместе с тем у 11-ти больных, имевших фенотип ESD(1-1), и у 2-х больных с фенотипом НР(2-2) можно было ожидать отсутствия эффекта, несмотря на лечебные воздействия. Тем не менее, общие результаты лечения у них были вполне удовлетворительные. По-видимому, достижение благоприятного исхода заболевания оказалось возможным потому, что все эти больные одновременно являлись носителями других фенотипов, ассоциированных с адекватной реакцией на лечение. В такой ситуации большое значение имеет индивидуализация лечебной тактики с учётом динамики процесса. Своевременная коррекция схемы лечения с использованием новых препаратов (максаквина и таривида) и адекватная симптоматическая терапия позволили достигнуть хороших результатов. Таким образом, наличие одного или двух фенотипов белков - ESD(1-1), HP (2-2), при которых существует вероятность недостаточной эффективности лечения, не исключает амбулаторной антибактериальной терапии. Однако в таких случаях лечебная тактика должна быть более гибкой. Отсутствие должного внимания к наследственно обусловленным особенностям больного и динамике процесса может привести к неадекватной реакции на стандартную терапию и недостаточной ее эффективности.

В настоящем исследовании предпринята также попытка определить наличие ассоциации между генетическими системами белков и иммунным статусом больных туберкулезом легких.

Результаты проведенных исследования иммунного статуса у больных туберкулезом легких представлены на рис.9.

3

и

о о

Я 8

Û ± О J2

8 8

* исследование не проводилось

Рис. 9. Иммунологическая реактивность клеток резектата и периферической крови у больных туберкулезом легких **

** - 1-й столбец - зона поражения; 2-й столбец - прилежащая легочная ткань; 3-й столбец - отдаленная легочная ткань; 4-й столбец - периферическая кровь

Изучение локального иммунитета в легочной ткани позволило установить существенные изменения иммунологической реактивности не только в зоне туберкулезного воспаления, но и в окружающей легочной ткани. В участках резектата, непосредственно прилежащих к стенке каверны или туберкулемы, выявлено более низкое процентное содержание зрелых Т-клеток (CD3) и В-клеток (CD22). Число клеток, экспрессирующих рецепторы к интерлейкину-2 (CD25), в этих участках имело тенденцию к повышению, а число клеток, несущих рецепторы к трансферрину (CD71), было снижено по сравнению с зоной туберкулезного воспаления. Экспрессия 1а-антигена - активационного маркера локуса DR-HLA в зоне туберкулезного поражения - выявлена только у 25,8+\-2,1% лимфоцитов, в то время как по данным L.Nicod et all. (1984) 71,0+\-1,5% лимфоцитов здоровой легочной паренхимы экс-прессируют данные рецепторы.

Вместе с тем, по нашим данным, в зоне туберкулезного воспаления и в непосредственно прилежащей легочной ткани процентное содержание клеток, экспрессирующих Fas-энтиген (CD95), почти в 2 раза больше, чем в участках резектата, значительно отдаленных от зоны поражения. В этой же зоне и близлежащей ткани

отмечено большее число естественных киллеров - NK-клеток (CD16) - по сравнению с более отдаленными участками резектата.

При исследовании функциональной активности фагоцирующих клеток в зоне туберкулезного поражения установлено, что уровень спонтанной хемилюминесцен-ции интерстициальных макрофагов составляет 306,0+\-5Э,9 имп\сек. При воздействии in vitro на клеточные элементы резектата микобактерий туберкулеза штамма BCG или раствора туберкулина отмечена тенденция к некоторой активации свободно-радикального окисления и усилению образования активных форм кислорода. Уровень хемилюминесценции, индуцированной раствором BCG, достигает 433,0+\-59,5 имп\сек, а индуцированной раствором туберкулина - 457,9+\93,2 имп\сек.

Уменьшение популяции иммунокомпетентных клеток в периферических отделах туберкулезного воспаления и в прилегающей легочной ткани связано, по-видимому, с рядом причин. К локальному иммунодефициту может привести выявленный нами дисбаланс в работе рецепторного аппарата лимфоцитов. Взаимодействие рецептора и интерлейкина-2 является ключевым событием для реализации активационной программы лимфоцитов. Оно приводит к экспрессии на мембране лимфоцита других рецепторов (CD71, HLA-DR), необходимых для реализации про-лиферативного эффекта интерлейкина-2. В условиях дисбаланса экспрессии акти-вационных маркеров пролиферация практически неосуществима. Отсутствие необходимого комплекта активационных маркеров делает невозможным участие лимфоцитов в иммунологическом ответе и приводит в действие механизм апоптоза. Наши данные, свидетельствующие об увеличении числа клеток, экспрессирующих Fas-антиген в зоне туберкулезного поражения и в прилежащей легочной ткани, соответствуют имеющему место дисбалансу экспрессии активационных маркеров на клеточных элементах в этих же зонах легочного резектата.

Нарушение функциональной активности лимфоцитов в зоне туберкулезного воспаления и прилежащей легочной ткани соответствует результатам электронной микроскопии клеточных элементов резектата: поверхностная мембрана клеток сглажена, уменьшено число микровыростов, отсутствует взаимодействие с другими клеточными элементами.

