Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Комплексный метод диагностики и лучевой терапии меланомы сосудистой оболочки глаза

МЕЖОТРАСЛЕВОЙ ПЛУ*ПЮ-ТЕХШГтеСКИЙ КОМПЛЕКС г л 1 "МИКРОХИРУРГИЯ ГЛАЗА"

1 и 1!Д

На правах рукописи

СЕМИКОВА Татьяна Семеновна

КОМПЛЕКСНЫЙ МЕТОД ДИАГНОСТИКИ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ МЕЛАНОМЫ СОСУДИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛАЗА

14. 00. 08 - Глазные болезни. А В Г О Р К Ф Е Р А 1

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук-

Москва -1996

Работа выполнена в Межотраслевом научно-техническом комплексе "Микрохирургия глаза" Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ (Генеральный директор - академик РАМН и РАЕН, член-корр. РАН , профессор С.Н. Федоров)

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор,Л.Ф.Линник;

кандидат технических наук Л.В.Тимофеев

. Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, заслуженный деятель

науки, профессор Е.С.Либман;

Доктор медицинских наук А.Д.Семёнов

Ведущая организация: Российская Медицинская Академия Последипломного Образования

Защита состоится " "_1996г. на заседании диссертационного Совета

по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при Межотраслевом научно-техническом комплексе "Микрохирургии глаза" (Москва, Бескудниковский бульвар, д.59 "А").

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Межотраслевого научно-технического комплекса "Микрохирургиии глаза".

Автореферат разослан" "_1996г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук Т.Л.Климова.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Лечение первичных злокачественных внутриглазных опухолей продолжает оставаться в течение многих лет актуальной проблемой офтальмоонколо1 ии. Внутриглазные опухоли в 15% случаев являются причиной энкуклеации и в 50-60% смерти офтальмологических больных. Меланома сосудистой оболочки глаза занимает второе место (после опухолей век) по частоте 75-90% среди всех злокачественных поражений органа зрения - ( Пачес А.И. с соавт. 1980 г., Rivio 1977 г.).В связи с ухудшением экологических показателей наметилась тенденция к росту числа онкологических заболеваний в том числе и внутриглазной меланомой. (M.Soesan. 1995,.Olah-Z,1989 .Furova А 1994 г.)

Быстрый рост технического прогресса в медицине и в области офтальмологии в частности позволяет развивать и совершенствовать органосохранные методы лечения онкологических больных. Существует достаточно много методов органосохранного лечения. ( Л.ФЛинник 1978 г.. Бровкина А.Ф. 1983 г. Lommatzsch Р. 1994 г.). внутриглазных меланом-криодеструкция, диатермокоагуляция, фотокоагуляция, б.чокэксцизия. однако самостоятельное значение их невелико, кроме блокэксцизии, а показания к ним весьма ограничены. Пучок протонов может быть применен только для опухолей, расположенных до экватора глаза.

Появились сообщения об экспериментальных работах, в которых описано применение фотодинамической терапии для разрушения опухолей (Harvey I. 1993 ).

Благодаря внедрению в клинику витриоэктомии проведена экспериментальная работа по трансвитреальному удалению опухоли (Л.Ф.Линник, Легошин В.А. 1981 г.).

В настоящее время ведущим органосохранным методом является бета-лучевая терапия (Бровкина А.Ф.1981Г с соавт., Zimmerman с соавт. 1978г.), так как она технически достаточно проста и позволяет подвести к опухоли необходимые лечебные дозы с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей. Большой вклад в развитие лучевой терапии внесли как отечественные так и зарубежные ученые А.В.Козлова 1956г. А.Ф.Бровкина, Зарубей Г.Д. 1982-91 г., J.Shields 1982, Hemandes Y. 1995.

В 70-е годы в нашей стране Государственным научным центром Российской Федерации институтом Биофизики и институтом им.Гельмгольца был создан комплект офтальмоаппликаторов на основе радионуклида стронция -90 +итрия 90.Использование аппликатора данного вида позволило провести эффективное лечение значительного количества больных.Однако, аппликаторы обладали существенным недостатком: можно было лечить опухоли только малых размеров высотой до 3,5 мм и протяженностью до 14 мм., которые состаляют около 14 % от общего количества внутриглазных меланом, таким образом 86% больных практически не подлежали органосохранному лечению.Ситуация становилась безвыходной,если глаз был единственным.

До настоящего времени потенциальные возможности бета-терапии полностью не раскрыты. В первувую очередь это касается,источников, излучающих бета-частицы (рутений-106 +родия-106), имеющих глубину проникновения в ткани до 20 мм. Конструкция существующих аппликаторов далека от совершенства. Велико значение определения доз облучения .которые были бы эффективны и одновременно безопасны для здоровых тканей глаза.

Не решен вопрос профилактики и лечения послеоперационных осложнений.

Перечисленное выше подтверждало необходимость и своевременность постановки данной темы, а её связь с общей проблемой офтальмоонкологии определяет её актуальность.

Тема плановая, входит в государственную программу международных исследований, в отраслевую программу, планы академий наук, планы Межотраслевого научно-технического комплекса "Микрохирургия глаза".

Целыразработка комплексного органосохранного метода лечения меланом сосудистой оболочки глаза на основе бета-терапии, криодеслрукции и гирудотерапии и развитие соответствующих методик диагностики для повышения эффективности лечения, расширения показаний к органосохранному лечению и диагностических приемов при обследовании больных.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие основные задачи:

1.Создать новые типы офтальмоаппликаторов с радионуклидами Ли-Юб+ЛЬ-Юб (типа Р) для лечения внутриглазных меланом.

