Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Кортикостероидозависимые функции печени при артериальной гипертензии и их изменения при хирургической коррекции гиперкортицизма

РГБ ОД 2 8 ФЕИ 2002

На правах рукописи

НЕПОМНЯЩИХ Валерий Анатольевич

КОРТИКОСТЕРОИДОЗАВИСИМЫЕ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ИХ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иркутск - 2002

Работа выполнена в Научном центре реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, клинической больнице Восточно-Сибирской железной дороги МПС России

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор В.В. Малышев

доктор медицинских наук, профессор С.П. Чикотеев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Долгих

доктор медицинских наук, профессор И.Е. Голуб

доктор медицинских наук, профессор Е.М. Благитко

Ведущее учреждение:

Сибирский Государственный медицинский университет МЗ РФ

Защита состоится "_"_2002 года в __часов на заседании

диссертационного совета Д 001.054.01 в государственном учреждении "Восточно-Сибирский научный центр СО РАМН" (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного учреждения "Восточно-Сибирский научный центр СО РАМН" (664003, г. Иркутск, ул.Тимирязева, 16).

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Автореферат разос.паь

О

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АД ср - среднее артериальное давление

АДР - адреналин

АР - антипирин

АРП - активность ренина плазмы

ДАД - диастолическое артериальное давление

КАП - концентрация альдостерона плазмы

ККП - концентрация кортизола плазмы

МО - минутный объем сердца

МФП - монооксигеназная функция печени

НАДР - норадренапин

НП - надпочечник

опсс - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОСФП - осморогулирующая функция печени

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

чсс - частота сердечных сокращений

ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия

CI АР - клиренс антипирина

Т1/2АР - период полувыведения антипирина

Vd АР - обьем распределения антипирина

17-КС - 17- кетостероиды

17-ОКС - 17- оксикортикостероиды

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В России в 90-е годы распространение артериальной гипертензии достигло катастрофически высоких масштабов. По данным Федеральной программы профилактики и лечения артериальной гипертонии (1996) в стране насчитывается до 30 млн лиц, страдающих различными формами артериальной гипертензии. При этом ежегодно число больных возрастает почти на 500 тысяч. Распространенность артериальной гипертензии среди населения среднего и пожилого возраста составляет 40-60 % (Оганов Р.Г., 1996; 1999).

Плохая осведомленность населения о наличии повышенного АД (57 %), низкий охват лечением (17 %) и его малая эффективность (4-20 %) являются основной причиной увеличения случаев тяжелых и злокачественных форм артериальной гипертензии, рефрактерных к комбинированной гипотензивной терапии (Щекотов В.В., 1994; Горин В.В., Арабидзе Г.Г., 1998; Чазова И.Е., 2000). При этом ведущим фактором, поддерживающим АД на высоком уровне, становится вторичный гипераль-достеронизм с характерными морфологическими изменениями коры надпочечников (Шхвацабая И.К., Чихладзе Н.М.,1984; Покровский A.B. и соавт., 1986; Соколова Р.И. и соавт., 1999; Laragh J., Brenner В., 1990; Shulutko В., Baliasnikova Т., 1993).

Гиперальдостеронизм оказывает ренальные и экстраренальные эффекты, приводит к интенсивной ретенции натрия и задержке воды в организме (Коган A.C. и

соает., 1988; Тернер А.Я., 1994; Zimmerman R., 1997; Mengüen Th. et al., 1998; Ghose R. et al., 1999; DuprezD. et al., 2000). Известно, что задержка в организме иона натрия является прямым следствием действия альдостерона на уровне почечных канальцев (Hierholzer L. et al., 1976; Tepperman J., Tepperman H., 1987; Bigliery E. et al., 1995; Olson J., Wells S., 1997). Однако исследования последних лет позволили установить, что механизмы задержки натрия и воды в организме более сложные и связаны с нарушением их гормональной регуляции (Коган A.C., 1971; Финкинштейн Я.Д., 1983; Тернер А.Я., 1997; Antonius T., MacGregor G., 1996; Jonassen T. et al., 2000). Доказано, что повышенный уровень альдостерона при отечно-асцитическом синдроме, блокируя натриуретическое действие нейропеп-тидов (вазопрессина и окситоцина), приводит к патологической перестройке ос-морегулирующих механизмов печени. При этом поддержание постоянства осмотического давления жидкостей организма достигается только путем уменьшения почечного гидроуреза (Коган A.C., 1971; Финкинштейн Я.Д., 1983). Подавление эфферентного звена осморегулирующих реакций печени в условиях гиперальдос-теронизма приводит к накоплению в организме натрия, а также к увеличению ретенции воды, что, наряду с другими патогенетическими механизмами, может способствовать развитию и прогрессированию артериальной гипертензии.

Необходимо отмстить, что эффективное устранение вторичного гипераль-достеронизма, как основного патогенетического звена тяжелых и злокачественных форм артериальных гипертензий, возможно лишь хирургическим путем. Однако известно, что эндогенные глюкокортикоиды играют ведущую роль в поддержании физиологического уровня цитохром P-450-зависимой микросомалыюй мо-нооксигеназной системы печени (монооксигеназной функции печени1), ответственной за окисление многих лекарственных препаратов и эндогенных кор-тикостероидов (Meyer U., 1995; Liddle С. et al., 1998; Jarukamjorn К. et al., 1999; Murray M., 2000).

В условиях гиперкортицизма и хирургического подавления гиперфункции надпочечников уровень кортикостероидов крови меняется (Шкроб О.С. и соавт., 1996; Майстренко H.A. и соавт., 2000; Orth D., 1995; Kettyle W„ Arky R., 1998; Mercado M., Espinosa de los Monteros A., 2000; Saruta T., 2000). Это, в свою очередь, может приводить к увеличению или уменьшению индуцирующего влияния глюкокортикоидов на активность системы микросомальных монооксигеназ печени. Изменения печеночного микросомального окисления и особенно его замедление может сопровождаться сложными нарушениями процессов метаболизма и де-токсикапии, приводить к кумуляции в организме лекарственных препаратов с усилением или ослаблением их фармакологического эффекта.

Не менее сложные нарушения метаболических процессов может вызвать повышение скорости микросомального гидроксилирования в печени, приводя к увеличению образования активных метаболитов, которые помимо повреждающего действия на цитохром Р-450 и клеточные структуры, способны резко усиливать гепатотоксичность некоторых лекарственных препаратов, инициировать перекис-

1 Термин предложен Л.Б. Заводник и соат (1989).

ное окисление липидов, а также модифицировать макромолекулы (Карузина И.И и соавт., 1995; ГичевЮ.П., 1996; Пирузян JI.A. и соавт., 2000; Murphy R. et al., 1990; Stricker В., 1992; Meyer U., 1994; Espinosa-Aguirre J. et al., 1996).

Важно отметить, что между монооксигеназной и осморегулирующей функциями печени имеется определенное сходство и взаимосвязь. Во-первых, как та, так и другая функция является кортикостероидозависимой, во-вторых, активность печеночных монооксигеназ во многом определяет скорость микросомального окисления альдостерона, тем самым существенно влияя на его концентрацию в периферической крови, а, следовательно, и на степень участия альдостерона в осморе-гулирующем рефлексе печени.

Учитывая вышеизложенное, исследование активности цитохром P-450-зави-симых микросомальных монооксигеназ и осморегулирующих реакций печени в условиях гиперкортицизма и после коррекции его хирургическим путем позволило бы оценить патогенетическое влияние кортикостероидов на монооксигеназную и осморегулирующую функции печени у больных артериальной гипертензией.

Цель работы

Исследовать у больных артериальной гипертензией, резистентной к гипотензивной терапии, влияние гиперкортицизма на монооксигеназную и осморегулирующую функции печени и закономерности их изменений в результате хирургического устранения гиперфункции надпочечников.

Задачи исследования:

1. Исследовать секреторно-метаболические показатели кортикостероидов и монооксигеназную функцию печени у больных артериальной гипертензией до операции и после хирургической коррекции гиперкортицизма.

2. Провести анализ состояния осморегулирующей функции печени в условиях гиперфункции надпочечников и после ее устранения.

3. Сравнить показатели монооксигеназной функции печени у больных артериальной гипертензией с таковыми у больных с диффузными заболеваниями печени и обтурационным холестазом.

4. Оценить толерантность больных артериальной гипертензией к гипотензивным препаратам после хирургического устранения гиперфункции надпочечников.

5. Исследовать закономерности изменения монооксигеназной функции печени при стимуляции глюкокортикоидами.

6. На основании проведенных исследований разработать концептуальную схему включения кортикостероидозависимых механизмов развития артериальной гипертензии и роли коррекции гиперкортицизма в изменение монооксигеназной и осморегулирующей функций печени.

Научная новизна

Впервые установлено, что при тяжелых формах артериальной гипертензии снижение эффективности участия печени в регуляции водно-солевого гомеостаза

обусловлено дискоординацией гормональных механизмов эфферентного звена печеночного осморегулирующего рефлекса в связи с возрастанием блокирующих натриурез влияний альдостерона, что наряду с прямыми почечными эффектами альдостерона способствует ретенции натрия в организме. Показано, что подавление гиперфункции надпочечников восстанавливает полноценные осморегулиру-ющие реакции по диурезу и натриурезу, вследствие физиологического равновесия в действии нейрогипофизарных гормонов и альдостерона на экскрецию натрия почками.

Впервые установлено, что устранение гиперкортицизма приводит к замедлению биотраисформации ксенобиотиков в печени вследствие уменьшения индуцирующих влияний эндогенных глюкокоргикоидов на систему микросомальных монооксигеназ. Доказано, что экзогенные глюкокортикоиды существенно повышают активность печеночных монооксигеназ даже при диффузных патологических процессах в печени.

Впервые у больных с рефрактерной артериальной гипертензией показано снижение толерантности к гипотензивным препаратам после хирургической коррекции гиперкортицизма, обусловленное замедлением монооксигеназной функции печени.

Установлено, что использование минимально инвазивных органосохраняю-щих технологий ("конгестия"1, "портализация"2 надпочечникового кровооттока), вызывая гипотензивный эффект и изменения кортикостероидозависимых функций печени (монооксигеназной, осморегулирующей), приводит к эффективному устранению гиперкортицизма.

Практическая значимость

Развитие при артериальной гипертензии гиперфункции надпочечников, особенно вторичного гиперальдостеронизма, блокирует механизмы выведения натрия, нарушая при этом осморегулирующую функцию печени. Хирургическое подавление гиперфункции надпочечников, устраняя блокирующие натриурез влияния альдостерона, способствует восстановлению осморегулирующих механизмов, в том числе осморегулирующей функции печени, снижает ретенцию натрия.

Вместе с тем, устранение гиперфункции надпочечников приводит к замедлению монооксигеназной функции печени. Это имеет важное значение в тактике применения лекарственных препаратов в связи с уменьшением скорости их печеночного метаболизма и возможной кумуляцией в организме, что, в свою очередь, может приводить к усилению или ослаблению их фармакологического эффекта. В связи с этим, у больных, перенесших хирургическую коррекцию гиперфункции надпочечников, безопасность проводимой лекарственной терапии должна предусматривать дозирование препаратов с учетом индивидуальных показателей фарма-кокинетики антипирина.

1 Термин предложен A.C. Коганом

2 Термин предложен A.C. Коганом

Внедрение в практику

Методы определения монооксигеназной и осморегулирующей функций печени у больных артериальной гипертензией внедрены в клинической больнице Восточно-Сибирской железной дороги. Метод определения монооксигеназной функции печени и эндоваскулярной "конгестии" надпочечников внедрен в Иркутском научном центре реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. Метод определения монооксигеназной функции печени у больных заболеваниями желчевыводящих путей и печени внедрен в Кемеровском областном печеночном центре.