Полученные данные позволяют высказать предположение, что повреждение рецепторного аппарата клеток связано с накоплением в зоне туберкулезного воспаления активных форм кислорода. Уровень спонтанной хемилюминесценции клеточных элементов в зоне туберкулезного поражения составляет 306,0+\-59,0 имп\сек и примерно в 2 раза превышает уровень спонтанной хемилюминесценции в клетках,

максимально отдаленных от зоны поражения - 158,3+\-1,4 имп\сек. По-видимому, более высокая интенсивность свободно-радикального окисления в фагоцитах в зоне туберкулезного воспаления обусловлена присутствием микобактерий туберкулеза и направлена на их разрушение в процессе фагоцитоза. Однако под влиянием токсинов микобактерий, способных ингибировать адгезивные свойства клеток и препятствовать образованию фаголизосомы, фагоцитоз часто оказывается незавершенным и микобактерии продолжают свое существование. Длительное присутствие возбудителя туберкулеза в зоне туберкулезного воспаления приводит к избыточному образованию активных форм кислорода, образующихся при «кислородном взрыве». Это предположение подтверждают наши данные о более высоком уровне хемилю-минесценции, индуцированной in vitro в клетках резектата микобактериями туберкулеза штамма BCG и раствором туберкулина. Интенсификация свободно-радикального окисления и увеличение образования активных форм кислорода оказывает негативное влияние на клеточные мембраны, что может привести к повреждению их структуры. В результате возможно существенное нарушение способности клеток к экспрессии активационных маркеров,а эффективное межклеточное взаимодействие значительно затрудняется.

Установленное увеличение популяции естественных киллеров (CD16) по периферии туберкулезного воспаления и в непосредственно прилегающей к нему легочной ткани имеет, по-видимому, компенсаторный характер, поскольку для их воздействия на генетически чужеродный агент не требуется экспрессии антигенов HLA-системы на мембране антигенпредставляющей (или инфицированной) клетки. По нашим данным экспрессия антигенов II класса HLA-системы в клетках резектата существенно снижена.

При сравнении показателей иммунологической реактивности в клеточных элементах зоны локального поражения с изменениями аналогичных показателей в клетках периферической крови выявлено много общего: угнетение Т-кпеточного иммунитета, увеличение числа естественных киллеров (NK-клетки), дисбаланс в работе рецепторного аппарата клеток, участвующих в иммунологической защите. В легочной ткани эти изменения имеют более выраженный характер, чем в периферической крови, однако, в целом, по своей направленности они совпадают. Таким образом, исследование иммунологических параметров лимфоцитов периферической крови позволяет получить представление о состоянии иммунитета в целом и предполагать вполне определенные локальные нарушения иммунологической защиты в легочной ткани.

Вместе с тем представляется целесообразным выделить один из наиболее информативных иммунологических параметров. По-видимому, своеобразным маркером иммунного статуса может служить характеристика апоптоза. Повышенный апоптоз клеток, участвующих в иммунологическом ответе, как иммунологический феномен позволяет объяснить уменьшение популяции лимфоцитов и нарушение межклеточного взаимодействия, выявленные у больных туберкулезом легких.

Результаты исследования функциональной активности клеток периферической крови свидетельствует о значительном снижении уровня спонтанной и индуцированной растворами BCG или туберкулина хемилюминесценции у больных туберкулезом по сравнению с нормой. Эти данные позволяют предполагать уменьшение бактерицидного потенциала клеток крови, большую вероятность незавершенности фагоцитоза и пониженную способность организма противостоять бактериальной агрессии.

Следует отметить, что при иммунологическом обследовании 30 больных туберкулезом легких, направленных на амбулаторное лечение, несмотря на ограниченный характер поражения легочной ткани и отсутствие выраженных клинических симптомов, обнаружены определенные изменения в иммунологическом статусе. По-видимому, они обусловлены самим фактом заболевания и отражают неспособность организма самостоятельно, без помощи медикаментозных средств, противостоять инфекции. Эти данные подтверждают необходимость и важность скорейшего назначения антибактериальной терапии после выявления туберкулеза.

Установлена определенная сопряженность иммунологической и неспецифической реактивности больных туберкулезом легких с генетическими маркерами. В качестве интегрального показателя иммунного статуса использован один из показателей апоптоза - процентное содержание клеток, экспрессирующих Fas-антиген, а в качестве показателя неспецифической реактивности - уровень спонтанной хемилюминесценции лейкоцитов крови. Генетическими маркерами служили фенотипы 9-ти генетических локусов белков крови: ингибитор протеиназ (PI), трансферрин (TF), фосфоглюкомутаза 1 (PGM1), кислая эритроцитарная фосфатаза 1 (АСР1), гаптог-лобин (HP), витамин-Д-транспортирующий белок (GC), глиоксалаза 1 (GL01), комплемент (СЗ) и эстераза Д (ESD). Выявлено, что фенотип PGM1(1A-2A), связанный с неблагоприятным течением туберкулеза и отсутствием эффекта на фоне лечения, обнаруживает положительную ассоциацию с экспрессией клетками крови Fas-антигена, а фенотип PGM1(1B-2A) - с уровнем спонтанной хемилюминесценции лейкоцитов. Фенотип GC(1S-1S), участвующий в дифференциации генотипов боль-

ных туберкулезом и практически здоровых людей, положительно ассоциирован с уровнем спонтанной хемилюминесценции лейкоцитов крови.

