Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Критерии эффективности различных видов лечения распространенного рака простаты в ранние сроки

На правах рукописи

ЦЕПЕЛЕВ КОНСТАНТИН АНАТОЛЬЕВИЧ

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРОСТАТЫ В РАННИЕ СРОКИ

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2004

Работа выполнена в Дальневосточном государственном медицинском университете (ДВГМУ), отделении урологии краевой клинической больницы № 1 им. СИ. Сергеева (г. Хабаровск).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Петричко Михаил Иванович Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Русаков Игорь Георгиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Слонимская Елена Михайловна Гудков Александр Владимирович

Ведущее учреждение: Российский научно - исследовательский центр рентгенорадиологии МЗ и СР РФ, г. Москва.

Защита состоится: « » декабря 2004г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 001.032.01 при НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН по адресу: 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан: « » ноября 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

доктор медицинских наук Евтушенко В .А.

mf *Ч5С*

Актуальность проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время относится к числу наиболее распространенных злокачественных опухолей среди мужского населения. Заболеваемость в 2000г. в России составила 17,1 на 100000 мужского населения, заняв 4 место в структуре онкологической заболеваемости после опухолей легких, желудка и кожи (Лопаткин НА., Мартов А.Г., 2002). По темпам прироста заболеваемости РПЖ занимает 2 место, уступая меланоме кожи (Русаков И.Г. и соавт., 2001).

Несмотря на современные научные достижения и внедрение в практику в последние десятилетия новых методов исследования, 60 - 80% впервые выявленного РПЖ приходится на местно - распространенные и диссеми-нированные формы опухолевого процесса, когда проведение радикального (оперативного или лучевого) лечения невозможно и оно носит паллиативный характер (Сивков А.В., Аполихин О.И., 2002).

Смертность от РПЖ составляет 3,9% в структуре общей смертности от онкологических заболеваний (Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., 2001; Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001), за последние годы увеличилась на 18,5% и на первом году наблюдения составляет 30,4 и 26,0%. Средний возраст больных РПЖ в России по данным на 1999 год был 69 лет, умерших - 70 лет (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001).

Доказанная в 1940 году С. Huggins и С. Hodges зависимость РПЖ от уровня тестостерона в сыворотке крови, сделала гормонотерапию основным методом лечения этого заболевания, хотя первичная гормональная резистентность составляет 20 - 30%, что делает этот вид терапии невозможным у этих больных (Матвеев Б.П. и соавт., 1999; Denis L.J., Giiffits К., 2000). На сегодняшний день нет доступного метода, позволяющего до начала лечения оценить наличие признаков гормонорезистентности рака простаты (ГРРП).

Высокая смертность от рака простаты связана не только с преобладанием распространенных форм в структуре заболеваемости и недостаточной диагностикой ранних форм опухолевого процесса, но и с недостаточно разработанными критериями оценки эффективности различных видов лечения больных РПЖ (Зубков А.Ю. и соавт., 2001). Высокий удельный вес сочетания РПЖ с ДГПЖ и другой патологией простаты (Miersch W.D. et al, 1996; Антонов А.Г., 2002), а также сходные механизмы патогенеза могут влиять на оценку эффективности лечения. Методы, применяемые для оценки эффективности лечения распространенных форм РПЖ изучены не достаточно, их оценка противоречива. Это сказывается на результатах и своевременности коррекции лечения. Своевременная и адекватная оценка эффективности лечения во многом определяет залог его успеха.

Поэтому разработка методов и критериев оценки эффективности и прогноза лечения распространенного рака предстательной железы является актуальной. Это и послужило причиной для начала данной работы.

Цель исследования

Разработать алгоритм комплексной оценки эффективности различных видов лечения больных распространенным раком предстательной железы в ранние сроки.

Задачи исследования

1. Изучить особенности динамики показателей клинико - лабораторных, функциональных и ультразвуковых исследований при различных видах лечения у больных с распространенным РПЖ в сроки до 12 месяцев.

2. Определить информативность различных клинических методов исследования в оценке эффективности различных видов лечения у больных распространенным РПЖ в ранние сроки.

3. Показать возможности клинических методов исследования в ранней диагностике гормонозависимости и прогнозе гормонорезистентности РПЖ.

4. Изучить возможности морфологических исследований в оценке эффективности различных видов лечения распространенного РПЖ.

5. Изучить значение компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов рибосом в оценке эффективности лечения и прогноза у больных РПЖ.

Научная новизна

1. Разработан алгоритм комплексной оценки эффективности при различных видах лечения у больных распространенным раком простаты с учетом информативности различных методов исследования и особенностей динамики клинико - лабораторных, объективных и морфологических данных в сроки до 12 месяцев.

2. Разработан алгоритм ранней диагностики гормонозависимости и прогноза развития гормонорезистентности РПЖ, изучены особенности клинического течения ГРРП.

3. Изучены особенности динамики морфологических изменений при различных видах лечения с использованием методов количественной морфологии и с учетом полученных данных разработана классификация лечебного патоморфоза РПЖ.

4. Впервые в оценке эффективности лечения больных в качестве дополнительного метода к морфологическому исследованию использован метод компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов рибосом (зЯО), изучена динамика активности зЯО в ходе лечения и исследована ее роль в оценке эффективности и прогнозе у больных с распространенным РПЖ.

Практическая значимость

Определена практическая ценность и разработаны принципы наиболее рационального применения различных диагностических методов в оценке эффективности при различных видах лечения больных распространенным РПЖ.

Разработан алгоритм оценки гормонозависимости рака простаты и прогноза развития гормонорезистентности в ранние сроки от начала лечения.

Уточнены критерии оценки степени лечебного патоморфоза РПЖ с использованием морфометрического анализа и изучены его особенности при различных видах паллиативной терапии.

Установлены критерии эффективности лечения РПЖ с использованием компьютерной морфометрии зЯО и определено ее значение в оценке эффективности и прогнозе лечения у больных распространенным РПЖ.

Разработан алгоритм диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ в сроки до 12 месяцев, позволяющий улучшить оценку эффективности лечения, рационально определить сроки и объем диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделить группы риска по развитию ГРРП, своевременно произвести коррекцию лечения.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 - в международных изданиях, 3 - в материалах Всероссийских изданий, 6 - в региональной печати.

Апробация работы. Основные материалы исследования доложены на 5 региональной научно - практической конференции «Новые медицинские технологии на Дальнем Востоке» (Хабаровск, 25 - 26 января 2002г.), на второй Дальневосточной конференции урологов (Хабаровск, 21 июня 2002г.), ежегодной внутривузовской конференции молодых ученых (Хабаровск, 26 января 2004г.), на межкафедральном заседании кафедр онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики, патологической анатомии, урологии и нефрологии, центральной научно - исследовательской лаборатории ДВГМУ (Хабаровск, 6 мая 2004г.).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы урологического отделения Краевой клинической больницы №1 им проф. С. И. Сергеева (г. Хабаровск) и клинику семейной медицины Дальневосточного государственного медицинского университета (г. Хабаровск).

Результаты исследования и выводы диссертации, а также практические рекомендации используются при проведении занятий со студентами и на циклах усовершенствования врачей по урологии факультета повышения квалификации Дальневосточного государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 18 рисунками, 10 фотографиями, 3 приложениями. Библиографический указатель представлен 163 отечественными и иностранными источниками.

Основные положения, выносимые на защиту

При оценке эффективности лечения у больных с распространенным раком предстательной железы необходим последовательный комплекс диагностических методов, включающих оценку простат - специфического антигена (ПСА), щелочной фосфатазы (ЩФ), пальцевое ректальное исследование

(ПРИ), показатели шкалы IPSS и индекса Qol, урофлоуметрию, ультразвуковые и рентгенологические методы исследования, повторную биопсию простаты с последующим морфологическим и морфометрическим исследованием.

Проведение гормонотерапии распространенного РПЖ целесообразно начинать с медикаметозных методов андрогенной депривации. Разработанный алгоритм ранней диагностики гормонозависимости РПЖ способствует выявлению групп риска по развитию ГРРП, что позволяет избежать необоснованных билатеральных орхэктомий при наличии гормонорезистентности.

Применение разработанной классификации лечебного патоморфоза, дополняемой гистометрическим исследованием, позволяет наиболее адекватно оценить выраженность лечебных изменений в опухоли при различных видах консервативной терапии РПЖ.

Морфометрическая оценка динамики активности зЯО дает возможность оценить эффективность проводимого лечения, выделить группу риска по развитию ГРРП в сроки от 6 до 12 месяцев, прогнозировать время развития прогрессирования заболевания при интермиттирующей МАБ.

