Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Коррекция процессов перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом типа 2 при различных видах лечения, включающих антиоксидантную терапию
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Никишова, Мария Сергеевна :: 2006 :: Москва
В В Е Д Е Н И Е.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1.Механизмы развития сосудистых осложнений при сахарном диабете типа 2.
1.2. Система АО-защиты и регуляция ПОЛ при сахарном диабете.
1.3. Свободные радикалы, оксид азота и диабет.
1.4. Влияние компенсации сахарного диабета на прогрессирование микроангиопатии.
1.5. Применение препаратов антиоксидантного действия в лечении сосудистых осложнений сахарного диабета.
1.6. Характеристика препаратов диквертин (Россия) и танакан (Франция).
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
2.1. Критерии отбора пациентов для участия в исследовании и сопоставимость клинических групп исследования.
2.1.1. Критерии отбора пациентов и общая клиническая характеристика обследованных больных.
2.2. Клинические и лабораторные методы исследования.
2.2.1. Метод исследования МДА эритроцитов.
2.2.2. Метод измерения уровня ферментов в эритроцитах.
2.2.3. Метод измерения содержания нитритов и нитратов в плазме крови.
2.2.4. Метод измерения содержания ГП в плазме крови.
2.2.5. Офтальмологические методы исследования.
2.3. Методы статистического исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Состояние липидного обмена, показателей ПОЛ, антиоксидантной защиты и АД у больных сахарным диабетом типа 2 до и после достижения компенсации углеводного обмена.
3.2. Сравнительная характеристика влияния препаратов биофлавоноидной природы танакана и диквертина на показатели липидного обмена, ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом типа 2.
3.2.1. Влияние танакана и диквертина на липиды плазмы крови.
3.2.2.Влияние танакана и диквертина на МДА.
3.2.3. Влияние танакана и диквертина на антиоксидантные ферменты эритроцитов.'.
3.2.4. Воздействие танакана и диквертина на глутатионпероксидазу плазмы крови.
3.3.Влияние танакана и диквертина на показатели гликированного гемоглобина.
3.4.Динамика показателей нитритов и нитратов плазмы крови у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема танакана и диквертина.
3.5. Динамика уровня АД на фоне приема танакана и диквертина.
3.5.Электрофизиологические и биомикроскопические измененения на глазном дне на фоне приема танакана и диквертина.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОД Ы.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Никишова, Мария Сергеевна, автореферат
Актуальность темы
Сахарный диабет [СД] является одной из самых важных проблем медицины. По данным ВОЗ, сегодня в мире насчитывается свыше 100 млн. больных сахарным диабетом, каждые 10-15 лет это число удваивается [8]. Ожидаемая распространенность к 2010 году составит около 250 млн. человек [186]. Это происходит в основном за счет прироста численности больных СД типа 2. Для этого типа диабета характерны запаздывающая диагностика и недовыявление заболевания в общей популяции, что приводит к значительно заниженной оценке его распространенности. Степень тяжести и прогноз СД определяется временем появления и скоростью прогрессирования поздних сосудистых осложнений сахарного диабета (микро - и макроангиопатий). К макроангиопатиям относят поражение сосудов сердца, мозга и крупных артерий нижних конечностей. Диабетические микроангиопатии являются системным проявлением заболевания и обнаруживаются на протяжении всего сосудистого русла, поражая почки, сетчатку, периферические нервы, миокард, кожу. Риск слепоты у больных сахарным диабетом увеличен в 25 раз, вероятность ампутаций конечностей возрастает в 40 раз, а развитие почечной недостаточности наблюдается в 20 раз чаще по сравнению с общей популяцией [3,5,6]. Число больных СД в России ежегодно увеличивается на 5,8% и эта тенденция сохраняется.
В свою очередь, рост числа больных СД способствует увеличению частоты одного из серьезнейших осложнений данного заболевания - диабетической ретинопатии [ДР], которая является одной из основных причин слабовидения и слепоты. Инвалидизация лиц трудоспособного возраста создает серьезные проблемы не только медицинского, но и социально-экономического характера [6,7,8]. Еще на Сент-Винсентской конференции, проведенной под эгидой ВОЗ и Международной диабетической федерации было признано, что сахарный диабет является главнейшей медико-социальной проблемой во всем мире. На конференции была принята декларация - «Диабет-2000», в которой одной из поставленных задач явилось снижение частоты слепоты от ДР на 30% [93].
Однако, остается спорным достижение компенсации СД как единственного пути предупреждения сосудистых поражений. Это определяет необходимость дальнейшего изучения патогенеза сосудистых осложнений у больных СД с целью более полной и точной расшифровки их сложных механизмов и обоснования новых аспектов комплексной терапии и профилактики диабетической ангиопатии.
Согласно современным представлениям, основная роль в развитии сосудистых осложнений диабета принадлежит окислительному стрессу, вызванному нарушением углеводного обмена. При нормальных условиях в организме сохраняется баланс между скоростью ПОЛ (перекисного окисления липидов) , и активностью антиоксидантной системы [8,9,10]. До настоящего времени остается дискутабельным вопрос о применении препаратов антиоксидантного действия с целью профилактики и лечения диабетической ангиопатии. С этой точки зрения представляется целесообразным изучение активности ферментов антиоксидантой защиты, уровня ПОЛ, нитритов и нитратов плазмы (косвенных маркеров оксида азота), исследование картины глазного дна и изменение этих параметров под воздействием антиоксидантов флавоноидного ряда.
Несмотря на многообразие форм СД, основную часть больных составляют лица с СД типа 2. В различных популяциях и этнических группах, она достигает 80,0 - 95,0 % [8, 21]. В отличие от других форм СД фактическая распространенность превышает регистрируемую в 3 - 5 раз. СД типа 2 характеризуется тем, что до момента его выявления проходит в среднем 7-10 лет. Поэтому при его диагностике уже выявляется ряд микро - и макрососудистых осложнений, которые и приводят больного к инвалидности [6,7,36]. Фактическая распространенность ДР среди больных в 4,8 раза превышает регистрируемую [93]. Анализ частоты осложнений среди больных СД типа 2 с учетом их возраста показал, что происходит закономерное повышение вероятности развития сосудистых осложнений с увеличением возраста больных [7,36].
Медико-социальная значимость данной ^ проблемы, экономические затраты, которые несет общество, определяют актуальность проблемы профилактики поздних осложнений СД. Лечение ДР оказывается эффективным при условии тщательного динамического наблюдения и, в основном, на ранних стадиях заболевания. Длительное бессимптомное течение, многообразие клинических вариантов, отсутствие единого подхода к пониманию патогенеза и классификации создают сложности при ранней диагностике и оценке эффективности лечения данной патологии.
Цель работы
Определение роли системы антиоксидантной защиты, оксида азота активности ПОЛ в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете типа 2 и изучение возможности использования антиоксидантных препаратов для коррекции выявленных нарушений.
Соответственно цели были поставлены задачи:
1.Провести количественное определение ферментов антиоксидантной защиты эритроцитов: супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионпероксидазы плазмы.
2. Определить уровень косвенных маркеров оксида азота, нитритов и нитратов плазмы крови больных СД типа 2 и контрольной группы.
3. Исследовать влияние терапии диквертином и танаканом на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2.