Таким образом, наличие у конкретного больного фенотипа Р6М1(1А-2А) в определенной степени может служить генетическим маркером несостоятельности противотуберкулезного иммунитета. Обнаружение у больного фенотипов РСМ1(1В-2А) и 60(15-18), напротив, отражает высокий бактерицидный потенциал фагоцитирующих клеток и допускает возможность их эффективного воздействия на микобактерии туберкулеза. Естественно, что эти соображения пока могут быть высказаны только в качестве гипотезы. Однако уже имеющиеся данные указывают на взаимодействие генетической структуры локусов РСМ1, СС и рассмотренных показателей противотуберкулезного иммунитета.

Основой медицинских показаний для амбулаторного лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких явились рекомендации, приведенные в Приложении №1 Приказа №121 Минздрава РФ. По ходу выполнения работы установлено, что медицинские показания для амбулаторного лечения впервые выявленных больных туберкулезом могут быть несколько расширены. Успешная терапия в амбулаторных условиях возможна также у впервые выявленных больных со слабо выраженными клиническими симптомами заболевания и отсутствием массивного бак-териовыделения при поражении легочной ткани, превышающем 3 сегмента и наличием деструкции в легких более 2-х см в диаметре. Так, у 44 наблюдавшихся больных основной группы (9,6%), успешно лечившихся амбулаторно, протяженность поражения легочной ткани составляла 3-5 сегментов, а полости распада в легких имели диаметр 2,5-3,5 см.

При исследовании факторов, определяющих возможность лечения впервые выявленных больных в амбулаторных условиях, выявлено существенное значениз социальной характеристики больных. Оказалось, что среди больных, успешно лечившихся амбулаторно, высшее образование было у 14,7+\-2,1%, а среди лечившихся в стационаре только у 7+\-2,1%. Хорошая и средняя материальная обеспеченность была у 50,9+\-2,2% лечившихся амбулаторно и лишь у 20,9+\-2,2% лечившихся в стационаре. Из лиц с хорошими жилищными условиями амбулаторное лечение удалось провести у 41 +\-2,9%, а с плохими жилищными условиями - только у 26,1+\-2,6% . Заслуживает внимания и тот факт, что среди лечившихся амбулаторно вредные привычки имели только 12+\-1,9%, а среди лечившихся в стационаре -52,8+\-4,2% больных. Почти треть больных, лечившихся амбулаторно (32,2%), отка-

зались от освобождения от работы и при отсутствии противопоказаний по профессии наряду с лечением продолжали трудовую деятельность.

В то же время следует отметить, что 101 больной впервые выявленным туберкулезом легких (18% из лечившихся амбулаторно) при наличии у них медицинских показаний для лечения в амбулаторных условиях предпочли госпитализацию в круглосуточный стационар. Основными причинами такого выбора являлись бесплатное 3-разовое питание и лучшие бытовые условия в стационаре, чем дома. Определенное значение имели также финансовые проблемы, связанные с необходимостью использования общественного транспорта для посещения лечебного учреждения при амбулаторном лечении. Больные основной группы чаще проживали недалеко от лечебного учреждения или имели личный транспорт, что позволяло им регулярно и своевременно посещать лечебное учреждение независимо от места жительства.

Полученные данные свидетельствуют о важности социальных и экономических факторов при определении оптимальной организационной формы антибактериальной терапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких. Показания для лечения в амбулаторных условиях должны учитывать не только медицинские, но и социальные параметры. Их игнорирование может привести к тому, что медицинские показания для амбулаторной антибактериальной терапии практически не могут быть реализованы.

Для лечения неблагополучных в социальном или материальном плане впервые выявленных больных туберкулезом предпочтительнее использовать дневной или круглосуточный стационар. Больных туберкулезом легких с деградацией личности вследствие хронического алкоголизма лечить амбулаторно не представляется возможным.

Организация амбулаторного лечения больных с впервые выявленным туберкулезом возможна как в условиях столицы, так и в условиях областного центра. Однако в областных центрах меньше больных изъявляет желание лечиться в амбулаторных условиях. Причиной этого является худшее материальное положение большинства из них по сравнению с жителями столицы. В дневном стационаре больного обеспечивали бесплатным 1-2-разовым питанием. Данное обстоятельство оказалось весьма существенным для плохо обеспеченных больных. Среди москвичей, имеющих в целом более высокий материальный уровень, только 43 человека (16,1+\-2,3%) предпочли на начальном этапе лечения госпитализацию в дневной стационар. Среди же больных Рязанской и Смоленской областей желание лечиться

сначала в дневном стационаре, а затем амбулаторно, высказали 133 человека (69,2+\-3,3%). Имеющееся различие высоко достоверно - р<0,001.

По завершении основного курса антибактериальной терапии у больных основной группы значительное улучшение с закрытием полостей распада и прекращением бактериовыделения достигнуто в 95,4+\-1,8%. У больных контрольной группы, лечившихся в круглосуточном стационаре, значительное улучшение наступило в 94,1+\-3,3%. Таким образом, эффективность лечения больных туберкулезом легких ограниченной протяженности в амбулаторных условиях не уступает результатам лечения таких больных в круглосуточном стационаре.

