Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Краткосрочное применение симвастатина при хронической систолической сердечной недостаточности ишемической этиологии

ДИССЕРТАЦИЯ
Краткосрочное применение симвастатина при хронической систолической сердечной недостаточности ишемической этиологии - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Краткосрочное применение симвастатина при хронической систолической сердечной недостаточности ишемической этиологии - тема автореферата по медицине
Сметанина, Ирина Николаевна Москва 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.06
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Краткосрочное применение симвастатина при хронической систолической сердечной недостаточности ишемической этиологии

л

На правах рукописи

Сметанина Ирина Николаевна

КРАТКОСРОЧНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СИМВАСТАТИНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□03451442

Москва - 2008

003451442

Работа выполнена в лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Грацианский Николай Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Горбаченков Анатолий Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич

Ведущая организация:

ФГУ Учебно-научный центр Медицинского центра УД Президента РФ

Защита диссертации состоится 20 ноября 2008 года в 13:30 на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени доктора и кандидата медицинских наук в ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ.

Автореферат разослан "..."........2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Полевая Т.Ю.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД

АЛТ

ACT

БЛНПГ

ГМГ-КоА

ди

ИАПФ

ИМ

ИМТ

кдо

КСО КФК

лж

МР ОР

сд

С-РБ

тг

TP ФВ ФК

ФНО-а ХС

ХС ЛВП

ХС лнп

ХСН ЧСС эхокг

А Е

E/A DT

IVRT

NT-proBNP NYHA

- артериальное давление

- аланинтрасфераза

- аспартаттрансфераза

- блокада левой ножки пучка Гиса

- гидроксиметилглутарил коэнзим А

- доверительный интервал

- ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

- инфаркт миокарда

- индекс массы тела

- конечный диастолический объем левого желудочка

- конечный систолический объем левого желудочка

- креатининфосфокиназа

- левый желудочек

- митральная регургитация

- относительный риск

- сахарный диабет

- С-реактивный белок -триглицериды

- трикуспидальная регургитация

- фракция выброса

- функциональный класс

- фактор некроза опухоли а

- холестерин

- холестерин липопротеинов высокой плотности

- холестерин липопротеинов низкой плотности

- хроническая сердечная недостаточность

- частота сердечных сокращений -эхокардиография

- максимальная скорость позднего диастолического наполнения

- максимальная скорость раннего диастолического наполнения

- отношение E/A (как расчетная величина)

- время замедления кровотока раннего диастолического наполнения

- время изоволюмического расслабления

- N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида

- классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца

К

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Вопрос о целесообразности включения статинов в комплексную терапию больных ХСН до последнего времени был не решен: эти больные не включались в крупные рандомизированные контролированные исследования статинов [Pedersen TR, 1994; Shepherd J, 1995; Sacks FM, 1996; LIPID Study Group, 1998; HPS Investigators 2002; Sever PS, 2003]. Формально на больных ХСН ишемической природы должны распространяться положения о соответствующих целевых уровнях ХС ЛНП, хотя существуют данные об обратной связи между уровнем ХС ЛНП и исходами при ХСН [Vredevoe DL, 1998; Horwich ТВ, 2002; Rauchaus М, 2003], косвенно указывающие на нежелательность применения лекарств, снижающих уровни липидов. С другой стороны, есть сообщения о лучшем течении заболевания у больных ХСН, получавших статины, основанные на ретроспективном анализе данных рандомизированных испытаний эффективности других вмешательств [Lye М, 2000; Bailey, 2004; HPS Collaborative Group, 2007; Krum H, 2007].

Даже недавно закончившиеся крупные испытания CORONA [Kjekshus J, 2007] и GISSI-HF [Tavazzi L, 2008] не дали окончательного однозначного ответа на вопрос об использовании статинов при ХСН1. В этих испытаниях длительное применение одного из статинов - розувастатина, сопровождавшееся выраженным снижением ХС ЛНП, не уменьшило ни частоту неблагоприятных исходов, входящих в состав первичной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт), ни число случаев смерти от любой причины. Но остается неясным, относится ли полученный результат только к розувастатину, или его можно считать эффектом класса. Поэтому исследования при ХСН различных эффектов других статинов, в частности статина с хорошо документированной эффективностью и безопасностью симвастатина, по-прежнему представляют интерес.

Для характеристики действия статина при различных клинических состояниях, прежде всего, необходимы сведения о его влиянии на уровни липидов и маркеры воспаления. Изменения уровней маркеров воспаления признаются важным механизмом, обеспечивающим клинический эффект статинов. Кроме того, обязательными компонентами исследования

1 Результаты CORONA и GISSII-HF стали известны после окончания настоящей работы и опубликования ее данных.

вмешательства при ХСН является изучение изменений показателей систолической и диастолической функции ЛЖ, уровней натрийуретических пептидов. Сведения об изменениях этих параметров во время применения статинов у больных ХСН немногочисленны и противоречивы [Silver, 2004; Abulhul Е, 2005; Bleske BE, 2006]. Цель исследования

Охарактеризовать действие краткосрочного применения симвастатина у больных систолической ХСН ишемической этиологии на липиды, маркеры воспаления, NT-proBNP, показатели систолической и диастолической функции ЛЖ и охарактеризовать факторы риска неблагоприятных исходов. Задачи исследования

1. Охарактеризовать переносимость и безопасность краткосрочного применения симвастатина у больных с клиническими проявлениями систолической ХСН ишемической этиологии.

2. Оценить влияние краткосрочной терапии симвастатином на уровень липидов крови у данной категории больных.

3. Оценить влияние терапии симвастатином на маркеры воспаления и NT-proBNP у данной категории больных.

4. Оценить влияние терапии симвастатином на систолическую и диастолическую функцию миокарда у больных ХСН с сократительной дисфункцией левого желудочка ишемической этиологии.

5. Охарактеризовать факторы риска развития неблагоприятных исходов с учетом демографических и клинических факторов, лабораторных показателей и состояния сократительной функции левого желудочка.

Научная новизна

1. Впервые в ходе рандомизированного контролируемого исследования изучено применение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с клиническими проявлениями систолической ХСН ишемической этиологии.

2. Показана возможность достижения отчетливого гиполипидемического эффекта симвастатина по сравнению с контрольной группой и его безопасность у больных с систолической ХСН ишемической этиологии.

3. Оценено влияние симвастатина при клинических проявлениях ХСН ишемической этиологии на маркеры воспаления (С-РБ, ФНО-а) и показана возможность снижения уровня С-РБ.

4. Продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния симвастатина при клинических проявлениях систолической ХСН ишемической этиологии на сократительную функцию ЛЖ.

5. Дана оценка влияния симвастатина на летальность и частоту госпитализаций по поводу обострений ХСН у больных, получающих стандартное лечение сердечно-сосудистого заболевания. Продемонстрировано, что симвастатин достоверно не уменьшает число случаев смерти и госпитализаций при систолической ишемической ХСН.

6. Показано, что в группе больных с ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ, характеризующейся типичными взаимоотношениями между известными факторами риска и развитием неблагоприятных исходов сердечнососудистых заболеваний, более низкий уровень общего ХС и повышенный уровень глюкозы крови независимо ассоциированы с неблагоприятным прогнозом.

Практическая значимость

Показано, что применение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы симвастатина у больных ишемической систолической ХСН в дополнение к стандартной терапии не сопровождается положительными изменениями функционального состояния ЛЖ, достоверным снижением летальности и частоты госпитализаций из-за обострения ХСН. Поэтому нецелесообразно использовать симвастатин в качестве рутинного способа лечения сердечной недостаточности.

Продемонстрирована достаточная безопасность применения симвастатина у больных с развернутой стадией ХСН ишемической этиологии и его гиполипидемическая эффективность, что при необходимости позволяет использовать этот статин для коррекции гиперлипидемии у больных с ишемической ХСН.

Показано, что уровень высокочувствительного С-РБ может служить одним из маркеров прогноза при ХСН ишемической этиологии, но уступает по прогностической значимости другим факторам риска.

Отмечено, что повышенный уровень глюкозы крови независимо от наличия или отсутствия диагноза сахарного диабета следует рассматривать в качестве предиктора серьезных неблагоприятных событий у больных с ХСН. Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебную практику кардиологических отделений ГКБ №29 г. Москвы, используются в практической и научной деятельности лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ ФХМ Росздрава.

Апробация диссертации состоялась 02 сентября 2008 г. на межотделенческой научно-практической конференции лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ ФХМ Росздрава. Результаты работы доложены или представлены на научных конференциях НИИ ФХМ (Москва, 2005, 2007), IV конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2005), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), ежегодной конференции по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (Хельсинки, 2006), на XIV Международном симпозиуме по атеросклерозу (Рим, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, 8 глав результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации изложены на 148 страницах, представлены в 28 таблицах, иллюстрированы 18 рисунками. Список литературы содержит 215 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включались больные с ХСН ишемической этиологии II-IV ФК по МУНА и ФВ ЛЖ 35% и меньше. Больные должны были быть стабильными на стандартной терапии в течение месяца до рандомизации, т.е. без эпизодов обострения ХСН, для устранения которых потребовалось бы внутривенное введение мочегонных и/или госпитализация.

