Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Коррекция дислипидемий и гемостазиологических нарушений у пациентов с ишемической болезнью сердца

.2390

РУБАНЕНКО ОЛЕСЯ АНАТОЛЬЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ДИС ЛИПИДЕМИЙ И ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11а правах рукописи

С

Самара - 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Симерзии

Василий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Кондурцев Валерий Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор

Сиротко Илья Иванович

Ведущая организация: Ульяновский государственный университет Министерства образования и науки РФ

Защита состоится «2» марта 2011 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан <¥>¿3» Я И 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Захарова И.О.

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

БИБЛИОТЕКА 3

2011

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к числу наиболее распространенных заболеваний в экономически развитых странах, ее доля среди всех причин смертности населения составляет более 20% в Европе и более 50% в Российской Федерации (ЕОК, 2008; ВОЗ, 2009).

ИБС является одной из клинических форм атеротромбоза, включающего в себя процесс развития атеросклеротической бляшки и образование тромба на поврежденной ее поверхности за счет активации каскада коагуляции (Панченко Е.П., 2008).

В настоящее время ведется активный поиск факторов риска сердечно -сосудистых заболеваний (ССЗ), к которым в последнее время относят фактор Виллебранда (фВ) и D - димер (Крюков Н.Н., 2010). Также изучается роль этих показателей в прогнозировании риска смерти от ССЗ у больных ИБС, однако данные противоречивы, что не позволяет включать эти показатели в шкалы стратификации риска (Morange Р.Е., 2006; Tzoulaki I. et al., 2007; Woodward M. et al. 2007; Folsora A.R. et al., 2009; Wannamethee S.G. et al., 2009; Kaski J.C., et al. 2010).

К лекарственным препаратам, используемых для снижения риска смсрти от ССЗ у больных ИБС, относятся ингибиторы ГМГ - КоА - редуктазы (стати-ны) (ВНОК, 2009; Сусеков А.В. с соавт., 2010; Fletcher В. et al., 2005; ЕОК, 2007). В настоящее время хорошо изучены их плейотропные эффекты, одним из которых является антитромботическое действие (Аронов Д.М., 2008; Щукин IO.B. с соавт., 2008; Кулев Б.Д., 2009; Задионченко B.C. с соавт., 2010; ЕОК, 2007; Mitsios J.V. et al., 2010). Однако, мнения авторов о влиянии статинов на уровень фВ, который отражает степень выраженности эндотелиальной дисфункции, и D - димера - маркера внутрисосудистой активации свертывания крови, противоречивы (Бубнова М.Г., 2004; Castaño G. et al., 2003; Tekten Т. et al., 2004; Bolaman Z., 2006; Squizzato A. et al. 2006; Walter T. et al., 2010).

Традиционный подход к ведению больных ИБС включает в себя оценку категории 10 - летнего риска смерти от ССЗ и вторичную профилактику с коррекцией дислипидемий и достижением целевого уровня холестерина липопро-теидов низкой плотности (ХС ЛНП) (ВНОК, 2009; АТР Ш, 2002; ЕОК, 2008). Актуальной представляется разработка и внедрение в клиническую практику алгоритма дифференцированной терапии статинами с учетом не только показателей лнпидного обмена, но и гемостазиологических нарушений.

Цель исследования: повысить эффективность лечения пациентов с ише-мической болезнью сердца категорий высокого и очень высокого риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний путем коррекции дислипидемий и гемостазиологических нарушений и оптимизации фармакотерапии статинами с эскалацией дозового режима.

Задачи исследования

1. В субпопуляции пациентов с ишемической болезнью сердца оценить особенности клинической картины заболевания, липидемических, гемостазиологиче-

ских нарушений, ремоделирования камер сердца и артерий брахиоцефального ствола.

2. Выявить показатели липидного обмена, гемостаза, гемодинамики, ассоциированные с риском смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца.

3. Разработать модель прогнозирования риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца.

4. Оценить эффективность фармакотерапии статинами по динамике клинических, липидемических, гемостазиологических нарушений, морфофункциональ-ных изменений камер сердца и ремоделирования экстракраниальных артерий брахиоцефального ствола.

5. Разработать алгоритм дифференцированной терапии статинами с учетом липидемических и гемостазиологических показателей.

Научная новизна

В работе научно обоснован и реализован системный и комплексный подход к прогнозированию риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний и лечению пациентов с ишемической болезнью сердца. Наряду с традиционными, выявлены дополнительные факторы риска: О - димер, фактор Виллебранда, АДФ — индуцированная агрегация тромбоцитов, конечно — диастолический объем левого желудочка, конечно — диастолический размер левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки, триглицериды и степень выраженности каротидного атеросклероза.

Создана модель прогнозирования риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца.

Разработан алгоритм дифференцированной терапии статинами с учетом показателей липидного обмена и гемостаза, включающий выбор препарата, расчет дозового режима, его эскалацию для достижения целевых значений ате-рогенных липопротеидов и коррекции гемостазиологических нарушений.

Практическая значимость

В работе обоснована необходимость исследования показателей липидного обмена, гемостаза, морфофункциональных изменений камер сердца и артерий брахиоцефального ствола, являющихся факторами, ассоциированными с риском смерти от сердечно — сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца.

Внедрение модели, созданной в ходе исследования, позволит определять категорию риска с учетом гемостазиологических, гемодинамических показателей и степени выраженности каротидного атеросклероза.

Разработанный алгоритм дифференцированной терапии статинами будет способствовать повышению эффективности лечения пациентов за счет коррекции дислипидемий и гемостазиологических нарушений.

Положения диссертации, выносимые на защиту 1. У больных ИБС категорий высокого и очень высокого риска показателями, ассоциированными с риском смерти от ССЗ, являются триглицериды, АДФ -индуцированная агрегация тромбоцитов, О - димер, фактор Виллебранда, ко-

нечно - диастолический объем и конечно - диастолический размер левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки, наличие стенозов внутренней сонной артерии.

2. Разработанная в ходе исследования модель позволит осуществлять стратификацию риска смерти от ССЗ у больных ИБС с учетом лилидемических, гемо-стазиологических, гемодинамических показателей и степени выраженности ка-ротидного атеросклероза.

3. Дифференцированная терапия статинами с эскалацией их дозового режима позволяет добиться целевого уровня ХС ЛНП, сопровождается уменьшением тромбогенного потенциала крови за счет снижения уровня И — димера и фактора Виллебранда и приводит к регрессу каротидного атеросклероза.

4. В ходе исследования разработан алгоритм дифференцированной терапии статинами у пациентов с ИБС категории высокого и очень высокого риска с учетом гемостазиологических показателей.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность «Центра профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» на базе клиники факультетской терапии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава. Оформлено рационализаторское предложение №116 от 14 января 2011 года «Способ прогнозирования риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца».

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были представлены на XII конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010).

Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр факультетской терапии и гериатрии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 15.11.2010 года.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 20 печатных работ, из них - 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы с изложением результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 12 рисунками. Библиография включает 175 источников литературы, в том числе 99 иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры и клиники факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета. В исследование включено 132 пациента с ИБС в возрасте от 42 до 60 лет с дислипидемией и атеро-склеротическим поражением артерий брахиоцефапьного ствола (БЦС) и 60 праетически здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту, которые составили контрольную группу (ГК).

Критерии включения: пациенты с ИБС (стабильная стенокардия напряжения, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ОКСБП ST)) и атеросклеротическим поражением артерий БЦС.

Критерии исключения: возраст старше 60 лет, ОКС с подъемом сегмента ST, острая (впервые возникшая) блокада левой ножки пучка Гиса, инфаркт миокарда давностью не более 1 месяца, тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, врожденные и приобретенные пороки сердца, AB - блокада II - III степени, синдром Фредерика, хроническая сердечная недостаточность ПБ и III стадии, IV ф.кл., выраженные нарушения функции печени и почек, онкологические заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения, коагулопатия, декомпенсированный сахарный диабет (СД).

У всех пациентов проводился сбор жалоб, анамнеза, выполнялись физи-кальные, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования

На первом этапе исследования в ГК вошли 60 практически здоровых людей без ИБС и дислипидемии (лица, проходившие ежегодное диспансерное обследование на базе специализированного консультативно - диагностического центра клиник СамГМУ). Среди них 37 мужчин и 23 женщины. Средний возраст составил 53,3±3,9 лет.

На втором этапе после получения информированного согласия на участие в исследовании были обследованы 132 пациента с ИБС. Все больные разделены на 2 группы в зависимости от категории 10 - летнего риска смерти от ССЗ (ВНОК, 2009). К I группе отнесены пациенты категории высокого риска (63 человека), ко П группе — категории очень высокого риска (69 человек).

К категории высокого риска были отнесены пациенты с любыми (не острыми) клиническими проявлениями ИБС (стенокардия напряжения стабильная I — III ф.кл.). К категории очень высокого риска были отнесены пациенты с ОКСБП ST (ВНОК 2009).

В дальнейшем пациенты каждой группы в зависимости от уровня ХС ЛНГТ, общего холестерина (ОХ) и проводимого лечения были разделены на три подгруппы. В подборе препарата мы руководствовались данными рекомендаций ATP III (США, 2002) и ВНОК (2009) о сравнительной эффективности ста-тинов в зависимости от дозы и степени снижения уровня ХС ЛНП и ОХ.

> IA группа — пациенты категории высокого риска с оптимальным уровнем ОХ (<5,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (<3,0 ммоль/л) (21 человек). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 2,73±0,22 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 0,23 ммоль/л (8,4%), поэтому больным данной группы назначен симвастатин (Зокор, MSD) в стабильной дозе 20 мг/сутки.

> IB группа — пациенты категории высокого риска с умеренно повышенным уровнем ОХ (5,0-5,9 ммоль/л) и ХС ЛНП (3,0-3,9 ммоль/л) (22 человека). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 3,56±0,11 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 1,06 ммоль/л (29,8%), поэтому пациентам данной группы назначен аторвастатин (Липримар, Pfizer) в начальной дозе 20 мг/сутки с последующим титрованием до 40 мг/сутки.