Положения, выносимые на защиту

1. Гиперфункция надпочечников при тяжелых и злокачественных формах артериальной гипертензии приводит к нарушению кортикостероидозависимого эфферентного звена печеночного осморегулирующего рефлекса, что проявляется подавлением натриуреза в ответ на энтеральную водно-солевую нагрузку. Устранение гиперальдостеронизма нормализует деятельность механизмов осмо-регуляции.

2. Воздействие на органный кровоток в надпочечниках эндоваскулярной "конгестией", "портализацией" оттекающей от надпочечников крови приводит к устранению гиперкортицизма без хирургического удаления гормонопродуцирую-щей паренхимы железы.

3. Хирургическая коррекция гиперфункции надпочечников, вызывая гипотензивный эффект, приводит вместе с тем к замедлению скорости микросомаль-ного окисления в печени, что обусловлено устранением стимулирующих влияний глюкокортикоидов на систему печеночных цитохром Р-450-зависимых микросо-мальных монооксигеназ.

4. Снижение скорости кортикостероидозависимых процессов микросомаль-ного окисления в печени приводит к снижению толерантности пациентов к гипотензивным препаратам.

Апробация основных положений работы

Материалы исследования представлены на итоговой научной конференции Иркутского ГИДУВа "Актуальные вопросы клинической медицины" (Иркутск, 1986); Республиканской конференции "Актуальные проблемы хирургической эндокринологии" (Иркутск, 1990); 6-м конгрессе Американского общества по артериальной гипертензии (Нью-Йорк, 1991); 5-м Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Будапешт, 1991); 4-м Международном симпозиуме по артериальной гипертензии (Иерусалим, 1992); XXIX Мировом конгрессе международного колледжа хирургов (Лондон, 1994); Международном конгрессе по лечению хронических заболеваний (Женева, 1994); Международном семинаре кардиологов по артериальной гипертензии в Гарвардской медицинской школе (Бостон, 1996); 3-м Мировом конгрессе международной гепато-панкреато-би-лиарной ассоциации (Мадрид, 1998); 1У-й Всероссийской научно-практической

конференции "Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы" (Новосибирск, 2001); выездном заседании Президиума СО РАМН (Иркутск, 2001).

По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, получено авторское свидетельство и патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 237 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц, проиллюстрирована 51 рисунком. В списке литературы 157 отечественных и 272 иностранных источников.

В процессе выполнения работы ее автору была оказана существенная практическая помощь доц. В.Ф. Соботовичем, проф. J1.K. Куликовым, к.м.н. Б.Е. Кимом, за которую мы им искренне признательны. Часть исследований, составивших предмет диссертации, была выполнена в рамках договоров о научном сотрудничестве совместно с профессором Института физиологии СО РАМН АЛ. Тернером. Лабораторные, гемодинамические, ангиографические и гистологические исследования выполнены с помощью и при участии к.м.н. Т.В. Фадеевой, Л.М. Ла-герева, Н.С. Мешкова, к.м.н. O.A. Гольдберга. Всем участникам совместных исследований приношу свою самую искреннюю благодарность.

Считаю приятным долгом выразить сердечную благодарность и чувство глубокого уважения Заслуженному деятелю пауки РФ, проф. A.C. Когану, а также моим научным консультантам Заслуженному деятелю науки РФ, проф. В.В. Малышеву и Заслуженному врачу РФ, проф. С.П. Чикотееву.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Общая характеристика клинических наблюдений

Изучение монооксигеназной и осморегулирующей функций печени проведено у 74 больных с артериальной гипертензией различного генеза. Контрольную группу составили 66 больных с диффузными заболеваниями печени и обтураци-онным холестазом, а также 16 больных с хроническим калькулезным холециститом.

Обследование и лечение больных проводилось в Иркутском научном центре реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН, клинической больнице Восточно-Сибирской железной дороги.

Характер патологических процессов у обследуемых больных представлен в таблице 1. Отношение больных эссенциальной артериальной гипертензией к той или иной форме заболевания проведено в соответствии с критериями ВОЗ/МОГ, 1999 года и рекомендациями ВКНЦ РАМН (Арабидзе Г.Г. и соавт., 1987). Так, для больных тяжелой формой эссенциальной артериальной гипертснзии было харак-

терно повышение систолического и диастолического АД более 180 и 110 мм рт. ст., злокачественной формой соответственно - более 220 и 130 мм рт. ст. Артериальная гипертензия у всех больных, независимо от ее этиологии, имела рефрактерный характер к многократному и комбинированному лечению в кардиологических, неврологических и эндокринологических стационарах. Отличительной чертой обследуемых, кроме значительного повышения артериального давления, являлось поражение одного или нескольких органов-мишеней, проявляющееся ретинопатией, энцефалопатией, ишемической болезнью сердца, гипертрофией миокарда. Это позволило отнести всех больных артериальной гипертензией в группу высокого или очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет (Классификация ВОЗ - МОГ/ОНК IV, 1997; 1999).

Таблица I

Распределение обследуемых больных по характеру патологических

процессов

_Диагноз_Количество больных

Эссенциапьная артериальная гипертензия, тяжелая форма 39

Эссенциальная артериальная гипертензия, злокачественная ^ .

форма

Синдром Иценко-Кушинга 14

Синдром Кона 7

Синдром механической желтухи 33

Острый вирусный гепатит 14

Хронический активный гепатит 19

Хронический калькулезный холецистит_16_

Всего 156

Методы клинических и лабораторных исследований

Оценка гормональной активности надпочечников проводилась в стандартных условиях: забор крови у пациентов проводили в 8—10 часов утра, в состоянии покоя и горизонтальном положении. Концентрацию альдостерона и корти-зола плазмы, активность ренина плазмы определяли методом радиоиммунного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы "Sorin", (анализы выполнены в институте физиологии СО РАМН), 17-кетостероиды в моче определяли по методике Н.В. Самосудовой и Ж.Ж. Басс(1967), 17-оксикортикостероиды в моче по методу Н.А. Юдаева (1961), адреналин и норадреналин в моче по методу A.M. Бару (1962).

Монооксигеназную функцию печени оценивали по показателям фармакоки-нетики антипирина, отражающим суммарную активность цитохром P-450-зави-симой микросомальной монооксигеназной системы печени (Sharer J. et al., 1996; Tanaka E. et al., 1997; Matzke G. et al., 2000).

Учитывая равномерное распределение АР в организме и хорошую корреляцию его концентраций в плазме кропи и слюне (Неделькина C.B., Субботина P.C., 1977; Janus К. et al., 1991), в качестве биологической жидкости у 127 больных использовали последнюю и лишь у 29 тяжело больных производили забор крови.

| Обследуемые принимали АР натощак, из расчета 10 мг на кг массы тела, растворенный в 100 мл воды. Забор слюны или крови производили до приема АР и затем через 3, 6,9, 12, 24 часа после приема АР с ночным перерывом. Определение концентраций АР проводили спектрофотометрическим методом (Brodie В. et al., 1949; Davidsson D., Mac Intyre I., 1956).

Период полувыведения антипирина рассчитывали по методу наименьших квадратов, клиренс антипирина и очевидный объем его распределения вычисляли по формуле:

С!=1хМ

С0 ТА

где: I - доза АР (мг);

С0 - экстраполированная концентрация АР;

1/С0 - очевидный объем распределения АР;

0,693/Т1/2 - константа скорости элиминации АР.

При обследовании больных в качестве функциональных проб печени использовали: общий белок и белковые фракции сыворотки крови, билирубин, протромбиновый индекс, активность апанин-аминотрансферазы, аспартат-ами-нотрансферазы, щелочной фосфатазы и гамма-Глютамилтрансферазы, тимоловую пробу.

Для изучения осморегулирующей функции печени применяли пробу с водно-солевой нагрузкой, разработанную АЛ. Тернером (1971,1980). Обследование проводили в утреннее время, натощак, по следующей схеме. После опорожнения мочевого пузыря в течение 1,5-2 часов собиралась фоновая порция мочи, а из локтевой вены забирали исходную пробу венозной крови. Затем испытуемые выпивали воду в количестве 1 % от массы тела. Все последующие порции мочи собирались за 30-минутные интервалы в течение 3,5 часов. Через час после приема воды больные принимали 20 % раствор хлорида натрия из расчета 100 MrNaCl на кг массы тела. Через 2,5 часа после солевой нагрузки из вены брали 2-ю порцию крови. Концентрацию натрия и калия в моче и плазме определяли методом пламенной фотометрии, осмотическую концентрацию с помощью осмометра ОМКА-1, концентрацию креатинина спектрофотометрически по цветной реакции Яффе.

На основании полученных данных вычисляли следующие показатели: скорость мочеотделения и скорость клубочковой фильтрации (по клиренсу эндогенного креатинина) в мл/минх 1,73 м2, экскрецию натрия и калия - в мкмоль/минх 1,73 м2, канапьцевую реабсорбцию натрия - в процентах.

Учитывая, что величина экскреции натрия после солевой нагрузки имела зависимость от исходного уровня натриуреза (Тернер А.Я., 1971), должную экскрецию натрия рассчитывали по формуле:

У = 0,54 х X + 98

где: X — исходный натриурез;

У - должная экскреция натрия.

Центральную гемодинамику исследовали методом тетраполярной трансто-ракапьной реографии в модификации Ю.Т. Пушкаря и соавт. (1980) с определением частоты сердечных сокращений, систолического, диастолического и среднего АД, ударного и минутного объема сердца, ударного и сердечного индекса, общего периферического сосудистого сопротивления.

Церебральную гемодинамику оценивали с помощью тетраполярной и биполярной реоэнцефалографии по методике Н.Р. Палеева и соавт. (1980), И.В. Соколовой и соавт. (1977). Внутрисердечную гемодинамику и степень гипертрофии миокарда исследовали методом двухмерной эхокардиографии с помощью аппарата "Aloka" SSD-118. Вышеприведенные методы клинических исследований у больных основной группы проводили при поступлении, на 10-30 сутки и через 3 меся-ца-3 года после операции на одном надпочечнике, на 10-30 сутки и через 1,5-3 года после операций на двух надпочечниках.

С помощью этих методов были обследованы 22 здоровых добровольца. При этом их результаты соответствовали общепринятым нормам (Пушкарь Ю.Т. и соавт., 1980;Палеев Н.Р.исоавт., 1980; Логинов А.С. исоавт., 1987;Мухарлямов Н.М. и соавт., 1987; Подымова С.Д., 1998; Bartoli A. et al., 1997; Sotaniemi Е.А. et al„ 1997; Matzke G.R. et al, 2000).

Для уточнения диагноза у больных артериальной гипертензией применяли брюшную аортографию и флебографию надпочечников, ультразвуковое исследование и компьютерную томографию надпочечников, морфологические исследования биопсированного материала, либо удаленных надпочечников с окраской срезов гематоксилин-эозином.

Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica 5.1 for Windows. Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали Shapiro-Wilk's, Lilliefors и Комогорова-Смирноватесты. Сравнения двух или нескольких групп из совокупностей с нормальным распределением проводили с помощью t-теста для двух независимых выборок или дисперсионного анализа с критерием Даннета. Для сравнения данных двух или нескольких групп, полученных при повторных измерениях (совокупности с нормальным распределением) использовали t-тест для двух зависимых выборок или дисперсионный анализ повторных измерений с критерием Даннета.

Для анализа выборочных данных из совокупностей, отличающихся от нормального распределения, использовали непараметрические методы. Для сравнения двух групп применяли критерий Манна - Уитни. Анализ двух или нескольких выборок при повторных измерениях проводили с помощью парного теста Уил-коксона или критерия Фридмана.

Для анализа зависимости количественных признаков выборочных данных из совокупностей с отсутствием нормального распределения применяли ранговый коэффициент корреляции Спирмена.

Результаты представлены как медиана и 25-й, 75-й процентили, среднее и стандартное отклонение (М±о). Статистически значимыми считались различия данных и корреляция при Р<0,05 (Гланс С., 1998). Статистический анализ в главе 6 проведен в формате ANOVA/MANOVA.