Не включались больные: принимающие статины или после прерывания лечения статинами менее 6 мес.; с уровнем общего ХС более 8 ммоль/л; перенесшие ИМ в последние 12 мес.; с воспалительным заболеванием или

лабораторными признаками системного воспаления; с признаки нарушения функции печени (AJIT более 2 норм); с сопутствующим заболеванием с известным неблагоприятным исходом в ближайший 1 год. Лабораторным признаком системного воспаления считали уровень С-РБ выше 24 мг/л, определяемый с помощью полуколичественного латексного экспресс теста на содержание С-РБ в сыворотке (набор "CRPslide", фирма Biocon).

Набор больных проводился на базе ГКБ № 29 с 24.11.03 по 24.12.04. Исследование являлось проспективным рандомизированным открытым. Рандомизация осуществлялась в одну из 2 групп - получающих или не получающих дополнительно к проводимому лечению симвастатин (Симгал, IVАХ Pharmaceuticas s.r.o., Чешская Республика) в дозе 40 мг/сут. Активная часть исследования продолжалась 4 мес. При включении и далее на визитах оценивали клиническое состояние больных, показатели общего и биохимического анализов крови, уровни липидов, высокочувствительного С-РБ, ФНО-а, NT-proBNP, регистрировались ЭКГ покоя, показатели систолической и диастолической функции ЛЖ методом ЭХОКГ (аппарат Vivid 7, GE, Норвегия): ФВ по Симпсону, КДО, КСО, наличие и степень MP и TP, показатели Е, A, E/A DT, IVRT. Показатели диастолической функции ЛЖ были оценены у больных с синусовым ритмом, выделены нерестриктивный и рестриктивный типы диастолической дисфункции в зависимости от значений характеристик трансмитрального кровотока: 1) нерестриктивный тип, если Е/А<1 или Е/А=1-2 при DT >140 мсек; 2) рестриктивный тип, если Е/А>2 или Е/А=1-2 при DT <140 мсек.

Взятие крови выполнялось с 09:00 до 10:00 натощак с помощью системы "Vacutainer" (Becton Dickinson) из кубитальной вены. Сыворотка крови и ЭДТА плазмы замораживались при - 20° С. Все анализы выполнялись независимыми исследователями в лабораториях НИИ ФХМ и ФГУ РКНПК.

Безопасность применения симвастатина контролировалась направленньм опросом о наличии миалгий и повторными определениями уровней печеночных ферментов (АЛТ, ACT) и общей КФК. Критериями для прекращения приема препарата было превышение уровней трансаминаз в 3 и более раз верхней границы нормы (норма 40 ЕД/л), для КФК - превышение в 10 и более раз верхней границы нормы (норма 200 Ед/л).

Проспективное наблюдение за больными продолжалось после завершения активной фазы исследования в течение как минимум 1 года и составляло в среднем 1,5 (медиана 1,5) года. Контакт с больными или их родственниками осуществляли по телефону. Регистрируемыми событиями были случаи смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов программ Statistica версия 5.0, SPSS версия 12.0. Для сравнения непрерывных и категориальных величин с нормальным распределением использовались t- и \ -тесты. В случаях, когда распределение существенно отличалось от нормального, анализу предшествовала логарифмическая трансформация данных, что позволило применить методы параметрической статистики. В остальных случаях использовались непараметрические ранговые критерии Манна-Уитни или Вилкоксона. Для выявления взаимосвязей признаков проводился корреляционный анализ с оценкой коэффициента линейной корреляции Пирсона и непараметрического критерия Спирмана.

Связь возможных факторов риска с неблагоприятным исходом оценивали в моделях пропорционального риска Кокса. В многофакторный анализ включали переменные, для которых значения критерия статистической значимости при однофакторном анализе составляли р<0,1. Разделительные значения непрерывных величин выбирали с помощью характеристической кривой, отражающей взаимосвязь чувствительности и специфичности тестов для прогнозирования неблагоприятного исхода при различных значениях переменной. Оптимальные разделительные уровни определяли на основании результатов однофакторного регрессионного анализа. Для этого отбирали величины с наибольшим значением х2- С учетом выявленных значений отобранных переменных были построены кривые времени наступления неблагоприятного исхода (Каплан-Мейера). Анализ достоверности различий осуществляли при помощи теста log-rank. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование были включены 63 больных: 32 в группу статина и 31 в группу контроля. Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1. Выраженная стадия ХСН (III-IV ФК NYHA) отмечена у 60% больных. Низкое

среднее значение ФВ ЛЖ (29%) и широкая распространенность факторов риска характеризуют тяжесть состояния отобранной популяции.

Таблица 1. Характеристика включенных в исследование больных

Контроль п=31 Статин п=32 Р

Всвраст,лет* 65,5+9,2 65,8+8,7 0,88

Пол, мужчины*** 25(81%) 25(78%) 0,95

ИМГ.кг/м2* 29, Ш,4 26,5+4,8 0,03

ОТНАП/ПИУ,% 35/55/10 44/50/6 0,75

ФВ,%* 29,4±4,7 28,5±5,7 ОД)

ЧСС, уд/мин* 71,2±14,6 66,0+11,5 0,12

АДсист.ммртст* 135,3+19,2 137,7+22,6 0,66

АД диаст, мм рт ст* 85,9+12,4 84,2±14,4 0,63

Факторы риска***

ИМ в анамнезе 27(87%) 30(94%) 0,43

Стенокардия 31(74%) 28(86%) 0,21

Гипертония 24(77%) 25(78%) 1,00

Сахарный диабет 14(45%) 13(41%) 0,80

Курение 8(26%) 8(25%) 1,00

Мерцательная аритмия 7(23%) 8(25%) 1,00

ЕЛНПГ 2(6%) 1(3%) 0,98

Лечение***

ИАПФ 31(100%) 32(100%) 1,00

(З-адреноблокаторы 28(90%) 31 (97%) 036

Мочегонные 29(94%) 30(94%) 1,00

Спиронолакгон 28(90%) 24(75%) 0,18

Дипжеин 5(16%) 7(22%) 0,75

Ншраш 14(45%) 18(56%) 0,45

Аспирин 28(90%) 28(88%) 1,00

Гематологические и биохимические показатели*

Гемоглобин, г/л 139,&18,9 139,4±13,8 0,96

Креатинин, мкмоль/л 113,6+34,1 1143+33,1 0,93

Глюкоза, ммоль/л 6,73±1,79 6,46+230 0,61

АЛТ,Ел/л** 23,6 (18,7; 32,7) 21,7(16,2; 27,8) 0,15

АСТ,Еп/л** 32,2 (27,8; 38,9) 29,7 (22,9; 35,6) 0,13

КФК,Ед/л** 118,0 (772; 170,0) 107,0(77,4; 161,0) 0,90

Лиииды крови*

Общий ХС, ммоль/л 531±1,15 5,43±1,11 0,66

ТГ, ммоль/л 1,41+0,93 137+0,60 0,86

ХСЛВД ммоль/л 0,90±0,28 0,93±0Д) 0,70

ХС ЛНП, ммоль/л 3,76+0,99 3,88+0,96 0,65

Продолжение таблицы 1

Маркеры воспаления**

С-РБ, мг/л 4,25 (1,88; 6,80) 1,64(0,91:3.64) 0,01

ФНО-а,пг/мл 0,% (0,50; 1,52) 0,94(0,68; 1,27) 0,90

Натрийуретический пептид**

NT-proBNP, фмоль/мл 541 (371; 920) | 640(327; 1333) 0,47

ЭХОКГ данные

КДО,мл** 189 (161; 218) 190 (162; 221) 0,74

КСО,мл** 137(117; 147) 133(115; 165) 0,67

мр*** 26(84%) 26(81%) 0,95

■JP*** 23(74%) 22(69%) 0,84

Синусовый ритм n=24 n=24

Е,м/сек* 0,66+0,19 0,69±022 0,64

А, м/сек* 0,70+0,27 0,65+026 0,48

ЕУА** 0,85 (0,66; 135) 0,97 (0,74; 1,85) 034

БТ,мсек* 228,6016638 228,84+86,58 0,99

М1Т,мсек* 159,40+39,25 151,08+33^0 0,44

Примечание. Данные указаны *- М±5Р, **- в виде медианы и 25-75 перцентилей, ***- в виде абсолютного числа больных(%).

Статистически значимых различий между двумя изучаемыми группами по демографическим показателям, частоте выявления факторов риска, клиническим данным, включая тяжесть ХСН (класс NYHA), уровням липидов и ферментов крови, NT-proBNP, показателям систолической и диастолической функции ЛЖ не отмечено. В соответствии с Рекомендациями по лечению больных ХСН [ESC Guidelines, 2001, 2005, 2008] 100% больных получали ИАПФ, 94% - бета-адреноблокаторы, 83% - антагонисты рецепторов альдостерона, 94% - мочегонные препараты. Статистически значимые различия между группами контроля и статина выявлены в отношении индекса массы тела и С-РБ: достоверно большие значения этих показателей имели больные, рандомизированные в группу контроля.