> 1С группа - пациенты категории высокого риска с высоким уровнем ОХ (>6,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (>4,0 ммоль/л) (20 человек). До лечения средггий уровень ХС ЛНП составил 4,51±0,8 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 2,01 ммоль/л (44,6%), поэтому пациентам данной группы назначен розува-статин (Крестор, Astra Zeneka) в начальной дозе 10 мг/сутки с последующим титрованием до 20 мг/сутки.

> IIA группа - пациенты категории очень высокого риска с оптимальным уровнем ОХ (<5,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (<3,0 ммоль/л) (24 человека). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 2,82±0,18 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,0 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 0,82 ммоль/л (29%), поэтому пациентам данной группы назначен симвастатин (Зокор, MSD) в дозе 40 мг/сутки.

> ИВ группа - пациенты категории очень высокого риска с умеренно повышенным уровнем ОХ (5,0-5,9 ммоль/л) и ХС ЛНП (3,0-3,9 ммоль/л) (23 человека). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 3,6±0,1 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,0 ммоль/л необходимо сни-

зить исходный уровень на 1,6 ммоль/л (44%), поэтому пациентам данной группы назначен аторвастатин (Липримар, Pfizer) в начальной дозе 40 мг/сутки с последующим титрованием до 80 мг/сутки.

> НС группа - пациенты категории очень высокого риска с высоким уровнем ОХ (>6,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (>4,0 ммоль/л) (22 человека). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 4,62±0,58 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,0 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 2,62 ммоль/л (56,7%), поэтому пациентам данной группы назначен розувастатин (Крестор, Astra Zeneka) в дозе 20 мг/сутки. Всем пациентам I группы проводилась терапия основного заболевания, включавшая ингибиторы АПФ, 0 - адреноблокаторы, препараты ацетилсалициловой кислоты, антагонисты кальция по показаниям, нитраты по требованию. Пациенты II группы получали нитраты, антикоагулянты прямого действия, Р -адреноблокаторы, препараты ацетилсалициловой кислоты, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция по показаниям.

Период наблюдения составил 24 недели. Оценка клинических данных, динамики течения заболевания, показателей липидемического профиля и системы гемостаза проводилась через 4, 12 и 24 недели наблюдения, ультразвуковая допплерография артерий БЦС, ЭхоКГ - через 24 недели во время контрольного визита пациентов.

В процессе наблюдения регистрировались «конечные точки», включающие новые случаи ИМ, эпизоды нестабильной стенокардии, ОНМК, смерть от ССЗ.

Трансторакальная эхокардиография проводилась на аппаратах Logiq -5;7 (США) в М-, В-, D- режимах. Определялись линейные показатели, расчитывались объемы левого желудочка (ЛЖ) и предсердий, фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ). Допплерографическое исследование использовалось для оценки диа-столической функции ЛЖ и выраженности регургитаций.

Ультразвуковая допплерография брахиоцефальных сосудов проводилась на ультразвуковых сканерах Logiq - 5;7 (США) мультичастотиым линейным датчиком 4-10 МГц и мультичастотиым конвексным датчиком 2,5-5 МГц.

В работе для оценки состояния атеросклеротического поражения экстракраниальных отделов БЦС рассчитывалась площадь поперечного сечения просвета сосуда по формуле: S = 7iD2 / 4 (мм2), где S, мм2 - площадь поперечного сечения просвета сосуда; D, мм - диаметр просвета сосуда с учетом утолщения КИМ или наличия бляшки.

Исследование показателей системы гемостаза проводилось в клинико — диагностической лаборатории клиник СамГМУ Забор крови для исследования у пациентов осуществляли до начала терапии антикоагулянтами и статинами.

Для оценки состояния системы гемостаза проводилось определение про-тромбинового времени по A. Quick (1935) с расчетом протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МИО); активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с использованием набора «АПТВ - тест» (Технология - Стандарт, Россия), тромбинового времени (ТВ) - набора Тромбо - тест (Технология - Стандарт, Россия), фибриногена по

Clauss (1957); АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ - ИАТ) по A.C. Шитиковой (1984); D - димера - набора D - Dimer Test (Roche Diagnostics, Швейцария), фВ - набора STA LIATEST vWF (Roche Diagnostics, Швейцария). Значения фибриноген, А ЧТИ, протромбиновое время, ТВ и фВ определялись с использованием коагулометра STA — COMPACT (Roche, Швейцария).

Исследование показателей липидного обмена осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе «Livia» (Cormay, Польша). Всем больным исследовали липидный спектр крови с определением ОХ, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), триглицеридов (ТГ). Содержание ХС ЛПНП определялось по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - ЛВП - ТГ/ 2,2.

Всем пациентам выполнялись общеклинические исследования, включавшие общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением белка, билирубина, мочевины, креатинина, АлАТ, АсАТ, КФК, КФК (MB), глюкозы по общепринятым методикам.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. Для оценки достоверности различий между группами использовался t-критерий Стыодента. При проведении корреляционного анализа применяли корреляцию Пирсона. Для расчетов чувствительности и специфичности показателей проводился ROC - анализ с последующим использованием бинарной логистической регрессии для расчета отношения шансов. Построение модели прогнозирования риска смерти от ССЗ у больных ИБС осуществлялось с помощью дискриминантиого анализа. Различия считали достоверными при р<0,05. Таким образом, методы, используемые в работе, адекватны цели и задачам нашего исследования и основаны на методологии доказательной медицины (Гринхальх Т., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка показателей липидного обмена, системы гемостаза, мнокардиалыюго ремоделировання и каротидного атеросклероза у пациентов категории высокого и очень высокого риска

Среди пациентов с ИБС I и II групп не было выявлено достоверных различий по полу, возрасту, наличию факторов риска (курение и ожирение), частоте встречаемости гипертонической болезни (ГБ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, нарушений ритма сердца, СД, перенесенного ИМ, ОНМК и сердечной недостаточности, учитывая средний балл по шкале оценке клинического состояния (ШОКС) (таблица 1).

У всех больных категории очень высокого риска отмечалась трансформация ОКСБП БТ в прогрессирующую стенокардию напряжения. К моменту выписки из стационара пациенты П группы отмечали стабилизацию состояния, уменьшение приступов стенокардии при физической нагрузке.

Клиническая характеристика пациентов с ИБС

Таблица 1

'—__■_.____ Группы Показатели " ' _______ I группа (п=63) И группа (п=69) Р 1-Н

По:г мужской 35 (56%) 36 (52%) 0,7

женский 28 (44%) 33 (48%) 0,23

Средний возраст, лет 53,7 ±4,3 55,0 ±5,2 0,48

Курение 16(25%) 21 (30%) 0,34

Ожирспис 27 (43%) 27 (39%) 0,78

Гипертоническая болезнь 53(84%) 52 (75%) 0,9

ИМ п анамнезе 5 (8%) И (16%) 0,1

Облнтсрируюнцш атеросклероз артерий нижних конечностей 8(13%) 7(10%) 0,75

ОНМК в анамнезе 1 (2%) 2 (3%) 0,5

Средний балл по ШОК С 2,4 ± 0,4 2,7 ± 0,3 0,15

Нарушения ритма 4 (6%) 11 (16%) 0,09

Сахарный диабет 1 (2%) 3 (4%) 0,16

У пациентов I и II групп было выявлено повышение уровня ОХ на 37% и 38% и уровня ХС ЛНП на 29% и 30% соответственно по сравнению с ГК (р<0,001). Уровень ТГ у больных высокого риска достоверно не отличался от показателей ГК, а у пациентов очень высокого риска отмечалось повышение уровня ТГ на 28% (р=0,049). У больных II группы уровень ТГ был на 19% выше, чем у пациентов I группы (р=0,028) (таблица 2).

Таблица 2

Показатели липидного обмена у пациентов категории

______Группа Показатель~~"""^------ Группа контроля (п=60) I группа (п=63) II группа (п=69)

ХС ЛНП, ммоль/л 2,57±0,4 3,6 ±0,88* 3,68 ± 0,83*

ОХ, ммолг./л 3,6±0,5 5,67 ± 1,4* 5,8 ± 1,46*

ХС ЛВП, ммоль/л 1,3±0,2 1,22 ±0,5 1,2 ±0,4

ТГ, ммоль/л 1,51 ±0,23 1,7 ±0,7 2,1 ± 1,0*'**

* - р<0,05 по српписнию с группой контроля, ** - р<0,05 но срлписпию с I ¡руппой

Таким образом, у пациентов с ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ отмечалось повышение уровня ХС ЛНП, ОХ, а у больных очень высокого риска - и ТГ по сравнению с ГК.

При исследовании системы гемостаза было выявлено достоверное снижение АЧТВ, МИО, ТВ и повышение ПТИ, фибриногена у пациентов I и II групп по сравнению с ПС, при этом различия между данными показателями у пациентов обеих групп были статистически недостоверными.

Уровень фВ у пациентов I и II групп был па 24% и 34%, а уровень Р - ди-мера- на 54% и 64% соответственно выше по сравнению с ГК (р<0,001). Время начала АДФ - ИАТ у пациентов I группы достоверно не отличалось от ГК, а у пациентов II группы было на 6% меньше (р<0,001).

У пациентов II группы уровень фВ и Б-димера был на 13% (р<0,001) и 22% (р=0,04) соответственно выше, а время начала АДФ - ИАТ - на 7% меньше (р=0,002) по сравнению I группой (таблица 3).