Следует также отметить выявленные дополнительные преимущества лечения впервые выявленных больных туберкулезом в амбулаторных условиях. Во-первых, при амбулаторном режиме больные в 2 раза реже досрочно прерывают лечение. Преждевременное прекращение лечения по инициативе больного отмечено у 11,9+\-1,5% больных, лечившихся амбулаторно, и у 25,9+\-3,6% больных, находившихся в круглосуточном стационаре. Во-вторых, при амбулаторном лечении существенно сокращается продолжительность временной нетрудоспособности, особенно у больных с малой протяженностью поражения, без деструкции и бактериовыделения. Длительность временной нетрудоспособности была у них в 3 раза меньше, чем у больных с аналогичными изменениями, лечившихся □ круглосуточном стационаре. У больных с поражением 3-х сегментов легкого, деструктивными изменениями в легочной ткани и с бактериовыделением при амбулаторном лечении временная нетрудоспособность составила 151,4+\-2,1 дня, а у таких же больных в стационаре -258,4+\- 5,1 дня, т.е. была в 1,9 раза больше. В третьих, при амбулаторном лечении реже возникают необходимость продления больничного листка для долечивания или основания для определения стойкой нетрудоспособности. Больничный листок был продлен более 12 мес только у 1,7+\-1,0% больных, лечившихся амбулаторно, и у 10,4+/-2,5% больных, находившихся на лечении в круглосуточном стационаре. Основания для инвалидности определены у 4,1+\-1,4 % больных при амбулаторном лечении и у 12,4+\-1,7 % больных , лечившихся в стационаре. И, наконец, при амбулаторном режиме уменьшается необходимая для достижения положительного эффекта длительность основного курса терапии. При лечении больных с малой и ограниченной протяженностью поражения без деструкции в амбулаторных условиях потребовалось в среднем на два с половиной месяца меньше, чем для лечения больных с такими же изменениями в стационаре. При наличии деструкции в легочной ткани это различие составило в среднем полтора месяца.

Лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких ограниченной протяженности в амбулаторных условиях практически не ухудшает эпидемиологическую ситуацию для проживающих с ними членов семьи - детей и взрослых. Так, за период с 1996 по 1997 год в Московских противотуберкулезных диспансерах №№ 8, 18 и 20 туберкулез легких был впервые диагностирован у 1080 человек, из них бак-териовыделителями являлись 588. У 556 впервые выявленных больных, выделявших микобактерии, лечение проводили в круглосуточном стационаре, а у 32 - в амбулаторных условиях. Среди взрослых членов семьи, контактирующих с госпитализированными больными, заболели туберкулезом 4 человека. За это же время среди лиц, состоявших в семейном контакте с амбулаторно лечившимися больными, заболевших туберкулезом не было. Существенных различий в соотношении числа детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, и числа бакгериовыделителей в семьях в зависимости от организационной формы лечения не установлено. Выявление виража чувствительности к туберкулину у детей по времени во всех случаях предшествовало или совпадало с выявлением туберкулеза у взрослого члена семьи. Можно предположить, что первичное инфицирование детей в семьях впервые выявленных больных происходит еще до выявления заболевания у самого пациента и, соответственно, обычно предшествует началу его лечения. Поэтому с эпидемиологической точки зрения большее значение имеют своевременное распознавание туберкулёза и начало терапии, а не место её проведения.

Отдельный раздел работы касается роли хирургического метода в лечении больных впервые выявленным туберкулезом легких ограниченной протяженности. Несмотря на казалось бы вполне удовлетворительные и даже хорошие результаты современной терапии, имеются группы больных, которые в хирургическом лечении нуждаются. Это, во-первых, больные с сохранившимися после достаточно длительной терапии конгломератами крупных очагов, казеозными фокусами или кавернами (1-ая группа). Во-вторых, больные с впервые выявленными аналогичными изменениями, которые сохраняются после 2-4-х мес лечения (2-ая группа). В-третьих, больные с трудностями дифференциальной диагностики между туберкулёзом и раком лёгкого (3-я группа). Типичными хирургическими вмешательствами у больных этих групп являются малые резекции лёгких - прецизионная, краевая, клиновидная, сегментарная. В результате таких операций полный клинический эффект достигнут в 88,1 - 97,7%. Различия в эффективности связаны с несколькими факторами. Наиболее существенным из них является излишне длительная предоперационная антибактериальная терапия. В таких случаях прогрессируют необратимые морфоло-

гические изменения в зоне поражения, чаще возникает необходимость увеличения объема резекции, ухудшается переносимость операции.

Сопоставление 1-ой и 2-ой группы больных, отличающихся лишь по длительности предоперационной терапии, выявило, что при длительной дооперационной терапии (10,7+\-0,3 мес) малые резекции лёгких удалось произвести в 63,6+\-4,9%, а при менее длительной (2,5+\-0,4 мес) - в 70,5+\6,9% случаев. Непосредственные исходы операций у длительно лечившихся больных были вполне удовлетворительными в 88,1+\-2,2% случаев, при краткосрочном лечении - в 97,7+\-2,3% случаев. К положительным сторонам краткосрочной дооперационной терапии относится также меньшее число послеоперационных осложнений - 2,3+\-2,2% по сравнению с 11,2+\-2,6% при длительном предоперационном лечении. Кроме того, своевременное осуществление хирургического вмешательства примерно в 1,4 раза сократило длительность пребывания больных в хирургическом отделении. Эти данные дают основания полагать, что при наличии показаний к операции время дооперационного лечения должно быть минимизировано.