Показания к хирургическому лечению гиперкортицизма при

артериальной гипертензин, особенности предоперационной

подготовки и способы подавления гиперфункции надпочечников

Показания к оперативному вмешательству на надпочечниках у больных эссенциальной артериальной гипертензией определяли с учетом степени повышения АД (тяжелая и злокачественная формы артериальной гипер-тензии в классификации ВОЗ/МОГ, 1999), уровня секреции кортикостерои-дов и рефрактерности к гипотензивной терапии. Основными показаниями к оперативному лечению у больных синдромом Иценко-Кушинга и Конна являлись: наличие опухоли в надпочечниках, тяжелая артериальная гипертен-зия и глубокие метаболические нарушения. Для определения толерантности организма к гипотензии в предоперационном периоде проводили тест с внутривенной инфузией нитропруссида натрия (Быков A.B., 1987). Выбор доз анестетиков проводили с учетом показателей фармакокинетики антипирина для каждого больного. Все больные накануне и во время операции получали профилактическую гормонотерапию в виде внутримышечного и внутривенного введения 100-150 мг гидрокортизона. Дальнейшее применение корти-костероидов ограничивалось 1—2 сутками после операции на одном НП. Одномоментная билатеральная операция на НП или подавление гиперфункции контралатерального НП (двухэтапная операция) требовали увеличения суточной дозы гидрокортизона в послеоперационном периоде до 400 мг, с последующим ее уменьшением, начиная с 4-6 дня после хирургического устранения гиперкортицизма. Большинству больных окончательную отмену гормонов проводили в стационаре с рекомендацией периодического приема 2550 мг кортизона при респираторных заболеваниях, травмах и мышечной слабости.

У больных с избыточным весом и отягощенным течением заболевания операция выполнялась в два этапа. При этом подавление гиперфункции контралатерального НП проводили через 2-6 месяцев на фоне ремиссии заболевания. Напротив, больным астенического телосложения с умеренной степенью риска выполняли одномоментную билатеральную операцию на НП. Так, у 74 обследуемых больных артериальной гипертензией было выполнено 108 операций на надпочечниках, направленных на подавление их гиперфункции (табл. 2). При этом у 34 больных выполнена билатеральная операция, из них у 10 - одномоментно на двух НП. Подавление гиперфункции правого НП выполняли путем его экстирпации или бесконтактной криодес-трукции, либо с помощью эндоваскулярной "конгестии" надпочечника. Подавление гиперфункции левого НП проводили с помощью "портализа-ции" кровооттока из левого НП, создавая при этом принципиально новые условия метаболизма кортикостероидов, поступающих с портальной кровью непосредственно в печень.

Характер операций у больных артериальной гипертензией л'

_Название операции_Количество операций

Адреналэктомия 20

Криодеструкция правого НП 27

Аутотрансплантация левого НП в портальный бассейн 40

Эндоваскулярная "конгестия" правого НП 16

Эндоваскулярная "конгестия" левого НП 1

Реномезентериальный анастомоз 2

Ренолиенальный анастомоз 1

Адренолиенальный анастомоз_1_

Всего 108

х) летальность в ближайшем послеоперационном периоде составила 5,2 %.

"Портализацию" кровооттока из левого НП в большинстве случаев выполняли по методу A.C. Когана и соавт. (1979). Операция заключалась в аутотрансп-лантации левого НП в брыжейку поперечно-ободочной кишки с сохранением центральной надпочечниковой вены и артериальных ветвей, питающих каудальную и среднюю части надпочечника. При этом постепенную окклюзию центральной надпочечниковой вены достигали наложением стенозирующего кольца, сужающего ее просвет на 2/3. У четырех больных "портализация" кровооттока из левого надпочечника была выполнена с помощью сосудистых анастомозов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Функциональное состояние надпочечников и монооксигеназная

функция печени у больных артериальной гипертензией

Исследование МФП в группах больных эссенциальной артериальной гипертензией, синдромом Конна и синдромом Иценко-Кушинга достоверных различий показателей фармакокинетики антипирина не выявило. С другой стороны, отличительной чертой всех больных было значительное повышение АД. Это позволило при изучении МФП рассмотреть больных эссенциальной гипертензией, синдромом Иценко-Кушинга и Конна в одной группе, условно обозначая термином "артериальная пшертензия", независимо от этиологии заболевания.

Обследование больных АГ в исходном периоде позволило установить повышенный уровень кортикостероидов крови, а также увеличение экскреции 17-ОКС и адреналина с мочой по сравнению со здоровыми лицами. Активность ренина плазмы, экскреция с мочой 17-КС и норадреналина существенно не менялись (табл. 3).

При изучении МФП достоверных различий показателей фармакокинетики АР с таковыми у здоровых лиц не выявлено, за исключением увеличенного объема распределения АР. Это свидетельствовало о повышении общего содержания воды в организме, что, вероятно, связано с ретенцией натрия (табл. 3).

Показатели гормонального обмена и МФП у больных артериальной гипертензией и здоровых лиц (медиана, 25 и 75-й процентили)

Показатель Здоровые лица Больные АГ

КАП, пг/мп 133(105; 154) п=20 220(150; 280)* п=47

ККП, нмоль/л 423,7 (340; 535) п=20 541 (400; 756)* п=49

АРП, нгСмпхч 1,75 (0,74; 3,1) п=20 2,4 (0,98; 3,8) п=43

17-КС, мкмоль/сут. 30,6 (26,5; 38,9) п=17 24,0(18; 38) п-57

17-ОКС, мкмоль/сут. 14,4 (12,6; 16,8) п=17 20,6(15,6; 39,7)* п=57

АДР, нмоль/сут. 45,9 (40,4; 55,1) п=17 95,0 (56,2; 110)* п=45

НАДР, нмоль/сут. 174,6 (147; 213) п=17 200,6 (95,6; 348) п=45

Т,/2 АРЛ, ч. 10,1±3,1 п=22 11,2±4,5 п=72

CI АРЛ, мл/кгхч. 40,9±7,2 п=22 43,4±15,1 п=72

Vd АРЛ, л/кг 0,57±0,097 п=22 0,61+0,08* п=72

л - указана М±а,

Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с показателями здоровых лиц.

Повышение концентраций альдостерона и кортизола плазмы, увеличение суточной экскреции 17-ОКС и адреналина с мочой в условиях нормального печеночного метаболизма антипирина свидетельствовало, что у больных артериальной гипертензией имелась гиперфункция НП с избыточной секрецией кортикос-тероидов, а также повышенная активность симпато-адреналовой системы.

Клиническим проявлением гиперфункции НП у обследуемых больных являлось значительное повышение систолического и диастолического АД вследствие увеличения периферического сосудистого сопротивления (табл. 4).

Таблица 4

Показатели центральной, церебральной гемодинамики и эхокардиографии у больных артериальной гипертензией и здоровых лиц (М±а)

Показатели Здоровые лица (п = 22) Больные АГ (п = 59)

ЧСС в минуту 67 ± 9,8 70,7 ±7,3

МО, л/мин 6,0 ±0,89 4,18 ±0,7*

СИ, л/мин/м2 3,3 ±0,77 2,16 ±0,41*

САД, мм рт. ст. 120,8 ±5,9 226,6 ±17*

ДАД, мм рт. ст. 79,8 ± 5,7 122,6 ±11*

АД ср, мм рт. Ст. 93,6 ± 3,1 157,2 ±12,2*

ОПСС, динс~1*см~5 1198 ± 17,2 3113,8 ±601,8*

МФ, % от МО 14,5 ±2,3 13,2 ± 1,9*

ОСМК, мл/мин 860,2 ± 94,5 538,4 ±73,2*

ТМс, см 0,71 ± 0,054 2,23 ± 0,22*

ТМД, см 0,93 ±0,11 1,9 ±0,24*

ТМЖПС, см 0,95 ±0,18 2,08 ± 0,20*

ТМЖПД, см 0,87 ±0,16 1,75 ±0,20*

ММ, г 136,9 ±24,8 270,8 ±35,5*

Примечание: МФ - мозговая фракция кровотока; ОСМК - объемная скорость мозгового кровотока; ТМс, ТМ - толщина миокарда задней стенки левого желудочка в систолу и диастолу; Т^/1ЖПс, ТМЖПа - толщина межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу, ММ - масса миокарда левого желудочка. Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с показателями у здоровых лиц.

Исследование церебральной гемодинамики позволило установить снижение мозговой фракции и объемной скорости мозгового кровотока. Показатели эхокар-диографии свидетельствовали о значительном увеличении массы миокарда левого желудочка (табл. 4).

При морфологическом исследовании 52 надпочечников в 12 препаратах установлена диффузная гиперплазия клубочковой зоны, 6 - диффузная гиперплазия клубочковой и пучковой зон, 9 - диффузно-аденоматозная гиперплазия клубочковой и пучковой зон, 13 - гломерулоклеточная аденома с аденоматозной гиперплазией клубочковой и пучковой зон, 12 - адренокортикальная аденома. Морфологические изменения подтверждали важную патогенетическую роль гиперфункции НП в развитии артериальной гипертензии.

Таким образом, вышеприведенные данные свидетельствуют, что для больных артериальной гипертензией в исходном периоде характерны с одной стороны - гиперсекреция кортикостероидов с выраженными морфологическими изменениями в НП, с другой - нормальные показатели монооксигеназной функции печени.

Хирургическая коррекция гиперфункции надпочечников

и моноокспгеназная функция печени

Обследовано 54 больных артериальной гипертензией после операции на одном НП. Из них у 17 больных была выполнена аутотрансплантация левого НП в брыжейку поперечно-ободочной кишки, 12-эндоваскулярная "конгестия" правого НП, 1 - эндоваскулярная "конгестия" левого НП, И - адреналэктомия, 13 -криодеструкция правого НП. Отметим, что у 15 больных эта операция была первым этапом билатерального подавления гиперфункции НП.

Необходимо подчеркнуть отсутствие существенной разницы в изменениях показателей МФП в зависимости от характера оперативного вмешательства на НП. Это позволило в дальнейшем рассмотреть результаты проведенных исследований в одной группе, независимо от способа операции на НП.

Установлено, что подавление гиперфункции одного НП приводит через 10-30 суток после операции к снижению концентрации альдостерона плазмы на 49 %, уменьшению экскреции с мочой 17-КС на 27 %. При этом отмечено, что уровень кортизола и активность ренина плазмы, выделение 17-ОКС, адреналина и норадреналина с мочой достоверно не изменялись. Исследование МФП в этот период позволило выявить увеличение периода полувыведения АР на 22 %, снижение клиренса и объема распределения АР на 21 % и 7 % от исходного уровня (табл. 5).

Исследования, проведенные через 3 мес.-З года после операции на одном НП, позволили установить снижение концентрации альдостерона крови на 30 %, уменьшение активности ренина плазмы на 42 %. Суточная экскреция с мочой 17-КС и 17-ОКС снижались на 27 % и 14 %. Концентрация кортизола крови, выделение с мочой адреналина и норадреналина достоверно не изменялись. При изучении печеночного метаболизма в эти же сроки отмечено удлинение периода полувыведения АР на 45 % и уменьшение клиренса АР на 34 % по сравнению с исходным периодом, объем распределения АР достоверно не изменялся (табл. 5).