Таблица 3

—Группа Группа контроля I группа II группа

Показатель —____ (п=60) (п=63) (п=69)

ПТИ, % 93±7,7 108,1 ± 9,3* 109,5 ± 7,9*

МНО 1,06±0,06 0,96 ±0,05* 0,95 ± 0,04*

АЧТВ, сек. 37,8±3 34,9 ± 3,9* 34,8 ±4,0*

ТВ, сек. 18,1 ±4,2 17,2 ± 1,7* 17,3 ±2,0*

Фибриноген, г/л 2,86±0,45 3,7 ± 0,8* 3,9 ± 0,6*

ФВ, % 95,2±10,6 125,0 ±29,9* 143,2 ± 17,5*'**

D - димер, ng/мл 0,4±0,1 0,86 ±0,5* 1,1 ±0,7*-**

АДФ - ИЛТ, начало, сек. 14,5±1,1 14,6 ±2,2 13,6 ±2,0*-**

* - р<0,01 по сравнению с группой кош-роля; ** - р<0,05 по сравнспшо с I группой

Таким образом, у больных ИБС высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ отмечается повышение уровня D-димера и фВ по сравнению с ГК.

При анализе эхокардиографических показатателей у пациентов I и TI групп было выявлено достоверное повышение уровня конечно - диастолического объема (КДО), конечно - систолического объема (КСО), конечно - диастолического размера (КДР), конечно - систолического размера (КСР), размера левого предсердия (ЛП), толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и снижение ФВ JDK и уровня E/A по сравнению с ГК.

У пациентов II группы было выявлено достоверное повышение уровня КДО, КДР, а также МЖП на 5%, 3% и 9% соответственно по сравнению с I группой. Данные представлены в таблице 4.

Таким образом, у пациентов категории очень высокого риска наблюдается достоверное увеличение объема полости левого желудочка в диастолу, что проявляется d росте показателей КДО и КДР.

Таблица 4

Гемодинамичсские показатели у пациентов категории

Группа контроля I группа И группа

Показатель ^—^ (п-60) (п=63) (п=69)

КДО, мл 95,1 ±27,2 119,6 ± 17,2* 132,8 ± 18,9***

КСО, мл 38,8 ± 3,0 41,6 ± 8,1* 43,5 ±10,5*

КДР, мм 46,7 ±4,3 49,1 ±6,5* 52,6 ± 7,3*'**

ICCP, мм 31,2+1,9 34,2 ±4,9* 35,6 ± 7,2*

J1II, мм 36,1 ± 1,9 39,2 ± 2,9* 39,8 ±2,3*

ФВ ЛЖ,% 61,7 ± 1,7 58,3 ±5,7* 56,6 ±5,6*

Г:/А 1,2 ±0,14 , 0,96 ±0,1* 0,98 ±0,1*

МЖП, мм 10,2 ±0,2 11,1 ± 1,6* 12,2 ±2,2*'**

ЗСЛЖ, мм 10,0 ±0,1 11,6 ± 1,5* 12,0 ±2,2*

* - р<0,05 по сраиисшио с группой контроля; ** - р<0,05 по cpnnncmuo с I группой

Для оценки степени выраженности каротидного атеросклероза рассчитывалась площадь поперечного сечения просвета общей сонной артерии (ОСА), внутренней сонной артерии (ВСА) и подключичной артерии (ПКА) с обеих сторон. Площадь поперечного сечения просвета ВСА справа у пациентов II группы была на 18% меньше (р=Ю,02), а ВСА слева - на 16% меньше (р=0,02) соответственно по сравнению с пациентами I группы. Различия между группами по степени выраженности атеросклероза других артерий БЦС не достигли статистической значимости (таблица 5).

Таблица 5

.___Группы Показатели " —.__ I группа (п=63) II группа (п=69)

ОСА справа, мм2 52,2±20,6 49,4±25,0

ОСА слева, мм2 49,8±24,0 49,5±24,9

ВСА справа, мм"* 31,7±11,4 26,1±13,5*

ВСА справа, мм2 33,7±10,5 28,4±13,2*

ПКА, мм' 0,2±0,07 0,3±0,09

* - р<0,05 по сравнению с I группой

Таким образом, у больных II группы отмечается достоверное уменьшение просвета ВСА с обеих сторон по сравнению с больными I группы. Это указывает на более выраженное атеросклеротическое поражение и сопутствующее ему ремоделирование артерий БЦС у этих больных.

В нашей работе проводился корреляционный анализ между показателями липидного обмена, системы гемостаза, гемодинамическими показателями, степенью выраженности каротидного атеросклероза и риском смерти от ССЗ у больных ИБС (таблица 6).

Таблица 6

Показатели, ассоциированные с риском смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ИБС

Переменные Коэффициент корреляции Р

ТГ и риск смерти от ССЗ 0,2 0,03

фактор Виллебраида и риск смерти от ССЗ 0,36 0,001

Э - днмер и риск смерти от ССЗ 0,2 0,04

АДФ - ИАТ и риск смерти от ССЗ -0,28 0,002

КДО и риск смерти от ССЗ 0,34 0,001

КДР и риск смерти от ССЗ 0,26 0,005

МЖП и риск смерти от ССЗ 0,28 0,002

Стенозы ВСА и риск смерти от ССЗ 0,28 0,002

Средние корреляционные взаимосвязи с риском смерти от ССЗ были выявлены для фВ, АДФ - ИАТ, КДО, КДР, МЖП и стенозов ВСА, слабые - для ТГ, D - димера, при этом для всех показателей значение р находилось в пределах статистической достоверности. Таким образом, все вышеперечисленные показатели вносят определенный вклад в стратификацию риска смерти от ССЗ у больных ИБС.

При проведении ROC - анализа наиболее чувствительным показателем для прогнозирования риска смерти от ССЗ у больных ИБС оказался уровень фВ более 140%, а наиболее специфичным - уровень ТГ более 2 ммоль/л, при этом чувствительность и специфичность других показателей была менее 75% (таблица 7).

Таблица 7

Чувствительность и специфичность показателей в прогнозировании

риска смерти от ССЗ у больных ИБС

Показатель AUC Чувствительность Специфичность Р

Трнглнцсриды, > 2 ммоль/л 0,6 33,3% 86,7% 0,03

Фактор Виллебрапда, > 140% 0,69 94,9% 53,3% 0,0002

D - димер, > 1 ng/мл 0,6 43,3% 71,7% 0,049

АДФ - ИАТ, < 13,5 сек 0,66 75,0% 53,3% 0,002

Стенозы ВСА 0,64 61,7% 66,7% 0,002

КДО, > 123 мл 0,7 71,7% 63,3% 0,0004

КДР, >51 мм 0,64 60% 65% 0,007

МЖП, > 11,5 мм 0,65 63,3% 61,7% 0,004

При проведении однофакторного регрессионного анализа отношение шансов для уровня ТГ более 2 ммоль/л составило 1,6 (доверительный интервал (ДИ) 1,04-2,5), для фВ более 140% - 2,5 (ДИ 1,2-5,2), времени начала АДФ -ИАТ более 13,5 секунд - 0,7 (ДИ 0,6-0,9), D - димера более 1 pg/мл - 1,9 (ДИ 0,99 до 3,5), КДО более 123 мл - 4,4 (ДИ 2,0-9,5), КДР более 51 мм - 3,0 (ДИ 1,4-6,3), толщины МЖП более 11,5 мм - 2,8, (ДИ 1,3-5,9) для стенозов ВСА - 3,2 (ДИ 1,5-6,8) (рисунок 2). Уровень р для всех показателей был менее 0,05.

толщина МЖП, > 11,5 мм КДР, >51 мм КДО, >123 мл-Стенозы ВСА-АДФ-агрогация, > 13,5 сек. -D-димор, > 1 Mfl/un -Фактор Виллебранда, > 140% -Триглицвриды, > 2 ммоль/л-

I-■-1

I-■-1

I-■-1

>—"-Н

Отношение шансов

Рисунок 2. Результаты однофакторного регрессионного анализа у больных ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ

При проведении многофакторного регрессионного анализа значение р для ТГ и стенозов ВСА стал статистически недостоверным, следовательно, данные показатели нельзя рассматривать в качестве независимых предикторов смерти от ССЗ у больных ИБС. Остальные показатели, в целом, сохранили свою прогностическую значимость при некотором уменьшении отношений шансов (рисунок 3).

толщина МЖП,> 11,5 мм-КДР, > 61 мм-КДО, >123 мл-АДФ-агрегация, > 13,5 сек.-D-димер, > 1 jjg/мл Фактор Виллебранда, > 140%

Отношение шансов

Рисунок 3. Результаты многофакторного регрессионного анализа у больных ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ

Итак, у пациентов ИБС высокого и очень высокого риска отмечается повышение уровня фВ, отражающего степень выраженности эндотелиальной дисфункции, и D-димера, отражающего активацию внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза. Также у больных II группы наблюдается активация тромбоцитарного звена гемостаза, сопровождающаяся уменьшением времени начала АДФ - ИАТ.

В процессе исследования было выявлено, что показатели скрининговой коагулограммы такие, как АЧТВ, ПТИ, MHO, фибриноген и ТВ у больных обеих групп не могут использоваться для стратификации риска смерти от ССЗ в связи с нормальным уровнем в обеих группах пациентов и отсутствии значимых корреляционных связей с риском смерти от ССЗ. В тоже время, уровень фВ, АДФ - ИАТ и D - димера можно рассматривать в качестве предикторов риска смерти от ССЗ у больных ИБС. Результаты нашего исследования в целом согласуются с S.G. Wannamethee et al. (2009) об ассоциации между уровнем фВ, D - димера и увеличением риска смерти от ИМ и ИБС, а также с данными А. Wilson et al. (1992) о достоверной ассоциации между АДФ - ИАТ и риском смерти от ИБС.

Данные нашей работы согласуются с результатами, полученными в отделе сердечной недостаточности института кардиологии имени A.JT. Мясникова о значительном повышении смертности пациентов, имеющих КДР более 5,5 см (Беленков Ю.Н., 2000). На основании данных, полученных в пашем исследовании, рекомендуется определение уровня КДО, КДР и толщины МЖП для стратификации риска смерти от ССЗ у больных ИБС.