4.Оценить состояние глазного дна больных СД типа 2, наличие и динамику изменений глазного дна на фоне приема препаратов флавоноидного ряда: танакана и диквертина.
5. Сравнить относительную терапевтическую эффективность диквертина и танакана.
Научная новизна исследования
Впервые применена патогенетически обоснованная терапия диквертином (препаратом с выраженным антиоксидантным действием) у больных СД типа 2 с препролиферативной ДР и произведена оценка его эффективности и динамики клинических показателей. Изучали влияние нового антиоксидантного средства диквертин на состояние ПОЛ, систему антиоксидантной защиты, уровень нитритов и нитратов (косвенных маркеров оксида азота), состояние глазного дна, ДР у больных СД типа 2. Впервые проведено сравнительное изучение влияния биофлавоноидов диквертина и танакана на показатели углеводного и липидного обмена.
Практическая значимость
Результаты проведения клинико-биохимических исследований позволяют расширить представления об общих и местных патобиохимических процессах, протекающих при ДР, а также наметить новые подходы к лечению заболевания. Предложенное использование комплексного препарата диквертина для лечения и предотвращения возникновения и прогрессирования ДР является патогенетически направленным и обоснованным. Динамическое наблюдение больных, получивших курс лечения танаканом и диквертином выявило стабилизацию зрительных функций и офтальмоскопической картины глазного дна.
В результате проведенных исследований была оптимизирована методика антиоксидантной терапии диквертином. Повышение зрительных функций сопровождается снижением вторичных продуктов ПОЛ, восстановлением активности ферментов антиоксидантной защиты.
Положения, выносимые на защиту:
1. Достижение компенсации углеводного обмена необходимое, но не достаточное условие нормализации функционального состояния эритроцитов у больных сахарным диабетом типа 2.
2. Применение флавоноидов диквертина и танакана приводит к относительной нормализации ферментов антиоксидантной защиты и МДА, косвенных маркеров оксида азота (нитритов и нитратов плазмы крови) на фоне восстановления липидного и углеводного обмена.
3. Назначение терапии диквертином и танаканом с одинаковым эффектом стабилизирует течение препролиферативной диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом типа 2.
Заключение диссертационного исследования на тему "Коррекция процессов перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом типа 2 при различных видах лечения, включающих антиоксидантную терапию"
ВЫВОДЫ
1. Достижение компенсации углеводного обмена при СД типа 2 сопровождается достоверным снижением продукции МДА, повышением активности ферментов АО- защиты, уровня нитритов и нитратов плазмы крови, но не нормализовало эти показатели выраженности окислительного стресса.
2. Применение диквертина в комплексном лечении сахарного диабета типа 2 приводит к достоверному снижению HbAlc без изменения дозы базовой сахароснижающей терапии у больных СД типа 2.
3. Диквертин и танакан обладают выраженными гиполипидемическими свойствами и достоверно снижают уровни общего ХС , ХС ЛПНП, ТГ, повышают ХС ЛПВП.
4. Прием как диквертина, так и танакана в дозе 120 мг/сутки в течение 3 месяцев приводит к статистически значимому снижению концентрации МДА в эритроцитарных мембранах, к повышению уровня ферментов антиоксидантной защиты: каталазы и супероксиддисмутазы эритроцитов и уровня оксида азота плазмы крови у больных сахарным диабетом типа 2.
5. При применении антиоксидантов флавоноидного ряда стабилизируется течение препролиферативной диабетической ретинопатии и происходит улучшение некоторых электрофизиологических показателей сетчатки.
6. Новый отечественный препарат биофлавоноидного ряда диквертин не уступает, а в ряде случаев даже превосходит более известный и давно себя зарекомендовавший антиоксидант -биофлавоноид танакан.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для предотвращения прогрессирования ДР (перехода препролиферативной стадии в пролиферативную) рекомендуется формировать группы риска, куда следует включать следующие категории больных: пациентов с сахарным диабетом типа 2 длительного течения с препролиферативной формой ДР, дислипидемией и повышенным уровнем АД. При обнаружении вышеперечисленных критериев пациентам можно рекомендовать исследование антиоксидантного статуса, уровня ПОЛ, определение оксида азота, а также проведение комплексного исследования глазного дна с применением электрофизиологического исследования.
2. Оценка факторов риска может быть рекомендована для вероятного прогнозирования перехода препролиферативной формы ретинопатии в пролиферативную.
3. У пациентов со снижением уровня оксида азота, нарушениями в системе прооксидант-антиоксидант, изменениями амплитуд волн ЭРГ (особенно их снижение), дислипидемией и повышением уровня АД рекомендуется чаще проводить офтальмологическое исследование и применять дополнительное лечение препаратами антиоксидантного ряда танаканом или диквертином.
4. Препараты диквертин и танакан являются сравнимыми по эффективности и могут применяться в профилактических целях для предотвращения пролиферативной диабетической ретинопатии. Преимуществом нового препарата диквертина является относительно невысокая стоимость и возможность, учитывая доступность природного сырья в нашей стране, дальнейшего ее снижения.
5. Для лечения или предотвращения возникновения и прогрессирования ДР у пациентов с сахарным диабетом рекомендовано использовать диквертин по 120 мг в течение Зх месяцев, не меньше 2х курсов в год с момента установления диагноза основного заболевания.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Никишова, Мария Сергеевна
1. Архипова М. М., Ванин А. Ф. Патогенетические принципы терапии ишемии сетчатки при некоторой сосудистой патологии глазного дна на основе изучения роли оксида азота.// Вестник офтальмологии.- 2001.- №1.- С.8-10.
2. Архипова М.М., Нероев В.В. L-аргинин в слезной жидкости больных с диабетической ретинопатией и возможная роль оксида азота в патогенезе ишемии сетчатки. //Вестник офтальмологии.-2000. -№2.- С. 23-27.
3. Архипова М.М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаз. Автореф. дис. на соиск. уч. ст. к м. н. -М.- 2001.- 18 с.
4. Бакшинский П.П. Эндотелины и оксид азота: их значение в регуляции глазного кровотока и внутриглазного давления и роль в патогенезе первичной глаукомы.// Вестник офтальмологии. -1999. -№3.- С.23.
5. Балаболкин М.И. //Диабетология. -М.: Медицина. -2000.
6. Балаболкин М.И. //Сахарный диабет.-М.: Медицина.- 1994.
7. Балаболкин М.И. Патогенез сахарного диабета типа 1. // Диабетология. -М.-Медицина. 2000. - С. 199-217.
8. Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И. // Сахарный диабет (Патогенез, клиника, лечение). Кишинев: Штинца. -1983. -199с.
9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция).// Проблемы эндокринологии. -2000.-№2.-С.29.
10. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета.// Терапевтический архив. -1999. -№10.- С.5-7.
11. Балаболкин М.И., Михайлова Е.В., Князева А.П. Влияние больших доз токоферола на процесс ПОЛ и секрецию инсулина у больных ИНЗСД. //Проблемы эндокринологии.-1994.-№3 .-С. 10-12.
12. Балашова Т. С., Голега Е. Н., Рудько И. А. // Пробл. эндокринол. — 1992. —6.-С. 12-15.
13. П.Балашова Т.С., Кубатиев А.А. Влияние танакана на перекисное окисление липидов крови и агрегационные свойства тромбоцитов у больных инсулинзависимым сахарным диабетом.// Тер. Архив. -1998. -№12. -С. 4954.