2.Разработать адаптированный к данному типу операций набор хирургических инструментов и приспособлений.

3:С" помощью метода экспериментального фантомного моделирования провести исследования распределения доз бета- и фотонного излучения в органах и тканях головы человека.

4.Апробировать в клинике и внедрить в практику методики бета-лучевой терапии с новыми типами рутениевых офтальмоаппликаторов.

¿.Применить на практике на статистически значимой выборке больных метод комплексного лечения меланом хориоидеи.

6.Исследовать возможности диагностики с применением туморотропного антибиотика блеомииина. меченого индием -III; пертехнетата натрия, меченого технецием -99 и медицинской пиявки.

7.Провести анализ результатов терапии с помощью разработанного метода (включая отдаленные последствия в срок не менее 10 лет).

8.На основе критического анализа результатов применения метода разработать показания и противопоказания к лечению.

Научная новизна

При участии ГНЦ РФ-ИБФ, ИФХ РАН, МНТК "МГ" разработано три новых типа (Р) отечественных офтальмоаппликаторов (на основании разрешения Минздрава СССР 16.5.1991 г. ), применение которых повысило точность совмещения очага поражения и активной зоны аппликатора, обеспечило большую степень надежности фиксации источников на проекцию опухоли. Увеличен ресурс использования аппликаторов, улучшен процесс и уровень стерилизации. Оптимизированы дозиметрические параметры офтальмоаппликаторов.

Впервые создан набор хирургических инструментов: пинцет-фиксатор и

крючок-толкатель, применение которых позволило исключить повреждение аппликатора во время операции, сократить время хирургического вмешательства в 1.5 раза.

Создан набор фантомов глаз , как наглядное пособие для планирования операций.

Проведенные нами, совместно со специалистами института Биофизики фантомно-дозиметрические исследования показали, что отечественные офтальмоаппликаторы, созданные на основе рутения 106 +родия 106, не оказывают отрицательного влияния на хрусталик парного глаза и жизненно важные органы.

Впервые экспериментально обоснована эффективность применения медицинской пиявки в качестве агента-усилителя регрессии опухоли и уменьшения количества случаев осложнений и их тяжести. Это обусловлено наличием в секрете слюны пиявки большого количества высокоактивных биологических ферментов, что позволило сократить сроки регрессии опухоли и повысить эффективность лечения опухолей в 1,5-2 раза, в 8 раз снизить количество осложнений, а такого осложнения как вторичная глаукома избежать вообще.

Разработана методика комплексного воздействия на меланому хориоидеи с помощью криодеструкции , бета- и гирудотерапии.

С помощью ультразвукового В-сканирования установлена зависимость скорости промораживания ткани опухоли от времени экспозиции криоаппликатора, глубина и геометрия промораживания. Это позволило планировать время экспозиции криоаппликатора и повысило надежность разрушения опухоли.

Новыми являются результаты применения радионукл. идной диагностики для дифференцирования объемных образований в глазу. Для этого, впервые в офтальмологии, были использованы возможности туморотропного антибиотика блеомицина меченого индием-111. Методика позволила повысить точность диагностики опухолей при непрозрачных оптических средах.

Для повышения качества диагностики опухолей расположенных в заднем отделе глаза и ретробульбарном пространстве на глубине до 40 мм был предложен новый метод фотонной диагностики с применением пертехнетата натрия, меченого технецием-99.

Практическая значимость работы:

Комплексны метод лучевой терапии и диагностики, набор специализированных хирургических инструментов внедрены в практику: используются в МНТК "Микрохирургии глаза" в течение 10 лет. Пролечено 322

пациента. Методика получила признание не только у нас ,но и за рубежом. Онкологическую помощь получили пациенты из Италии, Сирии, Иордании. Вьетнама, Польши, Югославии, Македонии, Кипра, ОАЭ. Израиля , Индии

Актуальность, новизна н практическая значимость диссертационной работы подтверждены решениями НИИГПЭ РФ на авторские свидетельства и рационализаторские предложения* По итогам работы автором получено 2 авторских свидетельств и !0 удостоверений по рацпредложениям.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Международном симпозиуме по применению глазных аппликаторов с Ка-106 (Берлин. 1988 г.); Международной конференции по методам получения контроля качества и клинического применения радиофармацевтических препаратов и терапевтических источников излучения (Москва, 1991 г.); на Международных съездах гирудологов (Донецк, 1992г., Москва, 1995 г.); на Съезде офтальмологов (Ростов-на-Дону, 1995 г.); на общеклинической конференции МНТК "Микрохирургия глаза" (Москва, 1995 г.),на Ученом Совете института Биофизики РФ 1987 г Москва;

Публикации. По результатам исследования опубликовано 11 научных

работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, списка литературы, заключения и приложения. Работа изложена на ¡65 страницах, включая 25 рисунков и 10 таблиц. Указатель литературы включает 197 источников, из них 139 отечественных и 54 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение содержит общую краткую характеристику современного состояния методов лечения внутриглазных меланом, обоснование, актуальность, цель и постановку задач.

Глава первая посвящена анализу литературных данных и содержит критический анализ современного состояния методов лечения внутриглазных меланом.

