Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Комбинированное лечение локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы с использованием интраоперационной лучевой терапии

003488997

На правах рукописи

МЕДВЕДЕВ Фёдор Викторович

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЛОКАЛИЗОВАННЫХ И МЕСТНОРАСПРОСТРАНЁННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 ЛЕН 2003

Обнинск - 2009

003488997

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Гулидов Игорь Александрович,

доктор медицинских наук Смирнова Ия Алексеевна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Золотков Алексей Григорьевич,

доктор медицинских наук, профессор Петерсон Сергей Борисович.

Ведущая организация: ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий.

Защита состоится 26 января 2010 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук - Медицинский радиологический научный центр РАМН по адресу: 249036, г. Обнинск Калужской обл., ул. Королёва, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского радиологического научного центра РАМН.

7 / ?

Автореферат разослан« » 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Палыга Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Заболеваемость раком молочной железы в России, как и в большинстве стран Европы и Северной Америки, растет. С 1985 г. в структуре онкологической заболеваемости России раку этой локализации принадлежит 1 место. В 2007 г. в России было впервые зарегистрировано 51865 пациенток со злокачественными новообразованиями молочных желез. В последние годы, благодаря комплексному подходу, значительно улучшились результаты лечения рака молочной железы. Однако показатели смертности до настоящего времени остаются достаточно высокими. Так, в 2007 году от рака молочной железы в России умерли 22834 пациентки [Чиссов В.И. и др., 2007]. В комплексном лечении рака молочной железы большая роль отводится лучевой терапии, поскольку ее использование позволяет выполнять оперативное вмешательство в более абластичных условиях. В связи с современным предпочтением к органосохраняющим и сберегательным операциям при ранних формах рака молочной железы, роль лучевой терапии продолжает возрастать. По мнению В.П. Летягина и соавт. (2004), проведение лучевой терапии после органосохраняющих операций у больных раком молочной железы 1-П стадий является обязательным в дозах не менее 50 Гр на молочную железу. При наличии в тканях по краю резекции опухолевых клеток и при локализации опухоли менее 2 см от края резекции, а также при морфологически неблагоприятных факторах прогноза целесообразно проводить дополнительное локальное облучение ложа опухоли в СОД 10-20 Гр с целью снижения частоты локальных рецидивов. При наличии метастазов в 4 и более подмышечных регионарных лимфатических узлах, локализации опухоли в медиальных и внутренних квадрантах молочной железы рационально выполнять облучение зон регионарного метастазирования до СОД 44-50 Гр.

Использование различных методик пред- и послеоперационного облучения позволили снизить количество местных и регионарных рецидивов после радикальных и органосохраняющих оперативных вмешательствах. Тем не менее частота местных рецидивов может достигать 12% [Летягин В.П., 2004], что делает актуальным совершенствование методик лучевой терапии. Одним из возможных путей такого совершенствования является интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ). ИОЛТ - специальный, технически сложный метод лечения злокачественных новообразований при помощи однократной дозы ионизирующего излучения, когда доступ к мишени обеспечивается хирургическим способом [Мусабаева Л.И., Чойнзонов Е.Л., 2006]. Целью ИОЛТ является предотвращение возникновения местных и регионарных рецидивов путем уничтожения тех жизнеспособных опухолевых элементов, которые могут остаться неудаленными или попасть в рану из поврежденной при мобилизации первичной опухоли, пересеченных кровеносных сосудов и путей лимфооттока.В последнее время метод интраоперационной лучевой терапии нашел применение в комбинированном

лечении ранних стадий рака молочной железы. По данным Reitsamer R., Peintinger F., Kopp M. et al. (2004) четырехлетние результаты местного рецидивирования у 190 больных, леченных с использованием ИОЛТ в дозе 9 Гр, составили 0%. Итальянские ученые Veronesi U., Gatti G., Luiui A. et al. (2003) делают вывод, что преимущество ИОЛТ при ранних формах рака молочной железы заключается в уменьшении облучения кожных покровов, подкожной ткани, контрлатеральной груди и прилежащего легкого. Исследователи считают ИОЛТ многообещающим методом в комбинированном лечении рака молочной железы, который позволит избежать длительного проведения лучевой терапии в послеоперационном периоде. Несмотря на достаточно большой мировой опыт использования интраоперационной лучевой терапии у больных раком молочной железы, многие вопросы примененния ИОЛТ как в самостоятельном плане, так и в сочетании с дистанционной лучевой терапией, пока не решены. Актуальной является проблема планирования курса смешанного облучения, выбора границ и объема лечения для проведения ИОЛТ после удаления опухоли. Не менее важным остается определение оптимальных величин однократной дозы ИОЛТ и дополнительной суммарной дозы дистанционной лучевой терапии. Так же необходимо изучить состояние нормальных тканей и критических органов при смешанной лучевой терапии и определить допустимый уровень лучевых повреждений у больных за пятилетний и десятилетний сроки наблюдения, оценить общую и безрецидивную выживаемость в отдаленные сроки наблюдения после применения комбинированного лечения с использованием ИОЛТ и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ).

Цель работы. Целью настоящей работы является исследование возможностей повышения эффективности комбинированного лечения локализованных и местнорапространенных форм рака молочной железы путем использования интраоперационной лучевой терапии, сберегательных и органосохраняющих операций.

Задачи исследования:

1. Изучить возможности метода ИОЛТ у двух исследуемых групп больных с локализованной (первая основная группа) и местнораспространенной (вторая основная группа) формами рака молочной железы.

2. Оценить характер и частоту послеоперационных осложнений, а так же лучевых реакций и повреждений при использовании ИОЛТ.

3. Провести сравнительный анализ эффективности комбинированного лечения рака молочной железы с использованием ИОЛТ и дистанционного пред- и послеоперационного облучения (первая контрольная группа и вторая контрольная группа).

4. Доказать возможность применения ИОЛТ при органосохраняющих и сберегательных операциях.

Научная новизна. В данной работе изучена возможность использования интраоперационной лучевой терапии в комбинрованном лечении локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы. Впервые представлен анализ 10-летних отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы с применением ИОЛТ на аппарате Микротрон-М в комбинации с органосохраняющей операцией (радикальная резекция молочной железы) и последующей послеоперационной лучевой терапией в сравнении с традиционным послеоперационным облучением. Проанализированы 10-летние результаты лечения больных с использованием ИОЛТ на область подмышечного лимфатического коллектора в сочетании с сберегательным оперативным вмешательством и последующей послеоперационной лучевой терапией в сравнении с интенсивным предоперационным облучением молочной железы, подмышечной области и последующей послеоперационной лучевой терапией. Произведена оценка характера и частоты послеоперационных осложнений, а так же лучевых реакций и повреждений у больных, леченных с использованием ИОЛТ.

Практическая значимость. Полученные результаты дали воможность оценить воздействие интраоперационного облучения в дозе 10 Гр и энергией ускоренных электронов 8 мэВ на здоровые ткани в области ложа опухоли молочной железы и подмышечного лимфатического коллектора. Разработана и применена на практике м'етодика интраоперационной лучевой терапии рака молочной железы на аппарате Микротрон-М. Непосредственные и отдаленные результаты комбинированнго лечения рака молочной железы с использованием ИОЛТ, которая сокращает интервал между операцией и лучевой терапией, позволяют рассматривать интраоперационное облучение как альтернативу интенсивному предоперационному облучению. В работе показано, что использование ИОЛТ расширяет возможность применения органосохраняющих операций при ПАВ стадиях рака молочной железы, не увеличивая при этом частоту послеоперационных осложнений, лучевых реакций и повреждений, и не ухудшая показатели общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни.

Апробация работы. Результаты настоящего исследования были представлены на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии», Челябинск, 1997 г.; на II съезде онкологов стран СНГ «Онкология 2000», Украина, Киев, 2000 г.; на VIII Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов «Рентгенрадиология XXI века», Москва, 2001 г. По материалам исследования опубликовано 6 печатных работ в отечественных изданиях.