Разработанный алгоритм диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ позволяет улучшить оценку эффективности лечения, рационально определить сроки и объем диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделить группы риска по развитию ГРРП, своевременно произвести коррекцию лечения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

С мая 2001 г по декабрь 2003г проведено наблюдение за 93 пациентами с гистологически подтвержденным диагнозом РПЖ. Обследование, наблюдение и лечение больных осуществлялись в консультативной поликлинике краевой клинической больницы № 1, клинике «Семейной медицины» Дальневосточного государственного медицинского университета г. Хабаровска и урологическом отделении ККБ №1 г. Хабаровска. Пациенты были в возрасте от 47 до 86 лет (средний возраст - 68,9 года). По стадиям заболевания они распределились следующим образом: III стадия (Т3 N. М 0) - 66 (71%), IV стадия (Т^оМ0, Т^.М,, Т2-4^М0, Т^М,) - 27 (29%).

Выбор метода лечения зависел от стадии и тяжести заболевания. При местнораспространенном и диссеминированном раке 31 (34%) больному была назначена максимальная андрогенная блокада (кМАБ) (билатеральная орхэктомия + флутамид 250 мг х 3 раза в день), 30 (33%) - интермит-тирующая мМАБ (золадекс 3,6 мг или диферелин 3,75 мг подкожно 1 раз в 28 дней + флутамид 250 мг х 3 раза в день). 30 (33%) больным с местнорас-пространенным РПЖ проведено лучевое лечение в комбинации с гормонотерапией (ГЛ). Гормональный компонент лечения при ГЛ проводили в режиме МАБ (хирургическая или медикаментозная кастрация + флутамид 250 мг х 3 раза в день). Два пациента не вошли в состав сформированных групп.

При мМАБ курс гормонотерапии составлял 6 месяцев. Затем при положительной динамике лечение отменяли и проводили наблюдение с ежемесячным контролем ПСА. При повышении ПСА выше 4 нг/мл с тенденцией к его росту состояние расценивали как прогрессирование РПЖ и проводили повторный курс гормонотерапии.

Лучевое лечение проводилось в два этапа на гамма - терапевтических аппаратах «Агат С» и «Рокус - М» в 2 этапа, до достижения общей суммарной дозы облучения 72 - 76 Грэй.

При решении вопроса о ранней диагностике гормонозависимости РПЖ и прогнозе развития ГРРП изучена динамика клинических данных 63 пациентов, получавших гормонотерапию, при этом выявлено 15(23,8%) пациентов с ГРРП. Изучена динамика клинико - лабораторных показателей в зависимости от наличия и срока развития гормонорезистентности.

Все больные РПЖ были взяты на диспансерный учет. Длительность наблюдения составила 1 год. Каждому пациенту в сроки 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала терапии проведены комплексные контрольные обследования.

Выраженность симптомов нарушения мочеиспускания (СНМ) оценивали по системе IPSS & QoL. УФ проводили на аппарате Urodyn 1000 type 22G 02 «Dantec» (Дания).

Забор крови для исследования уровня ПСА проводили до манипуляций на простате. Используя тест - систему «Cis bio international» (Франция) определяли уровень ПСА в сыворотке, полученной путем центрифугирования крови, взятой из кубитальной вены в 9 часов утра.

Уровень щелочной фосфатазы сыворотки крови определяли на основе фотоэлектроколориметрического метода с применением 0,5% раствора В -глицерофосфата и 10% раствора трихлоруксусной кислоты.

ПРИ проводили всем больным. При обследовании учитывали: наличие узловых образований, увеличения простаты, асимметрии ее долей, бугристости поверхности органа, смещаемости слизистой прямой кишки над простатой, пальпаторную плотность железы.

Проводили трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) простаты и взаимодополняющее его трансабдоминальное УЗИ (совместно с к.м.н. Мартыновой М.М.). Для этих целей использовали ультразвуковой аппарат Aloka 1100 «Flexus» (Япония) с конвексным трансабдоминальным датчиком 3,5 МГц и линейным ректальным датчиком 7,5 МГц. Исходно и в различные сроки от начала лечения изучали: объем простаты и мочевого пузыря, объем остаточной мочи; исследовали область регионарных и пара-аортальных лимфоузлов, оценивали размеры, положение, состояние чашечно - лоханочной системы почек. При ТРУЗИ оценивали линейные размеры простаты, изменения внутренней эхоструктуры органа (гипоэхогенных и узловых образований), состояние капсулы железы и семенных пузырьков, наличие признаков экстракапсулярной инвазии РПЖ.

Рентгенологические методы включали рентгенографию органов грудной клетки, костей таза, поясничного отдела позвоночника в двух проекциях и проводились исходно и в указанные сроки от начала лечения.

Для оценки лечебных морфологических изменений в простате на фоне лечения больным в разные сроки от его начала выполнено 89 повторных биопсий: через месяц - 13 (14,3%), через 3 месяца - 24 (26,3%), через 6 месяцев - 33 (36,2%) и через 12 месяцев - 19 (20,9%). Биопсии простаты проводили трансперинеально в амбулаторных условиях, под местной анестезией (20 мл 1% раствора лидокаина) и ультразвуковым контролем с помощью трансректального датчика 7,5 МГц, с применением автоматического «пистолета» фирмы «BARD» (США) и игл фирмы «GALLINI» (Италия) диаметром G - 18 - 14. Биоптаты брали минимум из 6 точек согласно зональной анатомии простаты: из 3 точек периферической, 2 - переходной и 1 точки центральной зоны, и дополнительно - из подозрительных участков.

Морфологические и морфометрические исследования проводили на базе ЦНИЛ (совместно с с.н.с, к.м.н. Цыганковым В.И.; зав. лабораторией д.м.н. Тимошин С.С.) и кафедры патологической анатомии ДВГМУ (совместно с доцентом, к.м.н. Евсеевым А.Н.; зав. кафедрой Ладнюк П.Б.) Биоптаты фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 24 часов и заливали в парафин по стандартной методике. Изготавливали срезы толщиной 7 мкм. Для описания, патогистологической диагностики и гистометрического исследования препараты окрашивали гематоксилином - эозином. Для выявления активности зЯО срезы окрашивали 50% раствором AgNO3.

В начале исследования проводили обзорное изучение препаратов. В материале, полученном при диагностике РПЖ оценивали степень диффе-ренцировки по системе Глисона и ВОЗ, структуру опухоли. При повторных биопсиях изучали степень лечебного патоморфоза РПЖ на основе схемы Г.А. Лавниковой. Затем выполняли морфометрические исследования:

1. Определение доли стромы, паренхимы, стромально - паренхиматозного отношения в простате и раковой опухоли с использованием окулярной измерительной сетки Автандилова. Анализировали не менее 1000 точек в 4-5 срезах каждого препарата для получения наиболее точных данных. Оценивали динамику гистометрических показателей в зависимости от видов и сроков лечения.

2. Компьютерную морфометрию ядерно-ядрышкового аппарата осуществляли с помощью анализатора изображений «Мекос - Ц», при увеличении объектива 60х. Изучали наиболее представительные для патологии зоны препаратов. Анализ изображений заключался в выделении ядер, зЯО и их измерении с последующей статистической обработкой материала. Исследовали исходную активность зЯО и ее изменение в ходе проведенного лечения.

На основе полученной при обследовании больных информации создана база данных при помощи ППП Excel 97. Дальнейшую статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных средств анализа, входящих в состав ППП «Excel 97» и ППП «Statistica 5.0». Статистическую обработка результатов измерений при морфометрии зЯО проводили в подпрограмме «Статистическая обработка» программы «Мекос» и в ППП «Statistica 5.0». Информативность диагностических методов в оценке эффек-

тивности лечения РПЖ рассчитывали по стандартным формулам с оценкой чувствительности, специфичности и точности исследуемых методов.

Результаты исследования

При анализе общей тенденции показателей клинико - лабораторных, ультразвуковых и инструментальных методов исследования в ходе лечения РПЖ наиболее выраженное статистически достоверное (Р < 0,05) их изменение отмечено в течение первого месяца (табл. 1).

Таблица 1.