Модель прогнозирования риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов с ишсмичсской {¡олезныо сердца

Для разработки модели прогнозирования риска смерти от ССЗ у больных ИБС использовался дискриминантный анализ. Все пациенты были разделены па 3 группы: в 1 группу вошли 60 практически здоровых людей (ГК), во 2 группу - 63 больных ИБС категории высокого риска, в 3 группу - 69 больных ИБС категории очень высокого риска смерти от ССЗ.

При составлении данной модели были проанализированы показатели ли-пидного обмена (ОХ, ХС ЛИП, ХС ЛВП, ТГ), системы гемостаза (ПТИ, МНО, АЧТВ, ТВ, фибриноген, фактор Виллебранда, D - димер, АДФ - ИАТ), ЭХОКГ (КДО, КСО, КДР, КСР, ФВ ЛЖ, E/A, ЗСЛЖ, МЖП), а также степень выраженности каротидного атеросклероза. В итоге в модель было включено 15 показателей, при этом значение лямбды Уилкса составило 0,069, а уровень р<0,0001. В целом, дискримииантный анализ завершился успешно, то есть программная классификация соответствует исходной классификации риска смерти от ССЗ. При анализе матрицы классификаций получен удовлетворительный процент корректных классифицированных наблюдений - 85%. Из первой группы программой правильно отнесены к первой группе 60 человек (100%), из второй группы правильно отнесены ко второй группе 43 человека (72%), из третьей группы правильно отнесены к третьей группе 50 человек (83%) (таблица 8).

Таблица 8

Матрица классификации модели__

Группа Процент правильных 1 тип 2 тип 3 тип

классификаций прогноза прогноза прогноза

1 группа 100% 60 0 0

2 группа 72% 2 45 16

3 группа 83% 0 12 57

Всего 85% 62 57 73

Далее проводилась оценка значений функции классификации в группах пациентов с целью вывода математических формул, описывающих риск смерти от ССЗ у пациентов с ИБС.

В соответствии с данными значениями выведены математические формулы для трех типов прогноза у пациентов с ИБС.

1 тип прогноза риска смерти от ССЗ = - 344,35 -3,45 Стенозы ВСА + 0,07 Фактор Виллебранда + 125,21 Е/А + 0,26 КДО + 3,34 ФВ ЛЖ + 6,25 Фибриноген + 1,45 ЗСЛЖ + 1,44 КДР + 4,29 АДФ - агрегация + 5,6 МЖП + 2,9 ОХ + 3,39 ТВ + 6,61 ТГ - 4,77 D - димер + 0,45 Стенозы ПКА

2 тип прогноза риска смерти от ССЗ = - 343,26 + 10,57 Стенозы ВСА + 0,14 Фактор Виллебранда + 99,64 Е/А + 0,34 КДО + 2,92 ФВ ЛЖ + 9,03 Фибриноген + 2,87 ЗСЛЖ + 1,62 КДР + 4,0 АДФ - агрегация + 6,0 МЖП + 4,07 ОХ + 2,91 ТВ + 5,13 ТГ -2,97 D - димер + 3,49 Стенозы ПКА

3 тип прогноза риска смерти от ССЗ = - 362,24 + 9,96 Стенозы ОСА + 0,19 Фактор Виллебранда + 97,66 Е/А + 0,38 КДО + 2,82 ФВ ЛЖ + 9,39 Фибриноген + 3,25 ЗСЛЖ + 1,77 КДР + 3,56 АДФ - агрегация + 6,55 МЖП + 4,27 ОХ + 2,88 ТВ + 5,42 ТГ - 2,11 D - димер + 4,0 Стенозы ПКА

Таким образом, для того, чтобы определить риск смерти от ССЗ у больных ИБС, необходимо подставить значения приведенных в формулах показателей и вычислить классификациоиные значения. Соответственно, пациент будет относиться к тому типу прогноза риска смерти от ССЗ, классификационное значение которого будет наибольшим. 1 тип прогнозов является наиболее благоприятным, так как он соответствует прогнозу пациентов ГК, то есть практически

здоровых людей. 2 тип прогнозов соответствует высокому риску, 3 тип - очень высокому риску смерти от ССЗ.

Для иллюстрации подобного вывода приведем диаграмму рассеивания для канонических значений в данной дискриминантной модели типов прогнозов (рисунок 4).

Группа точек 1 типа прогнозов расположена значительно левее точек других типов, ей соответствуют минимальные значения 1 канонического корня. Далее, при увеличении значений 1 корня возрастает вероятность отнесения пациента ко 2 группе, а при дальнейшем росте - к 3 группе. Таким образом, при возрастании показателей, имеющих положительную корреляцию и убывании показателей, имеющих отрицательную корреляцию, возрастает вероятность того, что пациент попадет в группу очень высокого риска и, соответственно, наоборот.

Таким образом, при построении модели было выявлено, что категорию риска смерти от ССЗ у пациентов ИБС определяют показатели, отражающие атеросклеротическое поражение сосудов БЦС (стенозы ОСА, ВСА, ПКА), нарушения липидного обмена (ОХ, ХС ЛВП, ТГ), нарушения системы гемостаза (фВ, АДФ - ИАТ, фибриноген, ТВ, Э - димер, АЧТВ), а также морфофункцио-нальные изменения камер сердца (ФВ ЛЖ, КДО, КДР, МЖП).

• 1 тип прогною* ■ 2 тип прогною«

* 3 тип прогнозов

Рисунок 4. Диаграмма рассеивания для канонических значений

Клиническая картина заболевания, показатели липидного обмена, системы гемостаза, миокардиальнос ремоделирование и каротиднмй атеросклероз на фоне терапии статинами

В результате 24 недельной терапии статинами у пациентов с ИБС категории высокого и очень высокого риска не было зарегистрировано ни одного случая ОНМК. Среди пациентов категории очень высокого риска зарегистрирован один смертельный случай от ССЗ, смерть наступила через 22 недели с момента включения в исследование в результате ИМ с зубцом (}. У 5 пациентов II группы и 2 пациентов I группы отмечалось увеличение функционального

класса стабильной стенокардии напряжения. Прогрессирование сердечной недостаточности выявлено у 5 пациентов высокого риска и 8 пациентов очень высокого риска.

У 12 больных I группы и 19 больных II группы отмечалось уменьшение функционального класса стабильной стенокардии напряжения и повышение толерантности к физической нагрузке.

Динамика показателей липидного обмена под влиянием терапии статинами у больных ИБС I группы представлена в таблице 9.

Таблица 9

Динамика показателей липидного обмена под влиянием терапии статинами

у больных ИБС категории высокого риска смерти от ССЗ

Показатели 1А Г| руппа 1В группа 1С группа

До лечения Через 24 недели До лечения Через 24 недели До лечения Через 24 педели

ХС ЛНП 2,73 ± 0.22 1,88 ±0,26 р<0,001* 3,56 ±0,24 2,01 ± 0,42 р<0,001* 4,51 ±0,8 2,23 ± 0,33 р<0,001*

ОХ 4,3 ± 0,49 3,18 ±0,61 р<0,001* 5,4 ± 0,3 3.73 ± 0,52 р<0,001* 7,3 ± 1,11 4,87 ± 0,36 р<0,001*

ХС ЛВП 1,16 ±0,32 1,24 ±0,27 р=0,15* 1,09 ±0,4 1,2 ±0,41 р=0,02* 1,42 ±0,59 1,64 ± 0,74 р=0,03*

ТГ 1,66±0,83 1,43±0,68 р=0,002* 1,72±0,67 1,34±0,44 р<0,001* 1,71±0,73 1,4±0,44 р=0,005*

*- по срашшпшо с состоянием до лечения

Пациенты 1А группы получали симвастатин в стабильной дозе 20 мг/сутки. Так, как в Ш группе через 12 недель лечения 8 пациентов (36%) не достигли целевого уровня ХС ЛНП, доза аторвастатина увеличена до 40 мг/сутки. Средняя доза аторвастатина составила 27 мг/сутки. В 1С группе 4 больных (25%) через 12 недель терапии не достигли целевого уровеня ХС ЛНП, поэтому доза ро-зувастатипа увеличена до 20 мг/сут. Средняя доза розувастатина составила 11 мг/суткн.

Наиболее выраженным гиполипидемическнм эффектом обладал розуваста-тин в средней дозе 11 мг/суткн. Назначение этого стати на позволило снизить уровень ХС ЛНП на 51% (р<0,001), ТГ - на 18% (р=0,005) и повысить уровень ХС ЛВП па 13% (р=0,03), при этом 18 пациентов (90%) достигли целевого уровня ХС ЛНП. Назначение аторвастатина в средней дозе 27 мг/сутки позволило снизить уровень ХС ЛНП на 43% (р<0,001), ТГ - па 22% (р<0,001), при этом 21 пациент (96%) смог достигнуть целевого уровня. Симвастатин в дозе 20 мг/сутки снизил уровень ХС ЛНП на 31% (р<0,001), ТГ - на 14% (р=0,002), при этом целевого уровня ХС ЛНП достиг 21 пациент (100%). Таким образом, при проведении дифференцированной терапии статинами у больных I группы целевого уровня ХС ЛНП достигло 95% пациентов.

Динамика показателей липидного спектра у больных категории очень высокого риска представлена в таблице 10.

Пациенты НА группы получали симвастатин в стабильной дозе 40 мг/сутки. Во ПВ группе через 12 недель лечения 8 пациентов (35%) не достигли

целевого уровня ХС ЛНП, поэтому доза аторвастатина увеличена до 80 мг/сутки. Средняя доза аторвастатина составила 55 мг/сутки. Пациенты ПС группы получали розувастатин в стабильной дозе 20 мг/сутки.