Выявленные у больных с туберкулемами легких и фиброзно-кавернозным туберкулезом ограниченной протяженности нарушения локального и общего иммунитета также являются основанием к более раннему оперативному вмешательству, т.к. длительное присутствие в очаге поражения микобактерий туберкулеза и необратимые морфологические изменения препятствуют излечению туберкулеза и могут быть основанием для его хронического течения и возможного прогрессирования. У больных со строго локализованными формами туберкулеза легких без явных клинических и лабораторных признаков активности операция может быть предпринята без предшествующей антибактериальной терапии.

При определении показаний к хирургическому вмешательству, по-видимому, должно быть учтено выявленное в нашем исследовании распределение фенотипов белков крови у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом с инфекционными послеоперационными осложнениями. Полученные данные позволяют предполагать, что обнаружение у больного ряда фенотипов - РСМ1(1А-2А), НР(2-2), Е50(1-1), Р1(М2-М2) свидетельствует о более высоком операционном риске и большей вероятности инфекционных послеоперационных осложнений. Одновременное присутствие у больного нескольких этих фенотипов, требует, вероятно, более осторожного подхода к операции. В целом изучение фенотипов белков крови у больных туберкулезом легких открывает некоторые новые возможности оценки риска оперативного вмешательства.

В случаях трудностей с дифференциальной диагностикой лёгочной патологии обязательно срочное интраоперационное морфологическое исследование. Оно позволяет не только подтвердить туберкулезную этиологию заболевания, но и уточнить требуемый объем оперативного вмешательства. На изученном нами материале отсутствие срочного морфологического исследования приводило к необоснованному расширению операции с ухудшением её переносимости и конечного результата.

Проведенные нами амбулаторное обследование и амбулаторная предоперационная подготовка 53 больных туберкулезом легких подтверждают полную целесообразность такого подхода. Результаты хирургического лечения после амбулаторного обследования не отличаются от таковых у стационарных больных. При этом очевидны сокращение сроков госпитализации до оперативного вмешательства и стационарного лечения в целом, а также более эффективное использование коечного фонда. При амбулаторном обследовании длительность пребывания больного в хирургическом стационаре до операции в среднем равнялась 1,7+\-0,4 дня, а у больных контрольной группы - 18,5+/-0,9 дней. Общая продолжительность госпитализации в хирургическом отделении составляла соответственно 23,3+\-2,9 дня и 45,5+\-4,1 дня. Другие весьма существенные преимущества амбулаторной формы обследования и предоперационной подготовки состоят в профилактике внутриболь-ничного инфицирования перед операцией.

Для выяснения распространенности и концентрации возбудителя туберкулеза в воздухе фтизиатрического стационара и изучения возможности и степени опасности внутрибольничного инфицирования микобактериями туберкулёза проведен микробиологический анализ проб воздуха в терапевтическом и хирургическом отделениях НИИ фтизиопульмонологии. Контрольными помещениями служили учебные комнаты и аудитория кафедры в здании института.

Световая и люминесцентная микроскопия аэрозольных частиц первичных проб воздуха, полученных с использованием воздухозаборного комплекса КОПВ-1, позволила обнаружить мелкие фуксинофильные кислотоустойчивые зернистые формы микобактерий. Оказалось, что концентрация микобактерий в воздухе фтизиатрического стационара в среднем в 6 раз превышает их содержание в воздухе контрольных помещений кафедры. В больничных помещениях концентрация микобактерий зависела от числа находящихся в них бактериовыделителей. В палатах с 3-4 бакгериовыделителями она была примерно в 2,5 выше, чем в палатах с одним таким больным. Размеры частиц микробного аэрозоля не превышают 0,5-5 мкм и по-

зволяют им легко проникать в концевые отделы дыхательного тракта - бронхиолы и альвеолы. Такой микробный аэрозоль относится к респирабельной фракции внешней воздушной среды и является реальным фактором внутрибольничного распространения туберкулезной инфекции.

Проведенные исследования не выявили качественного различия в составе проб воздуха в больничных палатах, диагностических и процедурных кабинетах, в коридоре и в других исследованных помещениях. Во всех пробах обнаружены зернистые формы микобактерий. Следовательно, опасность суперинфекции микобак-териями существует в разных помещениях фтизиатрического стационара. Риск дополнительного инфицирования микобактериями наиболее высок в помещениях, где имеет место концентрация бактериовыделителей.

Последующее подращивание выделенных из воздуха микобактерий, получение чистой культуры и ее идентификация методом полимеразной цепной реакции подтвердили их принадлежность к микобакгериям туберкулеза человеческого вида.

Наши данные подтверждают целесообразность ограниченного использования фтизиатрических стационаров для лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких.

Естественно, полностью исключить общение больных туберкулезом, выделяющих микобактерии туберкулеза, с абациллярными больными и тем более с медицинским персоналом и студентами медицинских вузов практически невозможно, однако при организации обследования и лечения больных впервые выявленным туберкулезом легких приведенные данные могут и должны быть учтены.

Выводы

1. Достижения иммуногенетики, антибактериальной терапии туберкулеза и торакальной хирургии создают предпосылки для совершенствования лечебной тактики при впервые выявленном туберкулезе легких в новых социально-экономических условиях.