Симвастатин, липиды крови и маркеры воспаления

В группе больных, получавших симвастатин, произошло быстрое выраженное (более чем на 40%) снижение ХС ЛНП: через 1 мес. ХС ЛНП снизился от исходного значения 3,88 ммоль/л до 2,30 ммоль/л (-41%), через 4 мес. - до 2,24 ммоль/л (-42%). В группе контроля этот показатель не изменился

(+0,2%) (рис. 1, 2). Уровень ХС ЛНП <2,6 ммоль/л через 4 мес. лечения симвастатином был достигнут у 23 (72%) из 32 больных. В группе контроля за этот период уровень ХС ЛНП <2,6 ммоль/л отмечен у 2 больных (6,5%).

Щ исходно 1 мес ^ 2 мес ^ 3 мес [Щ] 4 мес

ммоль/л

Рис. 1. Изменения уровня ХС ЛНП по месяцам

Уровень ТГ в группе статина ожидаемо снизился за 4 мес. от исходного значения 1,37 ммоль/л до 1,11 ммоль/л (-16%), в группе контроля за тот же период-от 1,41 ммоль/л до 1,33 ммоль/л (-2%).

В обеих группах больных за 4 мес. наблюдения произошло статистически значимое повышение уровня ХС ЛВП: в группе статина от 0,93 до 1,05 ммоль/л (+16%), в группе контроля - от 0,90 до 1,03 ммоль/л (+10%). Увеличение уровня ХС ЛВП в обеих группах согласуется с данными о том, что на этот показатель статины существенного влияния не оказывают. По-видимому, само участие больного в исследовании, предполагающее соблюдение диеты, настоятельные рекомендации отказа от курения, поощрение физической активности привело к повышению ХС ЛВП независимо от приема статинов.

Уменьшение содержания ХС ЛНП в крови сопровождалось снижением уровня маркера воспаления - С-РБ: при сравнении изменений содержания С-РБ методами параметрической статистики достоверное снижение содержания С-РБ

через 4 мес. отмечено только в группе симвастатина (-29%, р=0,045) (рис. 2). Следует отметить, что надежность данного наблюдения несколько снижается из-за исходных различий в уровне показателя между группами принимавших и не принимавших статины и большого разброса его значений.

хс лнп тг

р=0,03

| симвастатин gjy контроль

ХС ЛВП С-РБ

16%

110%

р= 0,045

р=0,001 р=0,001 ИИГ~~ 1-11%

-29%

р=0,97

р=0,4

Рис. 2. Изменения уровня липидов и С-РБ за 4 мес.

Отмечалась тенденция к уменьшению уровня противовоспалительного цитокина ФНО-а в обеих группах больных, однако эти изменения не были статистически значимыми: в группе симвастатина значения медианы ФНО-а составили исходно 0,96 пг/мл, через 4 мес. - 0,92 пг/мл (р=0,46); в группе контроля исходно - 0,96 пг/мл, через 4 мес. - 0,70 пг/мл (р=0,32).

Симвастатин и функция ЛЖ

В группах контроля и статина за 4 мес. произошло уменьшение величины объемов ЛЖ, как КСО (р=0,001 для обеих групп), так и КДО (не значимо для обеих групп). Соответственно, в обеих группах произошло увеличение величины ФВ: на 17% в группе статина (р<0,001) и на 13% в группе контроля (р<0,001) (рис. 3). Улучшение функционального состояния ЛЖ у больных

обеих групп, вероятнее всего, отражает неоптимальность лечения больных до включения в исследование. Проведенная коррекция терагши, только немного предшествовавшая началу применения статина, очевидно, и обусловила наблюдавшиеся в обеих группах положительные изменения. Однако важно, что достаточно быстрое снижение уровня ХС ЛНП в группе больных, рандомизированных к приему статина, не сопровождалось ухудшением сократительной функции ЛЖ при систолической ХСН.

Медиана изменений

140

100 60 -20 -20 J

симвастатин

контроль

122%

КДО КСО ФВ ЛЖ

83%

17% 13%

р=0.001 р=0,001

NT-proBNP

-4% "1%

I I

р=0,7

-9% -8%

I I р=0,6

р<0,001 р<0,001' р<0,001 Р<0,0011

Р=0,2

р=0,5

Рис. 3. Изменения КДО, КСО, ФВ ЛЖ и NT-proBNP за 4 мес.

Только у больных, получавших симвастатин, за 4 мес. произошли статистически значимое увеличение А (р=0,02) и уменьшение Е/А (р=0,02) (рис.4), причем степень изменений обоих показателей оказалась выраженнее у больных рестриктивного типа. Данные изменения можно истолковать как признак ухудшения диастолической функции ЛЖ. Это наблюдение соответствует ранее появившемуся сообщению о возможности неблагоприятного действия статина на диастолическую функцию сердца [Silver MA, 2004]. Однако однозначная интерпретация изменений характеристик

диастолической функции ЛЖ у больных с выраженной его систолической дисфункцией, очевидно, невозможна.

| симвастатин

Медиана 12 КОНТРОЛЬ

изменений

* Р А Е/А ОТ

р=0,9 р=0,3 р=0,5 р=0,5 р=0,Г

Рис. 4. Изменения диастолических показателей ЛЖ за 4 мес.

Симвастатин и МТ-ргоВОТ

Отмечены достоверные корреляции между исходными уровнями МТ-proBNP и показателями, характеризующими систолическую и диастолическую функции ЛЖ: ФВ ЛЖ, КСО, степенью тяжести митральной недостаточности, временем изоволюмического расслабления ЛЖ (табл. 2), что соответствует данным литературы: плазменные концентрации циркулирующей Гч-концевой части ргоВЫР являются индикатором функции ЛЖ [Соуле МЛ, 2003; <1е ОегшБ Б, 2004].

Кроме того, установлены прямые корреляции между величиной N1-ргоВИР и тяжестью ХСН (ФК по ОТНА) (г=0,44; р<0,001), возрастом больных (г=0,27; р=0,03) и уровнем креатинина в сыворотке крови (г=0,29; р=0,02), что согласуется и со сведениями о том, что уровень МТ-ргоВМ3 повышается с возрастом больных и при наличии почечной недостаточности. Таким образом, составившая материал исследования выборка больных характеризовалась

обычными для этого состояния взаимоотношениями уровней МТ-ргоВМР и клинических и гемодинамических характеристик.

Таблица 2. Коэффициенты корреляции между исходными уровнями Г\Т-ргоВ^'Р и показателями функции ЛЖ

NT-proBNP п=63

г Р

ФВ -0,28 0,03

КСО 0,29 0,02

КДО 0,24 0,06

Степень МР 0,29 0,02

IVRT -0,43 <0,01

В этой выборке за 4 мес., несмотря на уменьшение в обеих группах (статина и контроля) функционального класса ХСН, КДО и КСО, увеличение ФВ ЛЖ, произошло статистически достоверное повышение уровней NT-proBNP (рис. 3), как в группе больных, получавших симвастатин (от исходного значения медианы 640 фмоль/мл до 1120 фмоль/мл, р<0,001) так и в контрольной группе (от 541 фмоль/мл до 1082 фмоль/мл, р<0,001). Только у 9 из 63 больных (14%) за время исследования уровень NT-proBNP снизился или существенно не изменился (не более чем на 10% от исходного уровня). При сравнении этих больных с больными, у которых произошло повышение NT-proBNP (п=54; 86%), отмечено более высокое исходное содержание креатинина в сыворотке крови у первых (136 мкмоль/л и 110 мкмоль/л, р=0,03). Достоверных различий по другим изучавшимся характеристикам не было. Возможно, повышение NT-proBNP связано с началом применения или увеличением доз бета-адреноблокаторов, практически совпавшим с началом исследования. Известно, что прием бета-адреноблокаторов может привести к повышению натрийуретических пептидов в крови на протяжении 6 месяцев после начала терапии бета-адреноблокаторами [Persson Н, 2002; Davis ME, 2006]. В нашей работе бета-адреноблокаторы принимали 94% больных, при этом у 65,1% больных (65,6% в группе статина и 64,5% в группе контроля) за 1 месяц до рандомизации бета-адреноблокаторы были назначены впервые (5 больным из группы статина и 5 больным из группы контроля), либо была увеличена их доза (16 больным из группы статина и 15 больным из группы контроля). Сведения об изменениях уровней натрийуретических пептидов во

время применения статинов у больных с ХСН немногочисленны и противоречивы, сообщается о снижении уровня либо об отсутствии влияния [АЬиШи1 Е, 2005; В1еякс ВЕ, 2006]. В данном исследовании симвастатин не оказал существенного влияния на уровень ЫТ-ргоВ1ЧР (по сравнению с контрольной группой).

Оценка безопасности применения симвастатина

За 4 мес. не было отмечено большего количества эпизодов значительного повышения печеночных аминотрасфераз, ухудшения почечной функции в группе симвастатина, чем в группе контроля. Эти показатели не превышали допустимого уровня (для трансаминаз — превышение в 3 и более раз верхней границы нормы, для КФК - в 10 и более раз верхней границы нормы) во всех контрольных точках исследования: медиана изменений уровня АЛТ в группе симвастатина не превысила 21% (рис. 5).

Не зарегистрировано эпизодов удвоения уровня сывороточного креатинина за время наблюдения после рандомизации в группе симвастатина. Не было отмечено мышечных симптомов при активном опросе больных, получавших симвастатин.

-1%

р=0.3

ЯВИ_

Ш

-3%

р=0,3

симвастатин

И контроль

АСТ КФК Креатинин

2%

4%

6%

р=0,9

-7%

I

р=0,4

Рис. 5. Изменения ферментов крови за 4 мес.

Факторы риска неблагоприятных исходов

За время наблюдения зарегистрировано 10 смертей, 7 - в группе контроля и 3 - в группе статина (р=0,30). Все случаи смерти были сердечно-сосудистыми: 5 больных умерли внезапно, 2 - от прогрессирования ХСН, 1 больной - от острого ИМ и 2 - от инсульта. Отмечено 17 случаев госпитализации в связи с прогрессированием ХСН, 11 случаев в группе контроля и 6 случаев в группе статина (р=0,26). 1 больной из группы статина после последнего визита был потерян для наблюдения.

1,0 ,9

,8

Л

О

0

1 .7

о

,5 ,4

,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Время наблюдения, годы Рис. 6. Выживаемость больных с общим ХС<4,0 и >4,0 ммоль/л

Среди демографических, клинических, лабораторных и эхокардиографических показателей (не учитывались характеристики диастолической функции, зарегистрированные только у больных с синусовым ритмом), с учетом лечения и факта применения симвастатина, независимыми предикторами смерти оказались уровни общего ХС, глюкозы крови и мерцательная аритмия. Риск смерти возрастал со снижением общего ХС (ОР 0,45 на каждый 1 ммоль/л, 95% ДИ 0,20-0,98, р=0,045), повышением глюкозы крови (ОР 1,27 на каждый 1 ммоль/л, 95% ДИ 1,02-1,57, р=0,031) и при наличии мерцательной аритмии (ОР 4,12,95% ДИ 1,03-16,53, р=0,046).

Оптимальным для прогноза смерти разделительным значением общего ХС являлось значение 4,0 ммоль/л. Доля умерших составила 40% среди больных с уровнем общего ХС <4,0 ммоль/л и 8% среди больных с уровнем общего ХС >4,0 ммоль/л (р=0,02). ОР смерти при значениях ХС<4,0 ммоль/л составил 6,83 (95% ДИ 1,91-24,40; р=0,003). Кривые времени наступления смерти для больных с уровнем ХС<4,0 и >4,0 ммоль/л представлены на рис. 6.

Оптимальным для прогноза смерти разделительным значением уровня глюкозы являлось значение 8,0 ммоль/л. Доля умерших составила 40% среди больных с уровнем глюкозы >8,0 ммоль/л и 12% среди больных с уровнем глюкозы <8,0 ммоль/л (р=0,046). ОР смерти при значениях глюкозы >8,0 ммоль/л составил 3,33 (95% ДИ 1,01-11,81; р=0,042). Кривые выживаемости для больных с глюкозой <8,0 и >8,0 ммоль/л представлены на рис. 7.

1,0

.9

О Щ

п

0

1 .7

Л

ш

.6

,5

.5 1,0 1,5 2,0 2,5

Время наблюдения, годы Рис. 7. Выживаемость больных с уровнем глюкозы <8,0 и >8,0 ммоль/л

Независимыми предикторами госпитализации с декомпенсацией ХСН оказались возраст (ОР 1,11 на каждый 1 год, 95% ДИ 1,02-1,20, р=0,012), тяжесть ХСН (ОР 2,66 на каждый 1 ФК, 95% ДИ 0,98-7,16, р=0,054), уровень С-РБ (ОР 1,31 на каждый 1 мг/дл, 95% ДИ 1,09-1,57, р=0,004).

Оптимальным для прогноза госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН разделительным уровнем С-РБ оказалось значение 1,5 мг/л. В группе

Глюкоза<8,0 ммоль/л

Ор=з зз 95% ДИ 1,01-11,81 р = 0,042

Глюкоза>8,0 ммоль/л

больных с уровнем С-РБ>1,5 мг/л число случаев госпитализаций было достоверно больше, чем среди больных с уровнем С-РБ<1,5 мг/л (41% и 5% соответственно; р=0,002). ОР госпитализации при значениях С-РБ>1,5 мг/л составил 2,19 (95% ДИ 1,29-3,70; р=0,003). Кривые времени наступления неблагоприятного исхода с С-РБ>1,5 мг/л и <1,5 мг/л представлены на рис. 8.

Время наблюдения, годы Рис. 8. Выживаемость без госпитализаций с С-РБ<1,5 мг/л и >1,5 мг/л

В нашей работе ЭТ-ргоВМ* не стал независимым предиктором госпитализаций с декомпенсацией, однако при сравнении больных с исходными значениями ЭТ-ргоВМ5, равными медиане или превышавшими ее (>599 фмоль/мл, п=31), с больными с исходными значениями ЭТ-ргоВЫР ниже медианы (<599 фмоль/мл, п=31), среди первых за 1,5 года наблюдения отмечено больше случаев госпитализации по поводу ухудшения ХСН (соответственно 40% и 16%; р=0,046).

Факторы риска неблагоприятных событий в объединенной группе больных с систолической ХСН

Учитывая, что анализ факторов риска развития неблагоприятных событий проведен в немногочисленной (63 чел.) группе больных, подобный анализ был выполнен у 130 больных с систолической (ФВ ЛЖ 40% и менее) ХСН 11-1У ФК

по ЫУНА. Наблюдение за больными осуществляли в рамках ряда международных и локальных испытаний лекарственных препаратов. Критерием для включения было наличие данных об уровне общего ХС в крови при исходном обследовании и стабильное состояние больных в течение предшествовавшего месяца. Большинство больных (123 чел., 95%)

Таблица 3. Исходная характеристика больных (п=130)

Демографические и клинические показатели

Возраст, годы* 65,2 ±9,1

Пол, мужчины*** 102(78%)

ФК ОТНА ПЯШУ, %*** 40/49/11

ФВ,%* 27,8 ±5,4

Продолжительность ХСН, годы** 2(1; 4)

Факторы риска***

Инфаркт миокарда в анамнезе 112(86%)

Гипертония 103(79%)

Диабет 49(38%)

Курение 83 (64%)

Мерцательная аритмия 36 (28%)

БЛНПГ 19(15%)

Лечение***

ИАПФ 129(99%)

Р-адреноблокаторы 114(88%)

Мочегонные 120(92%)

Спиронолактон 102(78%)

Дигоксин 45 (35%)

Варфарин 4(3%)

Амиодарон 6(5%)

Нитраты 64(49%)

Аспирин 120(92%)

Статины 47(36%)

Лабораторные данные*

Гемоглобин, г/л 140,6+15,9

Креатинин, мкмоль/л 111,6 ±35,3

Глюкоза, ммоль/л 6,9 ±2,6

АЛТ, Ед/л** 22,9 (16,1; 31,0)

АСТ,Ед/л** 29,0 (22,5; 36,8)

Общий ХС, ммоль/л 5,40 ±1,38

ТГ, ммоль/л 1,46 ±0,74

Примечание. Данные указаны **-в виде медианы и 25-75 перцентилей,

***- в виде абсолютного числа болъных(%).

страдали ИБС, в том числе 62 больных, включенных в выше описанное исследование по изучению применения симвастатина, у 5 больных отмечено сочетание артериальной гипертензии и мерцательной аритмии без клинических признаков ИБС, у 2 больных - дилятационная кардиомиопатия. Проспективное наблюдение за больными продолжалось 1,5 (медиана 1,5) года. Регистрируемыми событиями были случаи смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН.

Исходная характеристика обследованных больных приведена в табл. 3.

За время наблюдения умер 31 больной, 38 больных были госпитализированы в связи с прогрессированием ХСН.

Среди демографических, клинических, лабораторных и эхокардиографических показателей, с учетом лечения (прием статинов при анализе не учитывался из-за значительных различий в назначении в зависимости от группы рандомизации) независимыми предикторами смерти оказались уровни общего ХС, глюкозы крови, и БЛНПГ. Риск смерти возрастал с повышением глюкозы крови (ОР 1,17 на каждый 1 ммоль/л, 95% ДИ 1,051,31, р=0,005), снижением общего ХС (ОР 0,74 на каждый 1 ммоль/л, 95% ДИ 0,55-1,00, р=0,052). Наличие БЛНПГ увеличивало риск смерти в 2,5 раза (ОР 2,51,95% ДИ 1,02-6,18, р=0,045).

Оптимальным для прогноза смерти разделительным значением общего ХС являлось значение 4,0 ммоль/л. Доля умерших составила 43% среди больных с уровнем общего ХС <4,0 ммоль/л и 20% среди больных с уровнем общего ХС >4,0 ммоль/л (р=0,029). ОР смерти при значениях ХС<4,0 ммоль/л составил 2,85 (95% ДИ 1,30-6,26; р=0,009).

Оптимальным в отношении прогноза смерти разделительным значением уровня глюкозы являлось значение 7,4 ммоль/л. Доля умерших составила 36% среди больных с уровнем глюкозы >8,0 ммоль/л и 20% среди больных с уровнем глюкозы <8,0 ммоль/л (р=0,049). ОР смерти при значениях глюкозы >7,4 ммоль/л составил 2,03 (95% ДИ 1,02-4,17; р=0,046).