Таблица 10

Динамика показателей липидного обмена под влиянием терапии статинами у

больных ИБС категории очень высокого риска смерти от ССЗ

Показатели ПА группа 11В группа ПС группа

Цо лечения Через 24 пед До лечения Через 24 нед До лечения Через 24 пед

ХС ЛНП 2,82±0,18 1,81±0,09 рОДН* 3,6±0,23 1,91±0,16 р<0,001* 4,62±0,58 2,03±0,21 р<0,001*

ОХ 4,41 ±0,46 3,11±0,51 р<0,001* 5,4±0,28 3,64±0,59 р<0,001* 7,6±0,9 4,7 ± 0,56 р<0,001*

ХС ЛВП 1,18±0,6 1,26±0,49 1>=0,1* 1,06±0,26 1,16±0,21 р=0,002* 1,37±0,32 1,49±0,41 р=0,03*

ТГ 2,14±0,9 1,63±0,78 р<0,001-* 1,86±0,98 1,31±0,63 р<0,001* 2,15±1,12 1,7±0,83 р<0,001*

*- по сравнению с состоянием до лечения

Розувастатин в дозе 20 мг/сутки во II группе обладал наиболее выраженным гиполипидемическим действием и приводил к снижению уровня ХС ЛНП через 24 недели на 56% (р<0,001), ТГ - на 21% (р<0,001) и повышению уровня ХС ЛВП на 8% (р=0,03), при этом 19 пациентов (86%) достигли целевого уровня ХС ЛНП. Под влиянием терапии аторвастатином в средней дозе 55 мг/сутки уровень ХС ЛНП через 24 недели снизился на 46% (р<0,001), ТГ - на 30% (р<0,001), уровень ХС ЛВП повысился на 9% (р<0,002), при этом 21 пациент (91%) достиг целевого уровня. Под влиянием терапии симвастатином в средней дозе 40 мг/сутки уровень ХС ЛНП через 24 недели снизился на 36% (р<0,001), ТГ - на 23,8% (р<0,001), при этом 24 пациента (100%) достигли целевого уровня ХС ЛНП.

В итоге, при проведении дифференцированной терапии статинами в группе пациентов очень высокого риска через 24 недели целевого уровня ХС ЛНП достигло 92% пациентов.

В нашем исследовании проводилась оценка влияния 24 недельной терапии статинами на показатели гемостаза у больных ИБС категорий высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ. У больных 1 группы назначение симва-статина в дозе 20 мг/сутки приводило к снижению уровня фВ на 21% (р=0,003) и фибриногена на 14% (р=0,01). Терапия аторвастатином в средней дозе 27 мг/сутки сопровождалась снижением уровня фВ на 21% (р<0,001), О-димера -на 12% (р=0,046) и фибриногена - на 19% (р<0,001). При назначении розуваста-тина в средней дозе 11 мг/сутки происходило снижение уровня фВ на 32% (р<0,001), О-димера - на 33% (р=0,01), фибриногена - па 24% (р<0,001) и увеличение времени начала АДФ-ИАТ на 11,8% (р=0,008). Динамика других показателей системы гемостаза была статистически недостоверной (таблица 11).

У больных I группы наиболее выраженное снижение уровня фВ и Б-димера отмечалось под влиянием терапии розувастатином. При этом достовер-

ное увеличение времени начала АДФ-ИАТ отмечалось только в группе пациентов, получавших розувастатин. Достоверное снижение уровня фибриногена наблюдалось во всех группах больных, однако уровень данного показателя изменялся в пределах нормальных значений.

Таблица 11

Динамика показателей системы гемостаза под влиянием терапии статинами у _больных ИБС категории высокого риска смерти от ССЗ_

Показатели [А группа 1В группа 1С г] руппа

До лечения Через 24 нед До ЛСЧС1ГИЯ Через 24 нед До лсчеш1я Через 24 нед

ПТИ, % 106,3±9,9 102,3±10,7 р=0,25* 109,5±9 100,4±10,3 р=0,12** 108,5±9,2 97,9±8,6 р=0,09*

МНО 0,97±0,06 1,0±0,08 р=0,28* 0,95±0,5 1,0±0,07 р=0,08** 0,96±0,05 1,03±0,06 р=0,07*

ЛЧТВ, сек. 34,1±3,34 36,4±2,3 р=0,09* 34,4±3,8 35,6±3,3 р=0,29*н' 36,1 ±4,3 36,9±4,9 р=0,5*

ТВ, сск. 17,4±1,8 18,2±1,7 р=0,06* 17,3±2 18,0±1,6 р=0,3** 16,9±1,3 18,2±2,4 р=0,1*

Фибриноген, г/л 3,44±0,77 2,96±0,5 р=0,01* 3,71±0,6 3,0±0,6 р<0,001** 3,83±0,95 2,9±0,4 р<0,001*

фВ, % 124,1 ±33 97,5±13,5 р=0,003* 127,1 ±22 100,8±13,2 р<0,001** 124±34,8 84,8±13,6 р<0,001*

D-димср, цв/мл 0,67±0,25 0,56±0,23 р=0,06* 1,0±0,6 0,88±0,78 р=0,046** 0,9±0,5 0,6±0,27 р=0,01*

АДФ — агрегация, сск 15,1 ±2,9 16,1 ±2,0 р=0,2* 14,7±2,6 15,8±3,02 р=0,6** 14,2±2,02 16,1 ±2,2 р=0,008*

*- по срапнешпо с состоянием до лечения

При анализе влияния статинов на показатели системы гемостаза у больных II группы было выявлено, что терапия симвастатином в дозе 40 мг/сутки приводила к уменьшению уровня фВ на 32% (р<0,001) и фибриногена на 16% (р<0,001). При назначении аторвастатина в средней дозе 55 мг/сутки наблюдалось снижение уровня фВ на 30% (р<0,001), уровня Э-димера - на 30% (р=0,005), уровня фибриногена на 20% (р=0,001) и увеличение времени начала АДФ-ИАТ на 12% (р<0,001). Под влиянием терапии розувастатином в средней дозе 20 мг/сутки уровень фВ снизился на 34% (р<0,001), Б-димер - на 22% (р=0,03), фибриноген - на 20% (р=0,001) и время начала АДФ-ИАТ увеличилось на 17% (р=0,001) (таблица 12).

Таким образом, наиболее выраженное снижение уровня фВ наблюдалось у больных НС группы, снижение уровня О-димера - во 11В групппе, удлинение времени начала АДФ - АИТ - во ПС группе. Уровень фибриногена достоверно снижался через 24 недели у больных всех групп, оставаясь при этом в пределах нормальных значений.

Результаты проведенного исследования согласуются с данными, что терапия статинами приводит к достоверному снижению уровня фВ, что свидетель-

ствует об уменьшении эндотелиальной дисфункции (В|ске1 С. е! а!., 2002; Ног-уа1Ь В. & а!., 2004; Тект А. & аЦ 2004).

Таблица 12

Динамика показателей системы гемостаза под влиянием терапии статинами у

больных ИБС категории очень высокого риска смерти от ССЗ

Показатели НА группа 1Ш группа IIC группа

До лечения Через 24 нед До лечения Через 24 лед До ЛБЧСШ1Я Через 24 11СД

ПТИ,% 110±7,6 101,4±8,7 Р=0,3* 108,3±9,6 97,5±6,9 р=0,29* П0,1±6,6 Ю0,9±9,7 р=0,08*

MHO 0,95±0,04 1,0±0,07 р=0,з* 0,96±0,06 1,02±0,06 р=0,59ф 0,95±0,04 1,01 ±0,08 р=0,09*

ЛЧТВ, сек. 35,1±4,2 36,7±3,8 р=0,06* 35,1 ±4,0 35,6±3,6 р=0,7* 34,2±4,0 35,9±2,4 р=0,07*

ТВ, сск. 17,1*2 18,1±2 р=0,12* 17,3±2,1 18,2±1,9 р=0,06* 17,7±2,1 18,4±1,5 р=0,12*

Фибриноген, г/л 3,8 ± 0,4 3,2±0,31 р<0,001* 3,84±0,36 3,11±0,34 р<0,001* 3,94±1,0 3,15±0,5 р=0,001*

фВ, % 140,6±15,1 95,7±15,3 р<0,001* 143,1±17,2 100,8±11,5 р<0,001* 146±20 97±15,5 р<0,001*

D-димср, pg/мл 0,93±0,6 0,8±0,77 р=0,1 * 1,14±0,7 0,8±0,6 р=0,005+ 1,22±0,97 0,95±0,8 р=0,03*

АДФ -агрегация, сск 13,1±1,4 14,3±1,6 р=0,06* 13,3±1,7 15,1±1,1 р<0,001* 13,6±3,0 16,4±2,1 р=0,001*

*- по сраннсшпо с состоянием до лечения

По результатам нашего исследования прием симвастатина в дозе 20 и 40 мг/сутки не приводил к достоверному снижению уровня D - димера, что согласуется с данными С. Joukhadar et al. (2001). Назначение аторвастатииа в средней дозе 27 и 55 мг/сутки и розувастатина в средней дозе 11 и 20 мг/сутки сопровождалось достоверным снижением уровня D - димера через 24 недели, что подтверждается сведениями М.А. Van de Rec et al. (2003) о влиянии аторвастатииа на данный показатель. Однако, эффект розувастатина па уровень D - димера у больных ИБС в литературе не описан.

Повышение уровня D - димера у больных ИБС категорий высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ, вероятно, обусловлено внутрисосудистой активации системы свертывания крови. Снижение уровня данного показателя на фоне терапии аторвастатином и розувастатином приводит к уменьшению тромбогенного потенциала крови. Однако, уровень D - димера, снижаясь в процессе лечения, оставался выше нормальных значении к концу 24 недели, что свидительствуст о недостаточном влиянии статинов на этот показатель и о необходимости, при наличии у пациентов с ИБС высокого уровня D - димера, рассматривать возможность назначения других препаратов, влияющих на данный тест.

Во всех группах пациентов уровень фибриногена не выходил за пределы нормальных значений, следовательно, изменения этого показателя под влиянием терапии статинами можно рассматривать как положительную тенденцию.