2. Генетические системы белков крови локусов GC, PGM1, PI, СЗ, TF и АСР1 участвуют в дифференциации больных туберкулезом легких и практически здоровых людей. Фенотипы белков крови локусов GC, PGM1, PI, СЗ, ESD и Hp имеют ассоциацию с клиническим течением, а фенотипы локусов GC, PGM1, PI, СЗ, ESD, и HP проявляют ассоциацию с результатами лечения больных туберкулезом легких. Из 9-ти исследованных генетических белковых локусов наиболее информативными являются 4-е: GC, PGM1, СЗ, PI. Они сопряжены с восприимчивостью к туберкулез-

ной инфекции, особенностями клинического течения заболевания и эффективностью лечения.

3. Вероятность благоприятного течения туберкулеза легких больше при обнаружении фенотипов РСМ1(1А-1А); РСМ1(1А-1В); НР(2-1); СС(1Р-1Э), СЗ(Р-З); Е80(2-1) и меньше при выявлении фенотипов РСМ1(1А-2А); РСМ1(1В-1В); Р1 (М2-М2); СС(2-2); СЗ(8-8); ЕБ0(1 -1). Хорошие результаты лечения более вероятны при наличии фенотипов СС(1Р-1Р); НР{1-1), РСМ(2А-2А); СЗ(Р-З); Е80(2-1) и менее - при фенотипах РСМ1(1А-2А); НР (2-2); Р1 (М2-М2); ЕЭО(1-1); СЗ(8-8). Особый интерес для клиники представляет выявление фенотипов РСМ1(1А-2А); Р1(М2-М2); СЗ(Р-8); Е8Б(1-1); Е80(2-1), позволяющих в определенной степени прогнозировать тяжесть заболевания и эффективность лечения.

4. При туберкулезе ограниченной протяженности в зоне туберкулезного поражения и в прилежащей легочной ткани нарушено межклеточное взаимодействие, уменьшена популяция зрелых Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, увеличено число естественных киллеров и число клеток, экспрессирующих Раэ-антиген, имеется дисбаланс в рецепторном аппарате клеток. Уровень спонтанной хемилюминесценции клеточных элементов в зоне туберкулезного поражения почти в 2 раза выше, чем в клетках из максимально удаленных от зоны поражения участков резектата.

5. Результаты иммунологического исследования периферической крови больных туберкулезом легких ограниченной протяженности свидетельствуют об угнетении Т-клеточного иммунитета, увеличении числа естественных киллеров и дисбалансе экспрессии активационных маркеров на клеточных элементах. Функциональная активность фагоцитирующих клеток крови существенно снижена. Имеется положительная ассоциация между содержанием в крови клеток, экспрессирующих Раз-антиген, и обнаружением у больного фенотипа РСМ(1А-2А), а также положительная ассоциация между уровнем спонтанной хемилюминесценции лейкоцитов и выявлением фенотипа СС(18-1в).

6. При впервые выявленном туберкулезе легких основными медицинскими показаниями для лечения в амбулаторных условиях являются отсутствие выраженных клинических проявлений заболевания, ограниченная протяженность туберкулезного поражения, отсутствие полостей распада или небольшие их размеры, отсутствие бактериовыделения или его скудность. Необходимым условием амбулаторного лечения является адаптация больного к социально-экономическим условиям.

7. Эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких ограниченной протяженности в амбулаторных условиях не отличается от эффективности их лечения в стационаре. К окончанию основного курса антибактериальной терапии прекращение бактериовыделения отмечено у всех больных основной группы, закрытие полостей распада у 95,4% больных. В контрольной группе прекращение бактериовыделения наступило у 97,8% больных, закрытие полостей распада у 94,1 % больных.

8. Преимуществами амбулаторного лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких являются уменьшение частоты прерывания лечения по инициативе больного, сокращение периода нетрудоспособности и необходимой продолжительности основного курса лечения.

9. При наличии показаний к хирургическому вмешательству у больных впервые выявленным туберкулезом легких важное значение имеет своевременное выполнение операций. Оно способствует уменьшению объема резекции, снижению частоты послеоперационных осложнений и значительно сокращает срок пребывания больных в хирургическом стационаре. Предоперационное обследование и подготовка больных, проведенные в амбулаторных условиях не снижают эффективности хирургического лечения и позволяют рациональнее использовать коечный фонд.

10. Госпитализация больных впервые выявленным туберкулезом легких в терапевтический или хирургический фтизиатрический стационар связана с определенным риском его дополнительного внутрибольничного инфицирования микобак-териями туберкулеза.

Предложения для внедрения в практику

1. Основными показаниями для лечения больных впервые выявленным туберкулезом легких в амбулаторных условиях являются отсутствие выраженных клинических проявлений заболевания, ограниченная протяженность туберкулезного поражения (до 3-х сегментов), отсутствие полостей распада в легких или небольшие их размеры (до 2,5 см), отсутствие бактериовыделения или его скудность. Амбулаторное лечение противопоказано при тяжелом прогрессирующем туберкулезе, его серьезных осложнениях и при тяжелых сопутствующих заболеваниях в фазе декомпенсации.

2. Необходимыми условиями амбулаторного лечения при впервые выявленном туберкулезе являются адаптация больного к социальным и экономическим ус-

ловиям, а также наличие явной мотивации к излечению туберкулеза и сохранению своего социального и профессионального статуса. Больных с деградацией личности и выраженной недисциплинированностью лечить амбулаторно не представляется возможным. Для лечения неблагополучных в социальном или материальном плане впервые выявленных больных необходимо использовать дневной или круглосуточный стационар.