14. М.Балашова Т.С., Барабой В.А. // Растительные фенолы и здоровье человека. -М.: Наука. -1984.-160 с.
15. Балашова Т.С., Голега Е.Н., Рудько Е.Н. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом. //Тер. Архив.-1993.-№10.- С.23-27.
16. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.М., Тлепшунов И.К. // Физиология системы гемостаза. М. - 1995.
17. Бобырев В. Н.Влияние процессов перекисного окисления липидов на патогенез диабетических ангиопатий. // Патол. физиол. и эксперим. терап. -1989. -№ 5. С. 90- 94.
18. Бобырева Л. Е. // Свободно-радикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии. -1998. 158 с.
19. Бобырева Л.Е. Свободные радикалы и диабет.// Проблемы эндокринологии. -1996. -4.2. №6. - С. 14-20.
20. Боднар П.И., Приступюк A.M. Влияние компенсации сахарного диабета на процессы перекисного окисления. //Клиническая медицина. -1984. -№8. С. 98-101.
21. Бородай А.В. Танакан в комплексном лечении диабетической ретинопатии: Автореф. дис. на соиск. уч. степ. к. м. н. М. -2000.-20 с.
22. Бурлакова Е.Б, Крашаков С.А, Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран. //Биологические мембраны.-1998.-№15(2).-С.137-167.
23. Бурлакова Е.Б., Каримов Р.Ф. Взаимосвязь между содержанием природных антиоксидантов и вязкостью липидов в мембранах органелл в норме.//
24. Бюлл. экспер. биолог, мед.-1986. -№ 4. С. 431-433.
25. Ванин А.Ф. N0 в биологии: история, состояние и перспективы исследований.// Биохимия. 1998. - Т.63. вып. 7. - С. 966 - 975.
26. Ванин А.Ф., Манухина Е.Б., Лапшин А.В., Меерсон Ф.З. Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном инфаркте миокарда. //Бюлл. Эксперим. биол. и мед. 1993. - N. 8. - С. 142 - 144.
27. Воскресенский О. Н. // Общие проблемы биологии. М. -1986. -Т. 5. -С. 163201.
28. Галенок В.А., Боднар П.Н., Диккер В.Е., Ромашкан С.В. // Гликозилированные протеины. -Новосибирск. —1989.
29. Горбенко Н. И. Молекулярные механизмы развития диабетических микроангиопатий и их фармакологическая коррекция.//Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2000. -№1. -17.
30. Голиков П.П., Голиков А.П. Роль оксида азота в патологии. //Международный Медицинский Журнал ТОП медицина. 1999. - N. 5. - С. 24 - 27.
31. Голубев А. Г. Окись азота (N0) в ЦНС. // Бюлл. Эксперим. биол. и мед. -1994.-Т. 117.-N. 2.-С. 201.
32. Гуревич К. Г., Шимановский Н. Л. Оксид азота: биосинтез, механизмы действия, функции.// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.- 2000.-№4.-С.1
33. Дадали Б. А., Березов Т. Т. Биохимические механизмы детоксицирующего и онкопротекторного действия микронутриентов, растительных индолов и изотиоцианатов.//Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -1998 г.-№4.- С. 44-51.
34. Дедов И. И., Токмакова А. Ю., Бухман А. И. // Пробл. эндокринол. 1993. -№ 3.- С. 11-13.
35. Дедов И.И., Горелышева В.А., Романовская Г.А., Смирнова О.М Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных свпервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом. //Пробл. эндокринол. -1992. Т. 38. - №6. -С. -32-33.
36. Дедов И.И., Шестакова М.В. «Медиаторы» прогрессирования диабетической нефропатии. // Диабетическая нефропатия. -М.- Универсум Паблишинг. 2000. - С. 6.
37. Дженнингс П. Механизмы, лежащие в основе развития диабетической микроангиопатии // Диабетография.-1995. -№ 3. -С. 22-24.
38. Дмитриев Л.Ф., Верховский М.О. О механизме взаимодействия токоферола с перекисными радикалами. //Биохимия. -1990. -Т.55. №2,- С. 2025-2030.
39. Донченко Г.В. //Биохимия убихинона Q. Киев.- Наукова Думка. - 1988.240 стр.
40. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда.// Клиническая медицина. — 2000.-№3.-С. 19-23.
41. Дудникова Л.К., Зайцева Н.С., Слепова О.С., Зуева М.В., и др. Критерии прогноза диабетической ретинопатии. //Офтальмохирургия. -1994. -№2. С. 25-28.
42. Евграфов В.Ю. Диабетическая ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение: Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. -М. -1996. 28 с.
43. Ержакова Ж. А. Клинико-биохимическая оценка антиоксидантной терапии у больных сахарным диабетом типа 1: Автореферат диссертации на соискание уч. ст. к. м. н.-Москва.-1994.-18 с.
44. Ефимов А.С., Науменко В.Г. Перекисное окисление липидов в эритроцитах больных сахарным диабетом с диабетическими ангиопатиями.// Проблемы эндокринологии. -1985. -№1. С.6-9.
45. Зуева М.В. Закономерности изменений биоэлектрической активности сетчатки при проникающих ранениях глазного яблока.Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук.1. Москва.-1996.-26 с.
46. Ишунина A.M. Эффективность антиоксидантной терапии поздних диабетических осложнений сахарного диабета типа 2. РМАПО. Автореферат дис. На соискание степени к.м.н. Москва. -2000. -18 с.
47. Колхир В. К., Тюкавкина Н. А., Быков В. А. Диквертин новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство.// Хим. - фарм. Журнал. -1995.-№9. -С.61-64.
48. Кубатиев А. А., Тюкавкина Н. А., Ядигарова 3. Т., Рудько И. А., Быков В. А. Влияние диквертина на содержание циклических нуклеотидов в тромбоцитах. //Бюлл. Эксперим. Биол. и Медицин. -1999. -Т. 128. -№9. С.267-269
49. Кубатиев А. А., Ядигарова 3. Т., Рудько И. А., Тюкавкина Н. А., Быков В. А. Подавление диквертином АДФ и тромбин-индуцированного накопления цитоплазматического кальция в тромбоцитах человека. //Хим.- фарм. журнал. -1999. -№12. -С. 3-4.
50. Кубатиев А.А., Ядигарова З.Т., Рудько И.А., Тюкавкина Н.А., Быков В.А. Диквертин эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы. //Вопросы биол. мед. и фарм. химии.-1999. -№ 3. -С. 47-50.
51. Кудрин А. В. Микроэлементы и оксид азота — полифункциональные лиганды. //Вопросы биол. мед. и фарм. химии.- 2000.-№1.-С. 17.
52. Ланкин В. 3., Котелевцева Н. В. Степень окисленности мембранныхфосфолипидов и активность микросомальной системы гидроксилирования холестерина в печени животных при атерогенезе. //Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1981. -Т. 27 (1). -С. 133-136.
53. Ланкин В.З, Вихерт A.M. // Архив патологии. -1989. -№ 1. -С. 80-85.
54. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих. //Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. -Москва.-Наука. -1981. -С.75-95.
55. Ланкин В.З. с соавт. Концентрационная инверсия антиоксидантного и прооксидантного действия каротина в тканях in vivo. //Бюлл. Эксперим. Биол. Медиц. -1999. -Т128 (9). -С. 314-316.