Глава вторая содержит характеристику разработанных средств облучения и инструментария для бета- терапии меланом хориоидеи. Предпосылкой для разработки новых средств облучения на основе рутения-106 +родия 106 явилось

отсутствие отечественных офтальмо-аппликаторов (ОА) с физико-техническими характеристиками, позволявшими лечить опухоли размерами более 3,5мм. Опыт же работы с немецкими аппликаторами фирмы "Изокамерц" показал наличие существенных недостатков: малая исходная мощность дозы офттальмоаппликаторов, не всегда равномерное дозное поле, недостаточно надежное крепление, шероховатая поверхность которых после одной- двух операций подвергалась коррозии и плохо поддавалась обработке. Реальный срок использования 1-1,5 года.

Разработка средств облучения осуществлена совместно с РФ ИБФ и ИФХ РАН на основе предложения согласованного в Минздраве (2.11.1989г.) и технического задания утвержденного ( 28.6.1990г.)" на разработку терапевтических офтальмологических аппликаторов с радионуклидами Ыи-Юб +1111-106 типа Р1.3В15,Р2В 17,РЗ.ПК27."( Договор N84-20/90.) РФ-ИБФ на основе медико-технического требования, утвержденного МЗ СССР от 16.05.1991г., на изготовление отечественных офтальмоаппликаторов с радионуклидами рутений-106+родий -106. Набор состоит из шести аппликаторов трех типов.

Офтальмоаппликатор имеет форму усеченной полусферы. Состоит: из корпуса, активной матрицы и защитной фольги. По характеру облучаемых областей глаза аппликаторы делятся на три группы (типа) : аппликаторы для облучения опухоли заднего отдела; у диска зрительного нерва; и аппликаторы для лечения опухоли, локализующейся в зоне цилиарного тела. Аппликаторы выполнены из специальной стали. Отличаются от зарубежных геометрией: радиус кривизны 14 мм, а не 12 мм, толщина корпуса, меньше на 1мм, хорошо экранирует излучение; более высоким коэффициентом вероятности, который характеризует степень равномерности распределения мощности поглощенной дозы (МПД) (рис 1,2).

Аппликатор сопровождается паспортом, в котором указывается его тип , назначение, активность в МБК; диаметр активной зоны и самого аппликатора; назначенный срок использования; дата изготовления и дата паспортизации.

'1. Типы офгалъмоалплинятсроз с рутением-106: з - для опухолей экваториальной локализации; 5 - опухолей цилиарной локализации;

з - опухолей вкстапапилляркой локализации.

?ис.£. Глубинное распределение в ткани МПД бета-излучения от ОА с Яи-106+£11-106.

Проведено экспериментально-фантомное моделирование для оценки дозиметрических характеристик новых типов аппликаторов. Задача состояла в оценке доз излучения аппликаторов в хрусталик парного глаза, гипофизе, щитовидной железе. Эксперимент проведен на антропоморфном фантоме головы на основе натурального черепа и тканеэквивалентного материала, парафина 82% и белой сажи, 18%. Для измерения доз применили дозиметры на основе помещали на соответствующие области фантома головы (рис. 3,4, таб. 1).

Доза облучения была избрана исходя из необходимой лучевой нагрузки на опухоль пораженного глаза и составляла ЮООГр на вершину. Эксперимент показал высокое качество отечественных аппликаторов: прочность, герметичность, равномерность дозного поля, надежность креплений, полное отсутствие коррозии корпуса, удобство в обработке и стерилизации, Обоснована возможность локального облучения внутриглазных опухолей с помощью аппликаторов, созданных на основе рутения -106, без значительного воздействия на хрусталик парного глаза и жизненно важные органы.

Создан хирургический инструментарий и набор фантомов глаза для планирования операций и как наглядное пособие для комплексного лечения меланом. Пинцет-фиксатор имеет специальный ограничитель, который исключает вероятность повреждения тонкой защитной фольги аппликатора во время операции. Применение пинцета позволяет сократить продолжительность операции в 1,5 раза.

Создан крючок-толкатель - устройство с булавовидным расширением на конце, которое позволяет фиксировать аппликатор через крепежное " ушко", легко манипулировать во время операции, "вслепую" обнаружить и извлечь аппликатор из отечных тканей во время второго этапа операции- снятия ОА.

Изготовлен набор фантомов, состоящий из пяти металлических шаров, размеры которых соответствуют характерным размерам глаз. С помощью комплекта моделируется предстоящая операция по имплантации ОА, набор также служит наглядным пособием.

В третьей главе изложен материал по разработке методов диагностики меланом хориоидеи.

Схема эксперимента Рис. ^

7 - источник оЕпуче -

¡1-6 ) -Детекторы

Глубинное распределение в ткани МПД бета-излучения от ОАс106Р?и +ШИЬ

Топщина ткани б мм Результаты эксперимента с 0А10ЬНиЯЬ

Стопки Д1.« + х. 8 ч- х • 10*2, Д1, / До.р ■ Ю"!, %

сГр с Гр/ч

1 51 НО 1,34

2 95 " 204 2,59

3 1.7/. 3.7 0,047

4 1.04 2,2 0.028

5 1.02 2.19 0,028

6 2.4 5.13 0,065

Впервые в офтальмоонкологии использовали туморотропные антибиотики. Их применение основано на изменении биохимических процессов в опухолевых клетках, а не связано с деструкцией пораженных тканей.

Такими свойствами обладает туморотропный антибиотик блеомицин меченый индием-111. Нами для диагностики внутриглазных меланом использовался блеомицин фирмы "Амершам" (период полураспада 2,8 суток), экскрекция 70-80%, энергия квантов 171 кэв, 245 кэв. Лучевые нагрузки на критические органы незначительны.

Визуализация орбит производилась на гамма-камере "Фо-гамма", результаты обрабатывались на 4096 канальном анализаторе. Результаты сцинтиграфии трактовались как положительные при наличии выраженного очага накопления блеомицина. Для более точной информации определялся коэффициент конкретности (Кк), характеризующий уровень относительного накопления меченого блеомицина в области патологического очага и здорового глаза.

По данной методике обследовано 55 пациентов с предположительным диагнозом меланома хориоидеи, 28 мужчин и 27 женщин, в возрасте от 22 до 78лет. Наличие опухоли подтверждено в 39 случаях, в 10 - результаты сомнительные , в 6 случаях - отрицательные.

Метод диагностики с блеомицином, меченым индием-111 не дает ложно-положительных результатов, исключает ошибочную энуклеацию глаза. Методика эффективна при наличии непрозрачных сред. Новизна методики подтверждена свидетельством на рационализаторское предложение N 231 от 05.06.1987г.

Для повышения эффективности диагностики опухолей расположенных у заднего полюса и в ретробульбарном пространстве нами впервые разработан метод фотонпой диагностики с помощью пертехнетата натрия с технецием - 99 (средняя энергия фотонов 131кэв, период полураспада = 6,04 часа), слой половинного ослабления в воде равен 45 мин. Лучевые нагрузки на жизненно важные органы незначительны.

Целью методики повышение точности дифференциальной диагностики опухолей, с кистами, геммарагическими отслойками сетчатки, расположенных у заднего полюса глаза и в ретробульбарном пространстве, на глубине до 40мм.

Рассчитан диапазон энергий фотонного излучения, подобран соответствующий радионуклид и фармпрепарат, изготовлен соответствующий коллиматор.

Методика заключалась в следующем: внутривенно вводили 5 мм водного раствора пертехнетата натрия с технецием-99, общей активностью 370 мБк из расчета 5 кБк на кг массы человека. Через 3 часа начинали проводить измерения, 5 раз по 15 мин за 3,5 часа. По методике обследовано 22 пациента (44 глаза) с подозрением на внутриглазную опухоль. Позитивные результаты (мсланома хориоидеп) получены и 19 случаях, что подтверждено гистологическим исследованием. В трех случаях результаты были отрицательными. В одном случае - отслойка сетчатки, а двух других кисты ретробульбарною пространства. Метод фотонной диагностики позволил расширить существующие возможности подтверждения наличия опухолей, расположенных у заднего полюса глаза и в ретробульбарном пространстве.

Дифференциальная диагностика внутриглазных опухолей с помощью медицинской пиявки.

Свойства ферментов слюны пиявки оказывают антикоагулянтное, противоишемическое, бактерицидное, противостечное, рассасывающее, лизирующее и иммунокорригирующее действие и способны в считанные часы изменить клиническую картину глазного дна, тем самым уточнить истинную природу патологического очага. Отек при центральном серозном хориоретините (по нашим наблюдениям) разрешается за 1,5-2 часа, субретинальные кровоизлияния рассасываются за 3-7 суток, туморотрогшые формы дистрофии Кунт-ГОниуса - 7-10 суток, полный гемофтальм разрешался за 10-14 суток. Если за перечисленными изменениями скрывалась опухоль, она становилась очевидной. Таким образом, медицинская пиявка незаменима при дифференциальной диагностике опухолей, воспалительных и сосудистых изменениях глазного дна.

Четвертая Глава посвящена разработке комплексных методик лечения внутриглазных меланом с применением бета-терапии на основе радионуклида (рутений- 106+родий-106), трудотерапии и криодеструкции.

Материал клинических исследований включал в себя 246 пациентов (247 глаз), из них 52% мужчин и 48% женщин в возрасте от 15 до 86 лет. Срок наблюдения от 3 месяцев до 10 лет. Средний срок наблюдения - 5,2 года. Больше трех лет наблюдается 175, более пяти 108, десять лет наблюдается 5 пациентов.

Пик заболеваемости приходится на 50-60 лет (183 человека), начало подъема заболеваемости с 35 лет. В одном случае была двусторонняя меланома хориоидеи. Размеры опухоли по высоте от 1,9мм до 10мм, протяженностью 8,0мм - 20мм. 63 % составили опухоли протяженностью 12-15 мм. Больные с опухолями толщиной до 3 мм составили 14%, от 3,1 мм до 5,5 мм - 28%, от 5,6 мм до 8 мм - 47%, более 8 мм -47%>. Максимальная толщина в наших наблюдениях была 11 мм.

Пигментированные опухоли составили 46% слабопигментированные - 32%, беспигментные - 22%. Вторичная отслойка сетчатки до лечения была в 9% случаев. По локализации во всех отделах сетчатки, наиболее часто - в 52% - в височной области, с носовой стороны - 39%, у ДЗН - 11%. С использованием только бета-терапии пролечено 20 человек (группа контроля), остальным больным применена комплексная методика: бета-терапия, криодеструция и гирудотерапия. Повторное подшивание офтальмоаппликатора проведено у пяти пациентов. Суммарная доза на вершину составляла 157+38 Гр, на основание - 2689+49 Гр.

Положительным результатом лучевой терапии считали не только те случаи, когда достигалась полная и частичная резорбция опухоли, но и те, когда размеры опухоли оставались стабильными не менее одного года. Подобных критериев придерживается большинство авторов (Зарубей Г.Д.,1983 г., Lommatzsch Р., 1984г.).

Бета-терапия проводилась с помощью отечественных офтальмоаппликаторов и немецких фирмы "Изокомерц", "Bebig."

Методы обследования больных.

Всем больным проводилось полное клиническое и офтальмологическое обследование: визометрия, биомикроскопия, прямая и обратная офтальмоскопия, периметрия, тонометрия, тонография, ультразвуковое B-сканирование (на аппарате "Sonomed" с разрешающей способностью 0,5 мм). У больных с опухолями малых и средних размеров и с прозрачными оптическими средами без вторичной отслойки сетчатки проводили флюоресцентную ангиографию. Для исключения метастазов делалось ультразвуковое исследование печени. С помощью этих же методов наблюдали послеоперационную динамику, состояние опухоли, глаза и его функций и оценивали эффективность терапии. После операции больные каждые 3 месяца проходили диспансерный осмотр в течение года, а затем ежегодно.

?ис./\ Ссяогрзмма глаза, снятая зо зоемл операции, при фиксированном ОА на проекцию опухоли.

Бета-л\чевая терапия внутриглазных меланои проводилась с использованием офтальмоаппликатора ( рутением- 106+родий-10б). Первый опыт лечения внутриглазных мсланом получили, используя набор немецких аппликаторов фирмы "Изокомерц".

Методика имплантации и удаления офтальмоаппликатора. Операция проводилась в два зтапа. Первый состоял в фиксации аппликатора на проекцию опухоли. Подготовка к операции проводилась по общепринятой методике. Локализация опухоли уточнялась с помощью контактной линзы. Разрез конъюнктивы в квадранте локализации опухоли, слизистая отсепаровалась, на две соседние мышцы накладывали лигатуру, после этого производилась трансиллюминация. Если опухоль пигментирована, то ее границы хорошо видны на склере и отмечались с помощью электрокоагулятора или карандашом.

криоаппликатора составляло: минимально одну - 16 минуту, максимально- четыре. Если опухоль беспигментная или располагалась близко к диску зрительного нерва и трансиллюминация была технически невыполнима, то криодеструкция, а затем фиксация аппликатора производилась под контролем ультразвукового В-сканирования (рис. 5). Затем соответствующий размерам и локализации опухоли бета-аппликатор фиксировался к эписклере одним или двумя швами. Фиксация аппликатора осуществлялась с помощью разработанных инструментов - пинцета-фиксатора и крючка-толкателя. Время контакта аппликатора со склерой составляло от 3 до 21 суток, в среднем 7-14 суток, что зависело от толщины опухоли и мощности аппликатора. Суммарная доза на вершину опухоли составляла (100- 150) Гр на основание не более 3000 Гр. Это значение мы брали за основу при расчете времени экспозиции при опухолях толщиной свыше 8 мм, так как данная величина дозы считается критической для ткани склеры. Второй этап -аппликатор удаляли так же в операционной, после снятия швов с коньюнктивы и пересечения лезвием фиксирующих эписклеральных швов.

Характеристика наблюдаемых больных

С помощью немецких аппликаторов фирмы "Изокомерц" и "Bebig"Ha основе Ru-106+Rh-106 пролечено 124 пациента. Из них бета-терапию в" чистом" виде получили 20 пациентом. Данные пациенты стали группой контроля. Мужчин 11 и 9 женщин в возрасте от 34 до 86 лет. Опухоли были высотой от 3 до 8 мм. По толщине преобладали средние и большие до 3,5-8 мм мм. После подшивания офтальмоаппликатора уже на вторые сутки на глазном дне появлялся отек, рисунок сглаживался, границы диска зрительного нерва становились размытыми , вторичная отслойка, если она была - усиливалась , если ее не было ,то появлялась на 3-4 сутки. В ряде случаев отслойка отмечалась через три- четыре месяца или даже спустя один год. На 5-7 сутки появлялись дистантные кровоизлияния. Страдала и конъюнктива - развивался ее отек и даже хемоз. Пациента начинали беспокоить боли. Перечисленные явления нарастали до момента снятия офтальмоаппликатора. После снятия аппликатора происходило обратное развитие перечисленных изменений .которые отмечались в течение 3-6 месяцев. У этой группы пациентов были получены следующие результаты: полной регрессии подверглись опухоли у 12 пациентов, частичной 7, у одного пациента был продолженный рост. Сроки резорбции опухолей были различными: большие опухоли полностью регрессировали в течение 15-18 месяцев, средние 12-15мес,

малые 13-15 месяцев. Вторичная отслойка сетчатки, экссудат над ней, помутнение преломляющих сред, степень пигментации не окалывали влияния на результаты лечения. Тонометрия в 4 случаях выявила временное повышение внутриглазного давления. В двух случаях можно объяснить близким расположением опухоли к зоне цилиарного тела, в двух других - длительным послеоперационным воспалением. Еще у двух - пациентов через 3 и б месяцев наблюдался гемофтальм, который после лечения рассосался. В одном случае была осложненная лучевая катаракта. Послеоперационное воспаление тлаза длилось 6-8 месяцев. В течение первого года ни умер ни один пациент. Через 3 года умерла одна пациентка от инсульта. От основного заболевания ( метастазов) умерла одна пациентка я срок 4,5года. Остальные находятся под наблюдением. Срок наблюдения этих пациентов составляет до 10 лет.

Комплексное лечение внутриглазных меланом с использованием бета и гирудотерпии.

Комплексное лечение сочетающее бета-терапию отечественными

аппликаторами и гирудотерапню проводилось 123 пациентам Наблюдение и анализ пролеченных пациентов , с офтальмоаппликаторами (рутений 106 *-родий!06/, показал ,что эффективность лечения во многом зависит от осложнений, возникающих в ходе лечения, что совпадает с данными других авторов Ьотта!с1т !990гдо 80% Общепринятая послеоперационная терапия не всегда эффективна при осложнениях: -вторичная отслойка сетчатки, длительно текущий иридоциклит, вторичная болящая глаукома, гемофтальм. С целью профилактики и лечения осложнений, обоснована целесообразность использования трудотерапии. Высокоактивные ферменты слюны пиявки оказывают на патологический очаг следующие воздействия: общерефлексогенное, противоотечное, обезболивающее, лизирующее, антикоагулянтное и тромболитическое, гипотензивное, противоишемическое, микроциркуляторное, бактерицидное, бактериостатическое, иммунокорригирующее,

противосклеротическое. При попадапии в кровяное русло специфические ферменты способны устранять межсистемные связи и даже преодолевать гематоэнцефалический барьер. Ферменты, обладающие мембранолитическими свойствами, позволяют быстро лизировать остатки опухолевой ткани, предупреждать ее рецидив, а в послеоперационном периоде практически

исключают возникновение отека, отслойки сетчатки, гемофтальма, вторичной глаукомы, иридоциклита и др..

Применение гирудотерапии сократило сроки послеоперационного воспаления с 6-8 месяцев до 2-4 недель, и практически избавило пациента от болевого синдрома. По данным Бровкиной А.Ф. 1988 г., Gerard YP 1995 г. вторичная глаукома, как послеоперационное осложнение составляет 42%, а энуклеация по поводу болящей глаукомы- 26%, несмотря на то, что опухоль регрессировала. В нашей практике в связи с применением гирудотерапии по поводу вторичной глаукомы не был энуклеирован ни один глаз.

Вторичная отслойка сетчатки - почти обязательное осложнение в ходе бета-лучевой терапии .хотя и не оказывает заметного влияния на исход лечения, однако является одним из основных факторов снижения остроты зрения. Благодаря комбинированному воздействию на опухоль - вторичная отслойка сетчатки стала редким исключением, частота ее - 2,7%.

Наличие фермента дестабилаза в составе слюны пиявки способствовало быстрому лизису клеток опухоли. В 23% удалось сохранить зрение до 70-100% от исходного. Показанием к применению пиявок служили первые признаки воспаления, обнаруженные после имплантации офтальмоаппликатора.

Методика осуществлялась следующим образом: на область виска со стороны поражения ставилась пиявка, время экспозиции 30-60 мин (время полного насыщения пиявки), после этого на область виска накладывалась рыхлая повязка на 24 часа . Количество сеансов 5-10, критерием служила степень воспаления глаза и окружающих тканей. Комплексная терапия с использованием бета- терапии и медицинской пиявки позволила значительно сократить количество послеоперационных осложнений и повысить эффективность органосохранного лечения.

Комплексное лечение внутриглазных меланом с применением бета-терапиии и криодеструкции .

Принимая во внимание ,то что опухоли после бета-терапии регрессируют далеко не в 100% случаев, одним из факторов воздействия на опухоль стала криодеструкция. Цель комбинированного лечения : комплексное воздействие на структуру ткани опухоли.

Криодсструкция применялась во время операции имплантации офтальмоаппликатора до лучевого воздействия на опухоль. Основанием для криодеструкции послужило пять факторов криовоздействия : дегидратация клеток

опухоли в процессе образования льда, накопление в клетках опухоли высокой дозы электролитов, механическое повреждение мембран клетки острыми краями льда, остановка движения протоплазмы и образование иммуностимулирующего фактора, приводящего к саморазрушению опухоли

Проведены исследования процессов криодеструкции с помощью криоаппликатора Шальникова с температурой наконечника 182 градуса, под контролем ультразвукового В-сканировання, на аппарате "йопотеё", которые показали, что промораживание ткани опухоли происходит с появления фронта раздела сред и образованием "ледяной сферы". Зависимости между глубиной промораживания и временем экспозиции показаны на рисунке 6.

С помощью бета-терапии, криодеструкции и гирудотерапии пролечено 123 пациента. Из них 60 мужчин и 63 женщины, в возрасте от 41 до 69 лет, толщина

опухоли от 3.2 мм до 11 мм , диаметр опухоли от 12 до ¡8 мм .Больных с опухолью до 3 мм в этой группе не было, с опухолями от 3,1 мм до 5 мм 69 пациентов, с 5. ¡мм до 8 мм - 51 пациент, свыше 8 мм -3 пациента.

Криодеструкция производилась в операционной непосредственно перед подшиванием офтальмоаппликатора на основание опухоли. Время криодеструкции зависело от толщины опухоли . Минимальная экспозиция криоаппликации равнялась одной минуте, максимальная - четырем. Комплексная методика воздействия на опухоль с помощью бета-терапии и криодеструкции позволила расширить показания к органосохранному лечению, повысить эффективность метода на 12% (рис.6,7).

В Главе 5 описаны редкие клинические случаи: лечение меланом у диска

зрительного нерва, случай успешного излечение двухсторонней меланомы, случаи повторного подшивания офгальмоаппликаторов, которые производились при рецидивах опухоли и продолженном росте в сроки о г одного года до трех лет. При рецидивах повторное подшивание аппликатора имело успех, при продолженном росте положительный результат получен не был .