3. При организации амбулаторного лечения впервые выявленных больных туберкулезом лёгких целесообразно по возможности исключить или ограничить их пребывание в помещениях, относящихся к фтизиатрическому стационару, из-за определенной опасности дополнительного внутрибольничного инфицирования мйко-бактериями туберкулеза.

4. Методика антибактериальной терапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких при лечении в амбулаторных условиях принципиально не отличается от методики их лечения в стационаре. Базовой схемой является комбинация рифампицина, изониазида и пиразинамида, которая может быть дополнена этамбу-толом. При необходимости эту схему подвергают коррекции с учетом результатов обследования больного и динамики процесса. Комбинированные препараты (рифа-тер и трикокс) целесообразно использовать после выяснения переносимости входящих в них компонентов. В течение первых 2-3-х мес лечения предпочтительнее ежедневный прием лекарств, с 3-4-го мес - интермиттирующая методика. Длительность основного курса лечения определяется его результатами. В среднем она составляет от 6 до 8 мес.

5. При наличии у больных впервые выявленным туберкулезом показаний к хирургическому вмешательству длительность предоперационной антибактериальной терапии должна быть не более 4-х месяцев. Обследование и подготовку больных к операции при отсутствии противопоказаний целесообразно проводить в амбулаторных условиях.

6. В клинических учреждениях для уточнения организационной формы лечения и лечебной тактики у больных впервые выявленным туберкулезом легких целесообразно исследовать фенотипы белков крови локусов GC, PGM1, СЗ, PI, HP, ESD, позволяющих в определенной степени прогнозировать особенности клинического течения туберкулеза и эффективность лечения. У больных - носителей фенотипов PGM1(1A-1A), PGM1(1A-1B), НР(2-1), GC(1F-1S), C3(F-S), ESD(2-1) туберкулез чаще протекает благоприятно, у больных - носителей фенотипов PGM1(1A-2A), PGM1(1B-1B), GC(2-2), C3(S-S), ESD(1-1), PI(M2-M2) чаще имеет место менее бла-

гоприятное течение болезни. Наличие у больных фенотипов GC(1F-1F), PGM1 (2А-2А), C3(F-C), НР(1-1) позволяет предполагать высокую вероятность адекватной реакции на лечение, а присутствие фенотипов PGM1(1A-2A), PI(M2-M2), НР(2-2), ESD(1-1) свидетельствует о большой вероятности неоднозначной реакции на лечебные воздействия.

Публикации по теме диссертации

1. Результаты резекции легких при туберкулемах без дооперационной химиотерапии // III съезд фтизиатров Казахстана: тезисы докладов. Алма-Ата, 1988, с.50-52 (соавт.М.И.Перельман).

2. Необходима ли предоперационная химиотерапия при туберкулемах легких?// Пробл.туберкулеза, №11,1989, с.19-20 (соавт.М.И.Перельман).

3. Резекции легких при туберкулезе без дооперационной химиотерапии // IX Украинская научно-практическая конференция по грудной хирургии: тезисы докладов. Львов, 1990, с.79.

4. Значение биохимических показателей в определении лечебной тактики при малых формах туберкулеза II В кн.Современные аспекты этиопатогенетической терапии туберкулеза: сборник научных трудов. М., 1990, с.92-97 (соавт.И.И.Черкашина).

5. Биохимические исследования в определении лечебной тактики у больных ин-фильтративным туберкулезом ограниченной протяженности II 2-ой Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. Челябинск, 1991, N 153 (со-авт. И. И. Черкашина).

6. Показания к хирургическому лечению больных с ограниченными формами туберкулеза легких // Конференция «Новое в легочной хирургии». Тезисы докладов АМН СССР. Ашхабад, 1991, с.39-40 (соавт. М.И.Перельман, И.И.Черкашина).

7. Показания и сроки хирургического лечения больных туберкулезом легких ограниченной протяженности // IV Съезд фтизиатров Казахстана: тезисы докладов. Алма-Ата, 1992, с.81 (соавт. М.И.Перельман).

8. Показания и сроки хирургического лечения больных туберкулезом легких ограниченной протяженности // II научно-практическая и научно-методическая конференция молодых ученых с участием деятелей науки стран СНГ и зарубежья. Сборник тезисов, 3-я часть. М., Медицина, 1993, с.84-85.

9. Индивидуализация лечебной тактики при инфильтративном туберкулезе легких // II (XII) съезд врачей-фтизиатров научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тези-

сы докладов. Саратов, 1994, с.82 (соавт. М.В.Шестерина, М.В.Калинина, М.И.Перельман).

10. Иммунодефицитные состояния в легочной ткани // 5-ой Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. Москва, 1995, N302 (соавт. Л. К. Вронская, Л.И.Винницкий, И.А.Егорова, К.А.Бунатян).

11. Течение послеоперационного периода и показатели реактивности организма у больных туберкулезом легких ограниченной протяженности // В кн.: Молекулярные основы патогенеза и диагностики туберкулеза и другой патологии: тезисы докладов. М., 1995, с.27 (соавт.И.В.Конова, М.П.Грачева, Р.П.Селицкая).

12. Особенности послеоперационного периода и реактивность организма у больных туберкулезом легких // 6-ой Национальный конгресс по болезням органов дыхания : тезисы докладов. Новосибирск, 1996, N784 (соавт. И.В.Конова, Р.П.Селицкая, М.П.Грачева).

13. Амбулаторное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких II 6-ой Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. Новосибирск, 1996, N764 (соавт. В.Я.Сагалович, А.А.Приймак, М.И.Перельман).