56. Ланкин В.З., Закирова А.Н. Перекиси липидов и атеросклероз. Свободно-радикальное окисление полиеновых липидов в крови больных ИБС. //Кардиология. -1980 Т.20.- №7.- С.96-99.
57. Ланкин В.З., Тихазе А.К. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. -М.-2000.- 60 с.
58. Ляйфер А. И., Солун М. Н. Система перекисного окисления липоидов -антиоксидантная защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и ангиопатий.// Пробл. эндокринол. -1993. -№ 1. -С. 57-59.
59. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке.// Биохимия. 1998. - Т. 63. - Вып. 7. - С. 1007 - 1019.
60. Мазурина Н.К. Современные данные о пролиферативном процессе при диабетической ретинопатии.// Вестник офтальмологии. -1999.- №3.-С.15.
61. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. //Ж. Патол. Физиол. и эксперим. терап. 1998. - Т. 63.- Вып. 7. - С. 992 - 1011.
62. Мамедгасанов Р. М., Мазовецкий А. Г., Перелыгина А. А. и др. // Пробл. эндокринол. -1991. -Т. 37. -№3. -С. 31-34.
63. Манухина Е. Б., Малышев И. Ю., Архипенко Ю. В. Оксид азота в сердечнососудистой системе: роль в адаптационной защите. //Вестник российской АМН.- 2000.-№9. -С. 16.
64. Медведев Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма. -М.- Терра-Календер и Промоушн,-2000.- 232 стр.
65. Мид Дж. Свободнорадикальные механизмы повреждения липидов и их значение для клеточных мембран. // Свободные радикалы в биологии (пер. с англ.).- М.- Мир.- 1979.- Т.1.- С.68-87.
66. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций. //II Терапевтический архив. 1997. - N. 3. - С. 68 - 73.
67. Недоспаев А. А. Биогенный N0 в конкурентных отношениях. //Биохимия. -1999.-Вып. 7.-С. 881-904.
68. Нероев В.В., Зуева М. В., Цапенко И. В., Захарова Г.Ю., Лысенко B.C. Комплексная клинико-электрофизиологическая характеристика пролиферативной ретинопатии при диабетической ретинопатии. // Пособие для врачей.- М. -2000.-232 с.
69. Поленов С.А. Окись азота в регуляции функций желудочно-кишечного тракта.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. -№1. -С. 53-61.
70. Прайор У. Роль свободнорадикальных реакций в биологических системах.// Свободные радикалы в биологии (пер. с англ.).- М. -Мир. -1979. Т.1.- С.13-67.
71. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота.//Биохимия.-1998.-Т.63.-Вып.7.-С. 1029 1040.
72. Соколов Е. И. Сахарный диабет и атеросклероз.- М.-1996. 404 с.
73. Спиричев В.Б., Рымаренко Т.В. // Клиническая медицина. -1990. № 2. -С. 24-30.
74. Старосельцева JT.K., Косилова Е.С., Смурова Т.Ф., Наровлянская С.Е., Кравцова И.В. Перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом. //Проблемы эндокринологии -1986. -№1. -С. 19-22.
75. Строков И. Терапия антиоксидантным препаратом «Танакан» осложнений сахарного диабета. //Диабет. Образ жизни. 1999. -№1.- С.22.
76. Танковский В.Э. К вопросу о классификации тромбозов вен сетчатки.Тезисы докладов. Yl 1 съезд офтальмологов России.- М. -2000. Ч.1.-С.493.
77. Теселкин Ю. О., Бабенкова И. В., Новоженов В. Г., Колхир В. К., Быков В. А., Тюкавкина Н. А. Использование нового антиоксидантного средства диквертина при лечении больных острой пневмонией.// Вопросы биол. мед. и фарм. химии.- 1998.-№1.-С. 36—40.
78. Тихазе А.К., Панкин В.З., Михин В.П., Ревенко В.М., Лупанов В.П. // Тер.архив.- 1997.-№9,- С. 35-41.
79. Тюкавкина Н.А. Коррекция гемореологических расстройств при остром инфаркте миокарда у крыс с комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты. // Вопросы биол. мед. и фарм. химии.-2000.- №2.- С. 14.
80. Тюкавкина Н.А., Руленко И.А., Колесник Ю.А. Природные флавоноиды как пищевые антиоксиданты и биологически активные добавки. //Вопросы питания. -1996. -№2. -С. 33-38.
81. Фищенко А.Д., Верткий А.Д., Мартынов А.И. Применение нитратов в ишемической болезни сердца.// Кардиология. 1996. - Т. 36. - N 6. - С. 88 -97.
82. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода.// Свободные радикалы в биологии.- М.- Мир. -1979.- Т.1. -С. 272-314.
83. Цапенко И.В. Ритмическая элекроретинография: физиологические особенности и роль в диагностике заболеваний сетчатки. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. -1995.- 23 с.
84. Цапин А.И., Степаничев М.Ю., Либе М.Л., Гулеева Н.В. Определение NO-синтазы в мозгу.// Бюлл. Эксперим. биол. и мед. 1994. - Том. 117. - №1.- С. 39-41.
85. Цыганин А.А., Медвинская Н.А., Козяр В.В. Влияние окиси азота на окислительное фосфорилирование митохондрий сердца, печени, мозга, почек и АТФ-азную активность актомиозина миокарда.// Анестезиология и реаниматология. 1991. -№ 2. - С.7 - 8.
86. Шебеко В.И., Родионов Ю.Л. Ингибирование NO-синтазы вызывает устойчивую прессорную реакцию в условиях 10-минутной внутривенной инфузии ангиотензина наркотизированным крысам. // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1993.- N. 11.-С. 479-480.
87. Шерстнев М.П., Атанаев Т.Б., Владимиров Ю.А. // Биофизика. -1989. -Т34. -№4. -С.684-687.
88. Щербачева Л. Н., Лебедев Н. Б., Князева А. П., Мищенко Б. П. // Биофизика. -1994.-№ 5. -С. 7-9.
89. Экгардт В.Ф. Диабетическая ретинопатия. Патогенез, клиника и лечение. -Челябинск 2001.- 99с.
90. Aebi Н. Methods in enzymatic analysis ( ed. H.V.Bagmeyer).-1974. -V.2. P.673-678.
91. Adachi T, Ohta H, Hirano К, Hayashi К, Marklund SL. Non-enzymatic glycation of human superoxide dismutase.// Biochem J. -1991. V.279. - P.263-267.
92. Aiello LP, Avery RI, Arigg PG. et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders.// New Eng J Med.- 1994.- V. 331.- P. 1480-1487.
93. Andersen H.R. Antioxidative enzyme activities in human erythrocytes.// Clinical Chemistry.-1997.-Vol.43.- P.562-568.
94. Arai K, Maguchi S, Fujii S, Ishibashi H, Oikawa К and Taniguchi N. Glycation and inactivation of human Cu-Zn-superoxide dismutase. Identification of the in vitro glycated sites. //J. Biol. Chem. -1987. -V.262. P. 16969-16972.
95. Arend et al. Macular circulation in patients with diabetes mellitus with and without arterial hypertension.// Br j Ophthalmology.- 2000.- V.84. P. 1392-1396.