В исследовании проводился анализ влияния симвастатина, аторвастатина и розувастатина на степень выраженности каротидного атеросклероза. По нашим данным, в группе больных, принимавших розувастатин в средней дозе 11 мг/сутки, был достигнут регресс каротидного атеросклероза, выражавшийся в достоверном увеличении площади поперечного сечения ОСА слева на 11% (р=0,02), а также площади поперечного сечения ВСА справа на 24% (р=0,01) и ПКА на 20% (р=0,04). В группе больных, принимавших аторвастатин в средней дозе 55 мг/сутки, происходило достоверное увеличение просвета ВСА слева на 34% через 24 недели терапии (р=0,01). На фоне терапия розувастатином в дозе 20 мг/сутки происходило достоверное увеличение просвета ВСА справа на 22% (р=0,005).

Таким образом, терапия симвастатином в дозах 20 и 40 мг/сутки, а также аторвастатином в средней дозе 27 мг/сутки не сопровождалась достоверным регрессом каротидного атеросклероза, однако назначение аторвастатина в средней дозе 55 мг/сутки и розувастатина в средней дозе 11 и 20 мг/сутки позволили добиться уменьшения выраженности каротидного атеросклероза в течение 24 недель.

Также необходимо учитывать, что в группах больных, получавших аторвастатин в средней дозе 55 мг/сутки, а также розувастатин в средней дозе И и 20 мг/сутки, происходило увеличение площади поперечного сечения и других артерий БЦС, однако данные были статистически недостоверными. Таким образом, можно считать, что в данном случае статины вызывают замедление про-грессировапия каротидного атеросклероза.

В нашем исследовании в группе пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сутки, через 24 недели отмечалось достоверное уменьшение толщины ЗСЛЖ на 9% (р=0,03), в дозе 40 мг/сутки - уменьшение толщины 3CJDK и МЖП на 10% (р<0,05). В группе пациентов, получавших аторвастатин в средней дозе 27 мг/сутки, через 24 недели наблюдалось достоверное уменьшение толщины ЗСЛЖ па 9% (р=0,01), а при назначении средней дозы 55 мг/сутки наблюдалось уменьшение толщины МЖП на 18% (р<0,001). На фоне терапии розувастатином в средней дозе 11 мг/сутки через 24 недели отмечалось достоверное уменьшение толщины ЗСЛЖ и МЖП на 8% и 5% соответственно, вышеуказанные изменения наблюдались и при назначении дозы 20 мг/сутки.

В ходе работы не было получено данных о возможности повышения ФВ ЛЖ, а также уменьшении КДР и КСР на фоне терапии статинами, полученных в других исследованиях (Sola S. ct al., 2006). Достоверное уменьшение толщины ЗСЛЖ и МЖП, полученное в ходе нашего исследования, вероятнее всего, связано с влиянием на данные показатели препаратов сопутствующей терапии, в частности, ингибиторов АПФ и Р — адреноблокаторов.

При проведении 24 недельной терапии статинами частота развития бессимптомного повышения уровней АлАТ и АсАТ более, чем в 3 раза в по срав-

нению с верхней границы нормы (ВГН) при приеме аторвастатина составила 0,8%, а при приеме розувастатина - 1,5%. Назначение аторвастатина сопровождалось повышением уровня КФК более чем в 5 раз в 0,8% случаев. При применении розувастатина частота появления болей в животе составила 0,8%, аллергических реакций - 1,5%. По частоте повышение уровня КФК, возникновения болей в животе данные нашего исследования согласуются с данными литературы (Прохорович Е.А. с соавт., 2009; МсКеппеу 1.М. е1 а!., 2006). В результате проведенной работы выявлено, что статины не повышают риск рабдомиолиза и миопатий, что продемонстрировано в других исследованиях (Сергиенко И.В. 2006).

Алгоритм дифференцированной терапии статипами у больных ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ

Исходя из созданной модели прогнозирования риска смерти от ССЗ и оценки влияния гиполипидемических препаратов на показатели липидного обмена и систему гемостаза у больных ИБС, был разработан алгоритм дифференцированной терапии статинами. С помощью данного алгоритма практикующие врачи смогут осуществлять выбор определенного статипа, исходя из категории риска и степени выраженности нарушений липидного обмена и гемостаза. Алгоритм включает о себя следующие последующие этапы:

> I этап - исходя из категории риска смерти от ССЗ у пациентов с ИБС (высокий или очень высокий риск) (ВНОК, 2009), определить целевые уровни ХС ЛИП, ТГ Оценить исходный уровень фВ, О-димера и АДФ-ИАТ.

> II этап - определить необходимый процент снижения исходного уровня ХС ЛИП, ТГ, фВ, Э-димера и АДФ-ИАТ для достижения их целевых значений.

> III этап - выбрать статип и режим дозирования для достижения целевого уровня ХС ЛИП, ТГ и показателей гемостаза (таблица 13).

> IV этап - оценить эффективность лечения больных ИБС по клиническим данным, динамике показателей липидного обмена, гемостаза и степени выраженности атеросклероза артерий БЦС.

Таблица 13

Сравнительная эффективность статинов по влиянию на показатели

—--^Показатель ХС ЛИП, ТГ, фВ, % 13-димср, АДФ-ИАТ,

Препарат ——^ ммоль/л ммоль/л цд/мл сск

Симпастатин, 20 мг' -31%* -14%* -18%* -16%** +6%**

Снмпастатин, 40 мг2 -36%* -24%* -32%* -14%** +8%**

Аторпастатип, 20 мг1 -43%* -22%* -2 Г/о* -12%* +7%**

Лторпастатнн, 40 мг2 -46%* -30%* -29%* -30%* + 12%*

Розупастатин, 10 мг1 -51 %* -18%* -32%* -33%* +10%*

Розупастатин, 20 мг2 -56%* -21%* -34%* -23%* + 17%*

1 - категория пмсокого риска;"1- категория очень иысокого риска * - р<0,05; ** - р>0,05

Назначение статина, позволяющего достичь целевого уровня ХС ЛПН, может оказаться недостаточным для коррекции нарушений системы гемостаза, выявленным у больного, и будет требовать назначения другого статина или увеличения дозы уже назначенного. Таким образом, если врач выбирает симва-статин в дозе 40 мг/сутки для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, а для коррекции гемостазиологических нарушений — розувастатин в дозе 20 мг/сутки, то окончательный выбор рекомендуется останавливать на розувастатине.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС категорий высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ наряду с нарушениями липидного обмела отмечается повышение уровня фактора Виллебранда, являющегося маркером эндотелиальной дисфункции, О -димера, являющегося маркером активации внутрисосудистого свертывания крови и прогрессирование каротидного атеросклероза, проявляющегося в уменьшении площади поперечного сечения просвета артерий БЦС. При этом у больных категории очень высокого риска вышеперечисленные изменения носят более выраженный характер.

2. Показателями, ассоциированными с риском смерти от ССЗ у пациентов с ИБС, являются уровень ТГ, Б - димера, фактора Виллебранда, время начала АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов, величина КДО ЛЖ, КДР ЛЖ, а также толщина МЖП и наличие стенозов ВСА. Повышение уровня фактора Виллебранда более 140% ассоциируется с повышением риска в 2,5 раза, уровня Э - димера более 1 цк/мл - в 1,9 раз, в то время как удлинение времени начала АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов более 13,5 секунд ассоциируется со снижением риска до 0,7. При этом наиболее чувствительным тестом является уровень фактора Виллебранда.

3. Разработанная модель прогнозирования риска смерти от ССЗ у пациентов с ИБС позволит с 85% вероятностью определять категорию риска с учетом гемостазиологических, гемодипамических показателей и степени выраженности каротидного атеросклероза.

4. Включение статинов в комплексную терапию ИБС в течение 24 недель приводит к улучшению клинического состояния больных, достижению целевых уровней показателей липидного обмена, уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции, тромбогенного потенциала крови и замедляет прогрессирование атеросклероза артерий БЦС.

5. Предложенный алгоритм дифференцированной терапии статинами будет способствовать повышению эффективности лечения пациентов с ИБС за счет коррекции дислипидемий и гемостазиологических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным ИБС категорий высокого и очень высокого риска перед началом лечения следует проводить стратификацию риска смерти от ССЗ с учетом гемодипамических, гемостазиологических показателей и степени выраженности каротидного атеросклероза, что будет способствовать раннему выявле-

ниго больных категории очень высокого риска и повышению эффективности проводимой гиполипидемической терапии.

2. При назначении гиполипидемической терапии пациентам с ИБС рекомендуется использовать разработанный алгоритм дифференцированной терапии статинами, основывающийся на определении категории риска смерти от ССЗ, целевых уровней показателей липидного обмена, степени выраженности эндо-телиальной дисфункции, состояния системы гемостаза и сравнительной эффективности препаратов данной группы.

3. Определение уровня фактора Виллебранда, D - димера и АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов с учетом их высокой значимости в прогнозировании риска смерти от ССЗ рекомендуется использовать для контроля эффективности терапии статинами с гемостазиологических позиций.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Симерзин, В.В. Особенности дислипидемий и гемостаза у больных ишеми-ческой болезнью сердца и гипертонической болезнью / В.В. Симерзин, H.A. Кириченко, JI.C. Маматова, O.A. Алексеенко*, Л.А. Куликова, А.О. Рубаненко // Самарский областной клинический кардиологический диспансер 30 лет. Сборник тезисов докладов юбилейной научно - практической конференции. - Самара, 2006.-С. 171.

2. Симерзин, В.В. Гемостаз и липидный обмен при гиполипидемической терапии и плазмаферезе / В.В. Симерзин, H.A. Кириченко, O.A. Рубаненко // Кардиология без границ. Материалы Российского национального конгресса кардиологов, конгресса кардиологов стран СНГ. Приложение 1 к журналу Кардио-васкулярная терапия и профилактика. — Москва, 2007. - Т.6. - №5. — С. 282-283.

3. Симерзин, В.В. Диагностика и коррекция нарушений гемостаза и липидного обмена у пациентов с риск - факторами развития атеросклероза, ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью / В.В. Симерзин, H.A. Кириченко, O.A. Рубаненко // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Специальный выпуск «XII конгресс «Экология и здоровье человека». Самарский научный центр Российской академии наук. - Самара, 2007. - Т.2. - С. 121-124.