Диссертация апробирована на научной конференции клинического радиологического сектора Медицинского радиологического научного центра РАМН 10 марта 2009 года.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, включает 18 таблиц, 6 диаграмм и 5 рисунков. Библиографический указатель содержит 66 отечественных и 88 зарубежных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для настоящего исследования послужили клинические наблюдения за 120 больными раком молочной железы с локализованными и местнораспространенными формами T1-3N0-2M0. Возраст больных колебался от 20 до 68 лет, средний возраст составил 46 лет.

Левая и правая молочные железы поражались с одинаковой частотой. Локализация первичной опухоли в наружных квадрантах отмечена у 97 больных (80,8%), во внутренних квадрантах у 18 больных (15,0%), центральная локализация у 5 больных (4,2%). Во всех 120 случаях рак молочной железы представлял собой инфильтрирующую карциному. Распространенность опухолевого поражения молочной железы у пациентов оценивали по Международной классификации злокачественных опухолей UICC, 6 издание. В зависимости от стадии все больные были распределены следующим образом: первая стадия (T1N0M0) - 5 человек (4,2%), вторая стадия (T1-2N0-1 МО) - 90 человек (75,0%), третья А стадия (T0-2N2 МО; T3N1-2M0) - 25 человек (20,8%). В таблице 1 представлено распределение больных раком молочной железы в зависимости от метода лечения.

Таблица 1. Распределение больных раком молочной железы в зависимости от _метода лечения.__

Методы лечения Количество больных Абс(%)

Радикальная резекция +ИОЛТ первая основная группа 22 (18,3%)

Радикальная резекция +ДЛТ первая контрольная группа 24 (20,0%)

Радикальная мастэктомия+ИОЛТ вторая основная группа 39 (32,5%)

Радикальная мастэктомия +ДЛТ вторая конторольная группа 35 (29,2%)

Всего 120 (100%)

Распространенность опухолевого процесса оценивали по данным осмотра, маммографии, ультразвукового сканирования, маммосцинтиграфии.

Для исключения или подтверждения наличия отдаленных метастазов всем больным были проведены: рентгенография органов грудной клетки,

ультразвуковое исследование органов брюшной полости, органов малого таза, сканирование костей скелета.

В зависимости от метода лечения, больные были объединены в следующие группы:

Первую основную группу составили 22 пациентки с 1-ПАВ стадиями рака молочной железы (T1.2N0.1M0) и размерами опухоли не более 3 см без увеличения подмышечных лимфоузлов или с одиночными пальпируемыми лимфатическими узлами. Лечение включало на первом этапе операцию -радикальную резекцию молочной железы (РР) с диссекцией подмышечной, подключичной, подлопаточной клетчатки; интраоперационную лучевую терапию на область ложа опухоли электронами с энергией 8 МэВ и РОД 10 Гр. Через две недели проводили послеоперационный курс лучевой терапии дробно-протяженным методом РОД - 2 Гр - 5 раз в неделю в СОД 46-50 Гр на зоны регионарного лимфооттока и СОД 40 Гр на оставшуюся ткань молочной железы.

Первую контрольную группу составили 24 пациентки, с аналогичными первой основной группе стадиями заболевания. Лечение включало операцию -радикальную резекцию молочной железы с последующей послеоперационной лучевой терапией дробно-протяженным методом РОД 2 Гр - 5 раз в неделю в СОД 50 Гр на оставшуюся ткань молочной железы и в СОД 46-50 Гр на зоны регионарного лимфооттока.

Вторая основная группа - 39 больных с Н-ША стадиями рака молочной железы (T1.3N1.2M0), размером опухоли более 2 см, метастазами в подмышечные лимфатические узлы. Лечение включало на "первом этапе интенсивное предоперационное облучение молочной железы СОД 12 Гр в течение двух дней: 1-й день 5 Гр +3 Гр (неравномерное дробление дневной дозы); 2-й день РОД 4 Гр. Далее проводилась операция: радикальная мастэктомия (РМ) -сберегательная операция по Маддену с интраоперационной лучевой терапией на подмышечную область электронами с энергией 8 МэВ в РОД 10 Гр. Через две недели проводилась послеоперационная гамма-терапия дробно-протяженным методом РОД 2 Гр - 5 раз в неделю до СОД 40 Гр на подмышечную область, СОД 46 Гр на надподключичную область, СОД 46-50 Гр на парастернальную область.

Вторая контрольная группа - 35 больных с аналогичными второй основной группе стадиями заболевания. Лечение включало интенсивное предоперационное облучение молочной железы СОД 12 Гр:1-й день 5 Гр + 3 Гр (неравномерное дробление дневной дозы), 2-й день СОД 4Гр. Так же облучалась подмышечная область в СОД 8 Гр (4 Гр + 4 Гр - дневное дробление дозы). Далее - операция - радикальная мастэктомия с последующей послеоперационной гамма-терапией в РОД 2 Гр - 5 раз в неделю до СОД 40 Гр на подмышечную область, СОД 46 Гр на надподключичную область, СОД 4650 Гр на парастернальную область.

Основные и контрольные группы были сопоставимы по таким признакам, как возраст, гистологическое строение и форма роста опухоли, категории Т,К,М, стадия процесса.

Дистанционная предоперационная и послеоперационная лучевая терапия проводилась на отечественных гамма-терапевтических установках типа «Рокус» и «Агат-Р».

Во второй основной и контрольной группах больных предоперационная лучевая терапия проводилась в режиме интенсивного предоперационного облучения по методике ускоренного фракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы. Первичную опухоль молочной железы облучали с двух противолежащих тангенциальных полей (медиального и латерального), в положении больной на спине с отведением обеих рук на 90 градусов. Лучевому воздействию подвергалась вся железа и подлежащая к ней грудная стенка Нижняя граница полей проходила на 3 см ниже переходной складки; латеральная - по средней подмышечной линии; медиальная - на 2 см от края грудины; верхняя - по верхнему краю второго ребра к точке, расположенной на 5 см ниже ключицы по среднеключичной линии и далее в виде полудуги к средней подмышечной линии. Предоперационное облучение подмышечной области во второй контрольной группе проводилось с переднего поля.

Во всех исследуемых группах дистанционная послеоперационная лучевая терапия на зоны регионарного метастазирования осуществлялась в режиме традиционного фракционирования дробно-протяженным методом в разовой очаговой дозе 2 Гр пять раз в неделю. Суммарная очаговая доза лучевой терапии на лимфоколлекторы зависела от варианта предоперационного или интраоперационного облучения. Облучение проводили с трех передних полей -подмышечного, надключичного и парастернального.

Интраоперационная лучевая терапия проводилась на отечественном циклическом ускорителе электронов «Микротрон-М».

Однократная доза облучения ложа опухоли в первой основной группе и подмышечной области во второй основной группе составила 10 Гр. Энергия пучка ускоренных электронов была 8 МэВ. Для формирования поля ИОЛТ и вывода из него интактных радиочувствительных структур использовались диафрагмы ускорителя и набор аплюминиевых блоков.

Практическое осуществление ИОЛТ потребовало ряда технических и методических разработок. В МРНЦ РАМН был создан специализированный блок для выполнения ИОЛТ, состоящий из операционной и непосредственно примыкающего к ней каньона ускорителя электронов.

Методика интраоперационной лучевой терапии, разработанная и клинически апробированная в МРНЦ РАМН с учетом конструкции специализированного блока и оригинальных технических средств, заключается в следующем:

1. Крышка устройства транспортировки больного устанавливается на операционном столе, на нее укладывается больной. На верхней и нижних конечностях больного закрепляются электроды для последующей регистрации ЭКГ.