96. Beauchamp C., Fridovich J. Superoxiddismutase improved assayes and assayes aplicable to acrilamid geles. //Analytical biochemistry. -1971.- V. 44.- № 30.-P.276-278.
97. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and the ugly.// Am J Physiol. -1996. -V.271 (Cell Physiol 40).-P.C1424-C1437.
98. Bennet В. M., Brien J. F., Nakatsu K. and Marks G. S. Role of hemoglobin in the differential biotransformation of glyceryltrinitrate and isosorbide dinitrate by human eiythrocytes.// J. Pharmacol. Exp. Ther. -1985. -V.234.- P.228-232
99. Bhuyan K.C., Bhuyan D.K. Superoxide dismutase of the eye. Relative functions of superoxide dismutase and catalase in protecting the ocular lens from oxidative damage. //Biochim. Biophys. Acta.- 1978.-V.542.- P.28-38.
100. Blakesley V'A, LeRother D. The rok of growth factors in the pathogenesis ofdiabetic vascular complications. In Diabetes Mellitus, LeRoith D, Taylor SI, Olefsky M (eds). Lippincott-Raven: Philadelpnia. -1996. P.824-831.
101. Block G. & L. Langseth. Antioxidant vitamins and disease prevention.//Food Technol.- 1994 July.- P.80-84.
102. Block, G. A role for antioxidants in reducing cancer risk. //Nutr. Rev. -1992. -V.50. P.207-213.
103. Bono A, Caimi G, Catania A, Sarno A, Pandolfo L. Red cell peroxide metabolism in diabetes mellitus.// Horm Metab Res.-1987.-V.19. -P.264-266.
104. Brownlee M, Cerami A and Vlassara H Advanced products of nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic vascular diseases. //Diabetes Metab Rev.-1988. -V.4. P.437-451.
105. Bresnick G H.,Palta M. Temporal aspects of the electroretinogram in diabetic retinopathy .//Arch Ophthalmol.- 1987. -V.105.- P.660-664.
106. Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilation in experimental diabetes. //Diabetologia.- 1991. -V.87. P.432.
107. Cahill GF, Etzwiler DD, Freinkel N. Blood glucose control in diabetes.// N. Engl. J. Med.-1976.-V.294. P. 1004-1005.
108. Chen L.Y., Mehta P.,Mehta J.I.Oxidised LDL decreases L-arginine uptake and nitric oxide synthase protein expression in human platelets.//Circulation. -1996.-Vol.93.- P. 1740-1746.
109. Chakrabarti S and Sima AA. Effect of aldose reductase inhibition and insulin treatment on retinal capillary basement membrane thickening in BB rats.// Diabetes.-1989. -V.3 8.- P. 1181 -1186.
110. Chakrabarti S, Ma N, Sima AAF. Anionic sites in diabetic basement membranes and their possible role in diffusion barrier abnormalities.// Diabetologia.- 1991. -V.34. P.301-306.
111. Chakrabarti S., Cukiernik M., Hileeto D. Et al. Role of vasoactive factors in the pathogenesis of early changes of diabetic retinopathy.// Diabetes metabolismresearch and reviews. -2000.-V.16.- P.393-407
112. Cook, N.C. & S. Samman. Flavonoids, chemistry, metabolism, cardioprotective effects and dietary sources.// J. Nutr. Biochem. -1996. V.7. -P.66-76.
113. Coppola L, D'Onofrio F. L-Arginine for testing endothelium-dependent vascular functions in health and disease.// Am J Physiol. -1997.-V.273. P.E606-E612.
114. Crouch, R.; Kimsey, G.; Priest, D. G.; Sarda, A.; Buse, M. G. Effect of streptozotocin on erythrocyte and retinal superoxide dismutase. //Diabetologia. -1978.- V.15. P.53-57.
115. Dawson Т., Bredt D., Fotuni H. Nitric oxide synthase and neuronal NADFHdiaphorase are identical in brain and peripheral tissues. //Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1991. - V.88. - P.7797 - 7801.
116. Denikola A. Et al. Diffusion of peroxinitrite across erythrocyte membranes. //Proc. Natl. Acad. Sci USA.-1998.- Vol.957.- P.3566-3571.
117. Donati G., Pournaras C. Effect of nitroprusside on arteriolar constriction after retinal branch vein occlusion //Invest. Ophthalmol.Visual Sci. -1998.- V.39. -№10. -P.1910-1917.
118. Donati G., Pournaras C. Decreased Nitric Oxide production accounts for secondary arteriolan constriction after retinal branch vein occlusion.// Invest. Ophthalmol.Visual Sci. 1997. - V.38. - №7. - P.1450-1457.
119. Donati G., Pournaras C. Endogenous deficiency of Nitric Oxide is an aggravating factor in retinal vein occlusion //Klin. Mohatsbl. Augenheilka. -1998. -V.212.-P.324 335.
120. Drexler H., Hablawetz E., Lu W., Riede U., Christes A. Effects of nitric oxideformation on regional blood flow in experimental myocardial infarction.// Circulation. 1992. - Vol. 86. -N. l.-P. 255-262.
121. Ducala R., Trasey K.J., Cerami A. Advanced Glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes. //J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 87. - N. 2. - P. 432 - 438.
122. Endelman D.T., Watanabe M., Maulik N., Cordis G.A., Endelman R.M., Rousou J.A. et al. L-arginine reduced endothelial inflammation and myocardial stunning during ischemia/reperfusion.// Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 60. -N. 5.-P. 1275 - 1281.
123. Esposito C, Gerlach H, Brett J. Endothelial receptor mediated binding of glucose modified albumin is associated with increased monolayer permeability and modulation of cell surface coagulant properties.// J. Exp. Med. 1992. -V.170.- P.1387-1397.
124. Esterbauer H. Et al. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL.// Free Radic. Biol. Med.- 1992.- V. 13. P.341-390.
125. Ewing F.M.E., Deary Ian J. Seeing beyond Retinopathy in Diabetes:Electrophysiological and Psychophysical Abnormalities and Alterations in Vision. //Endocrine reviews.- 1998,- V.19 (4). P.462 - 476.
126. Feke G., Busney S. Retinas circulatory abnormalities in type 1 diabetes . //Inves Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - V.35- P.2968-2975.
127. Flohe L. Glutathion peroxidase brougt into focus. //Free radicals in biology.-1982.-V.5.- P.223-254.
128. Fotsis T, Pepper MS, Aktas E, et al. Flavonoids, dietary-derived inhibitors of cell proliferation and in vitro angiogenesis.//Cancer Res.- 1997.-V.57.- P.2916-21.
129. Fuhrman, В., A. Lavy & M. Aviram. Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human plasma and low density lipoprotein to lipid peroxidation. //Am. J. Clin. Nutr. -1995. V.61.- P.549-554.
130. Ganda OP, Soeldner JS, Gleason RE, et al. Monozygotic triplets with discordance for diabetes mellitus and diabetic microangiopathy.// Diabetes.1977.- V.26. Р.469-479.
131. Garthwaite J., Charles S.L., Chess-Williams R. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggest role as intercellular messenger in the brain.//Nature. -1988.-Vol. 336.-P. 385-388.
132. Giardino I, Edelstein D, Brownlee M. BCL-2 expression or antioxidants prevent hyperglycemia-induced formation of intracellular advanced glycation endproducts in bovine endothelial cells.// J Clin Invest.- 1996.- V.97. -P. 14221428.