4. Рубаненко, O.A. Опыт лечения больных с дислипидемиями в центре профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий клиник СамГМУ» / O.A. Рубаненко // «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». Сборник материалов 11 Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2007. С. 199-200.

5. Симерзин, В.В. Клинико - эпидемиологические особенности дислипидемий по материалам «Центра профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» / В.В. Симерзин, H.A. Кириченко, И.В. Гаглоева, O.A. Рубаненко // Сборник тезисов научно - практической конференции, посвященной 30 - лстию отделения кардиореабилитации ОАО «Санаторий им. В.П. Чкалова». - Самара, 2008.-С. 77-78.

6. Рубансико, O.A. Характеристика тромбогенного и атерогенного потенциалов крови у больных с сердечной недостаточностью / O.A. Рубаненко // Тезисы III конгресса (IX конференции) Общероссийской организации Общества специалистов по сердечной недостаточности. «Сердечная недостаточность1 2008». - Москва, 2008. - С. 49-50.

7. Симерзин, В.В. Тромбогенный потенциал крови у больных с дислипидеми-ей: лабораторный контроль и методы коррекции / В.В. Симерзин, H.A. Кириченко, O.A. Рубаненко // Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение к журналу Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Москва, 2008. - Т.7. - №6. - С. 337-338.

8. Рубаненко, O.A. Оптимизация лечения больных с рефрактерными формами дислипидемий / O.A. Рубаненко // «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2008. - С. 206-207.

9. Симерзин, В.В. Областной Центр профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий: эффективность диагностики и гиполипидемической терапии /

B.В. Симерзин, H.A. Кириченко, Т.А. Ларина, O.A. Рубаненко, А.О. Рубаненко // Национальный проект «Здоровье» в развитии института врача общей практики. Сборник научных работ научно — практической конференции, посвященной 60-летию ММУ городская клиническая поликлиника № 15 городского округа Самара. - Самара, 2008. - С. 171-172.

10. Рубаненко, O.A. Эффективность применения гиполипидемической терапии и плазмафереза у больных ишемической болезнью сердца / O.A. Рубаненко // Материалы XI Всероссийского научно — образовательного форума Кардиология 2009. - Москва, 2009. - С. 246-247.

11. Симерзин, В.В. Дифференцированная фармакотерапия больных с дисли-пидемиями / В.В. Симерзин, H.A. Кириченко, O.A. Рубаненко // Кардиология: реалии и перспективы. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение I к журналу Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Москва, 2009. - Т.8. - №6. - С. 328.

12. Рубаненко, O.A. Коррекция дислипидемий у больных ишемической болезныо сердца категорий высокого и очень высокого риска / O.A. Рубаненко // Аспирантский вестник Поволжья. Медицина. Научные статьи молодых ученых». - Самара, 2009. - С. 65-68.

13. Качковский, М.А. Эффективность применения статинов в лечении атеросклероза артерий брахноцефального ствола / М.А. Качковский, В.В. Симерзин, H.A. Кириченко, O.A. Рубаненко // Непрерывное профессиональное образование - залог повышения качества медицинской помощи в первичном звене. Сборник научных работ научно - практической конференции. - Самара, 2010. -

C. 129-132.

14. Симерзин, В.В. Влияние аторвастатииа на показатели лнпидного обмена у больных ишемической болезныо сердца / В.В. Симерзин, М.А. Качковский, H.A. Кириченко, O.A. Рубаненко // Непрерывное профессиональное образова-

ние - залог повышения качества медицинской помощи в первичном звене. Сборник научных работ научно - практической конференции. - Самара, 2010. — С. 129-132

15. Симерзин, В.В. Динамика поражения атеросклерозом артерий брахио-цефалыюго ствола у лиц категории высокого риска под влиянием гнполи-пидемической терапии / В.В. Симерзин, М.А. Качковский, H.A. Кириченко, O.A. Рубаненко // Саратовский научно — медицинский журнал. — Саратов, 2010. - Т.6. - №2. - С. 341-345.

16. Симерзин, В.В. Семилетний опыт работы «Центра по профилактике и лечению атеросклероза и дислипидемий» / В.В. Симерзин, И.В. Гаглоева, М.А. Качковский, O.A. Рубаненко // Всероссийская научно - практическая конференция «Актуальные проблемы в терапевтической практике» с международным участием. Сборник научных трудов конференции. Приложение 1 к журналу Вестник современной клинической медицины. - Казань, 2010. - Т.З.- С. 165-166.

17. Симерзин, В.В. Гемостаз и липидный обмен у больных с распространенным атеросклерозом / В.В. Симерзин, М.А. Качковский, H.A. Кириченко, O.A. Рубаненко // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1 к журналу Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Москва, 2010. - Т.9. - №6. - С. 288-289.

18. Качковский, М.А. Роль областного «Центра по лечению и профилактике атеросклероза и дислипидемий» в оптимизации вторичной профилактики у мгериатрических больных/ М.А. Качковский, В.В. Симерзин, И.В. Гаглоева, O.A. Рубаненко // Клинические и фундаментальные аспекты геронтологии. Сборник научных трудов, посвященный 65-летию со дня победы в Великой Отечественной Войне. - Самара, 2010. - С. 208-216.

19. Качковский, М.А. Особенности липидного обмена и гемостаза у пациентов ишемической болезнью сердца пожилого возраста / М.А. Качковский, В.В. Симерзин, H.A. Кириченко, JI.C. Маматова, O.A. Рубаненко // Клинические и фундаментальные аспекты геронтологии. Сборник научных трудов, посвященный 65-летшо со дня победы в Великой Отечественной Войне. - Самара, 2010. -С. 208-216.

20. Симерзин, В.В. Особенности липидного обмена и гемостаза у больных с атсросклсротическим поражением артерий брахиоцефального ствола / В.В. Симерзин, М.А. Качковский, II.A. Кириченко, O.A. Рубаненко // Сибирский медицинский журнал. — Иркутск, 2010. - №8. - С. 69-72.

* Автор Алсксеенко O.A. с 28.07.2006 Рубаненко

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Симерзин В.В., Кириченко H.A., Рубаненко O.A. Способ прогнозирования риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца // Рационализаторское предложение №116 от 14.01.2011 г.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АДФ-ИАТ АДФ - индуцированная агрегация тромбоцитов

АлАТ аланинаминотрансфераза

АсАТ аспартатаминотрансфераза

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

БЦС брахиоцефальный ствол

ВСА внутренняя сонная артерия

ЗСЛЖ задняя стенка левого желудочка (толщина)

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

КДО ЛЖ конечный диастолический объем левого желудочка

КДР ЛЖ конечный диастолический размер левого желудочка

КСО ЛЖ конечный систолический объем левого желудочка

КСР ЛЖ конечный систолический размер левого желудочка

Л Ж левый желудочек

ЛП левое предсердие

МЖП межжелудочковая перегородка

M НО международное нормализованное отношение

ОКСБП ST острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

ОСА общая сонная артерия

ОХ общий холестерин

ПТИ протромбиновое время

СД сахарный диабет

ССЗ сердечно - сосудистые заболевания

ТВ тромбиповос время

ТГ триглицериды

фВ фактор Виллебранда

ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

ХС ЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛИП холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭКГ электрокардиография

ЭХОКГ эхокардиографня

AUC - площадь под ROC - кривой

/

2010184235

Подписано в печать 28.01.201] г. Формат 60x84 1/16. Объем 1,1 печ. л. Тираж 100 экз. Бумага офсетная. Печать оперативная. Заказ № 856

Отпечатано в типографии AHO «Издательство СНЦ РАН» 443001, Самара, Студенческий пер., За тел.: (846) 242-37-07

2010184235

Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к числу наиболее распространенных заболеваний, особенно в экономически развитых стран. По данным ВОЗ в Российской федерации в 2004 году смертность от сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) составляла 902,9 на 100 000 населения, из них на долю ИБС приходилось 50% смертей, на долю цереброваскулярных болезней - 36% (Mortality and burden of disease estimates for WIIO Member States in 2004. Geneva, World Health Organization, 2009).

ИБС является этапом сердечно - сосудистого континуума, приводящим к возникновению инфаркта миокарда, а затем, за счет гибели и гибернации кардиомиоцитов, к активации тканевых и циркулирующих нейрогормонов, к ремоделированию сердца и развитию сердечной недостаточности, ухудшению качества жизни, ипвалидизации населения, в том числе трудоспособного, увеличению риска смерти от ССЗ (Харченко В.И. с соавт., 2005; Шальнова С.А. с соавт., 2005; Щукин Ю.В. с соавт., 2007; Braunwald Е., 1991; Dzau V.J. et al., 2006).

Причиной развития ИБС является атеросклероз коронарных артерий, причем не только у пожилых людей, но и у лиц более молодого возраста. Факторами, способствующими возникновению и прогрессированию атеросклероза, являются эндотелиальная дисфункция (Бувальцев В.И. с соавт., 2002; Баркаган З.С., 2007; Yang Z. et al., 2006), дислипопротеидемия, увеличение агрегационной способности тромбоцитов и вязкости крови, активация каскада коагуляции (Панченко Е.П., 2008), развитие окислительного стресса и эндогенного воспаления (Панкин В.З. с соавт., 2005; Щукин Ю.В. с соавт., 2008; Stroll G. et al., 2006).

Так как эндотелий выполняет множество функций (регуляция тонуса сосудов, выработка про- и противовоспалительных факторов, поддержание гемостаза), нарушение его целостности лежит в основе ССЗ. Поврежденный эндотелий утрачивает способность продуцировать вазодилатирующий фактор, приводя к возникновению спазмов артерий. Усиление спастической реакции при наличии дисфункции эндотелия и повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛИП), в том числе модифицированных, окисленных, в плазме крови является важным фактором атерогенеза. Поэтому в настоящее время коррекция эндотелиальной дисфункции является важным аспектом профилактики и лечения ССЗ.