Показатели гормонального обмена и МФПу больных артериальной гипертензией до и после подавления гиперфункции одного НП (медиана, 25 и 75-й процентили)

Показатели Исходные данные больных, прослеженных в раннем п/о периоде Через 10-30 сут. Д,% Исходные данные больных, прослеженных в отдаленном п/о периоде Через 3 мес.-З г. Д,%

КАП, пг/мл 175 п=25 (98; 250) 89* (64; 170) -49 237 п=36 (173; 295) 166* (104; 222) -30

ККП, нмоль/л 660 п=22 (420; 856) 622 (491; 1112) -6 533 п=29 (389; 806) 576 (360; 731) + 8

АРП, НГ/МЛХЧ. 2,69 п=13 (1,0; 4,4) 1,97 (0,87; 3,36) -27 2,43 п=17 (1,09; 4,4) 1,4* (0,78; 2,96) -42

17-КС, мкмоль/с 25,3 п=10 (25,8; 40) 18,6* (13,1; 33,8) -27 23,2 п=24 (18,6; 30,3) 17* (13,7; 31,5) -27

17-ОКС, мкмоль/с 23,7 п=12 (20,2; 39,8) 20,9 (16,5; 47,5) -12 17,8 п=26 (13,8; 41,4) 15,4* (11,6; 21) - 14

АДР, нмоль/сут. 109,2 п=9 (97,2; 134) 103,2 (71; 153,4) -6 87,4 п=21 (56,2; 115) 60,1 (46; 67,7) -31

НАДР, нмоль/сут. 181,7 п=9 (145; 261) 228,9 (148; 466) + 26 208,9 п=20 (124; 348) 228,3 (198; 256) + 9

Tic АРЛ, ч. 12,5±5,5 п=28 15,2±6,7* + 22 10,8±4,5 п=49 15,7+5,8* + 45

CIАРЛ, мл/кгхч. 39,1 ±15,8 31+12,6* -21 44,6+16,1 29,4+9,1* -34

Vd АР", л/кг 0,61 ± 0,065 0,57±0,094* -7 0,60±0,077 0,59±0,071 -2

Примечание: А - указана М±о.

Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с исходными данными.

Таблица 6

Изменение гемодинамических показателей у больных АГ в раннем и отдаленном периоде после подавления гиперфункции одного НП (Mía)

Показатели До операции п=28 10-30 сут. До операции п=37 3 мес.-З г.

ЧСС в минуту 70,2 ± 7,4 73,6 ± 10,1 70 ± 7,4 72 ± 7,3

МО, л/мин 4,1 + 1,0 5,2 ±0,95* 4,18 ±0,80 4,46 ± 0,70*

СИ, л/мин/м2 2,19 + 0,58 2,7 ± 0,63* 2,19 ±0,47 2,36 ±0,46*

САД, мм рт.ст. 230,6 ± 16,4 178,4 ±14,8* 226,8 ± 18,9 206 ±21,8*

% Д САД 23 9

ДАД, мм рт.ст. 122,4+15,3 105,6 ± 14,3* 121,9 ±11,2 114,2 ±12,6*

%ДДАД 14 7

АД ср, мм рт.ст 158,3 ± 13,8 130,3 ±15,3* 156,7 ± 13,0 144,6 ±13,9*

ОПСС, дин-с^хсм^ 3089 ±714 2012 ±603* 3114 ±677 2670 ±615*

% Д ОПСС 35 14

Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с показателями до операции.

Подавление гиперфункции одного НП приводит к уменьшению ОПСС, снижению систолического и диастолического АД, повышению минутного объема и сердечного индекса (табл.6). Гемодинамические изменения были наиболее выраженными в раннем послеоперационном периоде. Длительность клинической ремиссии

могла продолжаться до года и более, в дальнейшем же наблюдалось увеличение ОПСС и подъем артериального давления (табл. 6), что вполне объяснимо усилением синтеза и секреции кортикостероидов оставшимся НП вследствие повышенной гипоталамо-гипофизарной стимуляции по принципу обратной связи.

Подавление гиперфункции двух НП выполнено у 34 больных артериальной гипертензией, из них у 24 пациентов операция осуществлена в два этапа, 10 -одномоментно. Достоверной разницы в изменениях показателей МФП после дву-хэтапных и одномоментных операций на двух НП не обнаружено. Это позволило рассмотреть результаты всех исследований после билатеральных операций на НП в одной группе, независимо от метода их выполнения.

Изучение показателей гормонального обмена и МФП у больных артериальной гипертензией после билатеральной операции на НП позволило установить следующее. Подавление гиперфункции двух НП приводит через 10-30 суток после операции к снижению концентрации альдостерона и активности ренина плазмы на 48 % и 44 %, уменьшению экскреции с мочой 17-КС и 17-ОКСнаЗО % и 23 %. При этом уровень кортизола плазмы, выделение адреналина и норадреналина с мочой достоверно не изменялись. Исследование МФП позволило выявить увеличение периода полувыведения АР на 47 %, снижение клиренса АР на 37 % по сравнению с исходным уровнем. Объем распределения АР достоверно не изменялся (табл. 7).

Таблица 7

Показатели гормонального обмена и МФП у больных артериальной гипертензией до и после подавления гиперфункции двух НП (медиана, 25 и 75-й процентили)

Показатели Исходные данные больных, прослеженных в раннем п/о периоде Через 10-30 сут. Д, % Исходные данные больных, прослеженных в отдаленном п/о периоде Через 1,5 мес.-З г. Д,%

КАП, пг/мл 172 п=17 (150; 310) 89* (67; 160) -48 200 п=16 (150; 290) 142* (72; 250) -29

ККП, н моль/л 600 л=18 (436; 814) 542 (477; 696) -10 560 п=19 (392; 734) 613 (417; 770) + 9

АРП, нг/мл*ч. 3,21 п=12 (1,26; 4,45) 1,8* (0,88; 2,84) -44 2,56 п=15 (1,1; 4,4) 1,54 (0,66; 3,2) -40

17-КС, мкмоль/с 29,4 п=9 (20,2; 41,3) 20,6* (11,3; 26,8) -30 28,1 п=16 (21,4; 37) 15,9* (10,3; 24,7) -43

17-ОКС, мкмоль/с 17,3 п=9 (16,2; 18,9) 13,4* (10,1; 18,8) -23 17,3 п=16 (12,6; 30,8) 12,0* (7,9; 18,2) -31

АДР, нмоль/сут. 103,7 п=9 (84,1; 112) 85,2 (39,3; 122) -18 84,1 п=13 (56,2; 99,4) 38,2* (27,3; 49,1) -55

НАДР, нмоль/сут. 205,9 п=9 (158; 360) 177,6 (136; 265) -4 200,6 п=13 (84; 360) 186,4 (148; 282) -7

V/г АРЛ, ч. 9,7±3,3 п=22 14,3 ±5,8* + 47 9,3±3,2 п=28 21,5±5,2* +131

CI АРЛ, мл/кгхч. 48,2±15 30,2+9,8* -37 49,9+15,2 18,7+4,3" -63

Vd АРЛ л/кг 0,61±0,081 0,57+0,12 - 7 0,6±0,077 0,55±0,063* -8

Примечание: А - указана М±ст.

Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с исходными данными.

Билатеральная операция на НП через 1,5-3 года приводила к снижению концентрации альдостерона плазмы на 29 %, уменьшению суточной экскреции с мочой 17-КС, 17-ОКС и адреналина на 43 %, 31 % и 55 %. При этом уровень корти-зола и активность ренина плазмы, экскреция норадреналина с мочой достоверно не изменялись. Исследование активности микросомальных монооксигсназ печени позволило установить удлинение периода полувыведения АР на 131 %, уменьшение клиренса и объема распределения АР на 63 % и 8 % по сравнению с исходными данными (табл. 7).

Вышеизложенные данные свидетельствуют, что хирургическое устранение гиперкортицизма приводит к сложным изменениям гормонального обмена, которые, очевидно, нуждаются в интерпретации. Подавление гиперальдостеронизма проще всего связать с уменьшением массы гормоноиродуцирующей паренхимы. Отсутствие параллельного снижения уровня кортизола вероятнее всего связано с тем, что при подавлении функции НП с целью профилактики надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде применялись глюкокортикоиды со ступенчатым снижением их дозировки и последующей отменой препаратов (Коган А.С. и соавт., 1988; НеймаркМ.И., Калинин А.П., 1995; \Veabterill Э. й а1., 1985). Вместе с тем, закономерным представляется включение стимулирующих влияний АКТГ на интактную железу после операции на одном НП и выраженного снижения активности монооксигсназ печени после билатеральной операции на НП, субстратом которых являются кортикостероиды. Следует при этом заметить, что АКТГ не играет существенной роли в регуляции биосинтеза и секреции альдостерона (Ьоусоск .1. й а!., 1996; Агуа! Е. е1 а1., 2000).

Таким образом, оба приведенных выше механизма (экзогенные и эндогенные глюкокортикоиды) обеспечивают оптимальный гормональный фон глюкокор-тикоидов. В последующем, в отдаленном периоде гормонотерапия не применялась, ибо компенсаторная гипертрофия контралатеральной железы обеспечивает оптимальный и даже патологически высокий уровень глюкокортикоидов (Баранов В.Г., Нечай А.И., 1988).

Стимулирующими влияниями симпато-адренаповой системы в ответ на снижение уровня АД можно объяснить сохранный уровень экскреции с мочой кате-холаминов, возможно, в том числе вненадпочечникового происхождения.

Более сложен вопрос о реакции на подавление гиперфункции одного НП ренин-ангиотензинного механизма. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что активность ренина плазмы при этом снижалась. Закономерным было бы повышение этого показателя. Однако этого не произошло. В связи с этим, уместно вернуться к результатам морфологических исследований НП, приведенных выше. У всех оперированных больных наблюдались различные варианты гиперплазии коры надпочечников, в том числе клубочковой зоны (диффузная гиперплазия, микроаденоматозная трансформация). Такая гиперплазия неизбежно приводит не только к высокой спонтанной секреции альдостерона, но, вероятно, к синтезу и секреции промежуточных продуктов биосинтеза, сложным нарушениям стероидогенеза. В этих условиях весьма вероятны изменения в деятельности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с на-

рушением прямых и обратных связей, изменение чувствительности напряженных механизмов биосинтеза альдостерона к стимулирующим влияниям ренин-ангиотензинной системы. Как известно (Zimmerman R., 1997; Phillips J. et al., 2000), гормонозависимые опухоли, к которым правомерно отнести микроаденомы, плохо поддаются влиянию регуляторных физиологических механизмов. Однако эти предположения нуждаются в подтверждении специальными исследованиями.

Подавление гиперфункции двух НП приводило к отчетливому гипотензивному эффекту как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периоде, сопровождаясь стойкой клинической ремиссией. У большинства больных прекратились головные боли и головокружение, отсутствовали гипертонические кризы. При этом гемодинамические показатели свидетельствовали о заметном снижении периферического сосудистого сопротивления, систолического и диастолического АД, увеличении минутного объема и сердечного индекса (табл. 8).

Таблица 8

Показатели центральной, церебральной гемодинамики и эхокардиографии у больных ЛГ в раннем и отдаленном периоде после подавления гиперфункции двух НП (М±о)

Показатели До операции п=22 10-30 суток До операции п=28 1,5 мес. -3 года

ЧСС в минуту 74,8 ±6,1 76,5 ± 9,6 72,5 ± 7,2 70,5 ±8,1

МО, л/мин. 4,4 ± 0,83 5,9 ±0,76* 4,36 ±0,83 5,48 ± 0,57*

СИ, л/мин/м2 2,35 + 0,44 3,19 ±0,44* 2,28 ± 0,44 2,88 ±0,37*

САД, мм рт.ст. 227,3 ± 15,2 160,5 ±9,0* 226,1 ± 14,0 165,7 ±10,3*

%Д САД 29 27

ДАД, мм рт. ст. 125,2 ± 12,1 103,2 ±8,4* 124,1 ± 10,9 103,8 ±9,5*

% Л ДАД 17 16

АД ср, мм рт. ст 159,2 ±11,7 122,3 ±7,2* 158,1 + 10,6 124 ±8,9*

ОПСС, дин-с~1*см~5 2973 ± 684 1681 ±261* 3011 ±654 1825 ±218*

% Д ОПСС 43 39

МФ, % от МО - - 13,0 ±2,4 15,2 ± 2,1*

ОСМК, мл/мин. - - 526,1 +67,8 832,3 ±56,9*

ТМС, см - - 2,21 ±0,19 1,7 ±0,15*

ТМД, см - - 1,8 ±0,22 1,34 + 0,18*

ТМЖП с, см - - 2,09 ±0,19 1,68 ±0,17*

ТМЖП см - - 1,76 ±0,18 1,31 ±0,14*

ММ, г - - 276,1 ±33,7 203 + 46,9*

Примечание: МФ - мозговая фракция кровотока; ОСМК - объемная скорость мозгового кровотока; ТМс, ТМд - толщина миокарда задней стенки левого желудочка в систолу и диастолу; ТМЖПС, ТМЖПД - толщина межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу, ММ - масса миокарда левого желудочка. Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с показателями до операции.