133. Godin DV, Wohaieb SA, Garnett ME, Goumeniouk AD. Antioxidant enzyme alterations in experimental and clinical diabetes. //Mol Cell Biochem.- 1988. -V.84. -P.223-231.
134. Grace SC, Salgo MG, Pryor WA. Scavenging of peroxynitrite by a phenolic/peroxidase system prevents oxidative damage to DNA. //FEBS Letts.-1998. -V.426.- P.24-28.
135. Grunwald JE, Brucker AJ, Grunwald SE, Riva CE. Retinal hemodynamics in proliferative diabetic retinopathy.// Invest Ophthalmol Vis Sci. -1993.-V.34.-P.66-71.
136. Grunwald JE, Riva CE, Baine J, Brucker AJ. Total retinal volumetric blood flow rate in diabetic patients with poor glycemic control.// Invest Ophthalmol Vis Sci. -1986. -V.33.- P.945-952.
137. Haefliger 10, Flammer J, Luscher TF. Nitric oxide and endothelin-1 are important regulators of human ophthalmic artery.// Invest Ophthalmol Vis Sci.-1997.-V.33.- P.2340-2343.
138. Haraguchi H.,Ohmi I. Et al. Ingibition of aldose reductase and sorbitol accumulation by astilbin and taxifolindigidroflavonols in Engelhardtia chrisolepis.//Biosci. Biotechnol. Biochem.- 1996. -Vol.60. -№6. P.945-8.
139. Halliwell B. Free radicals, antioxidants and human disease: curiosity, cause, or consequence? //Lancet -1994.-V.344.- P.721-724.
140. Halliwell В., J.M.C. Gutteridge & C.E. Cross. Free radicals, antioxidants andhuman disease: Where are we now? //J. Lab. Clin. Med. -1992. V.119.- P.598-620.
141. Harrison D. Cellular and Molecular Mechanisms of Endothelial Cell Dysfunction. //J.Clin. Invest.-1997. Volume 100. -№. 9.- P.2153-2157.
142. Hayaishi 0.; Shimizu T. Metabolic and functional significance of prostaglandins in lipid peroxide research. In: Yagi. K., ed. Lipid peroxides and medicine. New York. Academic Press.-1982. P.41-53.
143. Henry R.R. et al. Preventing cardiovascular complications of type 2 diabetes:focus on lipid management.// Clinical Diabetes. -2001. -V.19.- P.I 13120.
144. Hertog, M.G.L., E.J.M. Feskens, P.C.H. Hollman, M.B. Katan, & D. Kromhout. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease. The Zutphen elderly study.// Lancet. -1993. -V.342. P. 1007-1011.
145. Hibbs J.B., Taintor R.R., Vavrin Z., Rachlin E.M. Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. //Biochem. Biophys. Res. Commun. -1988. -Vol. 157. -P. 87-94.
146. Hiroaki His.,Влияние быстрого изменения уровня глюкозы крови на диабетическую ретинопатию в случае отсутствия у больных сухожильного рефлекса.// Jap. Diabet. Soc.- 1998.-V.41.-№12.-Р.1083-1088.
147. Hogg N, Kalyanaraman B, Joseph J, Struck A, Parthasarathy S. Inhibition of low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide. //FEBS lefts.- 1993.- V.334.-P.170-174.
148. Hunt JV, Dean RT, Wolff SP. Hydroxyl radical production and autoxidative glycosylation. Glucose autoxidation as the cause of protein damage in the experimental glycation model of diabetes mellitus and ageing.// Biochem J.-1988.- V.256. P.205-212.
149. Jain S.K.et al. Erythrocyte membrane lipid peroxidation and glycosylated hemoglobin in diabetes.// Diabetes -1989.-V.38-P.1539-1543.
150. Jia L., Bonaventura C., Bonaventura T. and Stamler S. S. S-nitrosohaemoglobin: a dynamic activity of blood involved in vascular control. //Nature (Lond.) 1996.- V.380. P.221-226.
151. Jiang ZY, Woollard AC, Wolff SP. Hydrogen peroxide production during experimental protein glycation.//FEES Lett.- 1990. -V.268. P.69-71.
152. Johannes FJ, Prestle J, Eis S, Oberhagemann P, Pfizenmaier К. PKC ( is a novel, atypical member of the protein kinase С family.// J Biol Chem.- 1994.-V.269. P.6140-6148.
153. Johnson R.M., Goyette Gerard, Ravindranath Yaddanapudy et al. Red cells from glutathione peroxidase-1-deficient mice have nearly normal defenses against exogenous peroxides.//Blood.-2000.-Vol.96.-№ 5. P. 1985-1988.
154. Jovanovich S.V. et al. Antioxidants in nutrition.// Annals of the New York Akademy of sciences. 2000.-V.899. - P.326-334.
155. Kalyanarainan B. Et al. Synergistic interaction between the probucol phenoxyl radical and ascorbic acid in inhibiting the oxidation of low density lipoprotein.// J.Biol. Chem. -1992. -V.276. P.6789-6795.
156. Kawagishi T, Nishizawa Y, Konishi T, Kawasaki K, Emoto M, Shoji T, Tabata T, Inoue T, Morii H. High-resolution B-mode ultrasonography in evaluation of. atherosclerosis in uremia. //Kidney Int. -1995. -V.48. -P.820-826.
157. Kawagishi Takahiko et al. Impaired endothelium dependent vascular responses of retinal and intrarenal arteries in Patients with Type 2 diabetes.// Arteriosclerosis, Thrombosis and vascular biology. 1999.- V.19.- P.2509-2516.
158. Kern TS, Kowluru RA, Engerman RL. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes or galactosemia: ATPases and glutathione. //Invest Ophthalmol Vis Sci. -1994.- V.35. P.2962-2967.
159. Kilo C, Volger N, Williamson JR. Muscle capillary basement membrane changes related to aging and to diabetes mellitus. //Diabetes. -1972. V.21.-P.881-905.
160. King GL, Brownlee M. The cellular and molecular mechanisms of diabetic complications.//Endocrinology and metabolism clinics- 1996-V.25-№2-P.255-270.
161. Kinoshita JH and Nishimura С . The involvement of aldose reductase in diabetic complications. //Diabetes Metab Rev.-1988.- V.4. P.323-337.
162. Klein R, Klein BE, Moss SE, et al. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy XIV: Ten year incidence and progression of diabetic retinopathy.// Arch Ophthalmol.-1994.-V.112.-P.1217-1228.
163. Klein R, Klein BE, Moss SE, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. XV. The long-term incidence of macular edema.// Ophthalmology.- 1995. V.102. - P.7-16.
164. Kohn H.I., Liversedge M. On a new aerobic metabolite whose production by brain is inhibited by apomorphine, emetin, ergotanine, epinephrine and menadione.// J. Pharmacol. Exp.Ther.-1944.-V.82.-P.292-300.
165. Kono Y, Kobayashi K, Tagawa S, et al. Antioxidant activity of polyphenolics in diets. Rate constants of reactions of chlorogenic acid and caffeic acid with reactive species of oxygen and nitrogen. //Biochim Biophys Acta.- 1997.-V.1335.- P.335-342.
166. Kowluru RA, Kern TS, Engerman RL. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes or experimental galactosemia. IV. Antioxidant defense system.// Free Radic Biol Med. 1997.-V.22,- P.587-592.