Общая динамика основных клинико - лабораторных и функциональных данных в ходе лечения у больных РПЖ_

Показатели Срок от начала лечения

До лечения Через 1 месяц Через 3 месяца Через 6 месяцев Через 12 месяцев

IPSS (баллы) 22,8 ±1,6 (П-85) 16,6±1,6 (П=84)* 13,8±1,58 (П=87) 9,34±1,45 (П=86) 9,7±1,67 (П=86)

QoL (баллы) 4,4±0,26 (П=85) 3,4±0,28 (П=84)* 2,88+0,26 (П=87) 2,15±0,24 (П=86) 2,3±0,29 (П=86)

Общий ПСА (нг/мл) 32,8±5,О2 (П=91) 7,09±2,0 (П=91)* 3,1±1,5 (П=89) 2,1±1,36 (П=88) 9,1±4,99 (П=86)

Объем простаты (см3) 68,3±6,7 (П-91) 50,7±4,8 (П=91)* 39,82±3,9 (П=89) 35,6±3,5 (П=88) 35,4±3,7 (п=8б)

Объем мочевого пузыря (мл) 337±36 (П=91) 302±27 (П=91) 275±22 (П=89)* 268±22 (П=88) 273±21 (П=86)

Объем остаточной мочи (мл) 156,3±35, 4 (П=85) 77,4±18,3 (П=84)* 43,5±9,6 (П=87) 29,5±10,1 (П=86) 41,5±13,9 (П=86)

Максимальная скорость потока (мл/сек) 7,7±0,95 (П=85) 11,81±1,1 8 (П=84)* 14,01± 1,4 7(П=87) 15,32±1,5 1 (п=86) 14,49±1,3 (П=86)

Время мочеиспускания (сек) 71,9±5,04 (П=85) 51,96±6,5 7 (П=84)* 44,06±5,4 8 (П=87) 40,26±4,1 2(п=86) 42,03±4,0 (П=86)

Примечание: п - число наблюдений, * - срок наблюдения, с которого отличие данных статистически достоверно (р<0,05) по отношению к исходным

Между 1 и 6 месяцами от начала лечения изменение клинических данных было более плавным. От 6 до 12 месяцев наблюдалось ухудшение показателей IPSS & QoL и УФ, увеличение ПСА, объема простаты, объема остаточной мочи, что было связано с прогрессированием заболевания в группе мМАБ.

Симптомы нарушения мочеиспускания (СНМ) были одним из ведущих проявлений заболевания у больных с распространенным РПЖ. До лечения

СНМ отсутствовали у 2 (2,2%) пациентов, у 6 (6,6%) в связи с ОЗМ имела место эпицистостома и у 83 (91,2%) были признаки СНМ различной степени.

При МАБ, независимо от ее вида, динамика показателей IPSS & Qol в первые 6 месяцев наблюдения была одинакова. При ГЛ, в связи с развитием клиники лучевого цистита, изменение показателей в начале лечения было незначительным и через 3 месяца достоверно отличалось (Р < 0,05) от МАБ. В 6 месяцев, по мере купирования лучевого цистита, показатели IPSS и QoL были сходны во всех трех группах. Таким образом, развитие лучевого цистита у больных значительно снижает роль показателей IPSS & Qol в оценке эффективности лечения РПЖ в ранние сроки. Через 12 месяцев в связи с прогрессированием РПЖ на фоне перерыва в лечении у пациентов, получавших мМАБ отмечено увеличение показателей, что наряду с другими признаками свидетельствовало о прогрессировании заболевания.

При оценке данных, полученных при УФ, отмечено значительное улучшение микции во всех группах уже через один месяц от начала лечения. При МАБ, независимо от ее вида, показатели УФ до 6 месяцев были сходными. Анализ кривых УФ при ГЛ свидетельствовал о признаках гиперрефлексии мочевого пузыря, более выраженном уменьшении времени мочеиспускания и объема мочеиспускания, что было обусловлено лучевым циститом. В более поздние сроки от начала лечения, по мере купирования цистита отмечено увеличение объема микции и уменьшение или исчезновение признаков гиперрефлексии мочевого пузыря. Хотя данные УФ при ГЛ по отношению к МАБ были лучшими на протяжении всего периода наблюдения, статистически достоверные отличия (Р < 0,05) скоростных показателей отмечены только к 12 месяцу от начала лечения.

При оценке динамики показателей УФ в зависимости от выраженности инфравезикальной обструкции (ИО) установлено, что из 21 пациентов с выраженной ее степенью в ходе лечения у 15 (71,4%) наблюдалось отсутствие или слабая динамика показателей УФ, не связанная с отсутствием эффективности противоопухолевого лечения, оцененной при комплексном обследовании. При этом у пациентов с исходно легкой и умеренной степенью ИО проведение консервативного лечения было достаточно для купирования СНМ. В связи с этим, изучение степени ИО по данным УФ позволяет прогнозировать последующую ее динамику и рационально определить показания для реканализирующих операций.

В ходе лечения происходило изменение картины ПРИ. Характерными признаками через месяц от начала лечения было уменьшение объема простаты, появление смещаемости слизистой прямой кишки над простатой. Через 3 месяца уменьшалась частота случаев выявления узловых образований, асимметрии простаты, бугристости ее поверхности, нормализации пальпа-торной плотности. Лечебные изменения усиливались к 6 месяцу от начала лечения, были более выраженными (Р < 0,05) в при ГЛ терапии и сходными при различных видах МАБ. Через 12 месяцев динамика данных мало отличалась от срока 6 месяцев в группах ГЛ и кМАБ, тогда как в при мМАБ наблюдали отрицательную динамику, связанную с прогрессированием РПЖ

на фоне перерыва в лечении. Таким образом, ПРИ является доступным и ценным методом оценки лечения поздних стадий РПЖ.

Мониторинг ПСА является одним из наиболее важных критериев в оценке эффективности лечения распространенного РПЖ. При оценке динамики ПСА отмечена тенденция к более выраженному его снижению в группе ГЛ лечения на протяжении всего периода наблюдения (табл. 2). Однако статистически значимые отличия (р < 0,05) отмечены только к 12 месяцу от начала лечения.

Таблица 2.

Динамика уровня ПСА крови при сравнении групп МАБ с ГЛ в зависимости от срока лечения (нг/мл)____

Сроки лечения Вид лечения Р, Р2 Р3

мМАБ кМАБ ГЛ

До лечения 33,6 ± 11,31 (п = 30) 32,74 ± 8,17 (п = 31) 31,98 ± 5,23 (п = 30) >0,95 >0,89 >0,9

Через 1 месяц 8,95 ±4,53 (п=30) 8,29 ±2,33 (п = 31) 4,05 ± 1,7 (п = 30) >0,9 >0,3 >0,14

Через 3 месяца 4,37 ±3,98 (п = 28) 3,7 ±2,18 (п = 29) 1,51 ±0,28 (п = 30) >0,88 >0,4 >0,3

Через 6 месяцев 3,11 ±1,4 (п=27) 2,18 ±1,08 (п = 27) 0,46 ±0,20 (п= 30) >0,73 >0,05 >0,1

Через 12 месяцев 17,49 ± 7,11 (п = 25) 5,43 ± 2,35 (п = 26) 0,84 ±0,58 (п = 30) >0,18 <0,049* <0,013*

Примечание: * - статистически достоверное отличие признака, Р1 -статистическое отличие показателей между мМАБ и кМАБ, Р2 -статистическое отличие показателей между мМАБ и ГЛ, Р3 - статистическое отличие показателей между кМАБ и ГЛ, п - число обследованных

При МАБ, независимо от ее вида, динамика ПСА до 6 месяцев от начала лечения была сходной. Через 12 месяцев в связи с прогрессированием РПЖ в группе мМАБ на фоне перерыва в лечении наблюдался рост ПСА.

Особое внимание заслуживали больные с исходным уровнем ПСА до 10 нг/мл. В этих группах даже небольшое снижение уровня ПСА в ходе лечения может трактоваться как благоприятное, что не отражает динамику опухолевого процесса в целом. Предположение подтверждается наблюдениями за 4 больными с наличием ГРРП, у которых при прогрессировании заболевания наблюдался уровень ПСА менее 4 нг/мл. В связи с этим у пациентов с исходно нормальным или низким уровнем ПСА для оценки эффективности лечения РПЖ необходимо применение комплексного подхода.

Изучены возможности применения конечного уровня ПСА при интермит-тирующей МАБ в качестве критерия прогноза времени рецидива РПЖ, обус-

ловленного перерывом в лечении. Установлено наличие обратной связи средней силы (г = - 0,64, р < 0,0005) между конечным уровнем ПСА и временем до прогрессирования, что позволяет применять его в качестве критерия прогноза времени рецидива заболевания.

Повышенный уровень ЩФ у всех пациентов с наличием костных метастазов, ее повышение у 4 (26,67%) пациентов, предшествовавшее появлению рентгенологических признаков метастазов, ее снижение при эффективном лечении, а также отсутствие признаков метастазирования в кости у пациентов с нормальным уровнем ЩФ до лечения и в ходе наблюдения (,%2 = 39,76, р < 0,0001) свидетельствуют о ее важном значении в качестве критерия эффективности и прогноза в отношении костных метастазов. Нарастание уровня ЩФ в динамике является показанием для проведения рентгенологических исследований. Если исходно и в процессе наблюдения у пациента определяется нормальный уровень ЩФ, проведение рентгенологических исследований нерационально.