Билатеральная операция на НП приводила через 1,5-3 года к заметному увеличению объемных показателей мозгового кровотока и уменьшению мышечной массы и толщины стенок левого желудочка (табл. 8).

Необходимо отметить, что, несмотря на выраженное замедление МФП, при исследовании традиционных функциональных проб печени патологических отклонений их от нормы как в раннем, так и отдаленном послеоперационном периоде не выявлено.

С целью более объективной оценки механизмов снижения МФП был проведен сравнительный анализ секреторно-метаболических показателей кортикосте-роидов и данных фармакокинетики АР в зависимости как от объема выполненной операции на НП, так и времени, прошедшего с момента ее выполнения.

В результате установлено, что операция на одном и двух НП приводит в раннем и отдаленном периоде, примерно, к идентичному снижению уровня альдосте-рона и отсутствию достоверных изменений концентраций кортизола крови. При этом подавление гиперфункции двух НП сопровождается как в раннем, так и отдаленном периоде более значительным замедлением МФП и уменьшением экскреции с мочой метаболитов кортикостероидов по сравнению с операцией на одном НП (рис. 1). 120100-1

80 604020

%

0

17

12345 12345 КАП ККП

12345 1234 5 17-КС 17-ОКС

%

250 п

1 2 3 4 5 Т1/2АР

2 3 4 5 Уё АР

Рис. 1. Показатели гормонального обмена и МФП после подавления гиперфункции одного и двух НП, в раннем и отдаленном послеоперационном периоде. 1 - исходный период; 2 - через 10-30 суток после операции на одном НП; 3 - через 10-30 суток после операции на двух НП; 4 - через 3 мес.-З года после операции на одном НП; 5 - через 1,5-3 года после операции на двух НП.

Бесспорно, что операция на двух НП приводит к более существенному подавлению гиперсекреции кортикостероидов, однако динамика изменений концен-

траций альдостерона и кортизола плазмы этого не отражает, что вполне объяснимо большей степенью замедления их метаболизма в печени, вследствие более значительного снижения активности печеночных монооксигеназ по сравнению с операцией на одном НП. При этом уровень снижения экскреции с мочой 17-КС и 17-ОКС свидетельствует как о степени подавления гиперфункции НП, так и уровне снижения биотрансформации кортикостероидов в печени.

Сравнительный анализ в зависимости от времени, прошедшего после подавления гиперфункции НП, выявил, что операция как на одном, так и двух НП приводит в отдаленном периоде к менее значительному снижению уровня альдостерона крови и более выраженному замедлению МФП по сравнению с ранним послеоперационным периодом. При этом концентрация кортизола плазмы как в раннем, так и отдаленном периоде после односторонней и билатеральной операции на НП достоверно не изменялась. Подавление гиперфункции одного НП приводит через 3 мес.-З года к идентичному уменьшению экскреции с мочой метаболитов кортикостероидов по сравнению с ранним периодом. Билатеральная операция на НП сопровождается через 1,5-3 года более выраженным уменьшением суточной экскреции 17-КС и 17-ОКС по сравнению с ранним периодом (рис. 1).

Очевидно, что динамика изменений кортикостероидов крови и их метаболитов в моче в отдаленном периоде вполне объяснима как прогрессирующим замедлением МФП, в результате отмены поддерживающей гормональной терапии, так и гиперфункцией контрапатерального НП.

Результаты вышеприведенных исследований подтверждают показатели секреции кортикостероидов и фармакокинетики АР в динамике после операций на одном и двух НП, а также после двухэтапных билатеральных операций, которые свидетельствовали с одной стороны о менее значительном снижении концентраций альдостерона плазмы (табл. 9), с другой - о наиболее выраженном замедлении МФП в отдаленном периоде после операции на одном и двух НП (рис. 2).

Таблица 9

Концентрация кортикостероидов крови иАРПу больных АГ в динамике до и после подавления гиперфункции одного и двух НП (медиана, 25 и 75-й процентили)

Показатели Исходные данные Операция на одном НП Исходные данные Операция на двух НП

10-30 сут. 3 мес. - 3 г. 10-30 сут. 1,5-3 г.

КАП, пг/мл 237 (172, 260) п=19 120 (82, 210)* 162 (94, 225) 192 (125, 230) п=10 78 (72, 180) 125 (114, 257)

% Д КАП -49 -32 -59 -35

ККП, нмоль/л 599 (417, 756) п=14 571 (480, 745) 598 (472, 731) 614 (457, 729) п=9 576 (447, 690) 659 (584, 792)

% Д ККП -5 -0,2 -6 + 7

АРП, нг/млхч 2,76 (1,09;8,81) п=11 1,48 (0,66; 2,84) 1,43 (0,69; 2,01) 3,12 (1,42; 4.4) п=7 1,81 (1,45; 3,1) 1,42 (0,55; 2,65)

% Д АРП -46 -48 ^ -42 -54

Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с исходными показателями.

35

30

25

т

20

о."

< 15

н

10

5

0

двухэтапная билатеральная операция на НП -1-)-1-1-

до операции 10-30 сут. 3-12 мес. 10-30 сут.

1 НП 1 НП 2 НП

-в--- период полувыведения АР —с

70 60

50 2 >

40 30 20 10 0

1,5-3 г. 2 НП

• клиренс АР

Рис. 2. Показатели МФП в динамике после подавления гиперфункции одного и двух НП.

Таким образом, данные проведенных сравнительных исследований свидетельствовали, что уровень снижения МФП имеет прямую зависимость как от объема выполненной операции на НП, так и времени, прошедшего с момента ее выполнения, достигая максимальной величины в отдаленный период после билатерального устранения гиперкортицизма. Это, очевидно, связано с наибольшим уменьшением секреции глюкокортикоидов и отменой поддерживающей гормональной терапии. В свою очередь, секреторно-метаболи-ческие показатели кортикостероидов не в полной мере отражают степень подавления гиперфункции НП, что обусловлено замедлением метаболизма кортикостероидов в печени, а также повышением секреции гормонов в контрала-теральном НП.

Исследование показателей МФП у 16 больных с хроническим калькулез-ным холециститом свидетельствовало об отсутствии их достоверных изменений после холецистэктомии по сравнению с периодом до операции. В свою очередь, гипотензивная лекарственная терапия у 18 больных артериальной ги-пертензией не приводила к заметным изменениям показателей фармакокине-тики АР по сравнению.с исходным периодом (рис. 3). Это позволило исключить операционный стресс и антигипертензивные препараты как факторы, существенно влияющие на монооксигеназную функцию печени.

a. so -<

сч

1.40 -

■ 50 О >

тз

■ 40 3

20 -

30 -

- 20

10 - i^rf1

ю

о

01 23456789 10 11

О

ZC ±Std. Dev. О ±Std. Err. о Wean

Рис. 3. Влияние операционного стресса и гипотензивной терапии на МФП. 1,4- период полувыведения и клиренс АР при поступлении; 2, 5 - через 10-30 суток после холецистэктомии; 3, 6 - через 1,5-3 года после холецистэктомии; 7, 9 - период полувыведения и клиренс АР в исходном периоде; 8, 10 - через 3-4 недели после гипотензивной терапии.

Известно, что перекисное окисление липидов, желчные кислоты и воспаление, оказывая повреждающее действие на микросомальную фракцию печени, приводят к выраженному подавлению ее монооксигеназной функции при диффузных заболеваниях печени и обтурационном холестазе (Ляхович В.В., Цирлов И.Б., 1978; Kogan А . et al., 1998; Saitoh Т. et al., 1999). В связи с этим, определенный интерес представлял сравнительный анализ показателей фармакокинетики АР после подавления гиперфункции надпочечников с таковыми у больных с острым и хроническим гепатитом, механической желтухой, когда действие этиологического фактора направлено непосредственно на субклеточную фракцию гепатоцитов.

В результате установлено, что степень снижения активности микросомаль-ных монооксигеназ печени у больных АГ через 3 месяца - 3 года после операции на одном НП близка к таковой у больных вирусным гепатитом легкой степени и стойким обтурационным холестазом продолжительностью до 10 суток. Подавление же гиперфункции двух НП приводит через 1,5-3 года к замедлению МФП, сравнимому с таковым у больных хроническим активным гепатитом и стойким обтурационным холестазом длительностью до одного месяца (рис. 4). Различия заключались в том, что при остром и хроническом гепатите, механической желтухе отмечены патологические изменения и других функциональных проб печени (билирубин, аминотрансферазы, осадочные пробы, щелочная фос-фатаза и др.). У больных же артериальной гипертензией традиционные функциональные пробы печени до и после операции на НП были в пределах их нормальных значений. Это дает основание полагать, что подавление гиперфункции НП у больных АГ не приводит к развитию в печени воспалительного процесса и

холестаза, роль которых в замедлении МФП не вызывает сомнения. Следовательно, уменьшение секреции эндогенных глюкокортикоидов в условиях хирургического устранения гиперкортицизма играет ведущую роль в снижении активности микросомальных монооксигеназ печени.

50

40

35

30

25

т

CL 20

<

CJ 15

н

10

5

0

Ф

Ф

Ф

30

■■ 20

10

10 11 12

о

О- период полувыведения АР □- клиренс антипирина

Рис. 4. Монооксигеназная функция печени после подавления гиперфункции надпочечников, гепатитах и обтурационном холестазе. 1, 2 - через 3 мес. - 3 года после подавления гиперфункции одного НП; 3,4- обтурационный холестаз до 10 суток; 5, 6 - вирусный гепатит легкой степени; 7, 8 - через 1,5-3 года после подавления гиперфункции двух НП; 9, 10 - обтурационный холестаз до одного месяца; 11, 12 - хронический активный гепатит.

Известно, что глюкокортикоиды являются не только субстратами, но и индукторами цитохром P-450-зависимых моноксигеназ печени и, в частности, цитохрома Р-4503А4(Лукиенко П.И. исоавт., 1995; Sherlock S.,Dooley J., 1992;Meycr U„ 1995; Liddle C. et al., 1998). Естественно, что у больных АГ стимуляция монооксигеназ-ной функции печени не целесообразна, а оценка глюкокоргикоидного индуцирующего эффекта возможна лишь по степени замедления микросомалыюго окисления в печени после подавления гиперфункции НП. В связи с этим, определенный интерес представляли данные о влиянии на активность микросомальных монооксигеназ печени синтетического глюкокортикоида - преднизолона, который был применен нами в комплексном лечении 23 больных с хроническим активным гепатитом и механической желтухой. В комбинированной терапии 12 больных с хроническим активным гепатитом преднизолон был применен в суточной дозе 30-60 мг (в среднем - 49,6±3,0 мг), на протяжении 6-7 дней. Исследования показателей фармакокинети-ки АР на 7-8 сутки от начала лечения позволили установить выраженное повышение активности микросомальных монооксигеназ печени более чем в два раза. Клиренс АР увеличивался на 111 %, период полувыведения АР сокращался на 56 %. Важно отметить, что общепринятая терапия этих же больных, проводимая в течение 6-7 дней, к повышению МФП не приводила (рис. 5).

У 45

X

и ^ 40

с 35

а 30

< 25

о 20

15

10

5

0

т 50

а

< 40

N

Н

30

20

10

0

1 2 3

хронический активный гепатит

4 5 6

обтурацмонный холестаз

Рис. 5. Влияние преднизолона и общепринятого лечения на МФП у больных с хроническим активным гепатитом и обтурационным холес-тазом. 1,4- при поступлении; 2,5- после общепринятой терапии; 3, 6 - после индукции лреднизолоном.