167. Koya D, King GL. Protein kinase С activation and the development of diabetic complications.// Diabetes.- 1998.- V.47. P.859-866.
168. Kumamoto T, Kuvabaro DG. Influence of intensive glucose controle on diabetic retinopathy in NIDDM.// Arch Ophthalmol. 1990. -V.69. - P.492.
169. Levin ER. Endothelins. //JYeiv Engl J Med. 1995. - V.333.- P.356-363.
170. Lowry O.H.,Rosenbrogh N.S.,Farr A.L. et al. Protein mesurement with folin phenol reagent. //Journal biology and chemistry. -1951.-V.193.- P.265-275.
171. Lyengar R, Stuehr D.J., Marietta M.A. Macrophage synthesis of nitrite, nitrate, and N-nitrosamines: precursors and role of the respiratory burst. //Proc. Natl. Acad. Sci. 1987. -Vol. 84.-P. 6368-6373.
172. Mallo-Ranta U, Yla-Herttuala S, Metsa-Ketela T, et al. Nitric oxide donor GEA 3162 inhibits endothelial cell-mediated oxidation of low density lipoprotein. //FEBS Letts -1994.- V.337.- P. 179-183.
173. McCarthy D., Zimmet P.// Diabetes 1994 to 2010 global estimates and projections. International Diabetes Institute, Melburn, Australia, aWHO Collaborating Centre for Diabetes Mellitus. 1994.
174. Mugge A., Elwell J.H., Peterson Т.Е. et alRelease of intact endothelium derived relaxing factor depends on endothelial superoxide dismutase.//Am.J.Physiol.-1991-Vol.260.-P.C.219-C225.
175. Matkovics, B. Effect of plant and animal tissue lesions on superoxide dismutase activities. In: Michelson, A. M.; McCord, J. M.; Fridovich, I., eds. Superoxide and superoxide dismutase. London: Academic Press. — 1977.- P.501-515.
176. Matkovics, В.; Varga, S. I.; Szabo, L.; Witas, H. The effect of diabetes on the activities of the peroxide metabolizing enzymes. //Harm. Met. Res.- 1982. -V.14. P.77-79.
177. Matsui Y. Electroretinogram b/a wave ratio improvement in central retinal vein obstruction.// British journal of Ophthalmology. 1994. - Vol. 78. - P.191-198.
178. Michelson A.M. et al Superoxide dismutase level in human erythrocytes, in Biochem. And Med. Aspects of Active Oxygen, Kyoto, Univ. Pare. Press.-V.1977.- P.247-260.
179. Mizutani M, Kern TS, Lorenzi M. Accelerated death of retinal microvascular pericytes in human and experimental diabetic retinopathy. //J Clin Invest.- 1996. -V.97.- P.2883-2890.
180. Middleton Elliott et al.The effects of plant flavonoids on mammalian cells.1.plications for inflammation, heart desease and cancer.//Pharmacological reviews.- Vol.52.- Issue 4.- P.673-751.
181. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology.// Pharmacol. Rev.- 1991.- V.43. P. 109-142.
182. Mueller S., Riedel H.D.,Stremmel W. Direct evidence for catalase as the predominant H202 removing enzyme in human erythrocytes. //Blood. - 1997. -Vol. 90. - No. 12. - P.4973-4978.
183. Nadler J, Winer L. Free radicals, nitric oxide and diabetic complications. In Diabetes Mellitus, LeRoith D, Taylor SI, Olefsky M (eds). Lippincott-Raven: Philadelphia.-1996.- P.840-848.
184. Newton AC. Regulation of protein kinase CM Citrr Opin Cell Biol. 1997. -V. 9. - P.161-167.
185. Nishigaki, I.; Hagihara, M.; Tsunekawa, H.; Maseki, N.; Yagi, K. Lipid peroxide levels of serum lipoprotein fractions of diabetic patients.// Biochem.biophis.acta.-1976.-V.7.- P. 1232-36
186. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. //Nature.- 2000.- V.404. P.787.-790.
187. Noonan, P. K. and Benet, L. Z. Formation of mono- and dinitrate metabolites of nitroglycerin following incubation with human blood.// Int. J. Pharm. (Amst.) -1982. -V. 12.-P.331-340.
188. Oberley LW. Free radicals and diabetes. //Free Rad Biol Med.- 1988. -V.5. -P. 13-124.
189. Ohguro Nobuyuki. Concentration dependant effects of hydrogen peroxide on lens epithelial cells.// Br j Ophthalmology. 1999. - V.83. - P.1064-1068.
190. Oldreive C, Zhao K, Paganga G, Halliwell B, Rice-Evans C. Inhibition of nitrous acid-dependent tyrosine nitration and DNA base deamination by flavonoids and other phenolic compounds.// Chem Res Toxicol. 1998. - V.l 1. -P.1574-1579.
191. Paglia D.E., Valentine W.N. Studies on quantitative and qualitative charactirisation of erythrocyte glutation peroxidase. //J.Lab.Clin. Med.- 1967. -V.70. №1. - P.158-169.
192. Palmer R.M.G., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biologycal activity of endothelium-derived relaxing factor.// Nature. 1987. - Vol. 327. - P. 524 - 526.
193. Paper DH. Natural products as angiogenesis inhibitors. //Planta Med. 1998.-V.64. - P.686-95.
194. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: A prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973.// Diabetes Care.- 1978.-V.I.- P.168-188.- P.252-263.
195. Pollack A., Leiba H. Progression of non-ischemic central retinal vein occlusion.// Ophthalmologica. 1997- V.211- №1.- P. 13-20.
196. Porta M. Endothelium: the main actor in the remodelling of the retinal microvasculature in diabetes. //Diabetologia.- 1996. V.39.- P.739-744.
197. Prechl J, Szaleczky E, Pusztai P, Kocsis I, Tulassay Zs, Somogyi A. Effect of clinical duration of diabetes mellitus on various antioxidants in blood.// Med Sci Monit.- 1997.-V.3.-P. 167-170.
198. Pugliese G, Tilton RG, Williamson JR. Glucose-induced metabolic imbalances in the pathogenesis of diabetic vascular disease.// Diabetes Metab Rev. — 1991. — V.7. P.35-59.
199. Robak J., Gryglevsky R.J. Flavonoids are scavengers of superoxide anions. Biochem. Pharmacol. 1988.-Vol.37. - P.837-842.
200. Radi R, Beckman JS, Bush KM, Freeman'B. A. Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation: the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide.// J Biol Chem. 1991. - V.288. - P.481 -487.
201. Rao NA, Thaete LG, Delmage JM, Sevanian A. Superoxide dismutase in ocular structures. //Invest Ophthalmol Vis Sci. -1985. -V.26. P.1778-1781.
202. Rice-Evans CA, Diplock AT. Current status of antioxidant therapy. //Free Radic Biol Med. 1993. -V.15. - P.77-96.
203. Roufail E., Soulis T. Depletion of Nitric Oxide synthase containing in the diabetic retinas reversal by aminoguanidine .// Diabetologia. - 1998. -Vol.41 -P.1419-25.
204. Rubanyi GM, Polokoff MA. Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology and pathophysiology. //Pharmacol Rev.- 1994. V.46. -P. 325-414.