В ходе ряда эпидемиологических исследований была установлена прямая связь нарушений липидного обмена, в частности, высокого уровня общего холестерина (ОХ), с повышенным риском развития ИБС (ИароН С. е1 а1., 2006; ЗоЫезхсгук Р. е1 а1., 2006; 1р Б. е1 а!., 2009). В литературе имеются противоречивые данные о корреляции между степенью нарушения липидного обмена и морфологическими изменениями, выявляемыми при ультразвуковом сканировании артерий брахиоцефального ствола (БЦС) у больных ИБС (Липовецкий Б.М., 2005; Лопатин Ю.М., 2006; Артемова Н.С., 2007).

Развитие атеросклероза наряду с изменениями липидного профиля тесно связано с нарушениями в системе гемостаза. В настоящее время не вызывает сомнения, что тромбоз, возникающий на месте атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью, является решающим патогенетическим фактором прогрессирования ИБС и возникновения его осложнений. Поэтому представляет интерес изучение изменений показателей системы гемостаза в развитии ИБС. В ряде работ показано влияние уровня фактора Виллебранда, агрегационной способности тромбоцитов, тканевого активатора плазминогена, растворимых фибрин - мономерных комплексов, продуктов деградации фибрина на прогрессирование ИБС (Беспалько И.А. с соавт., 1996). Однако недостаточное внимание уделяется прогностической значимости некоторых гемостазиологических показателей в развитии острых коронарных событий.

Имеющиеся на данный момент шкалы прогнозирования риска смерти от ССЗ не учитывают гемостазиологические, гемодинамические показатели, ввиду противоречивого влияния этих тестов на прогноз больных ИБС. Таким образом, актуальным представляется разработка модели прогнозирования риска смерти от ССЗ у больных ИБС с учетом некоторых клинико -лабораторных и инструментальных показателей: фактора Виллебранда, D -димера, агрегации тромбоцитов, степени выраженности стеноза артерий БЦС.

Наиболее распространенным классом лекарственных препаратов, используемых для воздействия на липидный обмен, считаются ингибиторы ГМГ - КоА - редуктазы (статины) (Национальные клинические рекомендации, 2008; Fletcher В. et al., 2005). Об эффективности статипов в коррекции дислипидемий свидетельствуют результаты таких исследований, как 4S (the Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994), АТЛАНТИКА (Мареев В.Ю. с соавт., 2008), КЭБ (Кулев Б.Д. с соавт., 2009), METEOR (2007). В настоящее время плейотропные эффекты статинов хорошо изучены, однако, в литературе имеются противоречивые сведения о влиянии данных препаратов на некоторые показатели системы гемостаза, такие, как фактор Виллебранда, D - димер, агрегацию тромбоцитов (Бубнова М.Г., 2004; Castano G. et al., 2003; Tekten Т. et al., 2004; Bolaman Z„ 2006; Squizzato A. et al., 2006). Учитывая большую роль вышеперечисленных показателей в развитии атеротромбоза, актуальным представляется оценка возможности коррекции гемостазиологических нарушений у больных ИБС при лечении стати нам и.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения пациентов с ишемической болезнью сердца категорий высокого и очень высокого риска смерти от сердечно -сосудистых заболеваний путем коррекции дислипидемий и гемостазиологических нарушений и оптимизации фармакотерапии статипами с эскалацией дозового режима.

Задачи исследования

1. В субпопуляции пациентов с ишемической болезнью сердца оценить особенности клинической картины заболевания, липидемических, гемостазиологических нарушений, ремоделирования камер сердца и артерий брахиоцефального ствола.

2. Выявить показатели липидного обмена, гемостаза, гемодинамики, ассоциированные с риском смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца.

3. Разработать модель прогнозирования риска смерти от сердечно -сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болсзпыо сердца.

4. Оценить эффективность фармакотерапии статинами по динамике клинических, липидемических, гемостазиологических нарушений, морфофункциональных изменений камер сердца и ремоделирования экстракраниальных артерий брахиоцефального ствола.

5. Разработать алгоритм дифференцированной терапии статинами с учетом липидемических и гемостазиологических показателей.

Научная новизна

В работе научно обоснован и реализован системный и комплексный подход к прогнозированию риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний и лечению пациентов с ишемической болезнью сердца. Наряду с традиционными, выявлены дополнительные факторы риска: Б - димер, фактор Виллебранда, АДФ - индуцированная агрегация тромбоцитов, конечно - диастолический объем левого желудочка, конечно -диастолический размер левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки, триглицериды и степень выраженности каротидного атеросклероза.

Создана модель прогнозирования риска смерти от сердечно -сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца.

Разработан алгоритм дифференцированной терапии статинами с учетом показателей липидного обмена и гемостаза, включающий выбор препарата, расчет дозового режима, его эскалацию для достижения целевых значений атерогенных липопротеидов и коррекции гемостазиологических нарушений.

Практическая значимость В работе обоснована необходимость исследования показателей липидного обмена, гемостаза, морфофункциональных изменений камер сердца и артерий брахиоцефального ствола, являющихся факторами, ассоциированными с риском смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца.

Внедрение модели, созданной в ходе исследования, позволит определять категорию риска с учетом гемостазиологических, гемодинамических показателей и степени выраженности каротидного атеросклероза.

Разработанный алгоритм дифференцированной терапии статинами будет способствовать повышению эффективности лечения пациентов за счет коррекции дислипидемий и гемостазиологических нарушений.

Личное участие автора Автор сформировал группы пациентов категории высокого и очень высокого риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний, осуществил дальнейшее разделение больных на подгруппы в зависимости от уровня ХС ЛНП и ОХ, проводил наблюдение за больными в период до 24 недель со дня назначения гиполипидемической терапии. Автором была освоена методика определения АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов, и производились статистические расчеты и анализ окончательных результатов исследования.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность «Центра профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» на базе клиники факультетской терапии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава. Ряд теоретических положений и практических выводов используется в преподавании кардиологии и терапии студентам IV, V курсов лечебного факультета СамГМУ и слушателям института последипломного образования. Оформлено рационализаторское предложение №116 от 14 января 2011 года «Способ прогнозирования риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца».

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных ИБС категорий высокого и очень высокого риска показателями, ассоциированными с риском смерти от ССЗ, являются триглицериды, АДФ - индуцированная агрегация тромбоцитов, D - димер, фактор Виллебранда, конечно - диастолический объем и конечно -диастолический размер левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки, наличие стенозов внутренней сонной артерии.

2. Разработанная в ходе исследования модель позволит осуществлять стратификацию риска смерти от ССЗ у больных ИБС с учетом липидемических, гемостазиологических, гемодинамических показателей и степени выраженности каротидного атеросклероза.

3. Дифференцированная терапия статипами с эскалацией их дозового режима позволяет добиться целевого уровня ХС ЛИП, сопровождается уменьшением тромбогенного потенциала крови за счет снижения уровня D -димера и фактора Виллебранда и приводит к регрессу каротидного атеросклероза.

4. В ходе исследования разработан алгоритм дифференцированной терапии статинами у пациентов с ИБС категории высокого и очень высокого риска с учетом гемостазиологических показателей.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на XII конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007); па Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010).

Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедры гериатрии и факультетской терапии ГОУ ВПО «СамГМУ Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» 15.11.2010.

По результатам проведенного исследования опубликовано 20 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы с изложением результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 12 рисунками. Библиография включает 175 источников литературы, в том числе 99 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1.У больных ИБС категорий высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ наряду с нарушениями липидного обмена отмечается повышение уровня фактора Виллебранда, являющегося маркером эндотелиальпой дисфункции, Э - димера, являющегося маркером активации внутрисосудистого свертывания крови, и прогрессировапие каротидного атеросклероза, проявляющегося в уменьшении площади поперечного сечения просвета артерий БЦС. При этом у больных категории очень высокого риска вышеперечисленные изменения носят более выраженный характер.

2. Показателями, ассоциированными с риском смерти от ССЗ у пациентов с ИБС, являются уровень ТГ, Э - димера, фактора Виллебранда, время начала АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов, величина КДО ЛЖ, КДР ЛЖ, а также толщина МЖП и наличие стенозов ВСА. Повышение уровня фактора Виллебранда более 140% ассоциируется с повышением риска в 2,1 раза, уровня Э - димера более 1 р^/мл - в 1,8 раз, укорочение времени начала АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов менее 13,5 сек. - в 1,3 раза. При этом наиболее чувствительным тестом является уровень фактора Виллебранда.

3. Разработанная модель прогнозирования риска смерти от ССЗ у пациентов с ИБС позволит с 85% вероятностью определять категорию риска с учетом гемостазиологических, гемодипамических показателей и степени выраженности каротидного атеросклероза.

4. Включение статинов в комплексную терапию ИБС в течение 24 недель приводит к улучшению клинического состояния больных, достижению целевых уровней показателей липидного обмена, уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции и тромбогенного потенциала крови, и замедляет прогрессирование атеросклероза артерий БЦС.

5. Предложенный алгоритм дифференцированной терапии етатинами будет способствовать повышению эффективности лечения пациентов с ИБС за счет коррекции дислипидемий и гемостазиологических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Вссм больным ИБС категорий высокого и очень высокого риска перед началом лечения следует проводить стратификацию риска смерти от ССЗ с учетом гемодинамических, гемостазиологических показателей и степени выраженности каротидного атеросклероза, что будет способствовать раннему выявлению больных категории очень высокого риска и повышению эффективности проводимой гиполипидемической терапии.

2. При назначении гиполипидемической терапии пациентам с ИБС рекомендуется использовать разработанный алгоритм дифференцированной терапии статинами, основывающийся на определении категории риска смерти от ССЗ, целевых уровней показателей липидного обмена, степени выраженности эндотелиальной дисфункции, состояния системы гемостаза и сравнительной эффективности препаратов данной группы.

3. Определение уровня фактора Виллебранда, V - димера и АДФ -индуцированной агрегации тромбоцитов с учетом их высокой значимости в прогнозировании риска смерти от ССЗ рекомендуется использовать для контроля эффективности терапии статинами с гемостазиологических позиций.