Ультразвуковые методы являются важным дополнительным методом оценки и контроля эффективности лечения РПЖ. В ходе лечения у больных отмечено: уменьшение объема простаты, числа гипоэхогенных зон и узлов, повышение их эхогенности, уменьшение размеров семенных пузырьков и неровности контуров простаты, исчезновение признаков парапростатической инвазии и числа лоцируемых лимфоузлов, ретенционных изменений ЧЛС почек. При оценке динамики объема простаты наиболее выраженное статистически достоверное (Р < 0,05) его уменьшение было уже через месяц, тогда как при оценке качественных показателей при ТРУЗИ, статистически достоверные отличия отмечены к 6 месяцу от начала лечения (табл. 3). Характерной особенностью динамики ультразвуковой картины при ГЛ лечении по отношению к группам МАБ было раннее и более выраженное повышение эхогенности диагностируемых новообразований, а также более выраженное уменьшение опухолевой инвазии за пределы капсулы ПЖ в течение года. При этом ультразвуковые исследования, отражая преимущественно качественную характеристику лечебных изменений, играют роль дополнительного метода в оценке эффективности лечения РПЖ.

Развитие гормонорезистентности во многом определяет неудачи в лечении РПЖ. В ходе наблюдения за больными, получавшими различные виды МАБ, нами выявлено 15 (23,8%) пациентов с развившимся ГРРП. Среди них у 2 по гистологической структуре были переходно - клеточный рак и недифференцированный рак с резко выраженной анаплазией. Течение опухолевого процесса у обоих больных характеризовалось агрессивным течением, наличием 4 стадии заболевания и исходно низким уровнем ПСА, в связи с чем его применение для оценки эффективности лечения было неинформативно. В этой связи при планировании лечения у больных РПЖ необходимо учитывать гистологическую структуру опухоли.

У 13 пациентов с ГРРП имела место аденокарцинома. Наиболее важным в диагностике и прогнозе развития ГРРП у этих больных была оценка динамики ПСА. При выраженном снижении ПСА через месяц от начала ле-

Изменение показателей ТРУЗИ в зависимости от вида и сроков лечения_

Время от начала лечения Видлечения Показатели

Гипоэхогенные узлы (зоны) Гиперэхоген-ные узлы Инвазия за пределы органа Расширение семенных пузырьков Неровность контуров

До лечения кМАБ(п = 31) 31 (100%) 1 (3,23%) 22 (70,97%) 23(74,19%) 30 (96,77%)

мМАБ (п = 30) 27 (90%) 2 (6,7%) 21 (70%) 26 (86,7%) 26 (86,7%)

ГЛ (п = 30) 29 (96,67%) 2 (6,67%) 17(56,67%) 17(56,67%) 23 (76,67%)

Через 1 Месяц кМАБ(п = 31) 30 (96,77%) 2 (6,45%) 21 (67,74%) 14(45,16%) 29 (93,55%)

мМАБ (п = 30) 26 (86,7%) 3 (10%) 20 (66,7%) 16 (53,3%) 24 (80%)

ГЛ (п = 30) 27 (90%) 3 (10%) 17 (56,67%) 7 (23,33%) 23 (76,67%)

Через 3 месяца кМАБ (п = 29) 26 (89,6%) 4(13,8%) 20 (69%) 5 (17,2%) 22 (75,9%)

мМАБ (п = 29) 23 (79,3%) 5 (17,2%) 19(65,5%) 4(13,8%) 18(62,1%)

ГЛ (п = 30) 22 (73,33%) 10 (33,33%) 8 (26,67%) 5 (16,67%) 15(50%)

Через 6 месяцев кМАБ (п= 27) 23 (85,2%)* 8 (29,6%)* 17(63%)* 5(18,5%) 14(51,9%)

мМАБ (п = 27) 19(70,4%)* 7 (25,9%)* 16(59,3%)* 1 (3,7%) 11 (40,7%)

ГЛ (п = 30) 7 (23,3%) 24 (80%) 1 (3,33%) 3 (10%) 6 (20%)

Через 12 месяцев кМАБ (п = 26) 19(73,1%)* 12(46,2%) 13 (50%)* 3(11,5%) 9 (34,6%)

мМАБ (п = 25) 23 (92%)* 3 (12%)* 22 (88%)* 7 (28%) 16(64%)*

ГЛ (п = 30) 4(13,3%) 26 (86,67%) 2 (6,67%) - 3 (%)

Примечание: * _ статистически достоверное отличие показателя (р < 0,05) от показателя в группе ГЛ, п — число наблюдений

чения (более чем на 80%), у пациентов в течение года ни в одном случае не отмечено развития ГРРП. В случае снижения ПСА менее, чем на 30% развитие ГРРП в течение года отмечено в 100% случаях, а от 30% до 80% - в 50% случаев.

В связи с этим пациентов со снижением уровня ПСА менее 80% необходимо отнести к группе риска по развитию первичного ГРРП. Проведение билатеральной орхэктомии у данных пациентов противопоказано.

Также установлено, что чем раньше развивается ГРРП, тем менее выражена динамика исходных клинических показателей, характеризующих объем простаты, степень ИО, СНМ. Однако уменьшение объема простаты, улучшение мочеиспускания и других клинико - лабораторных показателей имеют место в начале лечения у большинства пациентов с первично ГРРП, что создает так называемый «феномен мнимого улучшения» (табл. 4).

На основе вышеизложенных даных разработан алгоритм ранней диагностики гормонозависимости РПЖ (рисунок 1). Алгоритм проверен на 40 больных и полностью соответствует полученным данным.

При изучении информативности клинических методов в оценке эффективности лечения распространенного РПЖ получены следующие данные (табл. 5).

По порядку убывания информативность различных методов исследования РПЖ была расположена следующим образом: ПСА, ультразвуковые методы, ПРИ, УФ, шкала 1Р88, индекс ро1. Среди всех клинических методов исследования оценка уровня ПСА была наиболее информативной.

При оценке ПСА, ПРИ, ультразвуковых методов, УФ показатели чувствительности, специфичности и точности между различными лечебными группами были сходными, тогда как при оценке по системе 1Р88 & Оо1 в группе ГЛ лечения отмечено их значительное снижение по отношению к группам МАБ: чувствительность - 66%, специфичность - 40%, точность - 55,9%.

Это было обусловлено ирритативной симптоматикой в связи с развитием у больных лучевого цистита в начале лечения, что снижает ценность шкалы 1Р88 и индекса ро1 в оценке эффективности лечения РПЖ.

В различные сроки от начала лечения выполнено 89 повторных биопсий простаты. Общая динамика морфологической картины в ходе лечения РПЖ выглядела следующим образом. Через месяц от начала лечения изменения были незначительны, с преобладанием признаков лечебного патоморфоза на клеточном уровне. При ГЛ лечении отмечено появление гигантских клеток с крупными ядрами, увеличение и стушеванность контуров ядер. Структурная перестройка опухоли (уменьшение паренхимы, просвета желез, увеличение доли стромального компонента) отмечена через 3 месяца и усиливалась к 6 месяцу от начала лечения. Через 12 месяцев при ГЛ наблюдалось усиление лечебных изменений, при кМАБ значимой динамики не отмечено, а при мМАБ выявлены признаки прогрессирования РПЖ.

Сравнительная оценка динамики клинико - лабораторных и инструментальных данных на фоне МАБ в группах ГЗРП и ГРРП.

Показа- Сроки лечения

тели До лечения Через 1 месяц Через 3 месяца Через 6 месяцев

1 2 3 4 5

1РБ8 А 23,4 ±2,4 14,54 ±2,3 10,9 ±2,24 9,06 ±1,74

(п = 44) (п = 44) (п = 47) 'П = 47)

Б 21,5 ±4,9 19,33 ±5,13 16,5 ±6,53 16 ±3,67

(п = 6) (п = 6) (п = 4) (п = 4)

В 21,3 ±6,0 13,5 ±4,38 9,5 ±3,78 8,5 ±4,63

(п = 6) (п = 6) (п = 6) (п = 6)

ОоЬ А 4,6 ±0,36 3,02 ±0,38 2,48 ±0,39 2,11 ±0,37

(п = 44) (п = 44) (п = 47) (п = 47)

Б 4± 1,13 3,26 ±1,06 3,05 ±0,94 2,7 ±1,38

(п = 6) (п = 6) (п = 4) (п = 4)

В 4,3 ±0,65 2,5 ±0,67 2,16 ±0,60 2,0 ±0,72

(п = 6) (п = 6) (п = 6) (п = 6)

Общий А 35,8 ±7,6 5,71 ± 1,4 2,13 ±0,53 1,09 ±0,36

ПСА (п = 48) (п = 48) (п = 48) (п = 48)

Б 37,4 ±32,6 25,01 ± 16,9 19,58 ±16,1 19,9 ±17,26

(п = 7) (п = 7)* (п = 6)* (п = 5)*

В 27,8 ±10,7 14,09 ±9,48 3,28 ±1,83 2,74 ±1,08

(п = 6) (п = 6) (п = 6) (п = 6)

Объем А 67,3 ±7,9 50,15 ±6,48 38,1 ±5,03 32,4 ±4,59

прос- (п = 48) (п = 48) (п = 48) (п = 48)

таты Б 58 ±27,2 48,5 ± 14,65 45,33 ±20,93 52,4 ±25,73

(п = 7) (п = 7) (п = 6) (п = 5)

В 76 ±24,9 54,14 ±23,88 41,1 ±11,46 29,6 ±9,89

(п = 6) (п = 6) (п = 6) (п = 6)

ртах А 8,04 ±1,41 11,53 ±1,71 13,24 ±1,99 14,37 ±1,82

(п = 44) (п = 44) (п = 47) (п = 47)

Б 7,12 ±1,52 7,88 ±2,92 9,12 ±4,64 9,03 ±5,46

(п = 6) (п = 6) (п = 4) (п = 4)

В 5,27 ±1,79 8,43 ±3,38 9,63 ±4,35 11,45 ±3,92

(п = 6) (п = 6) (п = 6) (п_=6) _

Примечание: А - группа с ГЗРП, Б - с развитием ГРРП до 6 месяцев от начала МАБ, В - с ГРРП от 6 до 12 месяцев от начала МАБ, * - статистически достоверное ^ > 2,1, р < 0,035) отличие от значения признака в группе ГЗРП.

Рис 1. Алгоритм ранней диагностики гормонозависимости рака простаты.

Таблица 5.

Информативность различных методов обследования в оценке эффективности лечения распространенного РПЖ._

Методы оценки эффективности лечения

Показатели информативности

Чувствительность Специфичность Точность

69,5% 54,1% 64,7%

70,6% 53,8% 64,5%

84,3% 62,6% 82,7%

91,5% 72,8% 91,9%

94,5% 76,1% 95,1%

97,1% 96,3% 96,1%

Шкала 1Р88

Индекс ро!

Урофлоуметрия

ПРИ

Ультразвуковые методы ПСА

Проведено морфометрическое исследование, при котором оценивалось процентное содержание в биоптатах паренхимы, стромы и просвета желез (табл. 6).

Морфометрическая характеристика гистологического материала в зависимости от вида и срока лечения РПЖ (п = 600)

Показатель Вид и срок лечения Доля паренхимы (%) Доля стромы (%) Доля просвета (%) Паренхиматозно- стро-мальное соотношение

До лечения А(п=33) 45,5±3,0% 48,7±2,9% 5,7±1,0% 0,93±0,12

В(п=31) 47±3,4% 48,6±3,6% 4,4±0,92% 0,96±0,08

С (п=34) 44,1±3,6% 50,8±3,5% 5,1±1,2% 0,87±0,15

Через 1 месяц А (п=30) 39,4±2,9% 55,9+3,1% 4,7±1,1% 0,70±0,11

В (п=30) 39,2±3,3% 56,3±3,5% 4,5±0,96% 0,70±0,09

С(п=18) 37,1±3,1% 58,5±3,5% 4,4±1,12% 0,63±0,08

Через 3 месяца А (п=53) 29,1±2,4% 67,3±2,3% 3,6±0,96% 0,43±0,04

В (п=42) 30±3,2% 65,6±3,1% 4,4±1,16% 0,46±0,11

С (п=44) 21±2,5%* 74,7±2,4%* 4,3±1,06% 0,28±0,06*

Через 6 месяцев А (п=52) 21,2±2,2% 77,1 ±2,1% 1,7±0,4% 0,27±0,04

В(п=61) 20,3±1,8% 77,9±1,9% 1,8±0,54% 0,26±0(03

С (п=65) 15,4±1,6%* 83,0±1,7%* 1,6±0,37% 0,19±0,03*

Через 12 месяцев А (п=39) 28,8±2,8%* 66,6±3,2%* 4,6±1,0%* 0,43±0,07*

В (п=32) 21,2±2,5% 76,2±2,7% 2,6±0,7% 0,27±0,07

С (ж=36) 14,2±2,7%* 84,3±3,0%* 1,5±0,7% 0,17±0,04*

Примечание * - статистически достоверное отличие от частоты регистрации признака по отношению к другим клиническим группам (р < 0,05). А -группа больных, лечившихся в режиме мМАБ, В - получавших кМАБ, С -пролеченных ГЛ, п - число проанализированных препаратов

Установлено, что при ГЛ лечении динамика показателей была лучшей и уже с 3 месяцев статистически достоверно (Р < 0,05) отличалась от МАБ по показателям паренхимы, стромы и паренхиматозно - стромального соотношения. При этом данные морфометрии в группах МАБ были сходными в сроки до 6 месяцев. Через 12 месяцев, в связи с развитием прогрессирования РПЖ у пациентов, получающих мМАБ, наблюдалось увеличение процента паренхимы и уменьшение стромального компонента в биоптатах. Также отмечена статистически достоверная (Р < 0,001) структурная перестройка в простате уже через 1 месяц от начала лечения. Таким образом, проведение морфометрического анализа позволяет выявить и уточнить изменения, не определяемые при обычной микроскопии, в связи с чем гистологический диагноз, на наш взгляд, целесообразно дополнять гистометрической характеристикой опухоли.

Однако поскольку проведенный анализ учитывал динамику структурных компонентов органа в целом и носил неспецифический характер, нами

исследована морфометрическая характеристика опухоли в зависимости от степени лечебного патоморфоза, которую оценивали на основе схемы Г.А. Лавниковой. Необходимость исследования была обусловлена и тем, что при оценке степени лечебного патоморфоза часто возникают спорные вопросы при решении вопроса о градации 1 и 2, 2 и 3 степеней патоморфоза. В качестве основного изучаемого критерия при оценке патоморфоза взята доля (%) раковой паренхимы в опухоли. Полученные данные представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Морфометрическая характеристика опухоли в зависимости от степени лечебного патоморфоза (п=266)__

Характеристика опухоли Доля паренхимы в опухоли (%)

До лечения (А) (п=53) 49,7±3,4

1 степень патоморфоза (В) (п=64) 41,5±2,5 Р<0,05*

2 степень патоморфоза (С) (п=99) 23,4±1,92 Р<0,0001**

3 степень патоморфоза (Б) (п=50) 10,55±1,97 Р<0,0001***

Примечание: *- отличие между А и В ** - между В и С*** - между С и Б

При оценке распределения доли паренхимы в срезах отмечен большой разброс и перекрытие показателей при оценке разных степеней лечебного патоморфоза, что говорило о субъективности исследователя в оценке патоморфоза РПЖ и необходимости разработки его количественных критериев. На основе полученных данных и схемы Г.А. Лавниковой разработана классификация лечебного патоморфоза РПЖ с учетом вида проводимого лечения и морфометрической характеристики опухоли (табл. 8). После этого произведена переоценка степени патоморфоза РПЖ, что позволило уточнить выраженность лечебных изменений в 18 (8,4%) случаях.

Наиболее выраженный патоморфоз РПЖ отмечен при ГЛ лечении, при котором выявлены более ранние и выраженные лечебные изменения, статистически достоверно (Р < 0,05) отличавшиеся от групп МАБ, где была сходная динамика морфологической картины до 6 месяцев. При мМАБ через 12 месяцев, в связи с прогрессированием РПЖ наблюдалось уменьшение степени лечебного патоморфоза (табл. 9).

Полученные данные свидетельствуют о высокой информативности и целесообразности морфометрического исследования в оценке выраженности лечебных изменений при лечении РПЖ.

Для решения вопроса об улучшении оценки эффективности лечения РПЖ изучены возможности компьютерной морфометрии зЯО. Для этого исследованы биоптаты 91 пациентов, полученые в результате 180 биопсий при первичной диагностике РПЖ и в ходе лечения. Гистологические срезы для выявления ядрышковой активности окрашивали 50% раствором AgNОз. Мор-фометрию зЯО проводили с помощью анализатора изображений «Мекос». Полученные результаты оценивали по разработанной в ДВГМУ мор-фометрической классификации гистотипов эпителия простаты, согласно которой эпителий подразделен на 6 гистотипов. 1 гистотип условно соответс-

Таблица 8.

Классификация лечебного патоморфоза РПЖ_

Степень патоморфоза Морфологические (1) и морфометрические (2) показатели степени лечебного патоморфоза

1 степень 1). Изменения на клеточном уровне: полиморфизм, пикноз, конденсация ядерного хроматина по периферии ядер, кариорексис и кариолизис ядер, вакуолизация цитоплазмы, потеря хроматина, вакуолизация при гормонотерапии. При лучевом лечении: кроме вышеперечисленных признаков -появление гигантских клеток и «голых» ядер, их стушеванность и некроз. Отсутствие признаков структурной перестройки опухоли при морфологическом и их наличие при морфометрическом исследовании. 2). Отсутствие динамики паренхимы по отношению к исходным данным или уменьшение максимум на 20%

2 степень 1). Признаки структурной перестройки опухоли: атрофические изменения, уменьшение паренхиматозного и увеличение стро-мального компонента опухоли, очаги регрессии опухоли при наличии дистрофических и дегенеративных изменений в клетках, уменьшение просвета ацинусов и их уплощение 2). Доля паренхимы более 15%, при уменьшении доли паренхимы по отношению к исходной более чем на 20%

3 степень 1). Наличие остатков опухоли в виде разрозненных групп паренхиматозных клеток, замурованных в виде гнезд в фиброзной строме на фоне атрофии и дистрофических и некробиотических изменений 2). Доля паренхимы менее 15%

4 степень 1). Полное исчезновение паренхиматозных элементов опухоли или «следы» опухоли, лишенные клеточных элементов 2). Отсутствие паренхимы - 0%

Таблица 9.

Характеристика степени патоморфоза РПЖ в зависимости от вида и срока лечения (п = 502)

Вид и срок лечения Степень патоморфоза

1 2 3 4

Через 1 А (п=30) 28 (93,3%) 2 (6,7%) - -

месяц В (п=30) 29 (96,7%) 1 (3,3%) - -

С(п=18) 15(83,3%) 3 (16,7%) - -

Через 3 А (п=53) 14 (26,4%) 39 (73,6%) - -

месяца В (п=42) 13(31%) 29 (69%) - -

С (п=44) 1 (2,3%)* 41 (93,2%) 2(4,5%) -

Продолжение таблицы 9.

Вид и срок лечения Степень патоморфоза

1 2 3 4

Через 6 А(п=52) 2 (3,8%) 43 (82,7%) 7 (13,5%) -

месяцев В(п=61) 1 (1,6%) 51 (83,6%) 9 (14,8%) -

С(п=65) - 28 (43,1%)* 36 (55,4%)* 1 (1,5%)

Через 12 А(п=39) 13 (33,3%)* 26 (66,7%) - -

месяцев В (п=32) 3 (9,4%)* 22 (68,7%) 7(21,9%) -

С (п=36) - 11(30,6%) 23 (63,9%)* 2(5,5%)

Примечание * - статистически достоверное отличие от частоты регистрации признака по отношению к другим клиническим группам (р < 0,05). А -группа больных, лечившихся в режиме мМАБ, В - получавших кМАБ, С -пролеченных ГЛ, п - число проанализированных препаратов

В ходе консервативного лечения РПЖ статистически достоверное снижение (Р < 0,0001) активности зЯО отмечено между 3 и 6 месяцами от начала лечения. В более поздние сроки отмечено повышение активности зЯО за счет прогрессирования РПЖ в группе мМАБ (табл. 10).

Таблица 10.

Динамика активности зЯО в зависимости от сроков лечения

Срок лечения N Среднее значение гистотипа Р,1

До лечения 90 4,08±0,22 -

Через 1 месяц 13 3,96±0,43 р>0,8, 1=0,19

Через 3 месяца 24 3,3±0,39 р<0,1, 1=1,66

Через 6 месяцев 33 2,69±0,32 Р<0,0001, 1=3,37

Через 12 месяцев 19 3,0±0,49 р<0,001, 1=3,27

Примечание: расчет р и 1- относительно исходных данных

В этой связи для изучения возможностей морфометрии зЯО в качестве критерия эффективности лечения РПЖ проведен анализ гистологического материала, полученного в результате 33 повторных биопсий через 6 месяцев от начала лечения РПЖ. Пациенты разделены на 2 группы по признаку уменьшения гистотипа в ходе лечения. Снижение активности зЯО отмечено в 24 (70,6%) случаях. Из 9 больных, у которых не было снижения активности зЯО, у 6 (67%) при последующем наблюдении в течение 6 месяцев отмечено прогрессирование заболевания с развитием ГРРП. В то же время в группе со снижением активности зЯО такие наблюдения отмечены в 2 (6,1%) из 24 наблюдений (Х*=4,43, р < 0,035). Таким образом, снижение активности зЯО может использоваться в качестве дополнительного критерия эффективности лечения РПЖ. Пациенты с отсутствием снижения активности зЯО, несмотря на положительную динамику клинико - лабораторных и объективных данных могут рассматриваться как группа с высоким риском развития ГРРП.

Изучены возможности морфометрии зЯО при интермиттирующей МАБ в прогнозе сроков рецидива заболевания. Корреляционная связь между

исходной активностью зЯО и временем до прогрессирования РПЖ была более сильной (г = - 0,75), чем при оценке прогноза с использованием стадии заболевания по системе ВОЗ (г = - 0,68), числа Глисона (г = - 0,56) и Т стадии заболевания по системе ТЬМ (г = - 0,55). Это позволяет применять исходную активность зЯО в качестве критерия прогноза сроков рецидива заболевания. При длительности лечения 6 месяцев и исходной активности зЯО, расцененной как 1-2 гистотип ожидаемое время прогрессирования заболевания составляет 5-6 месяцев, при 3-4 гистотипе - 3-4 месяца, при 5-6 гистотипе - 2 месяца от момента отмены лечения.

Рациональное диспансерное наблюдение во многом определяет эффективность лечения распространенного РПЖ. В этой связи на основе анализа особенностей динамики данных, полученных в разные сроки при различных методах обследования, а также в соответствии с их информативностью в оценке эффективности лечения, разработан алгоритм диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ (рис. 2). При решении вопроса о периодичности наблюдения в течение первого года наблюдения за больными РПЖ взяты сроки, общепринятые в онкологической практике: 3, 6, 9 и 12 месяцев от начала лечения. При лучевом лечении, первое контрольное обследование проводится через 3 месяца от его начала. Для пациентов, получающих гормонотерапию, введено дополнительное обследование через месяц от начала лечения. В его основе заложен алгоритм ранней оценки гормоноза-висимости РПЖ, что позволяет выделять группы риска по развитию ГРРП.

Главным принципом алгоритма было применение минимума наиболее доступных и информативных диагностических критериев. Ведущим методом исследования при этом является оценка уровня ПСА. При результате обследования, расцененном как неэффективное или сомнительное, больному проводится полный комплекс диагностики, включающий также ультразвуковые, рентгенологические исследования и УФ для получения полной информации о характере патологического процесса. При неэффективном лечении производится его коррекция и дальнейшее диспансерное наблюдение проводится также, как и в начале лечения. Учитывая, что основная динамика клинико - лабораторных и морфологических данных наблюдается до 6 месяцев, в этот срок необходимо проведение полного контрольного обследования, включающего помимо ПСА, ЩФ, УФ, ультразвуковых и рентгенологических методов ПРИ, 1Р88 & ро1 повторную биопсию простаты с оценкой степени лечебного патоморфоза и активности зЯО. Это позволяет сформировать прогноз в отношении эффективности проводимого лечения. Алгоритм проверен на 30 больных, соответствует результатам исследования, существенно помогает определить оптимальный план обследования больных, обосновать дальнейшую тактику их ведения.

Рис 2 Алгоритм диспансерного наблюдения больных распространенным РПЖ до 12 месяцев

Выводы

1. Среди методов оценки эффективности лечения больных распространенным РПЖ, наиболее информативно исследование уровня ПСА плазмы крови (чувствительность 97,1%, специфичность 96,3%, точность 96,1%). Применение комплекса методов диагностики, располагающихся в порядке степени информативности ПСА, ТРУЗИ, ПРИ, УФ, 1Р88 и роЬ, позволяют получить наиболее полное представление о характере и динамике патологического процесса в предстательной железе.

2. Независимо от вида лечения основной позитивный клинический эффект наблюдается в течение первых 6 месяцев, а его наиболее выраженная положительная динамика - в конце первого месяца. Среди методов лечения распространенного РПЖ преимущественный эффект получен при комбинированной гормонально-лучевой терапии.

3. Гормонотерапию больным с распространенным РПЖ целесообразно начинать с медикаментозной МАБ в течение одного месяца с последующей оценкой наличия признаков опухолевой гормонорезистентности. Это позволяет в большинстве случаев избежать проведения необоснованной билатеральной орхэктомии.

4. Сочетание традиционного патоморфологического и гистометри-ческого исследований биоптатов простаты позволяет повысить качество оценки степени лечебного патоморфоза и использовать его для оценки эффективности любого вида лечения распространенного РПЖ.

5. Дополнение компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов к традиционной морфологической оценке биоптатов простаты позволяет выделить группу риска по развитию гормонорезистентности опухоли в сроки 6-12 месяцев, оценить эффективность проводимого лечения и прогнозировать развитие прогрессирования РПЖ.

Практические рекомендации

1. При диспансерном наблюдении за больными с распространенным РПЖ для рационального применения различных методов исследования эффективности лечения необходимо начинать с наиболее информативных и доступных из них: оценки ПСА, ЩФ, ПРИ, 1Р88 & ро1. При результате исследования, расцененном как прогрессирование заболевания, целесообразно проведение полного обследования, включающего также ультразвуковые, рентгенологические методы исследования, УФ и повторную полифокальную биопсию простаты.

2. При оценке степени выраженности лечебного патоморфоза у больных с распространенным РПЖ с целью его объективизации целесообразно использование гистометрического исследования с изучением динамики содержания опухолевой паренхимы в биоптатах. Применение разработанной классификации позволяет уточнить степень лечебного патоморфоза опухоли.

3. Для прогноза сроков прогрессирования заболевания при интермит-тирующей гормональной терапии целесообразно руководствоваться оценкой исходной активности зЯО.

4. Проведение гормонотерапии у больных с распространенным раком предстательной железы лечение нужно начинать с применения медикаментозных методов андрогенной депривации. Решение вопроса о хирургической кастрации необходимо проводить только после оценки эффективности гормонотерапии в течение 1 - 3 месяцев от начала медикаментозного гормонального лечения, а при наличии исходно невысокого уровня общего ПСА и распространенного процесса минимум через 3 месяца от начала лечения.

5. Применение разработанного алгоритма диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ в сроки до 12 месяцев, позволяет улучшить оценку эффективности лечения, рационально определить сроки и объем диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделить группы риска по развитию ГРРП, своевременно произвести коррекцию лечения.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Цепелев К.А., Горленко В.Н.. Современные аспекты гормональной терапии при первично выявленном распространенном раке предстательной железы // Материалы 2 межвузовской научно - практической конференции -Благовещенск, 2001. - С. 95 - 96.

2. Цепелев К.А., Карпенко АА, Евсеев А.Н., Мартынова М.М.. Клинико - ультразвуковые и морфологические параллели в оценке эффективности гормонального лечения у больных раком предстательной железы // Материалы 5 региональной научно - практической конференции. - Хабаровск, 2002. -С. 106-107.

3. Цепелев К.А., Петричко М.И., Евсеев А.Н., Карпенко А.А. Клинико -морфологические критерии эффективности гормональной терапии распространенного рака предстательной железы // Труды 2 Дальневосточной научно-практической конференции урологов. - Дальневосточный медицинский журнал. - 2002. - №2. - С. 42 - 43.

4. Петричко М.И., Цепелев КА, Евсеев А.Н., Карпенко А.А.. Клинико -морфологические критерии эффективности гормональной терапии распространенного рака простаты // Материалы международной научно - практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины». -Ташкент, 2002 - С. 64.

5. Петричко М.И., Цепелев КА, Мартынова М.М., Антонов А.Г., Петричко Е.Г, Карпенко А.А. Раннее распознавание гормонозависимости рака предстательной железы // Избранные вопросы судебно - медицинской экспертизы. Выпуск 6. - Хабаровск, 2003. - С. 118 - 125.

6. Петричко М.И., Цепелев КА, Мартынова М.М., Антонов А.Г., Петричко Е.Г., Карпенко А.А Динамическое наблюдение и возможности

раннего распознавания гормонозависимости рака предстательной железы // Дальневосточный медицинский журнал. - 2003. - №2. - С. 4 - 7.

7. Петричко М.И., Цепелев КА. Качество жизни у пожилых мужчин при различных видах лечения рака предстательной железы // Материалы 10 международного Российско - Японского симпозиума. - Якутск, 2003. - С. 500 -502.

8. Цепелев КА., Петричко М.И. Выбор метода максимальной андроген-ной блокады в лечении рака простаты. // Материалы 3 Дальневосточной региональной конференции урологов. - Владивосток, 2003. - С. 232 - 234.

9. Цепелев К.А., Петричко М.И., Карпенко А.А. Урофлоуметрия - метод оценки эффективности лечения РПЖ. // Материалы 5 Российской конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» -Обнинск, 2003.-С. 165-166.

10.Цыганков В.И., Мельникова Н.П., Петричко М.И., Евсеев А.Н., Антонов А.Г., Цепелев К.А. Морфометрические характеристики ядерно -ядрышкового аппарата эпителия предстательной железы при добро- и злокачественных заболеваниях // Материалы Российской научно - практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН: «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии». - Томск, 2003. - С. 247 - 248.

11. Цепелев КА., Евсеев А.Н., Цыганков В.И., Антонов А.Г. Оценка лечебного патоморфоза рака простаты с использованием морфомет-рического анализа // Материалы 2 Российского научного форума «Мужское здоровье и долголетие» в рамках одноименной Международной медицинской выставки. - М., 2004. - С. 122 - 123.

Список сокращений

ГЗРП - гормонозависимый рак простаты; ГЛ - гормонолучевое лечение; ГР - гормональная резистентность;

ГРРП - гормонорезистентный рак предстательной железы;

ГРРПб - гормонорезистентный рак простаты с развитием прогрессирования в

сроки до 6 месяцев; ГРРПв - гормонорезистентный рак простаты с развитием прогрессирования в

сроки от 6 до 12 месяцев; ДГТГЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы; ИО - инфравезикальная обструкция;

кМАБ - максимальная андрогенная блокада с проведением билатеральной

орхэктомии; МАБ - максимальная андрогенная блокада; мМАБ - медикаментозная максимальная андрогенная блокада; ПРИ - пальцевое ректальное исследование; ПСА - простат- специфический антиген; РПЖ - рак предстательной железы; СНМ - симптомы нарушенного мочеиспускания; ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование; УЗИ - ультразвуковое исследование с использованием трансабдоминального

датчика; УФ - урофлоуметрия; ЩФ - щелочная фосфатаза; зЯО - зоны ядрышковых организаторов рибосом.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Формат 60x84/16. Усл.-печ. листов 1,5. Заказ № 4131. Тираж 100.

Отпечатано в производственно-коммерческом издательстве «Зея» 675000, г. Благовещенск, Амурская область, ул. Калинина, 10. Тел.: 52-50-35, 52-30-64.

№21900

РНБ Русский фонд

2005-4 21749

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время относится к числу наиболее распространенных злокачественных опухолей среди мужского населения. В 2000 году в России зарегистрировано 11575 новых случаев РПЖ и заболеваемость составила 17,1 на 100000 мужского населения, заняв 4 место в структуре онкологической заболеваемости после опухолей легких, желудка и кожи [30]. Прирост стандартизованного показателя заболеваемости за последние с 1990 по 1999 год составил 55,4%. По темпам прироста заболеваемости РПЖ занимает 2 место, уступая меланоме кожи [46].

Радикальное лечение возможно при локализованных формах РПЖ, на долю которых приходится только 20 - 40% всех выявленных случаев. Несмотря на современные научные достижения и внедрение в практику в последние десятилетия новых методов исследования (определение общего и свободного ПСА [31, 35, 77, 78], ультразвуковые исследования предстательной железы [16, 24, 83], магнитно - резонансная томография, полифокальная биопсия простаты под контролем трансретального ультразвукового исследования [72, 113]), 60 -80% впервые выявленного РПЖ приходится на местно-распространенные и диссеминированные формы опухолевого процесса, когда проведение радикального (оперативного или лучевого) лечения невозможно и оно носит паллиативный характер [52].

Смертность от РПЖ составляет 3,9% в структуре общей смертности от онкологических заболеваний [46, 58]. За период с 1990 по 1999 годы смертность от РПЖ увеличилась на 18,5%, заняв по величине прироста 3 место. Летальность на первом году наблюдения составляла 30,4 и 26,0% в 1990 и 1999 годах соответственно. Средний возраст больных РПЖ в России по данным на 1999 год был 69 лет, умерших — 70 лет.

Доказанная в 1940 году С. Huggins и С. Hodges зависимость РПЖ от уровня тестостерона в сыворотке крови, сделала гормонотерапию основным методом лечения этого заболевания, тем более что у 60 — 80% больных все еще диагностируются распространенные формы РПЖ. Наряду с этим первичная гормональная резистентность (ГР) составляет 20 - 30%, что делает этот вид терапии невозможным у этих больных [36, 88]. Кроме того, на сегодняшний день нет доступного метода, позволяющего до начала лечения оценить наличие признаков ГР. В связи с этим изучение проблемы диагностики и прогноза ГР представляет практический интерес.

Высокая смертность от рака простаты обусловлена не только преобладанием распространенных форм в структуре заболеваемости и недостаточной диагностикой ранних форм опухолевого процесса, но и с недостаточно разработанными критериями оценки эффективности различных видов лечения больных РПЖ [18]. Также высок удельный вес сочетания РПЖ с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и другой патологией простаты, которая может влиять на оценку эффективности лечения [123].

Таким образом, РПЖ в России является широко распространенным заболеванием с высокими показателями темпов роста заболеваемости и высокой смертностью, все еще низким уровнем ранней диагностики, преобладанием распространенных форм заболевания. Это определяет выбор методов лечения, а также их эффективность. Своевременная и адекватная оценка эффективности лечения во многом определяет залог его успеха. Однако существующие критерии эффективности лечения РПЖ противоречивы, многообразны и не всегда информативны.

Поэтому разработка методов и критериев оценки эффективности и прогноза лечения распространенного РПЖ является актуальной задачей. Это и послужило причиной для наших исследований.

Цель исследования:

Разработать алгоритм комплексной оценки эффективности различных видов лечения больных распространенным раком предстательной железы в ранние сроки.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности динамики показателей клинико — лабораторных, функциональных и ультразвуковых исследований при различных видах лечения у больных с распространенным РПЖ в сроки до 12 месяцев.

2. Определить информативность различных клинических методов исследования в оценке эффективности различных видов лечения у больных распространенным РПЖ в ранние сроки.

3. Показать возможности клинических методов исследования в ранней диагностике гормонозависимости и прогнозе гормонорезистентности РПЖ.

4. Изучить возможности морфологических исследований в оценке эффективности различных видов лечения распространенного РПЖ.

5. Изучить значение компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов рибосом в оценке эффективности лечения и прогноза у больных РПЖ.

Научная новизна:

1. Разработан алгоритм комплексной оценки эффективности при различных видах лечения в ранние сроки у больных распространенным раком простаты с учетом информативности различных методов исследования и особенностей динамики клинико - лабораторных, объективных и морфологических данных.

2. Разработан алгоритм ранней диагностики гормонозависимости и прогноза развития гормонорезистентности РПЖ, изучены особенности клинического течения ГРРП.

3. Изучены особенности динамики морфологических изменений при различных видах лечения с использованием методов количественной морфологии и с учетом полученных данных разработана классификация лечебного патоморфо-за РПЖ.

4. Впервые в оценке эффективности лечения больных РПЖ в качестве дополнительного морфологического исследования использован метод компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов рибосом (зЯО) эпителия простаты, изучена динамика активности зЯО в ходе лечения и исследована ее роль в оценке эффективности и прогнозе у больных распространенным РПЖ.

Практическая значимость:

Определена практическая ценность и разработаны принципы наиболее рационального применения различных диагностических методов в оценке эффективности при различных видах лечения больных распространенным РПЖ.

Разработан алгоритм оценки гормонозависимости рака простаты и прогноза развития гормонорезистентности в ранние сроки от начала лечения.

Уточнены критерии оценки степени лечебного патоморфоза РПЖ с использованием морфометрического анализа и изучены его особенности при различных видах паллиативной терапии.

Установлены критерии эффективности лечения РПЖ с использованием компьютерной морфометрии зЯО и определено ее значение в оценке эффективности и прогнозе лечения у больных распространенным РПЖ.

Разработан алгоритм диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ в сроки до 12 месяцев, позволяющий улучшить оценку эффективности лечения, рационально определить сроки и объем диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделить группы риска по развитию ГРРП, своевременно произвести коррекцию лечения.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 - в международных изданиях, 3 - в материалах Всероссийских изданий, 6 - в региональной печати.

Апробация работы:

Основные материалы исследования доложены на 5 региональной научно — практической конференции «Новые медицинские технологии на Дальнем Востоке» (г. Хабаровск, 25 - 26 января 2002г.), на второй Дальневосточной конференции урологов (г. Хабаровск, 21 июня 2002г.), ежегодной внутривузовской конференции молодых ученых (г. Хабаровск, 26 января 2004г.), на межкафедральном заседании кафедр онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики, патологической анатомии, кафедры урологии и нефрологии, центральной научно - исследовательской лаборатории ДВГМУ (г. Хабаровск, 6 мая 2004г.).

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы урологического отделения Краевой клинической больницы №1 им проф. С. И. Сергеева (г. Хабаровск) и клинику семейной медицины Дальневосточного государственного медицинского университета (г Хабаровск). Результаты исследования и выводы диссертации, а также практические рекомендации используются при проведении занятий со студентами и на циклах усовершенствования врачей по урологии факультета повышения квалификации Дальневосточного государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации:

Работа состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 18 рисунками, 10 фотографиями, 3 приложениями. Библиографический указатель представлен 163 отечественными и иностранными источниками.

Основные положения, выносимые на защиту:

При оценке эффективности лечения у больных с распространенным раком предстательной железы необходим последовательный комплекс диагностических методов, включающих оценку ПСА, ЩФ, ПРИ, показатели шкалы IPSS и индекса Qol, урофлоуметрию, ультразвуковые и рентгенологические методы исследования, повторную биопсию простаты с последующим морфологическим и морфометрическим исследованием.

Проведение гормонотерапии распространенного РПЖ целесообразно начинать с медикаметозных методов андрогенной депривации. Разработанный алгоритм ранней диагностики гормонозависимости РПЖ способствует выявлению групп риска по развитию ГРРП, что позволяет избежать необоснованных билатеральных орхэктомий при наличии гормонорезистентности.

Применение разработанной классификации лечебного патоморфоза, дополняемой гистометрическим исследованием, позволяет наиболее адекватно оценить выраженность лечебных изменений в опухоли при различных видах консервативной терапии РПЖ.

Морфометрическая оценка динамики активности зЯО дает возможность оценить эффективность проводимого лечения, выделить группу риска по развитию ГРРП в сроки от 6 до 12 месяцев, прогнозировать время развития прогрессирования заболевания при интермиттирующей МАБ.

Разработанный алгоритм диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ позволяет улучшить оценку эффективности лечения, рационально определить сроки и объем диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделить группы риска по развитию ГРРП, своевременно произвести коррекцию лечения.

выводы

1. Среди методов оценки эффективности лечения больных распространенным РПЖ, наиболее информативно исследование уровня ПСА плазмы крови (чувствительность 97,1%, специфичность 96,3%, точность 96,1%). Применение комплекса методов диагностики, располагающихся в порядке степени информативности ПСА, ТРУЗИ, ПРИ, УФ, IPSS и QoL, позволяют получить наиболее полное представление о характере и динамике патологического процесса в предстательной железе.

2. Независимо от вида лечения основной позитивный клинический эффект наблюдается в течение первых 6 месяцев, а его наиболее выраженная положительная динамика - в конце первого месяца. Среди методов лечения распространенного РПЖ преимущественный эффект получен при комбинированной гормонально-лучевой терапии.

3. Гормонотерапию больным с распространенным РПЖ целесообразно начинать с медикаментозной МАБ в течение одного месяца с последующей оценкой наличия признаков опухолевой гормонорезистентности. Это позволяет в большинстве случаев избежать проведения необоснованной билатеральной орхэктомии.

4. Сочетание традиционного патоморфологического и гистометрического исследований биоптатов простаты позволяет повысить качество оценки степени лечебного патоморфоза и использовать его для оценки эффективности любого вида лечения распространенного РПЖ.

5. Дополнение компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов к традиционной морфологической оценке биоптатов простаты позволяет выделить группу риска по развитию гормонорезистентности опухоли в сроки 6 -12 месяцев, оценить эффективность проводимого лечения и прогнозировать развитие прогрессирования РПЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диспансерном наблюдении за больными с распространенным РПЖ для рационального применения различных методов исследования эффективности лечения необходимо начинать с наиболее информативных и доступных из них: оценки ПСА, ЩФ, ПРИ, IPSS & Qol. При результате исследования, расцененном как прогрессирование заболевания, целесообразно проведение полного обследования, включающего также ультразвуковые, рентгенологические методы исследования, УФ и повторную полифокальную биопсию простаты.

2. При оценке степени выраженности лечебного патоморфоза у больных с распространенным РПЖ с целью его объективизации целесообразно использование гистометрического исследования с изучением динамики содержания опухолевой паренхимы в биоптатах. Применение разработанной классификации позволяет уточнить степень лечебного патоморфоза опухоли.

3. Для прогноза сроков прогрессирования заболевания при интермит-тирующей гормональной терапии целесообразно руководствоваться оценкой исходной активности зЯО.

4. Проведение гормонотерапии у больных с распространенным раком предстательной железы лечение нужно начинать с применения медикаментозных методов андрогенной депривации. Решение вопроса о хирургической кастрации необходимо проводить только после оценки эффективности гормонотерапии в течение 1-3 месяцев от начала медикаментозного гормонального лечения, а при наличии исходно невысокого уровня общего ПСА и распространенного процесса минимум через 3 месяца от начала лечения.

5. Применение разработанного алгоритма диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ в сроки до 12 месяцев, позволяет улучшить оценку эффективности лечения, рационально определить сроки и объем диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделить группы риска по развитию ГРРП, своевременно произвести коррекцию лечения.

138