14. Оценка экспрессии активационных маркеров на клеточных элементах очага туберкулезного воспаления в легком // Туберкулез и экология, №2, 1996, с.37-39 (соавт. Р.П.Селицкая, М.П.Грачева, Т.Н.Левченко, А.М.Салпагаров, A.A.Воробьев).

15. Реактивность организма и течение послеоперационного периода у больных туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза, №5, 1996, с.30-32 (соавт.И.В.Конова, Р.П.Селицкая, М.П.Грачева, М.И.Перельман).

16. Амбулаторное предоперационное обследование в торакальной хирургии // Журн.грудной и сердечно-сосудистой хирургии, №2, 1996, с.51-54 (со-авт.М.И.Перельман, В.П.Стрельцов, В.Я.Сагалович, К.Г.Жестков).

17. Стационарная и амбулаторная химиотерапия при впервые выявленном туберкулезе легких // Туберкулез и экология, №4, 1996, с.15-19 (соавт. В.Я.Сагалович, ААПриймак, М.И.Перельман).

18. Современные тенденции специфической химиотерапии туберкулеза легких II Туберкулез и экология, №4, 1996, с.5-12 (соавт.В.Я.Сагалович, ААПриймак, М.И.Перельман).

19. Антибактериальная терапия туберкулеза легких. Учебное пособие для студентов старших курсов, интернов, клинических ординаторов, врачей. «Универсум Пабли-шинг», М., 1997, 80 с. (соавт.М.И.Перельман).

20. Индивидуализация лечебной тактики при инфильтративном туберкулезе легких // Пульмонология, №2, 1997, с.35-38 (соавт.М.В.Шестерина, М.В.Калинина, Н.Г.Балта, М.П.Грачева).

21. Характеристика апоптоза иммунокомпетентных клеток в крови и в очаге поражения при туберкулезе легких II III съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тезисы докладов. Екатеринбург, 1997, N402 (соавт.Р.П.Селицкая, Е.В.Старостенко, Т.Н.Левченко и др.).

22. Амбулаторная антибактериальная терапия при впервые выявленном туберкулезе легких II III съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тезисы докладов. Екатеринбург, 1997, N80 (соавт. В.Я.Сагалович, АА.Приймак, М.И.Перельман).

23. Показания к раннему хирургическому лечению при туберкулезе легких // Международная конференция по хирургии туберкулеза легких: тезисы докладов. Москва,

1997, с.28-29.

24. Early Surgery for Pulmonary Tuberculosis // Abstracts.E.R.S. Annual Congress, Berlin, 20-24 September, 1997, V.10, S.25, P1405 (соавт.М.И.Перельман).

25. Лечебная тактика при впервые выявленном туберкулезе легких // Кубанский научный медицинский вестник, №6-7, 1997, с.54-55 (соавт.В.Я.Сагалович, А.А.Приймак, М.И.Перельман).

26. Продолжительность лечения больных туберкулезом легких в стационаре // Кубанский научный медицинский вестник, №6-7,1997, с.60-70 (соавт. М.В.Шестерина).

27. Показания для амбулаторного лечения при впервые выявленном туберкулез легких // 8-ой Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. Москва, 1998, N212 (соавт. В.Я.Сагалович, Т.А.Кривощапова).

28. Психологические исследования больных туберкулезом легких при различных режимах лечения // 8-ой Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. Москва, 1998, N404 (соавт. В.Г.Макиева, И.В.Сорокина, Н.М.Жариков).

29. Стационарный этап лечения больных туберкулезом легких: современное состояние и перспективы // Пробл.туберкулеза, №2, 1998, с. 7-9 (соавт. М.В.Шестерина, Н.В.Адамович, Э.В.Князева, М.И.Перельман).

30. Возможность излечения больных туберкулезом легких в амбулаторных условиях // В кн.: Сборник научных трудов, посвященных 80-летию института 1918-1998, М.,

1998, с. 41-47 (соавт., М.В.Шестерина, В.Я.Сагалович, В.Г.Таранцева и др.).

31. ТВ epidemiology: risk factors in institutions (hospitals, prisons) // Int.J.of Tuberculosis and Lung Disease. Abstract book. Global Congress of Lung Health 29th World

Conference of International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. UNAT/UICTMR. Bangkok, Thailand, 23-26 November, 1998, S.193, 52-PDisk (co-авт.И.М.Медведева, В.И.Игнаткин, М.И.Перельман, И.Р.Дорожкова).

32. Evaluation of activation marker exprassion on tuberculous cells in the lung // lnt.J.of Tuberculosis and Lung Disease. Abstract book. Global Congress of Lung Health 29th World Conference of International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. UNAT/UICTMR. Bangkok, Thailand, 23-26 November, 1998, S.208, 7-PS (co-авт.Р.П.Селицкая, Т.Н.Левченко).

33. Дискриминантный анализ лабораторных показателей при диагностике и лечении туберкулеза и рака легкого II Вестник Российской академии медицинских наук, Медицина, М., №1, 1999, с.47-51 (соавт.Р.К.Агапова, А.С.Сергеев, М.И.Перельман).

34. Фенотипы белков крови и эффективность лечения больных туберкулезом легких //Принята к печати в Вестник Российской академии медицинских наук (со-авт.Р.К.Агапова, А.С.Сергеев, М.И.Перельман).