В комплексное предоперационное лечение 11 других больных стойкой механической желтухой также был включен преднизолон. Длительность обтурацион-ного холестаза составляла в среднем около месяца. Суточная доза преднизолона колебалась от 30 до 90 мг (в среднем — 58,1±5,8 мг), продолжительность гормонального лечения составляла 3-5 дней. При изучении показателей фармакокине-тики АР на 4-6 сутки от начала приема препарата отмечено выраженное повышение МФП с увеличением клиренса АР на 65 % и уменьшением периода полувыведения АР на 38 %. Характерно, что интенсивная терапия без преднизолона у этих же больных на 4—6 сутки к улучшению показателей МФП не приводила (рис. 5).

Таким образом, вышеизложенные данные убедительно показывают, что применение преднизолона у больных с диффузными поражениями печени и обтурационным холестазом приводит в кратчайший срок к значительному повышению активности микросомальных монооксигеназ печени. При этом проведенные нами ранее исследования стимулирующего эффекта других препаратов (Непомнящих В.А.. 1986) дают основание считать, что эффективность индуцирующего дей-

ствия преднизолона на МФП сравнима с таковой при применении фенобарбитала и зиксорина. Это свидетельствует, с одной стороны, о высоком стимулирующем эффекте глюкокортикоидов на активность микросомальных монооксигеназ печени, с другой - объясняет замедление МФП у больных артериальной гипертензией после подавления гиперфункции НП.

Осморегулирующая функция печени у больных артериальной гипертензией и закономерности ее изменений после хирургического устранения гиперкортицизма

Исследования осморегулирующей функции печени были проведены совместно с профессором А.Я. Тернером (Институт физиологии СО РАМН). В первой группе (до операции) было 35 больных ЭАГ. Вторую группу составили 10 больных, обследованных через 15 суток после оперативного вмешательства. В третьей группе было 16 пациентов, обследованных через 2 года и более после подав-

еремя, минуты

Рис. 6. Изменения диуреза в процессе проведения функциональной пробы с солевой нагрузкой у больных эссенциальной артериальной гипертензией до (■) и после хирургического лечения (о - 15 дней после операции, ▼ - 2 года и более после операции).—¡> - 1 % водная нагрузка,—► - прием 100 мг/кг хлорида натрия.

Установлено, что у больных ЭАГ в исходном периоде прием 20 % раствора ЫаС1 на фоне диуреза, стимулированного водной нагрузкой, приводит к развитию выраженной антидиуретической реакции, вследствие увеличения реабсорбции ос-

мотически свободной воды в дистальных канальцах почек. Снижение диуреза развивается через 30-60 минут после солевой нагрузки и сохраняется на протяжении всего периода наблюдения. При этом средний диурез составлял 20,9 %, а максимальное его падение достигало 81,7 % от диуреза, вызванного водной нагрузкой (рис. 6). Анализ скорости клубочковой фильтрации почек позволил установить лишь незначительное ее снижение (в среднем на 11,6 %) в процессе проведения натриевой нагрузки (табл. 10).

Таблица 10

Скорость клубочковой фильтрации (мл/минх1,73 м2) в процессе проведения солевой нагрузочной пробы в исходном состоянии и после подавления гиперфункции надпочечников

1 2 3 Роэ1 Нос сравнение

Время До операции 15 суток после операции 2 года и более после операции Р 1 2 Р 1-и-З р 2-+-+-3

Фон 79±4 56+6 97+9 0,009 0,0001 0,0001

30 95±8 71±7 95+5 0,0009 - 0,002

60 95+7 58±8 95+7 0,000001 - 0,000001

90 85±7 53+10 96+8 0,0005 - 0,000017

120 78 + 6 57+11 79±7 0,0001 - 0,0007

150 84±7 56±9 91+5 - - -

180 85+5 54+9 97+8 0,0019 0,013 0,000004

210 88±6 70±8 86±6 0,003 - 0,0075

Особый интерес у больных данной группы представляли показатели на-триуреза. При этом установлена выраженная задержка натрия, выведение которого ни в одном из 30 минутных интервалов не превышало фоновой величины экскреции катиона. Выведение натрия в отдельных получасовых периодах уменьшалось на 59-78 % по сравнению с фоновыми показателями, а во втором 30 минутном периоде после приема соли скорость экскреции натрия снижалась более чем в два раза (рис. 7). В среднем, за время наблюдения осморе-гулирующей реакции экскреция натрия составила лишь 38,9 % от ее должной величины (рис. 8). При этом максимальное снижение экскреции натрия достигало 28,6 % от должного показателя. Анализ показателей клубочковой фильтрации показал достоверное повышение ее скорости в четырех клиренс-периодах после солевой нагрузки по сравнению с фоновыми значениями (табл. 10). Это позволяет исключить непосредственное участие этого компонента функции нефрона в снижении выведения натрия. Следовательно, причиной столь резкой задержки натрия является повышение его реабсорб-ции в почечных канальцах. Это подтверждает и некоторое увеличение канальцевой реабсорб-ции натрия с 99,2 % в фоновом периоде до 99,7 % через 2,5 часа после солевой нагрузки, что на фоне резкого снижения диуреза может приводить к интенсивной задержке натрия.

150

100

50 -

У/i. I

-.—I—.—I—.—I—,—I—.—I—.—I—.—I—.—I—I—I

фон 30 60 90 120 150 180 210 время, минуты

Рис. 7. Изменения скорости экскреции натрия после солевой нагрузки у больных эссенциапьной артериальной гипертензией до лечения (м), через 15 дней (о), через 2 года и более (т) после двусторонней операции на надпочечниках. —> -1 % водная нагрузка, —► -прием 100 мг/кг хлорида натрия.

130 120

110 100

Средние величины Основной эффект оперативного вмешательства F(2,432)=365,23; р<0,000

О) d

до операции 15 суток после 2 года после

Влияние оперативного вмешательства

Рис. 8. Выведение натрия от должной величины до и поело подавления гиперфункции НП.

Исследование осморегулирующей функции печени через 15 суток после подавления гиперфункции НП свидетельствовало, что гиперосмотическая солевая нагрузка приводит к развитию антидиуретической реакции, которая в динамике напоминает таковую у больных первой группы. Средний диурез снижался до 33 %, а максимальное его падение достигало 71,2 % от диуреза, стимулированного приемом воды (рис. 6). При этом средняя скорость клубочковой фильтрации после солевой нагрузки практически не изменялась. Однако при более детальном изучении показателей диуретической функции почек установлено, что скорость клубочковой фильтрации почти во всех 30 минутных периодах была существенно ниже по сравнению с первой группой. Это, вероятно, послужило причиной более низкого диуреза в течение 1,5 часов после водной нагрузки по сравнению с первой группой (табл. 10).

Исследования показателей натриуреза в процессе солевой нагрузки свидетельствовали, что операция на НП через 15 дней приводит к более эффективной экскреции натрия. При этом скорость выведения катиона в течение последних трех клиренс-периодов была выше на 25-36 % по сравнению с первой группой (рис. 7). В целом, за все время осморегулирующей реакции экскреция натрия достигала 50 % от должной величины и, несмотря на более низкую скорость клубочковой фильтрации, достоверно превышала аналогичный показатель у больных первой группы (рис. 8).

Перейдем к анализу осморегулирующих реакций у больных ЭАГ через 2 года и более после подавления гиперфункции НП. Установлено, что прием 100 мг/кг соли у больных данной группы приводит также к развитию антидиуретической реакции вследствие усиления канальцевой реабсорбции осмотически свободной воды. Снижение диуреза возникает через 30-60 минут после солевой нагрузки и длится, как и до операции на НП, на протяжении всего наблюдения. Однако скорость мочеотделения во всех 30 минутных периодах значительно превышает таковую у больных в первой и второй группах. При этом средний диурез составлял 23,3 %, а максимальное его падение достигало 79,5 % от диуреза, стимулированного водной нагрузкой. Увеличение диуреза подтверждало и повышение процента выведения жидкости от принятой водной нагрузки. Если в первой группе этот показатель составил в среднем 31 %, то после подавления гиперфункции НП соответственно - 58 % (рис. 6). Исследование скорости клубочковой фильтрации свидетельствовало о более высоких ее значениях только в четвертом получасовом периоде после приема соли по сравнению с первой группой (табл. 10). Естественно, что это не могло служить основной причиной более высокого диуреза в отдаленном периоде после операций на НП.

Исследование экскреции натрия у больных данной группы свидетельствовало, что прием поваренной соли приводит к преувеличенному натриурезу. Увеличение выведения натрия начиналось в течение первых 30 минут после приема соли и продолжалось на протяжении всего периода наблюдения. Экскре-

ция натрия в отдельных получасовых периодах составляла 110-185 % по сравнению с фоновыми показателями. При этом динамика выведения катиона не зависела от степени снижения диуреза, достигая максимальной величины в последнем 30 минутном периоде (рис. 7). Экскреция натрия за все время ос-морегулирующей реакции составила 118 % от должного уровня (рис. 8). Исследование клубочковой фильтрации показало снижение ее скорости в течение трех 30-минутных периодов после приема соли по сравнению с фоновым показателем (табл. 10), что, естественно, не могло оказать влияние на увеличение выведения натрия почками. Причиной столь интенсивной экскреции катиона являлось снижение его канальцевой реабсорбции. Это подтверждает уменьшение канальцевой реабсорбции натрия с 99,2 % в фоновом периоде до 98,4 % через 2,5 часа после солевой нагрузки, что при относительно высоких показателях фильтрации способно обеспечить преувеличенный натриурез. Повышение экскреции натрия, вероятно, является одной из причин, приводящих к увеличению скорости мочеотделения (в среднем на 70 %) в течение двух последних часов по сравнению с первой группой (рис. 6).

Данные осморегулирующих реакций, полученные в процессе солевой нагрузочной пробы, свидетельствуют, что у больных ЭАГ в исходном периоде интенсивность антидиуретических реакций больше, чем у больных после подавления гиперфункции НП (рис. 6). При этом изменения натриуреза носят явно противоположный характер: снижение экскреции натрия до операции на НП и преувеличенный натриурез в отдаленном периоде после хирургического устранения гиперкоргицизма (рис. 7). Следовательно, у больных ЭАГ в исходном периоде гиперосмотическая натриевая нагрузка не приводит к развитию полноценных осморегулирующих реакций, а сохранение постоянного уровня осмотического давления внутренней среды организма достигается участием только одной составляющей осморегулирующего рефлекса печени - антидиуреза.

С целью выяснения причин, приводящих к столь значительным изменениям осморегулирующих реакций, был проведен анализ показателей гормонального фона крови. В результате, у больных ЭАГ в исходном периоде оказалось значительное повышение как фоновой, так и постнагрузочной концентраций альдостерона. Подавление же гиперфункции НП приводило к их существенному снижению (рис. 9). Сравнение данных гормонального профиля с показателями осморегулирующих реакций позволило установить, что тип экскреции натрия почками весьма точно соответствовал уровню альдостерона крови, а также величине его изменения после гиперосмотической солевой пробы. Больные ЭАГ до операции с высокой фоновой концентрацией альдостерона и незначительным постнагрузочным ее снижением имели выраженную задержку экскреции натрия. С другой стороны, больные после подавления гиперфункции НП с нормальной базальной и постнагрузочной концентрациями альдостерона имели преувеличенный натрийурез (рис. 9).

t . .• i - базальная концентрация альдостерона в пг/мл | I - постагрузочная концентрация альдостерона в пг/мл

—9--экскреция натрия от должной величины в %

—д— - уровень среднего диуреза в %

Рис. 9. Экскреция натрия, диурез и уровень альдостерона в процессе солевой нагрузки у больных ЭАГ до и после подавления гиперфункции надпочечников.