205. Sato, Y.; Hotta, N.; Sakamoto, N.; Matsuoka, S.; Oshishi, N.; Yagi, K.Lipid peroxide levels of plasma of diabetic patients. //Biochem. Med.- 1979.-V.21,-P.104-107.
206. Sha'afi, R. I., Gary-Bobo, С. M. and Solomon, A. K.: Permeability of red cell membranes to small hydrophilic and lipophilic solutes. //J. Gen. Physiol. -1971. -V.58.-P. 238-258.
207. Shahidi, F. & P.K.J.P.D. Wanasundara. Phenolic Antioxidants. //Crit. Rev. Food Sci. Nutr. -1992. -V.32. P.67-103.
208. Sies H. Strategies of antioxidant defense.// Eur J Biochem. -1993. -V.215. -P.213-219.
209. Siperstein MD: Capillary basement membranes and diabetic microangiopathy.// Adv Intern Med. -1972. -V.18. P.325-344.
210. Skibola CF, Smith MT. Potential health impacts of excessive flavonoid intake.// Free Radic Biol Med. 2000. -V.29. - P.375-83.
211. Skyler JS. Relationship of metabolic control of diabetes mellitus to chronic complications. In Rifkin H, Porte D (eds): Diabetes Mellitus: Theory & Practice, ed 4. New York, Elsevier Science Publishing. 1990.- P.856-868.
212. Sokoloski T. D., Wu С. C., Wu L. S. and Burkman A. M.: Interaction of nitroglycerin with human blood components. //J. Pharm. Sci. -1983.-V. 72.-P.335-338.
213. Sozmen E.Y. et al. Catalase/superoxide dismutase (SOD) and catalase/paraoxanase ratios may implicate poor glycemic controle.// Arch Med Res.-2001. —V.32(4).-P.283-7.
214. Stitt AW Advanced glycation: an important pathological event in diabetic and age related ocular disease.// Br j Ophthalmology.- 2001.- V.85. P.746-753.
215. Stitt AW, He C, Vlassara H. Characterization of the advanced glycation end-product receptor complex in human vascular endothelial cells.// Biochem Biophys Res Commun.- 1999. -V.256. P.549-556.
216. Stitt AW, Li YM, Gardiner ТА, Bucala R, Archer DB, Vlassara H. Advanced glycation end products (AGEs) colocalize with AGE receptors in the retinal vasculature of diabetic and of AGE-infused rats.// Am J Pathol. -1997. V.150. -P.523-531.
217. Strain J. Disturbances of micronutrient and antioxidant status in diabetes.// Proc Nutr Soc.-1991. -V.50.- P.591-604.
218. Stralin P, Karlsson K, Johansson BO, Marklund SL. The interstitium of the human arterial wall contains very large amounts of extracellular superoxide dismutase. //Arteriosder Thromb Vase Biol.- 1995 .- V.15. P.2032-2036.
219. Sukalski KA, Pinto KA, Berntson JL. Decreased susceptibility of livermitochondria from diabetic rats to oxidative damage and associated increase in alpha tocopherol. //Free Rad Biol Med. 1993. -V.14. - P.57-65.
220. Sumano S., Osugi S. Blood pressure and impairment of endothelium dependent relaxation in spontaneously hypertensive rats.// Experiencia. 1989. - V.45 -P.705-708.
221. Szaleczky E.et al. Alterations in enzymatic antioxidant defence in diabetes mellitus a rational approach. //Postgrad Med J.- 1999.- V75.- P.13-17.
222. Tappel A.L. Measurement and protection from in vivo lipid peroxidation.// Free radicals in biology. 1980. - V.4.- P.2-47.
223. Tavazzi В., Donato Di Pierro. Energy metabolism and lipid peroxidation of human erythrocytes as a function of increased oxidative stress. //Eur. J. Biochem. -2000.-V.267.-P. 684-689.
224. Tchobroutsky G. Relation of diabetic control to development of microvascular complications.//Diabetologia. -1978.- V.15. P.143-152.
225. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endothelial cell disfunction. //Free Rad Biol Med.- 1994. -V.16. P.383-391.
226. Tanaka S., Yashiro A., Nakashima Y., Nanri H., Ikeda M. Et al. Plasma nitrite/nitrate level is inversly correlated with plasma low density lipoprotein cholesterol level.//Clin.Cardiology 1997. - Vol.20.-№.4.-P.361-365.
227. Turner R, Cull C, Holman R: United Kingdom Prospective Diabetes Study 17: The effect of improved metabolic control on complications in NIDDM.// Ann Intern Med.- 1996. V. 124. - P.136-145.
228. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UK Prospective Diabetes Study 16: Overview of 6 years' therapy of type II diabetes. A progressive disease. //Diabetes.- 1995.- V.44. P.1249-1258.
229. UKPDS 38. Tight blood pressure control and risk of macrovaskular and microvaskular complications in type 2 diabetes.// BMG.-1998.-V.317.- P.703-713.
230. Ursini F. Et al. Membrane hydroperoxides, in Oxidative stress, oxidants and antioxidants. (Sies et al. Ed.) London, Acad. Press. 1991.- P.319-336.
231. Violi F. Et al. Nitric oxide and its role in lipid peroxidation.// Diabetes metabolism research and reviews.- 1999.-V. 15.- P.283-288.
232. Wildhirt S.M., Dudec R.R., Suzuki H., Pinto V, Narayan K.S., Bing R.J. Immunohistochemistry in the identification of nitric oxide synthase isoenzymes in myocardial infarction. //Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 29.- N. 4. -P. 526 - 531.
233. Williams SB, Cusco JA, Roddy M-A, Johnstone MT, Creager MA. Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.// J Am Coll Cardiol. -1996.-V.27.- P.567-574.
234. Williamson JR, Chang K, Frangos M, et al. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications.// Diabetes -1993.-V.42.- P.801-813.
235. Williamson JR, Volger NJ, Kilo C. Estimation of vascular basement membrane thickness: theoretical and practical considerations. //Diabetes. -1969. V.18. -P.567-578.
236. Witzum JL. The oxidation hypothesis of atherosclerosis. //Lancet. 1994. -V.344. - P.793-795.
237. Yabe-Nishimura C. Et al. Aldose reductase in glucose toxicity:a potencial target for the prevention of diabetic complications.- Vol.50. -Issue 1. -P.21-34.
238. Yagi K.A. et al. Simple fluorometric assay for lipoperoxide involved in blood plasma.// Biochemistry medicine.-1976.-V. 15.- P.212-216.
239. Yamamoto Yasushiko. Roles of the AGE-RAGE System in Vascular Injury in Diabetes. //Annals of the New York Akademy of sciences.-2000. -V.902.- P. 163172
240. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.//Nature. 1988. - V.332. - P. 411415.
241. Yao SK, Ober JC, Krisnaswomi A, et al. Endogenous nitric oxide protects against platelet aggregation and cyclic flow variations in stenosed and endothelium-injured arteries. //Circulation. 1992. - V.86. - P. 1302-1309.
242. Yoshimoto T, Furukawa M, Yamamoto S, Horie T, Watanabe-Kohno S. Flavonoids: potent inhibitors of arachidonate 5-lipoxygenase.// Biochem Biophys Res Commun. 1983. -V.l 16. - P.612-8.
243. Zander et al. Maculopathy in patients with diabetes mellitus type 1 and type 2:associations with risk factors. //Br j Ophthalmology. -2000. -V.84. P.871-876.