Независимыми предикторами госпитализации оказались ХСН (ФК ИУНА) (ОР 4,80 на каждый 1 ФК, 95% ДИ 2,64-8,73, р<0,001) и уровень гемоглобина крови (ОР 0,98 на каждый 1 г/л, 95% ДИ 0,96-1,00, р=0,019). Оптимальным для прогноза госпитализаций разделительным значением уровня гемоглобина оказалось значение 130 г/л. В группе больных с уровнем

гемоглобина <130 г/л число случаев госпитализаций было достоверно больше, чем среди больных с уровнем гемоглобина >130 г/л (45% и 24% соответственно; р=0,024). ОР госпитализации с декомпенсацией ХСН при значениях гемоглобина <130 г/л составил 2,06 (95% ДИ 1,06-3,99; р=0,032).

Анализ факторов риска неблагоприятных исходов в обеих выборках (63 и 130 больных) дал схожие результаты в отношении наиболее неблагоприятного прогноза. Однако не все известные факторы, связанные с повышенным риском смерти при ХСН, вошли в число ее независимых предикторов. Возможной причиной явилась однородность групп. В частности, отбирались больные с низкой ФВ ЛЖ и разброс ее исходных величин был небольшим.

Более низкий исходный уровень ХС (< 4,0 ммоль/л) оказался связан с большим числом случаев смерти у больных ХСН, что согласуется с ранее опубликованными данными [Horwich ТВ, 2002; Rauchaus М, 2003; Kalantar-Zadeh К, 2004; Velavan Р, 2006].

Менее ожиданной оказалась связь с риском смерти повышенного уровня глюкозы. В какой-то мере она отражает признанное значение сахарного диабета как прогностического фактора при ХСН. Тем более что найденная отрезная точка 8,0 ммоль/л натощак (7,4 ммоль/л для объединенной группы) является диагностической для диабета. Однако включение в анализ факта наличия СД (сочетание повышенного уровня глюкозы натощак, наличия диагноза СД и приема гипогликемических средств) не изменило общего результата, и "диабет при исходном обследовании" не вошел в число независимых предикторов неблагоприятного исхода. Это наблюдение соответствует накапливающимся сведениям о независимой от наличия или отсутствия СД связи уровня глюкозы крови со смертностью больных, страдающих сердечной недостаточностью, и госпитализациями в связи с ее развитием [Barsheshet А, 2006; Held С, 2007].

Значение С-РБ >1,5 мг/л, при котором в нашей работе достоверно чаще развивались неблагоприятные исходы, подтверждает связь уровней С-РБ <1,13, >3 мг/л с низким, умеренным и высоким риском сердечно-сосудистых событий в различных группах больных [Yin WH, 2004; Ishikawa С, 2006].

Разделительный уровень гемоглобина, равный 130 г/л, совпал с критерием ВОЗ, и наши данные, полученные в объединенной группе больных,

подтверждают неблагоприятное прогностическое значение анемии у больных с систолической ХСН [Horwich ТВ, 2002; Silverberg DS, 2003; Valeur N, 2006].

Несмотря на выраженное гиполипидемическое действие и "нелипидные" эффекты симвастатина у больных с ХСН ишемической этиологии, применение симвастатина у данной категории больных не оказало влияния на смертность. Данный результат подтверждается недавно опубликованным результатом крупного рандомизированного испытания CORONA [Kjekshus J, 2007]: обусловленное розувастатином снижение ХС ЛНП и С-РБ у больных ИБС не сопровождалось снижением летальности.

По данным CORONA прием розувастатина сопровождался уменьшением числа сердечно-сосудистых госпитализаций, что, по мнению авторов исследования, связано с предотвращением развития острых коронарных синдромов через предполагаемые плейотропные эффекты статинов. Такие данные опровергают предшествующее предположение о том, что статины могут приводить к ухудшению ХСН [Rauchhaus M, 2000; Moosmann В, 2004; Krum Y, 2005; Marcoff L, 2007]. В нашей работе среди больных, принимавших симвастатин в сравнении с больными из группы контроля, за время наблюдения также отмечено меньшее число госпитализаций из-за утяжеления ХСН, однако, различие не достигло статистической значимости (19,4% и 35,5% соответственно; р=0,255), что, по-видимому, можно объяснить малым размером выборки и недостаточно продолжительным наблюдением за больными.

ВЫВОДЫ

1. Краткосрочное применение симвастатина в дозе 40 мг/сут в дополнение к стандартному лечению больных со стабильной умеренной и тяжелой ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ сопровождалось выраженным снижением уровня общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов и уменьшением содержания высокочувствительного С-РБ в крови.

2. Указанные эффекты не сопровождались заметным воздействием на уровень NT-proBNP и сократительную функцию ЛЖ.

3. В изученной группе больных с ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ, характеризующейся типичными взаимоотношениями между установленными факторами риска и возникновением неблагоприятных исходов за 1,5 года наблюдения (медиана), более низкий уровень общего ХС и

повышенный уровень глюкозы крови оказались наиболее тесно ассоциированными со смертельным исходом.

4. Более высокие исходные уровни высокочувствительного С-РБ (>1,5 мг/л) и ЫТ-ргоВИР были связаны с большей частотой госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН на протяжении 1,5 лет.

5. Применение симвастатина у больных систолической ишемической ХСН не сопровождалось достоверными изменениями смертности и частоты госпитализаций с декомпенсацией заболевания.

6. Краткосрочное применение (4 месяца) симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с клиническими проявлениями ишемической ХСН и находящихся в группе риска в отношении застоя печени безопасно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с ишемической этиологией ХСН, получающих стандартную терапию по поводу данного заболевания, не может быть рекомендовано в качестве рутинного способа лечения сердечной недостаточности.

2. В случаях, когда статины могут потребоваться для коррекции гиперлипидемии у больных с ишемической ХСН, следует учитывать, что применение симвастатина (во всяком случае, краткосрочное) является безопасным вмешательством, практически не имеющим противопоказаний у данной группы больных, отличных от ранее известных.

3. Повышенный уровень глюкозы крови независимо от наличия или отсутствия диагноза сахарного диабета должен рассматриваться в качестве в качестве предиктора серьезных неблагоприятных событий у больных с ХСН ишемической этиологии.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. И.Н.Сметанина, Н.А.Ваулин, В.П.Масенко, Н.А.Грацианский. Краткосрочное применение симвастатина при сердечной недостаточности ишемической этиологии с низкой фракцией выброса: уровни липидов, маркеры воспаления, показатели систолической и диастолической функции сердца. Кардиология 2006;5:44-49.

2. И.Н.Сметанина, Н.А.Ваулин, В.П.Масенко, Н.А.Грацианский. Краткосрочное применение симвастатина при сердечной недостаточности ишемической этиологии с низкой фракцией выброса: отсутствие влияния на изменения содержания N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида. Кардиология 2006;12:12-16.

3. И.Н.Сметанина, А.Д.Деев, Н.А.Грацианский. Уровни общего холестерина и глюкозы крови - факторы, независимо связанные с риском смерти и госпитализации у больных с хронической систолической сердечной недостаточностью. Кардиология 2007;8:12-16.

4. КН.Сметанина, Н.А.Ваулин, В.П.Масенко, Н.А.Грацианский. Краткосрочное применение симвастатина при сердечной недостаточности ишемической этиологии: изменение липидов, маркеров воспаления, показателей систолической и диастолической функции сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006, 5; 6 (приложение 1): материалы конгресса ВНОК, стр. 346-347: № 0823.

5. И.Н.Сметанина, Н.А.Ваулин, В.П.Масенко, Н.А.Грацианский. Краткосрочное применение симвастатина не предотвратило повышение N-терминального мозгового натрийуретического пептида у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006, 5; 6 (приложение 1): материалы конгресса ВНОК, стр. 347: № 0823-а.

6.1.N.Smetanina, N.A.Vaulin, N.A.Gratsiansky. Short term simvastatin use in patients with heart failure of ischemic origin. Changes of blood lipids, markers of inflammation and left ventricular function. European Journal of Heart Failure 2006, Vol. 5, Suppl. 1, p. 125: Abstract 559.

7. I.N.Smetanina, N.A.Vaulin, N.A.Gratsiansky. Short term simvastatin in patients with heart failure of ischemic origin, changes of lipids, some inflammation markers, and left ventricular function. Atherosclerosis 2006, Vol. 7, Suppl. 3, p. 99: Abstract 243.

 
 

Оглавление диссертации Сметанина, Ирина Николаевна :: 2008 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.И

Основания для применения статинов у больных с ХСН.

Клинические данные об эффективности применения статинов при ХСН.

Клинические данные против целесообразности применения статинов при ХСН.

Уровень холестерина и статины.

Экспериментальные работы по применению статинов при

Результаты испытания CORONA и GISSI-HF.

Влияние статинов на биомаркеры при ХСН.

С-РБ как фактор прогноза при ХСН и показатель эффективности терапии статинами.

BNP/NT-proBNP - фактор прогноза при ХСН и возможный маркер эффективности лечения статинами.

Влияние препаратов для лечения ХСН на BNP/NT-proBNP. 36 Влияние статинов на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ при ХСН.

 
 

Введение диссертации по теме "Кардиология", Сметанина, Ирина Николаевна, автореферат

Вопрос о целесообразности включения статинов в комплексную терапию больных ХСН до последнего времени был не решен: эти больные не включались в крупные рандомизированные контролированные исследования статинов [1-9]. Формально на больных ХСН ишемической природы должны распространяться положения о соответствующих целевых уровнях ХС ЛНП, хотя существуют данные об обратной связи между уровнем ХС ЛНП и исходами при ХСН [10-17], косвенно указывающие на нежелательность применения лекарств, снижающих уровни липидов. С другой стороны, есть сообщения о лучшем течении заболевания у больных ХСН, получавших статины, основанные на ретроспективном анализе данных рандомизированных испытаний эффективности других вмешательств [18-21].

Даже недавно закончившиеся крупные испытания CORONA [22, 23] и GISSI-HF [24] не дали однозначного ответа на вопрос об использовании статинов при ХСН1. В этих испытаниях длительное применение одного из статинов - розувастатина, сопровождавшееся выраженным снижением ХС ЛНП, не уменьшило ни частоту неблагоприятных исходов, входящих в состав первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт), ни число случаев смерти от любой причины. Но остается неясным, относится ли полученный результат только к розувастатину, или его можно считать эффектом

1 Результаты CORONA и GISSII-HF стали известны после окончания настоящей работы и опубликования ее данных. класса. Поэтому исследования при ХСН различных эффектов других статинов, в частности статина с хорошо документированной эффективностью и безопасностью симвастатина, по-прежнему представляют интерес.

Для характеристики действия статина при различных клинических состояниях прежде всего необходимы сведения о его влиянии на уровни липидов и маркеры воспаления. Изменения уровней маркеров воспаления признаются важным механизмом, обеспечивающим клинический эффект статинов [25, 26].

Кроме того, обязательными компонентами исследования вмешательства при ХСН является изучение изменений показателей систолической и диастолической функции ЛЖ, уровней натрийуретических пептидов. Сведения об изменениях этих параметров во время применения статинов у больных ХСН немногочисленны и противоречивы [27, 28].

Цель исследования

Охарактеризовать действие краткосрочного применения симвастатина у больных систолической ХСН ишемической этиологии на липиды крови, маркеры воспаления, NT-proBNP, показатели систолической и диастолической функции левого желудочка и охарактеризовать факторы риска неблагоприятных исходов у данной категории больных.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать переносимость и безопасность краткосрочного применения симвастатина у больных с клиническими проявлениями систолической ХСН ишемической этиологии.

2. Оценить влияние краткосрочной терапии симвастатином на уровень липидов крови у данной категории больных.

3. Оценить влияние терапии симвастатином на маркеры воспаления и NT-proBNP у данной категории больных.

4. Оценить влияние терапии симвастатином на систолическую и диастолическую функцию миокарда у больных ХСН с сократительной дисфункцией левого желудочка ишемической этиологии.

5. Охарактеризовать факторы риска развития неблагоприятных исходов с учетом демографических и клинических факторов, лабораторных показателей и состояния сократительной функции левого желудочка.

Научная новизна

1. Впервые в ходе контролируемого рандомизированного исследования изучено применение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с клиническими проявлениями систолической ХСН ишемической этиологии.

2. Показана возможность достижения отчетливого гиполипидемического эффекта симвастатина по сравнению с контрольной группой и его безопасность у больных с систолической ХСН ишемической этиологии.

3. Оценено влияние симвастатина при клинических проявлениях ХСН ишемической этиологии на маркеры воспаления (С-РБ, ФНО-а) и показана возможность снижения уровня С-РБ.

4. Продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния симвастатина при клинических проявлениях систолической ХСН ишемической этилогии на сократительную функцию ЛЖ.

5. Дана оценка влияния симвастатина на смертность и частоту госпитализаций по поводу обострений ХСН у больных, получающих стандартное лечение сердечно-сосудистого заболевания. Продемонстрировано, что симвастатин достоверно не уменьшает число случаев смерти и госпитализаций при систолической ишемической ХСН.

6. Показано, что в группе больных с ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ, характеризующейся типичными взаимоотношениями между известными факторами риска и развитием неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний, более низкий уровень общего ХС и повышенный уровень глюкозы крови независимо ассоциированы с неблагоприятным прогнозом.

Практическая значимость

Показано, что применение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы симвастатина у больных ишемической систолической ХСН в дополнение к стандартной терапии не сопровождается положительными изменениями функционального состояния ЛЖ, достоверным снижением смертности и частоты госпитализаций из-за обострения ХСН. Поэтому нецелесообразно использовать симвастатин в качестве рутинного способа лечения сердечной недостаточности.

Продемонстрирована достаточная безопасность применения симвастатина у больных с развернутой стадией ХСН ишемической этиологии и его гиполипидемическая эффективность, что при необходимости позволяет использовать этот статин для коррекции гиперлипидемии у больных с ишемической ХСН.

Показано, что уровень высокочувствительного С-РБ может служить одним из маркеров прогноза при ХСН ишемической этиологии, но уступает по прогностической значимости другим факторам риска.

Отмечено, что повышенный уровень глюкозы крови независимо от наличия или отсутствия диагноза сахарного диабета следует рассматривать в качестве предиктора серьезных неблагоприятных событий у больных с ХСН.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Краткосрочное применение симвастатина при хронической систолической сердечной недостаточности ишемической этиологии"

ВЫВОДЫ

1. Краткосрочное применение симвастатина в дозе 40 мг/сут в дополнение к стандартному лечению больных со стабильной умеренной и тяжелой ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ привело к выраженному снижению уровня общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов и уменьшению содержания высокочувствительного С-РБ в крови.

2. Указанные эффекты не сопровождались заметным воздействием на уровень NT-proBNP и сократительную функцию ЛЖ.

3. В изученной группе больных с ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ, характеризующейся типичными взаимоотношениями между установленными факторами риска и возникновением неблагоприятных исходов за 1,5 (медиана) года наблюдения, более низкий уровень общего ХС и повышенный уровень глюкозы крови оказались наиболее тесно ассоциированными со смертельным исходом.

4. Более высокие исходные уровни высокочувствительного С-РБ (>1,5 мг/л) и NT-proBNP были связаны с большей частотой госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН на протяжении 1,5 лет.

5. Применение симвастатина у больных ишемической систолической ХСН не сопровождалось достоверными изменениями смертности и частоты госпитализаций с декомпенсацией заболевания.

6. Краткосрочное применение (4 месяца) симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с клиническими проявлениями ишемической ХСН и находящихся в группе риска в отношении застоя печени безопасно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с ишемической этиологией ХСН, получающих стандартную терапию по поводу данного заболевания, не может быть рекомендовано в качестве рутинного способа лечения сердечной недостаточности.

2. В случаях, когда статины могут потребоваться для коррекции гиперлипидемии у больных с ишемической ХСН, следует учитывать, что применение симвастатина (во всяком случае, краткосрочное) является безопасным вмешательством, практически не имеющим противопоказаний у данной группы больных, отличных от ранее известных.

3. Повышенный уровень глюкозы крови независимо от наличия или отсутствия диагноза сахарного диабета должен рассматриваться в качестве предиктора серьезных неблагоприятных событий у больных с ХСН ишемической этиологии.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Сметанина, Ирина Николаевна

1. Pedersen TR, Kjekshus J, Berg К et al. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389.

2. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1308.

3. Sacks FM, Preffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J med 1996; 335: 1001-1009.

4. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: A randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.

5. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): A randomized controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630.

6. Vredevoe DL, Woo MA, Doering LV et al. Skin test anergy in advanced heart failure secondary to either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998; 82: 323-328.

7. Horwich ТВ, Hamilton A, Maclellan WR et al. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J Card Fail 2002; 8: 216-224.

8. Rauchaus M, Clark AL, Doehner W et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1933-1940.

9. Richartz BM, Radovancevic B, Frazier OH et al. Low serum cholesterol levels predict high perioperative mortality in patients supported by a left-ventricular assist system. Cardiology 1998; 89: 184-188.

10. Anand IS, Florea, Kuskowski et al. Prognostic value of total cholesterol and triglycerides in heart failure: results from Val-HeFT. European Society of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1470.

11. Velavan P. Prognostic implications of low cholesterol and statin therapy in heart failure. "The cholesterol paradox." American Heart Association 2006 Scientific Sessions; November 12, 2006. Abstract 342.

12. Kalantar-Zadeh K, Block G, Horwich T et al. Reverse epidemiology of conventional cardiovascular risk factors in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1439-1444.

13. Christ M, Klima T, Grimm W et al. Prognostic significance of serum cholesterol levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2006; 27: 691-699.

14. Krum H, Latini R, Maggioni AP et al. Statins and symptomatic chronic systolic heart failure: a post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT. Int J Cardiol 2007; 119: 48-53.

15. Bailey, Meyer, Verkenne et al. Impact of statin therapy on clinical outcomes in CHF patients according to beta-blocker use: results of CIBIS II. European Society of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1474.

16. Lye M. Comparison of losartan and captopril in ELITE II. Lancet 2000; 356: 852-852.

17. Sumner AD, Boehmer J, Saxon LA et al. Statin use is associated with a marked improvement in survival in an advanced heart failure population from the COMPANION trial. J Am Coll Card 2005; 45: Suppl A: 851-858.

18. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al. for the CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248-2261.

19. Tavazzi L, Tognoni G, Maggioni AP et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. www.thelancet.com Published online August 31, 2008.

20. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999; 100: 230-235.

21. Abulhul E, Spiers P, O'Loughlin С et al. Statin therapy in patients with heart failure and normal cholesterol reduces brain natriuretic peptide. Congress. Eur Soc Cardiol 2005; Abstract PI065.

22. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 paticipants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.

23. The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Eur Heart J 2005; 16: 1115-1140.

24. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008; 8: 1-55.

25. Heart Protection Study Collaborative Group. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, vascular disease risk, and cholesterol reduction among 20,536 patients in the MRC/BHF Heart Protection Study. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 311-319.

26. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastain in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-1435.

27. Segal R, Pitt B, Wilson PP et al. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2000; 2(Suppl 2): Abstract 96.

28. Hognestad A, Dickstein K, Myhre F et al. Effect of combined statin and beta-blocker treatment on one-year morbidity and mortality after acute myocardial infarction associated with heart failure. Am J Card 2004; 93: 603-606.

29. Mozaffavian D, Nye R, Levy WC. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure. Am J Cardiol 2004; 93: 1124-1129.

30. Horwich ТВ, MacLellan WR, Fonarow GC. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J am Coll Cardiol 2004; 43: 642-648.

31. Ezekowitz J, McAlister FA, Humphries KIT et al. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1587-1592.

32. Ray JG, Gong Y, Sykora К et al. Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure. Arch Intern Med 2005; 165: 6267.

33. Rosolova H, Cech J, Simon J et al. Short to long term mortality of patients hospitalized with heart failure in the Czech Republic A report from the Euro Heart Failure Survey. Eur J Heart Fail 2005; 7: 780-783.

34. Node K, Fujita M, Kitakaze M et al. Short-term stain therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2003; 108: 839-843.

35. Laufs U, Wassmann S, Schackmann S et al. Beneficial effects of statins in patients with non-ischemic heart failure. Z Kardiol 2004; 93: 103-108.

36. Tousoulis D, Antoniades C, Bosinakou F et al. Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and the thrombosis-fibrinolysis system in patients with heart failure. Heart 2005; 91: 27-31.

37. Hong YJ, Jeong MH, Hyun DW et al. Prognostic significance of simvastatin therapy in patients with ischemic heart failure whounderwent percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2005; 95: 619-622.

38. Landmesser U, Bahlmann F, Mueller M et al. Simvastatin versus ezetimibe: Pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans. Circulation 2005; 111: 2356-2363.

39. Арутюнов Г.П., Мкртумян A.M., Дзидзария М.И. и др. Влияние липидонормализующей терапии и оптимального контроля гликемии на выраженность воспаления и течение ХСН у больных сахарным диабетом 2 типа. ЖСН 2007; 8 (3): 134-137.

40. Антропова О.Н., Ефремушкин Г.Г., Михайлова О.Ю и др. Применение симвастатина (Вазилип, KRKA) у пожилых больных с ишемической болезнью сердца. РМЖ 2005; 7: 428-429.

41. Бейтуганов А.А., Абрамян А.А., Рылова А.К. Противовоспалительные и нефропротективные эффекты симвастатина у больных с ХСН и СД 2 типа. ЖСН 2007; 8 (2): 81-83.

42. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К. и др. "Цитокиновая" модель патогенеза ХСН и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2006; 2 (4): 63-71.

43. Пирогов А.Л., Власова Т.И. Опыт применения симвастатина при лечении больных старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью; к вопросу о кардиодепрессивном эффекте. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 5.

44. Ip JH, Dickinson MG, Olshansky В et al. for the SCD-HeFT Investigators. Does statin therapy decrease mortality in patients with cardiomyopathy? Unanticipated observations from SCD-HeFT. AHA Scientific Sessions 2005, Presentation Number 1881.

45. Corti MC, Guralnik JM, Salive ME et al. Clarifying the direct relation between total cholesterol levels and death from coronary heart disease in older persons. Ann Intern Med 1997; 126: 753-760.

46. Schatz I J, Masaki K, Yano К et al. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: A cohort study. Lancet 2001; 358: 351-355.

47. Mielke MM, Zandi PP, Sjogren M et al. High total cholesterol levels in late life ssociated with a reduced risk of dementia. Neurology 2005; 64: 1689-1695.

48. Kannel WB. Epidemiology of heart failure. Am Heart J 1991; 121: 951-957.

49. Kronmal RA. Total serum cholesterol levels and mortality risk as a function of age. A report based on the Framingham data. Arch Intern Med 1993; 153: 1065-1073.

50. Krum Y, McMurray JJ. Statins and chronic heart failure: do we need a large-scale outcome trail? J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1567-1573.

51. Bdhm M, Hjalmarson A, Kjekshus J et al. Heart failure and statins -why do we need a clinical trial? Z Kardiol 2005; 94: 223-230.

52. Marcoff L, Thompson PD. The role of cenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2231-2237.

53. Moosmann B, Behl C. Selenoprotein synthesis and side-effects of statins. Lancet 2004; 363: 892-894.

54. Marz W, Siekmeier R, Muller HM et al. Effects of lovastatin and pravastatin on the survival of hamsters with inherited cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2000; 5: 275-279.

55. Rauchhaus M, Coats AJ, Anker SD. The endotoxin-lipoprotein hypothesis. Lancet 2000; 356: 930-933.

56. Niebauer J, Volk HD, Kemp M et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: A prospective cohort study. Lancet 1999; 353: 1838-1842.

57. Harwich ТВ, Maclellan WR, Fonarow GC. Statins are associated with improved survival in advanced heart failure irrespective of total cholesterol levels. Heart Failure Society of America: 2004 Annual Scientific Meeting, September, 2004: Abstract 296.

58. Howlett JG et al. Heart Failure Society of America: 2004 Annual Scientific Meeting, September, 2004: Abstract 309.

59. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin in normocholesterolemic animals. Nat Med 2000;6:1004-1010.

60. Llevadot J, Murasawa S, Kureishi Y et al. HMG-CoA reductase inhibitor mobilizes bone marrow-derived endothelial progenitor cells. J Clin Invest 2001; 108: 399-405.

61. Takemoto M, Node K, Nakagami H et al. Statins as antioxidant therapy for preventing cardiac myocyte hypertrophy. J Clin Invest 2001; 108: 1429-1437.

62. Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T et al. Fluvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure afer experimental myocardial infarction. Circulation 2002; 105:868-873.

63. Tomoyuki O, Naohiko K, Takeaki H et al. Pitavastatin improves cardiac function and remodeling via activation of eNOS and reduction of oxidative stress in failing rat hearts. J Card Fail 2004; 10: SI92.

64. Ichihara S, Noda A, Nagata К et al. Pravastastin increases survival and suppresses an increase in myocardial matrix metalloproteinase activity in a rat model of heart failure. Cardiovasc Res. 2006; 69(3): 726-735.

65. Chen M, Xu F, Wang Y et al. Statins initiated after hypertrophy inhibit oxidative stress and prevent heart failure in rats with aortic stenosis. J Molec and Cellul Card 2004; 37:889-896.

66. Gao L, Wang W, Li YL et al. Simvastatin therapy normalizes sympathetic neural control in experimental heart failure: roles of angiotensin II type 1 receptors and NAD(P)H oxidase. Circulation 2005; 112: 1763-1770.

67. Pliquett RU, Cornish KG, Peuler JD et al. Simvastatin normalizes autonomic neural control in experimental heart failure. Circulation 2003; 107: 2493-2498.

68. Haller H. Endothelial function: general considerations. Drugs 1997; 53(Suppl 1): 1 -10.

69. Gautier TW, Scalia R, Murohara T et al. Nitric oxide protects against leukocyte-endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995; 15(10): 1652-1659.

70. Tsao PS, Mc Evoy LM, Drexler H et al. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia is attenuated by L-arginine. Circulation 1994; 89(5): 2176-2182.

71. Hasper D, Hammel M, Kleber FX et al. Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur Heart J 1998; 19(5): 761-765.

72. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340(2): 115-126.

73. Weissberg P. Mechanism modifying atherosclerotic disease from lipid to vascular biology. Atherosclerosis 1999; 47(Suppl 1): S3-S10.

74. Yin WH, Chen JW, Jen HL et al. The prognostic value of circulating soluble cell adhesion molecules in patients with chronic congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 5(4): 507-516.

75. Mann DL, Young JB. Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of proinflammatory cytokines. Chest 1994; 105: 897-904.

76. Seta Y, Shan K, Bozkurt В et al. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis. J Cardiac Fail 1996; 2: 243-249.

77. Paulus WJ. How are cytokines activated in heart failure? Eur J Heart Fail 1999; 1: 309-312.

78. Mann DL. Mechanisms and models in heart failure: a combinatorial approach. Circulation 1999; 100: 999-1008.

79. Parissis JT, Adamopoulos S, Karas SM et al. An overview of inflammatory cytokine cascade in chronic heart failure. Hellenic J Cardiol 2002; 43: 18-28.

80. Ikeda U, Ito T, Shimada K. Statins and C-reactive protein. Lancet 1999; 353: 1274-1275.

81. Diomede L, Albani D, Sottocorno M et al. In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products. Arterioscler Thromb Vase Biol 2001; 21: 1327-1332.

82. Ni W, Egashira K, Kataoka С et al. Antiinflammatory and antiarteriosclerotic actions of HMG-CoA reductase inhibitors in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis. Circ Res 2001; 89: 415-421.

83. Uretsky BF, Thygesen K, Armstrong PW et al. Acute coronary findings at autopsy in heart failure patients with sudden death:results from the assessment of treatment with lisinopril and survival (ATLAS) trial. Circulation 2000; 102(6): 611-616.

84. Rauchhaus M, Doehner W, Francis DP et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102: 3060-3067.

85. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003; 111: 1805-1812.105 .Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-369.

86. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 2007-2011.

87. Cushman M, Arnold AM, Psaty BM et al. C-reactive protein and the 10-year incidence of coronary artery disease in older men and women. The Cardiovascular Health Study. Circulation 2005; 112: 25-31.

88. Alonso-Martinez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M et al. C-reactive protein as a predictor of improvement and readmission in heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4: 331-336.

89. Yin WH, Chen JW, Jen HL et al. Independent prognostic value of elevated high-sensitivity C-reactive protein in chronic heart failure. Am Heart J 2004; 147: 931-938.

90. Lamblin N, Mouquet F, Hennache et al. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for risk stratification in patients with stable congestive heart failure. Eur Heart J 2005; 26: 2245-2250.

91. Anand IS, Latini R, Florea VG et al. C-reactive protein in heart failure: prognostic value and the effect of valsartan. Circulation 2005; 112: 1428-1434.

92. Nakao К, Mukoyama M, Hosoda К et al. Biosynthesis, secretion, and receptor selectivity of human brain natriuretic peptide. Can J Physiol Pharmacol 1991; 69: 1500-1506.

93. Yasue H, Yoshimura M, Sumidan H et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994; 90: 195-203.

94. Vanderheyden M, Bartunek J, Goethalas M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects. Eur J Heart Fail 2004; 6: 261-268.

95. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339: 321-328.

96. Richards AM, Crozier IG, Yandle TG et al. Brain natriuretic factor: regional plasma concentrations and correlations with haemodynamic state in cardiac disease. Br Heart J 1993; 69: 414-417.

97. Maisel A. Practical approaches to treating patients with acute decompensated heart failure. J Card Fail 2001; 7(Suppl 1): 13-17.

98. Lee SC, Stevens TL, Sandberg SM et al. The potential of brain natriuretic peptide as a biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure. J Card Fail 2002; 8: 149-154.

99. Cataliotti A, Malatino LS, Jougasaki M et al. Circulating natriuretic peptide concentrations in patients with end-stage renal disease: role of brain natriuretic peptide as a biomarker for ventricular remodeling. Mayo Clin Proc 2001; 76: 1111-1119.

100. Wallen T, Landahl S, Hedner T et al. Brain natriuretic peptide predicts mortality in the elderly. Heart 1997; 77: 264-267.

101. В ettencourt P, Ferreira A, Dias P et al. Predictors of prognosis in patient with stable mild to moderate heart failure. J Card Fail 2000; 6: 306-313.

102. Selvais PL, Robert A, Ahn S et al. Direct comparison between endothelin-1, N-terminal proatrial natriuretic factor, and brain natriuretic peptide as prognostic markers of survival in congestive heart failure. J Card Fail 2000; 6: 201-207.

103. Koglin J, Pehlivanli S, Schwaiblmair M et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1934-1941.

104. Cheng V, Kazanagra R, Garcia A et al. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure: a pilot study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 386-391.

105. McDonagh ТА, Cunningham AD, Morrison CE et al. Left ventricular dysfunction, natriuretic peptides, and mortality in an urban population. Heart 2001; 86: 21-26.

106. Hulsmann M, Berger R, Sturm В et al. Prediction of outcome by neurohumoral activation, the six-minute walk test and Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire in an outpatient cohort with congestive heart failure. Eur Heart J 2002; 23: 886-891.

107. Anand IS, Fisher LD, Chiang YT et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003; 107: 1278-1283.

108. Jsnard R, Pousset F, Chafirovskaia О et al. combination of B-type natriuretic peptide and peak oxygen consumption improves risk stratification in outpatients with chronic heart failure. Am Heart J 2003; 146: 729-735.

109. Wang TJ, Larson MG, Levy D et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. N Engl J Med 2004; 350: 655-663.

110. Doust J, Pietrzak F, Dobson A et al. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review. BMJ 2005; 330: 625-634.

111. Watanabe J, Shiba N, Shinozaki T et al. Prognostic value of plasma brain natriuretic peptide combined with left ventricular dimensions in predicting sudden death of patients with chronic heart failure. J Card Fail 2005; 11: 50-55.

112. Cournot M, Mourre F, Castel F et al. Optimization of the use of B-type natriuretic peptide levels for risk stratification at discharge in elderly patients with decompensated heart failure. Am Heart J 2008; 155 (6): 986-991.

113. Motwani JG, McAlpine H, Kennedy N et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzyme inhibition after myocardial infarction. Lancet 1993; 341: 109-1113.

114. Brunner-La Rocca HP, Weilenmann D, Kiowski W et al. Within-patient comparison of effects of different dosages Of enalapril on functional capacity and neurohormone levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1999; 138: 654-662.

115. The RESOLVD Investigators. Effect of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy: the randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction pilot study. Circulation 2000; 101: 378-384.

116. Hara Y, Hamada M, Shigematsu Y et al., Effect of beta-blocker on left ventricular function and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitior. Jpn Circ J 2000; 64: 365-369.

117. Fujimura M, Yasumura Y, Ishida Y et al. Improvement in left ventricular function in response to carvedilol is accompanied by attenuation of neurohumoral activation in patients with. dilated cardiomyopathy. J Card Fail 2000; 6: 3-10.

118. Davis ME, Richards AM, Nicholls MG et al. Introduction of metoprolol increases plasma B-type cardiac natriuretic peptides in mild, stable heart failure. Circulation 2006; 21: 977-985.

119. Stanek B, Frey B, Hulsmann M et al. Prognostic evaluation of neurohumoral plasma levels before and during beta-blocker therapyin advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 436-442.

120. Fung JW, Yu CM, Yip G et al. Effect of beta blockade (carvedilol or metoprolol) on activation of the renin-angiotensin-aldosterone system and natriuretic peptides in chronic heart failure. Am J Cardiol 2003; 92: 406-410.

121. Frantz RP, Olson LJ, Grill D et al. Carvedilol therapy is associated with a sustained decline in brain natriuretic peptide levels in patients with congestive heart failure. Am Heart J 2005; 149: 541-547.

122. Tsutamoto T, Wada A, Maeda К et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1228-1233.

123. Rousseau MF, Gurne O, Duprez D et al. Beneficial neurohormonal profile of spironolactone in severe congestive heart failure: results from the RALES neurohormonal substudy. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1596-1601.

124. Tsutamoto T, Wada A, Maeda К et al. Digitalis increases brain natriuretic peptide in patients with severe congestive heart failure. Am Heart J 1997; 134: 910-916.

125. Grossman W. Defining diastolic dysfunction. Circulation 2000; 101: 2020-2021.

126. How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on diastolic heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 990-1003.

127. Pedersen F, Raymond I, Madsen LH et al. Echocardiographic indices of left ventricular diastolic dysfunction in 647 individuals with preserved left ventricular systolic function. Eur J Heart Fail 2004; 6: 439-447.

128. Schirmer H, Lunde P, Rasmussen К Mitral flow derived Doppler indices of left ventricular diastolic function in a general population; the Tromso study. Ur Heart J 2000; 21: 1376-1386.

129. Bursi F, Weston SA, Redfield MM et al. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAMA 2006; 296: 2209-2216.

130. Bolognesi R, de Simone G, Devereux RB et al. Assessment of left ventricular function by the midwall fractional shortening/end-systolic stress relation in human hypertension. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1444-1451.

131. Solomon SD, Wang D, Finn P et al. Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients: the Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Circulation 2004; 110: 2180-2183.

132. Zile MR. Treating diastolic heart failure with statins. Circulation 2005; 112: 300-303.

133. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). ЖСН 2007; 8(1): 4-41.

134. Kashani A, Phillips СО, Foody JAM et al. Risks Associated With Statin Therapy. A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials. Circulation 2006; 114: 2788-2797.

135. Bruins S, Fokkema MR, Romer JW et al. High intraindividual variation of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in patients with stable chronic heart failure. Clin Chem 2004; 50: 2052-2058.

136. Wu AH, Smith A, Wieczorek S et al. Biological variation for N-terminal pro- and B-type natriuretic peptides and implications for therapeutic monitoring of patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 2003; 92: 628-631.

137. Newton JD, Squire IB. Glucose and haemoglobin in the assessment of prognosis after first hospitalization for heart failure. Heart 2006; 92: 1441-1446.

138. Silver berg DS, Wexler D, Blum M et al. Erythropoietin should be part of congestive heart failure management. Kidney Int Suppl 2003; 87: S40-S47.

139. Valeur N, Nielsen OW, McMurray JJV et al. Anemia is an independent predictor of mortality in patients with left ventricular systolic dysfunction following acute myocardial infarction. Eur J Heart Fail 2006; 8: 577-584.