Следовательно, развитие вторичного гиперальдостеронизма приводит к нарушению строго скоординированного влияния нейрогипофизарных гормонов (ва-зопрессина, окситоцина) и альдостерона на транспорт натрия через почечные канальцы и, в частности, к подавлению натриуретического эффекта нейропеп-тидов, являющегося эфферентным звеном осморегулирующего рефлекса печени. Напротив, хирургическое устранение гиперкортицизма у больных ЭГ приводит к снижению базальной и постнагрузочной концентраций альдостерона крови до оптимальных уровней, на фоне которых восстанавливается натриурети-ческое действие нейрогипофизарных гормонов и проявляются нормальные механизмы осморегуляции.

Закономерности реакций больных артериальной гипертензиен на гипотензивные препараты после коррекции гиперфункции надпочечн иков

Известно, что биотрансформация большинства гипотензивных препаратов происходит в печени с участием цитохром P-450-зависимых монооксигеназ (Wadworth A. et al., 1991; Nelson D. et al., 1993; Wiseman L.R. et al., 1994; Meyer U„ 1995; Opie L.H., 1999), активность которых может оказывать существенное влияние на эффективность антигипертензивной терапии. Естественно, что эффект лекарственных препаратов зависит не только от скорости их микросомалыюго окисления в печени. Определенную роль играет и сосудистая реактивность, которая непосредственно связана с уровнем секреции альдостерона, определяющим содержание натрия и воды в стенках артериальных сосудов (Базанова О.М., 1978; Tobian L., 1974; Oliver J. et al., 1978).

Подавление гиперфункции надпочечников приводит к снижению активности микросомальных монооксигеназ и уровня альдостерона крови, в связи с чем закономерно возникал вопрос о возможном изменении толерантности больных артериальной гипертензией к проводимой гипотензивной фармакотерапии. С этой целью показатели фармакокинетики АР и толерантность к гипотензивным препаратам были изучены в динамике у 18 больных артериальной гипертензией до и после операций на НП. Учитывая рефрактерный характер артериальной гипер-тензии, всем больным до операции была назначена комбинированная терапия, включающая как минимум три гипотензивных препарата с различным механизмом действия (табл. 11).

Таблица 11

Суточные и разовые дозы гипотензивных препаратов до и после подавления гиперфункции НП (медиана, 25 и 75-й процентили)

Препарат Комбинированная терапия до операции Монотерапия после операции

СД РД КП СД РД КП

Нифедипин, мг 60 (60; 80) п=17 20 (20; 20) 3-4 20* (20; 30) п=7 10* (10; 10) 2-3

Пропранолол, мг 80 (60; 100) п=16 20 (15; 25) 4 35* (30; 40) п=6 15 (10; 20) 2-3

Гидрохлортиазид, мг 25 (12,5; 25) п=18 25 (12,5; 25) 1

Капотен, мг 100 (100; 150) п=6 50 (50; 50) 2-3 50* (25; 50) п=5 25* (25; 25) 1-2

Клонидин, мг 0,45 (0,225; 0,45) п=13 0,15 (0,075; 0,15) 3

Примечание. СД - суточная доза, РД - разовая доза, КП - кратность приема. Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с данными до операции.

При исследовании гемодинамических показателей через 3-4 недели от начала курсового лечения установлено незначительное снижение систолического и диастолического АД (3,6 % и 4,1 %). Общее периферическое сосудистое сопротивление и сердечный индекс не изменялись (табл. 12). Низкий эффект комбинированной терапии или его отсутствие (табл. 13) послужили одним из основных показаний к хирургическому подавлению гиперкортицизма. У 11 больных данной группы была выполнена односторонняя операция, 7 - билатеральное подавление гиперфункции НП. При обследовании через 3 месяца - 3 года после операции было проведено повторное изучение толерантности к гипотензивным препаратам. Однако, учитывая выраженный клинический эффект хирургического вмешательства, всем больным был назначен один антигипертензивный препарат, входивший ранее в комбинированное лечение (табл. 11). Контрольное исследование гемодинамических показателей, проведенное через 3-4 недели от начала курсо-

вой монотерапии, позволило установить значительное снижение систолического и диастолического АД (17,7 %и 15,9 %), вследствие уменьшения периферического сосудистого сопротивления (табл. 12). Важно отметить, что помимо более высокой эффективности антигипертензивной монотерапии (табл. 13), в полтора-два раза уменьшились суточная, разовая доза и кратность приема гипотензивного препарата по сравнению с исходным периодом (табл. 11).

Таблица 12

Влияние гипотензивной терапии на гемодинамику до и после подавления гиперфункции надпочечников (Mia)

Показатель Комбинированная терапия до операции, п=18 Монотерапия после операции, п=18

При поступлении 3-4 недели При поступлении 3-4 недели

САД, мм рт. ст. 220,6+11,6 212,8+12,7* 193,3±10,8 158,9±9,6*

Д% САД -3,6 -17,7

ДАД мм рт. ст. 123,3±9,1 118,3±8,4* 112,8+8,3 94,7+7,8*

Л% ДАД -4,1 - 15,9

ОПСС, дин е '*см"а 3313+823 3125+790 2432+500 2047±447*

Д% ОПСС -5,7 - 15,8

СИ, л/минхм^ 2,09+0,42 2,08±0,46 2,50±0,55 2,54+0,48

Д% СИ -0,5 + 1,0

ЧСС в минуту 71,5+6,7 66,4+6,0* 70,7+4,5 70,1+7,0

Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с данными при поступлении.

Таблица 13

Эффективность антигипертензивного лечения до и после подавления гиперфункции надпочечников

Эффект лечения Комбинированная терапия до операции, п = 18 Монотерапия после операции, п = 18

Абсолютное количество Абсолютное количество

Отличный* - 10

Хороший** 3 7

Удовлетворительный л 10 1

Неудовлетворительный ЛЛ 5 -

* - достижение уровня ДАД 90 мм рт. ст. и ниже;

** - снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 90 мм рт. ст.;

л - снижение ДАД на 5-9 мм рт. ст.;

ЛА - снижение ДАД менео чем на 5 мм рт. ст.

Исследование показателей фармакокинетики АР позволило установить, что у больных, получавших гипотензивную комбинированную терапию до операции, показатели МФП были значительно выше по сравнению с аналогичными показателями в послеоперационном периоде. При этом период полувыведения АР после подавления гиперфункции НП увеличивался на 75,5 %, а клиренс АР уменьшался на 41,5 % (рис. 10).

60

О >

тз

к

50 — 7Г СП

з-40

чг

30

£

20

10

I ±31с1. Эеу. I I ±51<1. Егг. □ Меап

Рис. 10. Показатели МФП при гипотензивной комбинированной и монотерапии, до и после подавления гиперфункции НП. 1,3- период полувыведения и клиренс АР при комбинированной терапии до операции; 2, 4 - период полувыведения и клиренс АР при монотерапии после операции на НП.

Повышение чувствительности к гипотензивной терапии после подавления гиперфункции НП подтверждали и острые фармакологические пробы с корин-фаром и капотеном, проведенные у 5 больных артериальной гипертензией. Из них у одной больной была выполнена операция на одном НП, 4 - билатеральное подавление гиперфункции НП. Коринфар (драже) и капотен назначали однократно в дозах 10 и 25 мг. Период между исследованиями их действия составлял не менее 24 часов. Для оценки фармакодинамических эффектов препаратов каждый час (в течение полусуток) после их приема измеряли систолическое и диас-толическое АД.

В результате установлено, что коринфар, как и капотен до операции на НП существенным гипотензивным эффектом не обладали (рис. 11, 12). При этом характерно, что показатели печеночного метаболизма у обследуемых больных были на достаточно высоком уровне. Период полувыведения составлял 10,9±4,9 ч., клиренс АР - 38,9±10,7 мл/кгхч., объем распределения АР -0,6±0,086 л/кг.

Аналогичные исследования этих же больных с коринфаром и капотеном через 3 мес. - 3 года после подавления гиперфункции НП свидетельствовали о достоверном снижении среднего АД (рис. 11, 12). При этом показатели МФП были значительно ниже (Т1/2АР - 19,7±7,6 ч.; С1 АР-20,1±6,4 мл/кгхч.; Ус1 АР-0,58±0,077 л/кг) по сравнению с исходными.

— до операции на НП -о— после подавления гиперфункции НП

Рис. 11. Динамика изменений среднего АД под влиянием коринфара до и после подавления гиперфункции НП. —► - прием коринфара. По абсциссе - время в часовых интервалах. Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с данными до операции на НП.

-20

-»— до операции на НП ча— после подавления гиперфункции НП

Рис. 12. Динамика изменений среднего АД под влиянием капотена до и после подавления гиперфункции НП. —► - прием капотена. По абсциссе - время в часовых интервалах. Достоверность различий: * - Р<0,05 по сравнению с данными до операции на НП.

Очевидно, что у больных, прошедших как курсовое медикаментозное лечение, так и острые фармакологические тесты, устранение гиперфункции НП приводит к замедлению микросомального окисления в печени, что является одной из основных причин снижения толерантности к антигипертензивным препаратам в послеоперационном периоде. В свою очередь, повышение чувствительности к гипотензивным препаратам после подавления гиперфункции НП является объективным доказательством, что уменьшение секреции глюкокортикоидов сопровождается замедлением МФП.

Безусловно, снижение толерантности к гипотензивным препаратам связано не только с замедлением их биотрансформации в печени. Подавление гипераль-достеронизма создает условия для нормализации осморегулирующих механизмов печени и восстанавливает натриуретическое действие нейрогипофизарных гормонов. Устранение патологической ретенции натрия, в свою очередь, снижает накопление катиона в стенках артерий и нормализует сосудистую реактивность. Это подтверждают и показатели осморе1улирующих реакций у больных АГ, обследованных на чувствительность к гипотензивной терапии. Отмечено, что снижение толерантности к лекарственной терапии совпадало с восстановлением на-триуреза и снижением интенсивности антидиуретических реакций.

Анализ проведенных исследований позволил разработать патогенетически обоснованную концептуальную схему включения кортикостероидозависимых механизмов развития артериальной гипертензии и роли коррекции гиперфункции надпочечников в изменениях монооксигеназной и осморегулирующей функций печени (рис. 13).

Из схемы следует, что у больных АГ гиперфункция надпочечников, вызванная их выраженными морфологическими изменениями, приводит к нарушению скоординированного влияния нейрогипофизарных гормонов и альдостерона на транспорт натрия через почечные канальцы и, в частности, к подавлению натриу-ретического эффекта нейроиептидов, являющегося эфферентным звеном осморе-гулирующего рефлекса печени. Подавление альдостероном натриуреза сопровождается накоплением в организме натрия, а также увеличением ретенции воды, что, наряду с другими патогенетическими механизмами, определяло тяжелый и злокачественный характер течения артериальной гипертензии.

Хирургическое устранение гиперкортицизма приводит к снижению концентрации альдостерона крови до оптимального уровня, на фоне которого восстанавливается натриуретическое действие нейрогипофизарных гормонов, что обеспечивает эффективность осморегулирующей функции печени.

Подавление гиперфункции надпочечников приводит также к существенному замедлению монооксигеназной функции печени вследствие уменьшения секреции эндогенных глюкокортикоидов, являющихся индукторами активности ци-тохром Р-450-зависимых монооксигеназ. Замедление скорости микросомального окисления в печени и восстановление печеночных осморегулирующих реакций сопровождаются снижением резистентности больных артериальной гипертензи-ей к гипотензивным препаратам, значительно повышая при этом эффективность антигипертензивной терапии.

Рис. 13. Концептуальная схема включения кортикостероидозависимых механизмов развития АГ и роли коррекции гиперфункции НП в изменениях монооксигеназной и осморегулирующей функций печени.

выводы

1. Морфологические изменения в надпочечниках (гиперплазия, микро- и мак-ронодулярные изменения, альдостерома, кортикостеромы) индуцируют гиперсекрецию альдостерона и кортизола, что является ключевым звеном патогенеза тяжелых и злокачественных форм артериальной гипертензии, резистентной к лекарственной терапии.

2. Вторичный гиперальдостеронизм приводит к подавлению эфферентного звена осморегулирующего рефлекса печени - натриуреза, сопровождаясь накоплением в организме натрия и воды, что в значительной мере определяет тяжелый и злокачественный характер течения артериальной гипертензии.