2 ■ 1«

а

5 12

а 10

г О

Ю

1 1

1-—' 1

I

/ / ■ первичное пром. А. вторичное.

/ /

1 /

/ /

// 1

// 1

1/ 1

II 1

II

10

Рис.6 . Зависимость глубины промораживания от времени при криодеструкции опухоли.

6

о

50

30

о о

20

10

3 4 5 лет

85

90

10

1 1 11 1 1 || 1

___О 0_ —в--о

■ О—€—

Ф

1995

Рис.? . Распределение пацизктов ио срокам наблюдения.

Результаты лечения внутриглазных меланом

____■____Таблица 2.

Кол-во пациентов пол Размер опухоли Локализация Эффект КОЛ-ВО %'с Осложнения Энуклеация но срокам Смертность от метастазов' XX Эффективность метода (%)"

М Ж м ср 6 ЭК ц дз + + - Г I II III 1г Зл 5л 1 г Зг >5л

Бета-терапия 20 11 9 3 8 9 19 1 - 9 / /45 10/ /50 9 1 2 1 1 1 - 1 75,0

Бета+ Гирудо- терапия 123 63 60 1 4 69 40 115 2 6 68/ /55 49/ / 40 6/ / 5 2 23 1 3 I 1 2 1 15 82,9

Бета-Гирудо+ Криотерапия 103 54 49 17 52 34 95 ! 7 89/" /86 13/ / 13 1 / 1 39 1 2 1 9 91,3

Всего 246 128 118 34 129 83 229 4 13 1< /69 72/ '' 29 8 / / 2 2 71 3 - - 12 - 4 25 82+2,7

• * О г интеркуррентных заболеваний умерло 2 человека, гч ** Процент эффективности рассчитан на 221 случае.

м - малые опухоли + - полная регрессия опухоли

ср - средние опухоли + - частичная регрессия опухоли

б - большие опухоли - - без эффекта

I - катаракта

II - отслойка сетчатки

III - кровоизлияния

хх - Достоверные данные отсутствуют

Понторное подшивание в 6 случаях в сроки до 3-х лет

ЭК - экваториальная локализация Ц - центральная локализация ДЗ - у диска зрительного нерва

Гистологическое исследование в этих случаях обнаруживало в опухолях меланому типа А, которая оказывалась резистентной и к бета-излучению и к криодеструкции. Описаны причины вынужденной энуклеации глаз после лечения, анализ которых показал, что не все энуклеации оправданы. В четырех случаях из них при гистологическом исследовании в зоне бывшей опухоли обнаружен только воспалительный детрит, который был ошибочно расценен как рост опухоли.

В результате проделанной работы определен порядок комплексного воздействия на меланому хориоидеи: криодеструкция бета-терапия, гирудотерапия (таб. 2).

Сравнительные результаты лечения мелаиомы хориоидеи на основе применения офтальмоаппликаторов с радионуклидами рутений -106 +родий 106. с данными других авторов.

Таблица 3.

Фамилии авторов число больных годы положительный рез.% энуклеация (%) смертность Юл

Наш мат-л 246 86-96 82 4,8 4

Lommatch BradvLW 309 64-84 55 20 40

Hernandes YC 302 84-92 75 10 23

Gerard УР 106 83-95 60 12,7 ...

Сравнительный анализ показал, что комплексная терапия дает положительные результаты больше, чем на 20 %, энуклеаций на 17% меньше, осложнений в 5 раз, а смертность в 2,5 раза меньше ,чем по данным зарубежных авторов (таб. 3).

выводы

1.Предложены и на основании предложения и технического задания,

утвержденных Минздравом СССР 15.05.90г., разработаны новые типы офтальмоаппликаторов с радионуклидами рутений-106+ родий-106 с улучшенными (по сравнению с зарубежными аналогами) техническими и физическими характеристиками для бета-терапии внутриглазных меланом.

Изготовлены и аттестованы по дозиметрическим параметрам 10 опытных образцов.

2.С помощью метода экспериментального фантомного моделирования совместно с ГНЦ РФ ИБФ проведены исследования распределения доз бета-излучения, создаваемых разработанными аппликаторами, в антропоморфном фантоме головы человека. Оценены дозы от сопутствующих гамма и рентгеновского излучений на близ лежащие здоровые ткани и органы, хрусталик парного глаза, щитовидную железу, гипофиз. Установлено, что разработанные офтальмоаппликаторы не оказывают отрицательного влияния на жизненно важные органы, что позволило рекомендовать методику к клиническому применению.

3.Создан адаптированный к хирургическому вмешательству набор инструментов и приспособлений: пинпет-фиксатор, крючок-толкатель, а также набор фантомов глаз для моделирования операций. Специализированный хирургический набор инструментов и приспособлений позволил сократить продолжительность операций, повысить точность фиксации офгальмоаппликатора, исключить вероятность повреждения его защитной пленки, уменьшить лучевую нагрузку на медицинский персонал .

4.Впервые предложен и разработан комплексный метод лечения внутриглазных меланом, основанный на бета-терапии, криодеструкции и гирудотерапии. Метод расширил показания к органосохраиному лечению опухолей толщиной до 10 мм, диаметром до 20мм, обеспечил положительный эффект в 82% случаев, сократил количество и тяжесть послеоперационных осложнений. Вторичная глаукома сведена к минимуму (ни одного случая из 246 пациентов). В 75% случаев сохранилась острота зрения или даже повысилась от исходного уровня.

5.Установлено, что опухоли высотой до 4-4,5 мм более резистентны к бета-терапии, чем средние и большие , что объясняется меньшей средней дозой получаемой общим объемом опухоли.

6.Разработаны показания к комплексной методике органосохранного лечения опухолей толщиной до 10 мм и диаметром до 20 мм. Противопоказанием служат множественные узлы опухоли, экстрабульбарный рост, наличие метастазов, тяжелая соматическая патология.

7.Разработаны новые методики диагностики с помощью блеомицина, меченого индием-111; пертехнетата натрия, меченого технецием-99 и медицинской пиявки, позволяющие с большей точностью диагностировать опухоли при наличии непрозрачных оптических сред, в начальных стадиях, расположенных у заднего полюса и в ретробульбарном пространстве на глубине до 40 мм.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Применение индия-111-блеомицина в диагностике новообразований хориоидеи. Депонирован, рукопись. N; 13596 - 87; М:1987;5с.(МРЖ,1987 N:10),(b соавт. с Линником Л.Ф., Коротковым Ф.Ф.,Костиной В.А.)

2.0пыт использования офтальмоаппликаторов с Ru -106 +Rh-106. Материалы всесоюзной научной конференции, М, 1991-стр.251-252 (в соавт. с Линником Л.Ф., Тимофеевым Л.В.)

З.Диагносгика и лечение макулярных отеков с помощью медицинской пиявки. Материалы Всесоюзного съезда гирудологов. М. Донецк: 1991 стр. 28 (Семикова Т.С.).

4.Эффективность фотонной диагностики меланом хориоидеи с использованием Тсс -99 m (International simposium on ocular tumors.-New-York-city-april-may-1992.,(B соавт. с Линником Л.Ф.,Панфиленко В.И.,Тимофеевым Л.В.)

S.Some aspects of criodestruction in choroidal melanomas using ultrasound imaging technigues.//Am.J. Ophthalm.-1993.-vol.2.-N10.-p.351-354.(B ' соавт. с Линником Л.Ф.,Узунян Д.Г.)

б.Гирудотерапия в офтальмологии. Метод. рекомендации-1995.-М.(в соавт. с Бондаревой В.Г.)

7.0тдаленные результаты лечения меланом хориоидеи методом бета-лучевой терапии с использованием Ли-Юб+И-Ь-Шб офтальмоаппликатара. Актуальные проблемы ^современной офтальмологии: Российская конф. офтальмологов, поев. 75-летию Смоленской ГМА: Тез.докл. Смоленск ; 1995; с. 191-192, (в соавт. с Линником Л.Ф.,Узунян Д.Г.)

8.Некоторые аспекты ультразвукового исследования при криодеструкции меланом увеального тракта. Тез. докл. Ростов-на-Дону;1995:с.36-37; ( в соавт. с Линпик Л.Ф.,Узунян Д.Г.)

Список изобретений и рацпредложений

1.Способ определения индивидуальной чувствительности к послеоперационной бета-лучевой терапии при осложненной катаракте. Авторское свидетельство № 1704079, заявка №4667424 приоритет изобретения 28.03.89, зарегистрировано 08.09.91.

2.Набор фантомов глазного яблока. Авторское свидетельство на промобразец №34594, заявка №57156, приоритет , июня 1990г., зарегистрирован 29 марта 1991г.

3.Способ применения блеомицина, меченого индием-111 в диагностике внутриглазных новообразований. 1№642, дата подачи 18.09 86, выдано 23.06.88.

4.Способ лечения макулярных отеков трудотерапией. №759, дата подачи 31.10.88, выдано 3.11.88.

5.Крючок-толкатель дая подшивания и снятия офтальмоаппликатора при бета-лучевой терапии внутриглазных опухолей. №832, дата подачи 02.02.90, выдано 20.02.90.

6.Пинцет-фиксатор для офтальмоаппликатора. №833, дата подачи 02.02.90,

выдано 23.02.90г.

7.Способ фиксации офтальмоаппликатора под контролем ультразвукового В-сканирования. Дата подачи 03.05.95г.

8.Аппликатор для бета-лучевой терапии Патент на изобретение N 96113037 / (0195669) от02.07.96

Список докладов и сообщений по теме диссертации на конференциях и симпозиумах.

1."Первый опыт использования офтальмоаппликаторов с радионуклидами рутений 106+родий 106 в лечении внутриглазных меланом". Международный симпозиум по применению глазных аппликаторов 11и-106+Ш1-106, Берлин, 1988 г.

2."Диагностика внутриглазных меланом с помощью блеомицина меченого индием- 111.Международный съезд офтальморадиологов. Берлин, 1989 г.

3." Первый опыт применения отечественных офтальмоаппликаторов в комплексном лечении внутриглазных меланом." Международная конференция по методам получения контроля качества и клинического применения радиофармацефтических препаратов и терапевтических источников излучения. Москва, 1991 г.

4.'Тирудотерапия в комплексном лечении внутриглазных меланом ".Международный съезд гирудологов .Донецк, 1992.

5."Комплексное лечение внутриглазных меланом" Общеклиническая конференция МНТК "МГ" Москва, 1995 г.

6.'Тирудотерапия как метод профилактики и лечения постлучевых осложнений внутриглазных меланом." Международный съезд гирудологов,