2. Производится органосохраняющая или сберегательная операция в зависимости от распространенности опухолевого процесса и его локализации. Удаление опухоли и лимфодиссекция выполняются до ИОЛТ, что позволяет создать оптимальный доступ к ложу опухоли и зоне регионарного лимфогенного метастазирования, а так же возможность исключить из поля ИОЛТ' не подлежащие облучению ткани Больного через комнату дистанционного контроля транспортируют в каньон ускорителя электронов. Во время транспортировки искусственная вентиляция легких осуществляется с помощью мешка Амбу. После перемещения больного в каньон ускорителя электронов, крышка устройства транспортировки устанавливается на подвижный стол. Больного подключают к стационарному аппарату искусственной вентиляции легких, а так же электрокардиографу. Перед сеансом ИОЛТ формируется поле облучения с помощью диафрагм и блоков. Персонал покидает каньон ускорителя электронов, происходит сеанс облучения, в течение которого работа анестезиологической аппаратуры и показатели жизненно важных параметров больного контролируются с помощью видеокамеры и электрокардиографа.

3. После окончания облучения больного возвращают в операционную комнату и завершают операцию. Общее время, затрачиваемое на проведение ИОЛТ, включая транспортировку и укладку больного не превышало 20 мин.

Методики оперативного вмешательства. Оперативное вмешательство было выполнено у всех 120 больных. 46 (38,3%) больным с 1-Н стадиями заболевания была выполнена органосохраняющая операция - радикальная резекция молочной железы. Термин «радикальная резекция молочной железы» подразумевает широкую секторальную резекцию молочной железы с одномоментной подключичной, подмышечной лимфодиссекцией. Данную операцию выполняли у больных с опухолями, локализованными в наружных квадрантах, размером не более 3 см, с непальпируемыми подмышечными лимфоузлами, а так же с одиночными не спаянными лимфатическими узлами в подмышечной области.

Сберегательная операция - радикальная мастэктомия по Маддену была выполнена 74 (61,7%) больным с II-ША стадиями заболевания.

Показанием к проведению сберегательной операции было наличие хотя бы одного из трех признаков:

1. Опухоль размером более 3 см.

2. Наличие пальпируемых спаянных подмышечных лимфоузлов.

3. Локализация опухоли во внутренних квадрантах молочной железы.

Химиотерапевтическое лечение. Всем больным с П-Ш стадиями

заболевания были проведены 1 курс неоадьювантной терапии и от 4 до 6

адьювантных курсов полихимиотерапии по схеме СМР в курсовой дозе: циклофосфан 2000 мг, метотрексат 100 мг; 5-фторурацил 1500 мг.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Непосредственные результаты. В качестве непосредственных результатов лечения оценивались характер и частота послеоперационных осложнений, а так же лучевых реакций и повреждений. Необходимо было определить, не приводит ли выбранная нами однократная доза интраоперационного облучения к увеличению числа послеоперационных осложнений.

Послеоперационные и лучевые осложнения в группах больных, где была произведена радикальная резекция молочной железы, представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2. Сравнительная оценка характера и частоты послеоперационных осложнений в группах, где была проведена радикальная резекция молочной железы

Осложнения Методика лечения

РР + ИОЛТ абс. (%) (п=22) РР+ДЛТ абс. (%) (п=24)

Длительная лимфорея - 1 (4,2)

Заживление участка раны вторичным натяжением 1 (4,5) 1 (4,2)

Отек верхней конечности 2(9,1) 3 (12,5)

Таблица 3. Сравнительная оценка характера и частоты лучевых реакций и

повреждений в группах, где была произведена _радикальная резекция молочной железы_

Характер лучевых реакций и повреждений Методики лечения

РР + ИОЛТ абс. (%) (п=22) РР+ДЛТ абс. (%) (п=24)

Лучевые реакции

Эритема 5 (22,7) 4(16,7)

Сухой зпидермит 7(31,8) 5 (20,8)

Отек молочной железы 5 (22,7) 1 (4,2)

Лучевые повреждения

Фиброз мягких тканей 3 (13,6) 4(16,7)

Фиброз легкого 1 (4,5) -

Отек верхней конечности 1ст. 1 (4,5) 2 (8,3)

2ст. 1 (4,5) 1 (4,2)

Во время проведения хирургической операции каких-либо осложнений, связанных с проведением сеанса ИОЛТ, отмечено не было.

Анализ послеоперационных осложнений в группах больных, где была произведена органосохраняющая операция, не выявил статистически значимых различий.

Сравнительный анализ показал, что в основной группе имелось несколько больше ранних лучевых реакций. Статистической достоверности этих различий выявлено не было, за исключением отека остаточной ткани молочной железы: 22,7% в основной группе и 4,2% в контрольной группе. Такое различие в показателях можно объяснить интраоперационным лучевым воздействием на ложе опухоли в основной группе, в отличие от контрольной, где на первом этапе выполнялась только хирургическая операция. Следует отметить, что все лучевые реакции проходили самостоятельно и не оказывали существенного влияния на общее состояние и качество жизни больных.

Статистически достоверных различий при анализе лучевых повреждений выявлено не было. Интраоперационная лучевая терапия, как составляющая комбинированного лечения, не увеличила частоту данного ввда осложнений.

В таблицах 4 и 5 представлены данные о характере и частоте послеоперационных и лучевых осложнений в группах больных, где была произведена радикальная мастэкгомия.

Таблица 4. Сравнительная оценка характера и частоты послеоперационных

осложнений в группах, где была произведена радикальная мастэкгомия.

Методика лечения

Осложнения РМ+ИОЛТ ДЛТ+РМ

абс. (%) (п=39) абс. (%) (п=35)

Повышенная кровоточивость - 1 (2,9)

Нагноение послеоперационной раны 1 (2,6) -

Длительная лимфоррея 2(5,1) 3 (8,6)

Заживление участка раны вторичным натяжением 1 (2,6) 2(5,7)

Во время хирургического вмешательства повышенная кровоточивость в области операционной раны была отмечена у 1 пациентки в контрольной группе (2,9%). При анализе послеоперационных осложнений в группах больных, где была проведена радикальная мастэкгомия статистически значимых различий так же выявлено не было. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что использование ИОЛТ в дозе 10 Гр при энергии ускоренных электронов 8 МэВ не оказывает отрицательного влияния на течение операции и послеоперационного периода.

Осложнение в виде радионекроза ребер имело место в одном случае, на этапе отработки методики, когда разовая очаговая доза облучения составила 12 Гр,

а энергия ускоренных электронов- 10 МэВ. В последующем, с применением ИОЛТ в дозе 10 Гр и энергией 8 МэВ, подобных осложнений не наблюдалось.

Таблица 5. Сравнительная оценка характера и частоты лучевых реакций и

повреждений в группах больных, где была произведена _радикальная мастэктомия_

Характер лучевых реакций и повреждении Методики лечения

РМ+ИОЛТ абс. (%) (п=39) ДЛТ + РМ абс. (%) (п=35)

Лучевые реакции

Эритема 16(41,0) 15(42,9)

Сухой эпидермит 6(15,4) 4(11,4)

Лучевой пневмонит 2 (5,1) 3 (8,6)

Лучевые повреждения

Фиброз мягких тканей 2(5,1) 3 (8,6)

Фиброз легкого 1 (2,6) 2 (5,7)

Отек верхней конечности 1ст. 6(15,4) 7 (20,0)

2ст. 5 (12,8) 5 (14,3)

Брахиаплексит 1 (2,6) 3 (8,6)

Тугоподвижность плечевого сустава 2(5,1) 3 (8,6)

При сравнительном анализе характера и частоты лучевых реакций и повреждений в группах больных, где была выполнена радикальная мастэктомия по Маддену, статистически достоверных различий выявлено не было.

Таким образом, установлено что интраоперационная лучевая терапия в разовой очаговой дозе 10 Гр как составляющая комбинированного лечения больных раком молочной железы не увеличивала количество лучевых повреждений.

Отдаленные результаты. В работе был проведен анализ общей выживаемости больных и выживаемости без признаков болезни. Результаты лечения больных с 1-П стадиями заболевания (радикальная резекция молочной железы) представлены на диаграммах 1 и 2. Большинство больных, вошедших в основную и контрольную группы, были прослежены в течение 10-летнего срока наблюдения.

В основной группе за 10-летний период умерло 2 человека (9,1%); местный рецидив опухоли был отмечен у 1 больной (4,5%). Рецидива в регионарных лимфатических узлах не отмечалось.

В контрольной группе умерло 5 больных (20,8%); местный рецидив был выявлен у 2 больных (8,3%). Рецидива опухоли в регионарных лимфатических узлах так же не отмечалось. Отдаленными метастазами в обеих группах поражались кости, легкие, печень.

После гистологического исследования операционного материала метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов выявлено в основной группе у 9 больных (40,9%), а в контрольной группе у 4 пациенток (16,7%). Исследуемые группы ретроспективно оказались не совсем сопоставимы по стадии заболевания: больные основной группы имели несколько худший прогноз из-за наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах (стадия ИВ), по сравнению с контролем.

Сравнительный анализ общей погодовой выживаемости больных раком молочной железы I-II стадий не выявил статистически значимых отличий в основной и контрольной группах больных. ИОЛТ не ухудшила результаты лечения. Так, показатели 3 и 5-летней общей выживаемости в основной и контрольных группах составляли 100%; 95,2% и 95,8%; 83,3%, соответственно. 10-летняя общая выживаемость в основной группе составила 90,1%, а в контрольной - 79,1% (диаграмма 1).

Диаграмма 1. Общая выживаемость больных раком молочной железы I-II стадии в зависимости от методики лучевой терапии.

Общая выживаемость (Kaplan*Meier)

о Complete Censored

105% 100% 95% iS 90% 8556

80% 75%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 „ рр^/ГГ Период наблюдения (месяцы)

Похожие результаты были получены и при анализе выживаемости без признаков болезни (диаграмма 2).

3 и 5-летняя выживаемость без признаков болезни в основной и контрольной группах составила 95,2%, 90,5% и 91,7%, 79,1% соответственно. 10-летняя выживаемость без признаков болезни в основной группе составила 85,3%, а в контрольной 74,8%.

Учитывая заключения гистологического исследования, выявившего большее количество больных с пораженными подмышечными лимфатическими узлами в основной группе (40,9%), что расценивается как неблагоприятный

прогностический фактор, полученные результаты 3, 5, 10-летней общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни следует рассматривать как весьма положительные. Об эффективном применении интраоперационной лучевой терапии на область опухолевого ложа свидетельствует также несколько меньшее количество местных рецидивов в основной группе (4,5%) по сравнению с контролем (8,3%).

Диаграмма 2. Выживаемость без признаков болезни больных раком молочной железы I-II стадии в зависимости от методики лучевой терапии

Выживаемость б«з признаков болезни (Kaplan-Meier)

о Complete -:■ Censored

Период наблюдеия (месяцы)

Таким образом, наши данные подтвердили возможность выполнения органосохраняющих операций в комбинации с интраоперационным облучением молочной железы. Данная методика лечения может рассматриваться как альтернатива радикальной мастэктомии у большинства больных ранним раком молочной железы.

Результаты лечения больных с И-ША стадиями заболевания представлены на диаграммах 3 и 4.

Состояние большинства больных, вошедших в основную и контрольную группы, было прослежено в течение 10 лет. В основной группе в течение десятилетнего срока наблюдения от прогрессирования заболевания умерло 7 человек (17,9%). Местный рецидив опухоли был выявлен у 2 больных (5,1%). Рецидива опухоли в регионарных лимфатических узлах не было выявлено ни в одном случае. Отдаленными метастазами поражались кости, легкие, печень, головной мозг.

В контрольной группе в течение десятилетнего срока наблюдения от прогрессирования заболевания умерло 11 человек (31,4%). Местный рецидив опухоли в области послеоперационного рубца был выявлен у 2 больных

(5,7%). Рецидива опухоли в регионарных лимфатических узлах так же не было выявлено ни у одной наблюдавшейся больной. Отдаленными метастазами поражались кости, легкие, печень, головной мозг.

Диаграмма 3. Общая выживаемость больных раком молочной железы II- Н1А стадии в зависимости от методики лучевой терапии.

Общая выживаемость (Kaplan-Meier)

о Complete - Censored

Время наблюдения (мес)

Диаграмма 4. Выживаемость без признаков болезни у больных раком молочной железы II-IIIA стадии в зависимости от методики лучевой терапии.

Выживаемость без признаков болезни (Kaplan-Meier}

о Complete Censored

Сравнительный анализ общей погодовой выживаемости больных раком молочной железы II- ША стадии не выявил статистически достоверных

различий показателей 3 и 5 летней выживаемости в основной и контрольной группах, которые составили 94,9%, 87,1% и 97,1%, 85,3%,соответственно (диаграмма 3).

Нарастающая тенденция к увеличению общей выживаемости прослеживается, начиная с пятого года наблюдения. Восьмилетняя выживаемость в основной группе больных составила 87,1%, в контрольной -70,6%. Десятилетняя выживаемость в основной группе больных составила 81,7%, а в контрольной - 67,7%.

Похожие данные были получены при анализе погодовой выживаемости без признаков болезни (диаграмма 4).

Несмотря на сберегательный характер операций, в обеих группах были получены довольно высокие показатели 3, 5, 10-летней общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни. ИОЛТ, как альтернатива интенсивному предоперационному облучению не ухудшила результаты лечения.

Анализ погодовой выживаемости больных в основной и контрольной группах в зависимости от стадии заболевания выявил тенденцию к увеличению 10-летней общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни в основной группе. Эти данные представлены на диаграммах 5 и 6.

Диаграмма 5.10-летние результаты лечения больных раком молочной железы НАВ стадии в зависимости от методики лучевой терапии

Так, общая 10-летняя выживаемость больных с ША стадией заболевания в основной группе составила 69,3%, а в контрольной группе - 50,1%. 10-летняя выживаемость без признаков болезни у больных с ША стадией заболевания в основной группе составила 57,8%, а в контрольной -41,1%.

У больных с ПАВ стадией заболевания общая 10-летняя выживаемость и выживаемость без признаков болезни в основной группе составила 88,5% и 77,3%, а в контрольной группе - 78,3% и 70,3%, соответственно.

При анализе этих данных видно, что увеличение 10-летней общей выживаемость и выживаемость без признаков болезни в основной группе

произошло за счет больных с IIIА стадией заболевания. Можно предположить, что отдаленные результаты лечения улучшаются благодаря раннему интраоперационному лучевому воздействию на зоны регионарного лимфооттока, которое осуществляется непосредственно во время оперативного вмешательства.

Диаграмма 6. 10-летние результаты лечения больных раком молочной железы ША стадии в зависимости от методики лучевой терапии

«0,3%-

-573%-

|~2КГГ%—

Е

IИ01ТТ ® пт

Общая Без признаков

болезни

Таким образом, использование интраоперацинной лучевой терапии позволяет решать сразу несколько важных вопросов комбинированного лечения рака молочной железы. Прежде всего, данная методика сокращает сроки разрыва между операцией и послеоперационным облучением, которое в ряде случаев откладывается на 1-1,5 месяца. Кроме того, ИОЛТ улучшает условия абластики при завершении хирургического вмешательства, что особенно важно при местнораспространенном опухолевом процессе, при наличии метастазов в лимфатических узлах, раковых эмболов в лимфатических сосудах, которые в большом количестве пересекают в ходе операции. ИОЛТ, как и другие методики пред- и послеоперационного лучевого воздействия на опухоль, повышает радикальность оперативных вмешательств, и в сочетании с операцией улучшает отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком молочной железы.

Выводы

1. Интраоперационная лучевая терапия во время сберегательной операции может рассматриваться как альтернатива интенсивному предоперационному облучению молочной железы

2. ИОЛТ в сочетании с органосохраняющими, сберегательными операциями и последующей послеоперационной дистанционной лучевой терапией хорошо переносится нормальными тканями и не увеличивает частоту развития послеоперационных осложнений, лучевых реакций и повреждений.

3. ИОЛТ ранних форм рака молочной железы расширяет показания к выполнению органосохраняющих операций, которые могут быть выполнены при наличии пальпируемых подмышечных лимфатических узлов.

4. Использование ИОЛТ в разовой очаговой дозе 10 Гр при энергии пучка ускоренных электронов 8 МэВ в сочетании с органосохраняющей операцией позволяет добиться 90,1% общей десятилетней выживаемости и 85,3% выживаемости без признаков болезни. При этом частота местных рецидивов составила 4,5% по сравнению с 8,3% в контроле.

5. ИОЛТ в разовой очаговой дозе 10 Гр при энергии пучка ускоренных электронов 8 МэВ в сочетании с радикальной операцией и последующей послеоперационной лучевой терапией позволяет добиться 81,7% десятилетней общей выживаемости и 73,1% выживаемости без признаков болезни.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Мардынский Ю.С., Смирнова И.А., Сидорченков В.О., Медведев В.Н., Медведев Ф.В. Комбинированное лечение распространенных форм рака молочной железы с использованием интраоперационной лучевой терапии // Сборник научных трудов «Актуальные проблемы онкологии».- Воронеж, 1997. - С. 151.

2. Мардынский Ю.С., Медведев В.Н., Смирнова И.А., Сидорченков В.О., Медведев Ф.В. Комбинированное лечение рака молочной железы с использованием интраоперационной лучевой терапии // Материалы межрегиональной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии». - Челябинск, 1997. - С. 105 -106.

3. Медведев Ф.В., Мардынский Ю.С., Смирнова И.А., Медведев В.Н., Малик С.С., Сидорченков В.О. Комбинированное лечение рака молочной железы с использованием интраоперационной лучевой терапии // Материалы II съезда онкологов стран СНГ «Онкология 2000». - Украина, Киев, 2000. - С. 897.

4. Медведев Ф.В., Мардынский Ю.С., Смирнова И.А., Оркина А.Б. Комбинированное лечение рака молочной железы с использованием интраоперационной лучевой терапии // Материалы VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов «Рентгенрадиология XXI века». - Москва, 2001. -С. 77.

5. Цыб А.Ф., Бердов Б.А., Скоропад В.Ю, Мардынский Ю.С., Титова Л.Н., Евдокимов Л.В., Курильчик A.A., Зубарев А.Л., Попов A.M., Медведев Ф.В. Интраоперационная лучевая терапия злокачественных опухолей: 15 -летний опыт МРНЦ РАМН // Медицинский алфавит. Радиология № 1, 2008. - № 7.-С. 17-21.

6. Медведев Ф.В., Гулидов И.А., Смирнова И.А. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении рака молочной железы // Радиация и риск, 2009. - Том 18. - № 2. - С.81 - 88.

Заказ 2933 Тираж 100 Объём 1 п.л. Формат 60х841/-|б

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6

Глава 1.7

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.7

Современные методы лечения рака молочной железы и пути повышения эффективности проводимой терапии.7

1.1. Хирургическое лечение рака молочной железы.7

выводы

1. Интраоперационная лучевая терапия во время сберегательной операции может рассматриваться как альтернатива интенсивному предоперационному облучению молочной железы

2. ИОЛТ в сочетании с органосохраняющими, сберегательными операциями и последующей послеоперационной дистанционной лучевой терапией хорошо переносится нормальными тканями и не увеличивает частоту развития послеоперационных осложнений, лучевых реакций и повреждений.

3. ИОЛТ ранних форм рака молочной железы расширяет показания к выполнению органосохраняющих операций, которые могут быть выполнены при наличии пальпируемых подмышечных лимфатических узлов.

4. Использование ИОЛТ в разовой очаговой дозе 10 Гр при энергии пучка ускоренных электронов 8 МэВ в сочетании с органосохраняющей операцией позволяет добиться 90,1% общей десятилетней выживаемости и 85,3% выживаемости без признаков болезни. При этом частота местных рецидивов составила 4,5% по сравнению с 8,3% в контроле.

5. ИОЛТ в разовой очаговой дозе 10 Гр при энергии пучка ускоренных электронов 8 МэВ в сочетании с радикальной операцией и последующей послеоперационной лучевой терапией позволяет добиться 81,7% десятилетней общей выживаемости и 73,1% выживаемости без признаков болезни.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак молочной железы является одной из наиболее агрессивных и часто встречающихся форм злокачественных опухолей у женщин^ Несмотря на значительные успехи в комбинированном лечении рака молочной железы, показатели смертности до настоящего времени остаются достаточно высокими [46,48]. Лучевая терапия является неотъемлемой составляющей комбинированного лечения рака молочной железы. В настоящее время, в связи с широким распространением органосохраняющих оперативных вмешательств, при I - II стадиях рака молочной железы, отмечается тенденция к возрастанию значения ионизирующих излучений.

Экономные хирургические вмешательства в сочетании с лучевой терапией, по мнению многих авторов, не уступает по эффективности операциям более значительного объема [150]. Послеоперационная лучевая терапия у больных, перенесших органосохраняющие операции, является важным компонентом в комбинированном лечении рака молочной железы и позволяет снизить частоту местных рецидивов до 4,5-7,6%, по сравнению с больными, не получающими лучевой терапии (частота рецидивов 26-30,8%), и добиться высоких показателей общей выживаемости без снижения косметического эффекта [97,150]. Вопрос о целесообразности локального облучения ложа первичной опухоли (буст) после подведения к молочной железе суммарной дозы 50 Гр до настоящего времени остается спорным [92,96].

Большинство исследователей считают необходимым проводить локальное облучение первичной опухоли при наличии опухолевых клеток в тканях по краю резекции [102,131]. Интраоперационная лучевая терапия при ранних формах рака молочной железы позволяет подвести довольно высокую однократную дозу облучения к ложу опухоли, при этом значительно уменьшается лучевая нагрузка на прилежащие к полю облучения ткани: кожные покровы, подкожную ткань, контралатеральную грудь, прилежащее легкое. При лечении местнораспространенного рака молочной железы И-Ш стадий, наиболее эффективным является комбинированный метод, включающий наряду с хирургическим лучевое и лекарственное воздействие. Наиболее часто используются три метода лучевой терапии:

• - предоперационное облучение с последующим хирургическим вмешательством;

• - операция с последующей лучевой терапией;

• -лучевая терапия проводимая до и после операции.

• Предоперационная лучевая терапия проводится либо в режиме обычного традиционного фракционирования - РОД 2Гр до СОД 50-60Гр, либо в режиме интенсивного облучения по методике ускоренного фракционирования до СОД 12-24Гр.

Послеоперационная лучевая терапия, как правило проводится в режиме обычного фракционирования дробно протяженным методом — РОД 2Гр до СОД 46-50Гр.

По данным разных авторов, предоперационное крупнофракционное облучение позволяет в среднем в 2-3 раза снизить число локальных рецидивов, с 18% до 8% [48]. К преимуществам интенсивного предоперационного облучения можно отнести так же сокращение длительности предоперационного периода, снижение частоты послеоперационных осложнений, улучшение отдаленных результатов лечения [145]. Все перечисленные преимущества можно отнести и к интраоперационному облучению. Кроме того, ИОЛТ сокращает интервал между операцией и лучевым воздействием, что очень важно при наличии пораженных лимфатических узлов.

Целью ИОЛТ при сочетании с радикальной операцией является уничтожение тех жизнеспособных опухолевых элементов, которые могут остаться не удаленными или попасть в рану из поврежденной при мобилизации первичной опухоли, пересеченных кровеносных сосудов и путей лимфооттока, для предотвращения возникновения местных и регионарных рецидивов. Достоинством ИОЛТ является возможность визуализации мишени, а так же исключение из поля облучения интактных радиочувствительных структур, что уменьшает вероятность развития лучевых осложнений [49].

Целью настоящей работы являлось исследование возможностей повышения эффективности комбинированного лечения локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы путем использования интраоперационной лучевой терапии, сберегательных и органосохраняющих операций.

Достижение поставленной цели потребовало решения следующих задач:

1.Изучение возможностей метода ИОЛТ у двух исследуемых групп больных с преимущественно локализованной и местнораспространенной формами рака молочной железы.

2. Оценка характера и частоты ранних и поздних лучевых осложнений при ИОЛТ.

3. Проведение сравнительного анализа эффективности комбинированного лечения рака молочной железы с использованием ИОЛТ, пред- и послеоперационного облучения.

4. Доказательство возможности применения ИОЛТ при сберегательных и органосохраняющих операциях.

Решение поставленных в диссертационной работе задач осуществлено на основании изучения результатов обследования, лечения и последующего наблюдения за 120 больными раком молочной железы с 1-ША стадиями заболевания. Была изучена возможность применения ИОЛТ как составляющей комбинированного лечения рака молочной железы в сочетании с органосохраняющими и сберегательными операциями.

Интраоперационная лучевая терапия проводилась на циклическом ускорителе электронов «Микротрон-М». Однократная доза облучения ложа опухоли в 1 основной группе и подмышечной области во 2 основной группе больных составляла 10 Гр, при энергии ускоренных электронов 8 МэВ.

Для практического осуществления ИОЛТ в ГУ МРНЦ РАМН был создан специализированный блок, состоящий из операционной и примыкающего к ней каньона ускорителя электронов [49]. Результаты комбинированного лечения двух основных и двух контрольных групп больных, включавшего различные методики лучевой терапии, были проанализированы по следующим основным пунктам: послеоперационные осложнения; лучевые реакции и повреждения; отдаленные результаты лечения.

Изучение характера частоты послеоперационных осложнений в группе, где одними из составляющих комбинированного лечения были радикальная резекция молочной железы и ИОЛТ, не выявило таких осложнений, как кровотечение и нагноение в области операционной раны. Длительная лимфорея также не наблюдалась. Заживление участка раны вторичным натяжением было зафиксировано в 1 случае (4,5%). Выраженного нарушения подвижности в плечевом суставе и брахиаплексита в послеоперационном периоде не отмечалось. Ранний отек верхней конечности наблюдался у 2 пациенток (9,1%).

В основной группе больных, где составляющими комбинированного лечения являлись радикальная операция и ИОЛТ, были выявлены послеоперационные осложнения в виде нагноения послеоперационной раны у 1 больной (2,6%). Длительная лимфорея наблюдалась у 2 пациенток (5,1%). Заживление участка раны вторичным натяжением отмечалось у 1 больной (2,6%). Ранний отек верхней конечности был отмечен у 4 больных (10,3%).

Одной из задач данного исследования была оценка характера и частоты лучевых реакций и повреждений. Результатом лучевого воздействия являются не только прямое повреждение опухолевых элементов, но и неизмененных тканевых структур. В подмышечно-подключичной области могут наблюдаться развитие патоморфоза мягких тканей в виде прогрессирующего фиброза и развития грубых рубцовых изменений, а так же значительные нарушения вено-и лимфообращения.

В первой основной группе больных, где составляющими комбинированного лечения были органосохраняющая операция ( радикальная резекция молочной железы) с интраоперационной лучевой терапией на область опухолевого ложа, наблюдались следующие лучевые реакции и повреждения: кожная эритема у 5 пациенток (22,7%); сухой эпидермит зафиксирован у 7 больных (31,8%); отек молочной железы наблюдался в 5 случаях (22,7%); фиброз мягких тканей у 3 больных (13,6%); фиброз легкого у 1 больного (4,5%); отек верхней конечности 1 степени у 1 пациентки (4,5%). Таких повреждений, как лучевой пневмонит, брахиаплексит, тугоподвижность плечевого сустава, не наблюдалось.

Во второй основной группе больных, где составляющими комбинированного лечения были радикальная сберегательная операция и интраоперационная лучевая терапия на подмышечную область имели место следующие лучевые реакции и повреждения: кожная эритема у 16 пациенток (41,0%); сухой эпидермит зафиксирован у 6 больных (15,4%); лучевой пневмонит в 2 случаях (5,1%); фиброз мягких тканей у 2 больных (5,1%); фиброз легкого у 1 больного (2,6%); отек верхней конечности 1 степени у 6 пациенток (15,4%), отек верхней конечности 2 степени у 5 больных (12,8%); брахиаплексит имел место в 1 случае (2,6%); тугоподвижность плечевого сустава наблюдалась у 2 больных (5,1%).

Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы оценивались по показателям общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни.

В первой основной группе больных, где составляющими комбинированного лечения были органосохраняющая операция и ИОЛТ на область ложа опухоли, 3-летняя общая выживаемость составила 100%; 5-летняя 95,2%; 10-летняя 90,1%. 3-летняя выживаемость без признаков болезни составила 95,2%; 5- летняя 90,5%; 10-летняя 85,3%.местные рецидивы наблюдались в 4,5% случаев, по сравнению с 8,3% рецидивов в первой контрольной группе.

Во второй основной группе больных, где составляющими комбинированного лечения были радикальная сберегательная операция и ИОЛТ на подмышечную область, 3-летняя общая выживаемость составила 94,9%; 5- летняя 87,1%; 10-летняя 81,7%. Выживаемость без признаков болезни на 3-летнем сроке наблюдения составила 89,7%; 5- летняя 84,5%; 10-летняя 73,1%.

Показатели 3-летней общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни больных с ПВ стадией заболевания составила 97,4% и 92,3%; 5-летняя 91,2% и 86,Г/о; 10-летняя 88,5% и 77,3%.

3-летняя общая выживаемость и выживаемость без признаков болезни больных с ША стадией заболевания составила 85,1% и 71,8%; 5-летняя 78,3% и 66,3%; 10-летняя 69,3% и 57,8%.

Местные рецидивы имели место в основной группе больных в 5,1% случаев, а в контрольной группе в 5,7% случаев.

Полученные нами результаты лечения больных раком молочной железы III стадии с применением ИОЛТ на область ложа опухоли, радикальной резекции молочной железы и последующей дистанционной лучевой терапией хорошо соотносятся с литературными данными по применению органосохраняющих операций и послеоперационного облучения оставшейся ткани молочной железы. По результатам Д.Д- Пака [40] 5-летняя выживаемость больных перенесших комбинированное лечение, составляющей которого была органосохраняющая операция, составила при 1-ИА стадиях 98,4% и 94,2%, а при ПВ-ША стадиях - 88,8% и 80,0% соответственно.

Местные рецидивы были отмечены у 4,4% и 7,4% при 1-ПА стадиях; 8,2% и 10,2% при НВ-ША стадиях.

По данным В.П.Летягина с соавт. сравнительный анализ групп пациенток с типичной радикальной резекцией с/без облучения показал достоверно более высокие 5 и 10-летние результаты после применения лучевой терапии. Число местных рецидивов при отсутствии облучения возрастало до 31,6%. Авторы считают, что в плане органосохраняющего лечения пациенток стадии ТгЫоМо обязательно должно стоять послеоперационное облучение оставшейся части молочной железы[43] .

В шести рандомизированных клинических исследованиях сравнивали результаты лечения в группах больных где применялась послеоперационная лучевая терапия по сравнению с использованием только консервативного хирургического лечения [83,92,101,111,119,150].

Во всех исследованиях было показано снижение частоты развития местных рецидивов при использовании лучевой терапии в послеоперационном периоде, причем этот эффект сохраняется во всех подгруппах.

Ыш М., Ве11оп е! а1. [120], анализируя результаты лечения 81 пациентки с 1 стадией заболевания, включающего только хирургический метод, ( иссечение опухоли в пределах 1см от ее края), сообщает о 23 случаях местного рецидива. Авторы делают вывод, что полученные результаты предполагают возможность только консервативной операции у пожилых женщин в тяжелом состоянии, лучевая терапия после консервативной хирургии остается стандартным методом лечения. Необходимость дополнительного локального облучения ложа опухоли и до настоящего времени остается спорной. Часть авторов подвергают сомнению целесообразность такого вида облучения [92,96]л Хмелевский Е.В. [44] считает, что в сегодняшней повседневной клинической практике отказываться от дополнительного облучения ложа опухоли при органосохраняющем лечении пока не стоит. Так, в двух европейских рандомизированных исследованиях было показано, что дополнительное облучение ложа опухоли в дозе от 10 до 16 Гр, уменьшает риск местного рецидивирования с 4,6% до 3,6% в течение 3 лет [134,151].

Жогина Ж.А., Мусабаева Л.И. с соавт. проанализировали 5-летние результаты лечения 277 больных со стадией ТьгТчЫМо. Всем больным была произведена радикальная резекция молочной железы. В исследуемой группе больных, получавших послеоперационную лучевую терапию до СОД 40 Гр и 5 фракций электронной лучевой терапии на послеоперационный рубец до СОД 15-18 Гр, пятилетняя безрецидивная выживаемость составила при стадии ЪММо -96,8%, Т2ЫоМо-92,7% и Т^Мо- 84,4%. Местные рецидивы опухоли были диагностированы в 8,2% случаев [19].

В нашей работе частота местных рецидивов в группе больных, где проводилась органо сохраняющая операция в сочетании с ИОЛТ и последующей ДЛТ, составила 4,5%, а в группе где была произведена аналогичная операция в сочетании только с ДЛТ- 8,3%. Полученные результаты вполне сопоставимы с приведенными литературными данными.

Роль лучевой терапии в лечении рака молочной железы ИВ и операбельных случаях III стадии, как правило, не оспаривается, однако, до последнего времени нет единой точки зрения в отношении способа ее проведения. Часть клиницистов отдает предпочтение послеоперационному облучению [20,60]. Так, по данным Хмелевского Е.В., послеоперационная лучевая терапия в сочетании с мастэктомией типа Мадцена у более чем 500 больных оказалась достоверно эффективнее однократного крупнофракционного предоперационного воздействия и позволила добиться 83% безрецидивной 10-летней выживаемости при ТгЫоМо стадии и почти 70% при Тьг^Мо распространенности опухолевого процесса. Автор так же отмечает, что преимущество послеоперационного облучения полностью исчезало при оценке результатов лечения по критерию частоты локального и регионарного рецидивирования [60].

По данным Летягина В.П. с соавт. [43] , наименее высокие критерии 10-летней продолжительности жизни больных Тл-гТчЬМо стадии рака молочной железы были получены при радикальной мастэктомии в сочетании с послеоперационной лучевой терапией ( 66,6%).

Традиционно адъювантную лучевую терапию назначают на область удаленной молочной железы и зоны регионарного метастазирования отдельным больным группы высокого риска развития рецидивов после мастэктомии. Лучевая терапия снижает частоту рецидивов в этой группе даже среди больных, которым проводится адъювантная химиотерапия [91]. К группе высокого риска развития рецидива относятся пациенты, у которых выявлены 4 или более пораженных лимфатических узла, экстракапсулярное распространение опухоли в лимфатическом узле, большие размеры первичной опухоли и положительные края резекции первичной опухоли [98,127,130].

Пациентки с поражением от 1до 3 лимфатических узлов и при отсутствии вышеперечисленных факторов риска составляют группу низкого риска развития местных рецидивов, и значение рутинного использования адъювантной лучевой терапии в этой группе не ясно. Однако в ЕВСТСО (группа по совместному проведению исследований раннего рака молочной железы) от 2005г. указывается необходимость проведения адъювантной лучевой терапии независимо от количества вовлеченных лимфоузлов [84]. У женщин с поражением лимфатических узлов после хирургического лечения в объеме мастэктомии и подмышечной лимфодиссекции применение адъювантной лучевой терапии снижает частоту развития местных рецидивов с 23 до 6 % в течение 5 лет. Это приводит к значительному снижению смертности от рака молочной железы. — 54,7 против 60,1%. При проведении группового анализа было выявлено снижение развития рецидивов на 12% в течение 5 лет у женщин с поражением 1-3 лимфоузлов и на 14% - с поражением 4 или более узлов. Напротив, у женщин без поражения лимфатических узлов абсолютное снижение частоты рецидивов в течение 5 лет составило только 4% и не было выявлено статистически достоверного снижения смертности от рака молочной железы. Кроме того, анализ клинических испытаний ЫБАВР показал, что даже при больших первичных опухолях (более 5 см) без поражения регионарных лимфатических узлов частота развития локорегионарных рецидивов настолько низка (7,1%), что рутинное использование адъювантной лучевой терапии не оправдано [142].

Однако, в исследованиях, произведенных в РОНЦ было выявлено, что наилучшие показатели 10-летней общей и безрецидивной выживаемости характерны для больных стадии ТзМоМо, получавших комбинацию предоперационной лучевой терапии по методу крупного фракционирования дозы в сочетании с радикальной мастэктомией с сохранением большой или обеих грудных мышц (85% и 74% соответственно) [43].

ТоиЬои1 Е. е! а1. сообщили о результатах лечения 97 пациенток с местнораспространенным раком молочной железы. Больные получили 8 курсов полихимиотерапии и лучевую терапию в СОД 45Гр на молочную железу и регионарные зоны. Тридцати семи пациенткам (38%) с частичной регрессией опухоли была выполнена радикальная мастэктомия [145].

В московском НИИ диагностики и хирургии был проведен клинический анализ результатов лечения больных раком молочной железы [56] ПА-ИВ стадий, составляющими которого были модифицированная мастэктомия по Маддену и предоперационная лучевая терапия разовыми очаговыми дозами 45 Гр до суммарной очаговой дозы 20-25 Гр, или однократное облучение в дозе 7,5 Гр. При метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов во всех случаях проводили дополнительное послеоперационное облучение зон регионарного лимфооттока и области послеоперационного рубца до СОД 4044 Гр. В результате анализа полученных результатов были сделаны выводы, что однократное суммарное облучение в дозе 7,5 Гр в сочетании с мастэктомией по Маддену и послеоперационной лучевой терапией позволяет повысить 5-летнюю безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы ПВ стадии с 46,0% ( без предоперационного облучения) до 90,4%. Так же применение однократного предоперационного (7,5 Гр) и послеоперационного облучения при раке молочной железы II стадии приводит к достоверному уменьшению частоты регионарных рецидивов и отдаленных метастазов по сравнению с применение только послеоперационной лучевой терапии.

Полученные в данной работе результаты по 3-летней, 5-летненй и 10-летней общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни больных раком молочной железы И-ША стадий (табл.10,11) находятся на уровне, сопоставимом с хорошими результатами лечения, описанными в отечественной и зарубежной литературе. Результаты лечения рака молочной железы с использованием ИОЛТ полученные многими исследователями, говорят о перспективности использования данного метода в клинической практике.

Первая публикация об использовании ИОЛТ при лечении рака молочной железы относится к концу 1980-х годов [53]. Исследование проводилось в медицинском колледже Огайо, США, в него были включены 20 пациенток. После лампэктомии и аксиллярной лимфаденэктомии, на область удаленной опухоли проводили лучевую терапию в дозе 10 или 15 Гр с использованием энергии пучка электронов 6, 9, 12, 16 МэВ. В послеоперационном периоде проводился курс дистанционной лучевой терапии в дозе 45-50 Гр на оставшуюся часть молочной железы. Авторы не отметили каких-либо осложнений, связанных с ИОЛТ, в раннем послеоперационном периоде и получили хорошие косметические результаты. В течение 5 лет наблюдения за больными местных рецидивов не возникло.

В ряде исследований ИОЛТ использовали в качестве единственного вида лучевой терапии у больных раком молочной железы после выполнения органосохраняющей операции. Так, немецкие исследователи Яе^атег Я., Решйищег Б. е1 а1. [132] сообщили о частоте местных рецидивов и отдаленных метастазах у 190 больных с агрессивным раком молочной железы, леченных с использованием ИОЛТ на область опухолевого ложа в дозе 9 Гр. Четырехлетние результаты местного рецидивирования составили 0%, а метастазирования - 1,1%.

Американские ученые сообщили о результатах лечения 3 пациенток с I стадией рака молочной железы. Лечение включало удаление опухоли в пределах здоровых тканей и ИОЛТ области ложа опухоли с помощью системы INTRABEAM IORT в дозе 10 Гр. Все пациентки живы в течение семи лет [58,59].

Слонимская Е.М., Дорошенко A.B. с соавт. сообщили о лечении 48 пациенток с T1-2N0-3M0 стадиями рака молочной железы [53]. Оперативное вмешательство проводилось в объеме секторальной резекции с аксиллярной лимфаденэктомией, радикальной резекции молочной железы, или радикальной резекцией с одномоментной пластикой торакодорсальным лоскутом. ИОЛТ выполнялась на малогабаритном бетатроне пучком электронов в дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли. В послеоперационном периоде проводилась дистанционная лучевая терапия на область оставшейся ткани молочной железы до СОД 40-44Гр в случае метастатического поражения лимфатических узлов. Прогрессирование заболевания — множественные метастазы в легкие было выявлено у 1 больной (2,1 %) через 7 месяцев после операции.

Несмотря на довольно большой накопленный мировой опыт по проведению ИОЛТ при органосохраняющих операциях у больных раком молочной железы, нет единой точки зрения в отношении выбора вида, дозы облучения, эффективности этого метода лечения, возможности сочетания его с послеоперационной лучевой терапией, характера и частоты осложнений.

Анализ отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы, полученных в данной работе подтвердил возможность применения ИОЛТ в сочетании с органосохраняющими и сберегательными операциями и послеоперационной дистанционной лучевой терапией. Критерии 3-летней, 593 летней, 10-летней выживаемости, как общей, так и безрецидивной находятся на уровне результатов, полученных в других клинических исследованиях. Анализ послеоперационных осложнений, лучевых реакций и повреждений, так же показал, что ИОЛТ в дозе 10 Гр в сочетании с послеоперационным облучением не приводит к увеличению их количества, по сравнению с литературными данными (табл. 15,16,17,18) Так, по данным Пака Д.Д., анализ 1319 больных раком молочной железы, которым были выполнены органосохраняющие операции, с последующей лучевой терапией, показал, что отличные и хорошие косметические результаты получены у 35% больных, удовлетворительные у 52,8%, а неудовлетворительные у 12,7% [40].

Харченко В.П. с соавт. отмечает, что частота осложнений в виде умеренной лимфореи и инфицирования раны после хирургического лечения и комбинированного лечения с применением предоперационной лучевой терапией оказалась практически одинаковой - 12,7% и 12,9% соответственно [56]. Местные ранние лучевые реакции так же были немногочисленными и не отличались особой интенсивностью. Авторы делают вывод, комбинированное лечение больных раком молочной железы с использованием предоперационного облучения не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений по сравнению только с хирургическим лечением.

Lingos T.I., Recht A., et al. провели ретроспективный анализ результатов лечения 1624 пациенток с применением органосохраняющего хирургического лечения и послеоперационной лучевой терапией. Авторы сообщают от 1% лучевых пульмонитов при медиане наблюдения 77 месяцев. Частота пульмонитов увеличилась до 3% при облучении подключичной зоны и до 8,8% при применении химиотерапии в конкурентном режиме [53]. Лимфатический отек, возникающий в результате лечения рака молочной железы остается наиболее значимым фактором, ухудшающим качество жизни пациенток. К причинам возникновения как раннего, так и позднего лимфатического отека относят последствия хирургического вмешательства, ранних осложнений, лучевой и лекарственной терапии. По мнению Meek A.G. [121] при проведении послеоперационной лучевой терапии частота развития лимфатического отека возрастает до 13-18%, по сравнению с чисто хирургическим лечением (2-10%).Похожие данные приводят и другие авторы [117,141].

Лучевое поражение плечевого сплетения, обусловленное проведением послеоперационной лучевой терапии на регионарные зоны, в настоящее время является довольно редким осложнением. Пасов В.В. и Бардычев М.С. считают, что частота развития, время появления и характер клинического течения лучевых невропатий находятся в прямой зависимости от величины суммарной очаговой дозы и ее фракционирования, наличия сопутствующих заболеваний, и особенностей индивидуальной чувствительности нервной ткани к лучевому воздействию. Необходимо принимать во внимание, что применение крупных фракций за короткое время, а так же вид применяемого излучения и наличие оперативного вмешательства в анамнезе являются факторами риска [42]. Так, в клиническом исследовании проведенном Powell S., Cooke J. et al. [129], в течение 5,5 года наблюдались 449 больных раком молочной железы, получивших послеоперационную лучевую терапию на область молочной железы и зоны регионарных лимфатических узлов. Целью работы была оценка частоты поражения плечевого сплетения. Диагноз брахиаплексита устанавливали клинически и подтверждали с использованием компьютерной томографии для дифференциальной диагностики с рецидивом опухоли. Частота плечевого плексита составила 1% у пациенток с СОД 54 Гр и традиционным фракционированием и 5,9% при увеличении разовой очаговой дозы (СОД 45 Гр за 15 фракций).

Слонимская Е.М., Дорошенко A.B., Мусабаева Л.И. провели анализ реакций и осложнений у 48 пациенток с T1-2N0-3M0 стадией рака молочной железы, леченых с использованием ИОЛТ и последующей послеоперационной терапией. Курсовая доза смешанного облучения (ИОЛТ и ДЛТ) составляла 60 Гр. В 4,16% случаев авторы наблюдали выраженные гиперемию и отек молочной железы, которые появились через 2 недели и сохранялись в течение 2,5 месяцев. У 54,16% пациенток было отмечено появление умеренного отека и гиперемии молочной железы, которые разрешились самостоятельно через 34 месяца и не ухудшили косметических результатов лечения. Через 1 месяц после окончания лучевой терапии у 47,91% пациенток развился умеренный фиброз в области послеоперационного рубца, который прошел через 6-12 месяцев[53].

Таким образом, приведенные выше результаты исследования свидетельствуют о целесообразности применения ИОЛТ в лечении рака молочной железы 1-Ш стадий, особенно в сочетании с органосохраняющими операциями.

Актуальной является проблема планирования курса смешанного облучения, выбора границ и объема мишени для проведения ИОЛТ после удаления опухоли, определение как оптимальных величин однократной дозы ИОЛТ, так и дополнительной суммарной дозы ДЛТ. Изучается допустимый уровень лучевых повреждений у больных в ранние и поздние сроки наблюдения после применения комбинированного лечения с использованием ИОЛТ и ДЛТ. Результаты, полученные в данной работе подтверждают возможность применения ИОЛТ в сочетании с органосохраняющими операциями и сберегательными операциями при лечении рака молочной железы.