3. Хирургическая коррекция гиперкортицизма у больных артериальной ги-пертензией замедляет монооксигеназную и восстанавливает осморегулирующую функцию печени.

4. Ключевым механизмом восстановления осморегулирующей функции печени является устранение ренальных и экстраренальных эффектов вторичного ги-перальдостеронизма.

5. Хирургическое устранение гиперфункции надпочечников приводит к замедлению биотрансформации в печени ксенобиотиков, ведущим механизмом которого является подавление индуцирующего влияния глюкокортикоидов на систему цитохром Р-450-зависимых микросомальных монооксигеназ.

6. Доказано, что хирургическая коррекция гиперкортицизма, приводя к замедлению монооксигеназной функции печени и восстановлению осморегулирую-щих реакций, не вызывает существенных изменений других функций печени.

7. У больных с паренхиматозными заболеваниями печени и обтурационным холестазом введение экзогенных глюкокортикоидов приводит к стимуляции монооксигеназной функции печени. Это доказывает, что ведущим механизмом снижения активности микросомальных монооксигеназ при хирургической коррекции гиперкортицизма является уменьшение уровня эндогенных глюкокортикоидов.

8. Замедление процессов микросомального окисления в печени вследствие хирургической коррекции гиперфункции надпочечников у больных артериальной гипертензией повышает их чувствительность к гипотензивным препаратам.

9. Использование "конгестии" органного кровотока в правом надпочечнике в сочетании с "портализацией" крови, оттекающей от левого надпочечника, является эффективной альтернативой резекционным и органоуносящим хирургическим технологиям коррекции гиперкортицизма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Хирургическое подавление гиперфункции надпочечников у больных артериальной гипертензией должно проводится с учетом патологических изменений осморегулирующей функции печени вследствие блокирующего натриурез влияния гиперальдостеронизма.

2. В послеоперационном периоде после устранения гиперкортицизма важно учитывать замедление монооксигеназной функции печени, достигающее наибольшей степени в отдаленном периоде после подавления гиперфункции двух надпочечников.

3. Снижение скорости печеночного микросомального окисления у больных артериальной гипертензией после операций на надпочечниках свидетельствует о целесообразности уменьшения доз и кратности приема гипотензивных препаратов.

4. Оценку эффективности оперативного устранения гиперкортицизма необходимо проводить с учетом замедления печеночного метаболизма кортикостерои-дов и гиперфункции контралатерального надпочечника, которые в определенной мере изменяют секреторно-метаболические показатели кортикостероидов в послеоперационном периоде.

5. Повышение монооксигеназной функции печени у больных артериальной гипертензией после подавления гиперфункции надпочечников возможно с помощью глюкокортикоидов, но нецелесообразно.

6. Малоинвазивный характер и эффективность "конгестии" правого надпочечника в сочетании с "портализацией" кровооттока от левого надпочечника обосновывают применение данной технологии с целью устранения гиперкортицизма у больных артериальной гипертензией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эффективность стимуляции активности микросомальных ферментов печени // Актуальные вопросы клинической медицины: Тезисы докл. науч. конф. Иркутского ГИДУВа. - Иркутск, 1986. - С. 235-237. (Соавт. Соколов Б.Н., Бато-роев Ю.К.).

2. Влияние воспаления и желчестаза на метаболическую функцию печени // Журн. Хирургия. - 1987. - № 2. - С. 79-81. (Соавт. Коган A.C.).

3. Флебография и окклюзия центральных вен надпочечников в диагностике и лечении гиперкортицизма // Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии: Тезисы докл. сессии СФ ВНЦХ. - Иркутск, 1989. - Ч. 2 — С. 288-289. (Соавт. Мешков Н.С., Куликов Л.К.).

4. Хирургическое лечение прогрессирующих форм гипертонической болезни: Информационное письмо и методические рекомендации. - Иркутск. ГИДУВ. - Иркутск, 1989. - 15 с. (Соавт. Коган A.C., Куликов Л.К., Лагерев Л.М.).

5. Количественная оценка метаболической функции печени после операций на надпочечниках при их гиперфункции // Новые методы функциональной диагностики в хирургии: Тезисы докл. Всесоюзной научной конференции. - Москва, 1990. - С. 56-58. (Соавт. Мешков Н.С., Лагерев Л.М., Коган A.C.).

6. Новые методы подавления гиперфункции надпочечников // Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии: Тезисы докл. 6-й сес-

сии СИХ АМН СССР. - Иркутск, 1990. - Ч. 1. - С. 276-277. (Соает. Коган A.C., Куликов JI.K., Соботович В.Ф.).

7. Обратное развитие гипертрофии миокарда после хирургического лечения прогрессирующей гипертонической болезни // Современные способы лучевой диагностики в кардиологии: Тезисы докл. Всесоюзной конференции. - Томск, 1990. - С. 119-120. (Соавт. Лагерев Л.М., Куликов Л.К., Коган A.C.).

8. Подавление гиперкортицизма путем ишемизации надпочечника // Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии: Тезисы докл. 6-й сессии СИХ АМН СССР. - Иркутск, 1990. - Ч. 1. - С. 277-278. (Соавт. Соботович В.Ф., Мешков Н.С., Лазарева М.В.).

9. Подавление метаболической функции печени при злокачественной гипертонии с помощью вмешательств на надпочечниках // Актуальные проблемы хирургической эндокринологии: Тезисы докл. Республиканской конференции. -Москва-Иркутск, 1990. - С. 64-65. (Соавт. Лагерев Л.М., Соботович В.Ф., Коган A.C.).

10. Показания к подавлению гиперфункции надпочечников при прогрессирующем течении гипертонической болезни // Терапевтический архив. - 1990. -Т. 62. - № 9. - С. 68-71. (Соает. Коган A.C., Куликов Л.К., Лагерев Л.М., Мешков Н.С.).

11. Резекционные и нерезекционные способы подавления гиперфункции надпочечников // Актуальные проблемы хирургической эндокринологии: Тезисы докл. Республиканской конференции. - Москва-Иркутск, 1990. - С. 42. (Соавт. Коган A.C., Куликов Л.К., Лагерев Л.М., Мешков Н.С.).

12. Селективная флебография надпочечников в диагностике артериальных гипертензий // Современные способы лучевой диагностики в кардиологии: Тезисы докл. Всесоюзной конференции.-Томск, 1990.-С. 81-83. (Соавт. Мешков Н.С., Куликов Л.К., Коган A.C.).

13. Состояние миокарда до и после хирургического подавления гиперфункции надпочечников у больных с прогрессирующим течением гипертонической болезни // Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии: Тезисы докл. 6-й сессии СИХ АМН СССР. - Иркутск, 1990. - Ч. 1. - С. 278-279. (Соавт. Лагерев Л.М., Куликов Л.К., Ким Б.Е.).

14. Хирургическое лечение прогрессирующей гипертонической болезни. // Актуальные вопросы кардиологии: Сб. науч. работ. / Под ред. P.C. Карпова. - Томск: Изд-во ТГУ, 1991. - Вып. 6. - С. 47-50. (Соавт. Коган A.C., Куликов Л.К., Лагерев Л..М., Ким Б.Е.).

15. Suppression of adrenal function the way to overcome a drug resistance in patients with severe arterial hypertension // Sixth Meeting of the American Society of Hypertension. - New York, USA, 1991.-Abstract № 1600.

16. Adrenal tissue studies in patients with severe essential hypertension // 4-th International Symposium on Hypertension in the Community.-Jerusalem, Israel, 1992. -Abstract №086.

17. Состояние церебральной, центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных прогрессирующей артериальной гипертензией после хирургическо-

го подавления гиперфункции надпочечников // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1993. - Т. 93. - № 2. - С. 7-10. (Соавт. Бурцев Е.М., Лаге-рев Л.М., Коган А.С., Куликов Л.К.).

18. Ренальные и экстраренальные эффекты подавления гиперальдостерониз-ма при прогрессирующей эссенциалыгой гипертензии // Актуальные проблемы кардиологии: Тезисы докл. Сессии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 1994. - С. 85. (Соавт. Коган А.С., Тернер А.Я., Фадеева Т.В.).

19. Surgery of adrenal veins //XXIX World Congress ofthe International College of Surgeons. - London, UK, 1994. - Abstract № 127. (Co-author Kogan A.S.).

20. To the problem of the hypotension level control in patients with severe essential hypertension and ishemic heart disease after surgical treatment // International Congress on Treatment of Chronic Disease. - Geneva, Switzerland, 1994. - Abstract № 203. (Co-authors Kogan A.S., Runovich A. A., Lagerev L.M.).

21. Disorders in liver metabolic function (LMF) in cholestasis: potentiating role of bile ducts infection // 3-rd World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association.-Madrid, Spain, 1998. - Abstract N 1141. (Co-authors Kogan A., Grigoryev E.).

22. Активность микросомальных ферментов печени в сравнении с ее функциональными пробами при хирургическом подавлении гиперфункции надпочечников // Вестник Ассоциации хирургов Иркутской области. - Иркутск, 2001. -С. 101. (Соавт. Шестаков И.Т., Саловаров В.И., Лагерев Л.М.).

23. Гормональный обмен и печеночный метаболизм при тяжелой и злокачественной артериальной гипертонии // Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы: Сб. тезисов IV Всероссийской науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2001. - С. 149-150. (Соавт. Коган А.С.).

24. Дооперационная диагностика изменений в надпочечниках у больных артериальной гипертонией // Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы: Сб. тезисов IV Всероссийской науч.-практ. конф. -Новосибирск, 2001.-С. 153-154.

25. К проблеме сохранения функции надпочечников при хирургическом подавлении гиперкортицизма // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2001. - № 3( 17). - Т. 1. - С. 16-24. (Соавт. Коган А.С., Квашин А.И., Соботович В.Ф.).

26. Проба с солевой нагрузкой в диагностике эффективности хирургического лечения эссенциалыюй гипертензии // Интегративная физиология. — Новосибирск: Изд-во НГПУ, 2001. - С. 35-44. (Соавт. Тернер А.Я., Коган А.С.).

27. Секреция и метаболизм кортикостероидов после операций на надпочечниках // Вестник Ассоциации хирургов Иркутской области. - Иркутск, 2001. -С. 101. (Соавт. Шестаков И.Т., Саловаров В.И., Лагерев Л.М.).

28. Центральная гемодинамика и метаболическая функция печени у больных артериальной гипертонией // Вестник Ассоциации хирургов Иркутской области. - Иркутск, 2001. - С. 101 (Соавт. Шестаков И.Т., Лагерев Л.М., Саловаров В.И.).

29. Метаболическая функция печени у больных артериальной гипертонией до и после подавления гиперфункции надпочечников // Журн. "Актуальные вопросы интенсивной терапии". - Иркутск, 2001. - № 1-2. - С. 16-21. (Соавт. Коган A.C., Шестаков И.Т., Лагерев Л.М).

30. Секреция и метаболизм кортикостероидов у больных артериальной гипертонией до и после подавления гиперфункции надпочечников //Журн. "Патология кровообращения и кардиохирургия". - Новосибирск, 2001. -№ 3. - С. 69-73. (Соавт. Тернер А.Я., Лагерев Л.М., Коган A.C.).

ПАТЕНТЫ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Спираль для эмболизации сосудов: A.c. 1777842AI МКИ2 А 61 В 17/42. / A.C. Коган, Н.С. Мешков, В.А. Непомнящих, В.Ф. Соботович // Бюл. - 1992. -№44.

2. Устройство для отведения печени: Патент на изобретение №2033091 C1 6А 61 В 17/02. / A.C. Коган, H.A. Кащеев, В.А. Непомнящих, В.Ф. Соботович //Бюл.-1995.-№ 11.

Подписано в печать 15.01.2002. Бумага офсетная. Формат 60х841/

Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 2 _Тираж 100 экз. Заказ № 454._

РИО НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН