Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Количественное взаимоотношение метаболитовперекисного окисления липидов,циркулирующих иммунных комплексов исреднемолекулярных пептидов у больных острыминфарктом миокарда

Г»

е,-

г-.,

^ На правах рукописи

БАЗАРОВА Мехриджамал Бабамурадовна

УДК: 577.1 + 616.127 - 005.8

Количественное взаимоотношение метаболитов перекисного окисления лииидов, циркулирующих иммунных комплексов и среднемолекулярных пептидов у больных острым инфарктом миокарда.

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва 1997

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Туркменского Государственного Медицинского Института.

Научный руководитель: - Академик АМНТ,

доктор медицинских наук, профессор М.Ч.Чарыев.

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук ,

профессор Гуревич М.А.

- доктор медицинских наук, профессор Жаров Е.И.

Ведущее учреждение : - Государственный Научный

Исследовательский Центр Профилактической Медицины МЗ РФ.

Защита состоится " "_1997 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 084.08.01 в Московском медицинском стоматологическом институте (103433, Москва, ул. Долгоруковская, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского медицинского стоматологического института (ул. Вучетича, 10а).

Автореферат разослан " "_1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Л.Л.Кириченко

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) -одна из наиболее актуальных социально-медицинских проблем. ИБС имеет высокие показатели заболеваемости, инвалидности и смертности и характеризуется эволюцией от одной клинической формы к другой, как правило - более тяжелой. Наиболее тяжелой формой ИБС является острый инфаркт миокарда, летальность от которого достигает 20% (Грицюк А.И., 1985).

Прогноз больных инфарктом миокарда определяется сохранностью сократительной функции неповрежденного миокарда, которая, в свою очередь, зависит от размеров очага некроза (K.Kavach, Sh. Goldberg, 1989). Вместе с тем, в настоящее время накоплен значительный материал, в основном экспериментальный, свидетельствующий об отрицательном воздействии метаболитов перекисного окисления (ПОЛ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦЮС), среднемолекулярных пептидов на миокард у больных ИБС (Л.И.Ольбинская, П.Ф.Литвицкий, 1986; И.М.Корочкин, И.И.Чукаева, И.В.Орлова, 1993; В.А.Фролов, П.Ригер, Х.Дерке и соавт., 1996; Del BalzoP.H., Sevi R., Polley M.J., 1985).

Эти данные дают основание для предположения об участии указанных субстратов в ингибиции сократительной функции миокарда у больных ИБС. Не исключена возможность того, что и у больных острым инфарктом миокарда снижение сократительной функции миокарда обусловливается не только размером очага некроза, но и действием метаболитов ПОЛ, ЦИК и среднемолекулярных пептидов на миокард. Однако этот вопрос до настоящего времени не получил достаточного освещения в литературе.

Цель исследования.

Определить содержание метаболитов ПОЛ, ЦИК и среднемолекулярных пептидов у больных острым инфарктом, их взаимоотношения с липидами и ферментами крови и влияние на сократительную функцию миокарда, что необходимо учитывать при разработке комплексного патогенетического лечения этого заболевания. Задачи исследования.

1. Оценить состояние оксидантной системы и уровень ЦИК и среднемолекулярных пептидов при остром инфаркте миокарда.

2. Изучить взаимоотношения метаболитов ПОЛ, ЦИК и среднемолекулярных пептидов с липидами крови в норме и при остром инфаркте миокарда.

3. Изучить взаимоотношения метаболитов ПОЛ, ЦИК и среднемолекулярных пептидов с ферментами крови у больных острым инфарктом миокарда.

4; Исследовать воздействие метаболитов ПОЛ, ЦИК и среднемолекулярных пептидов на сократительную функцию миокарда, оцениваемую по данным эхокардиографии при остром инфаркте миокарда.

5. Изучить уровень метаболитов ПОЛ, ЦИК и среднемолекулярных пептидов в зависимости от размера очага некроза (по данным ЭКГ), глубины поражения миокарда и сроков от начала заболевания. Научная новизна. Впервые у больных острым инфарктом миокарда на основе комплексного исследования уточнена роль метаболитов ПОЛ, ЦИК и среднемолекулярных пептидов в генезе острого инфаркта. Показано увеличение концентрации указанных субстратов при остром инфаркте миокарда по сравнению с нормой и отсутствие зависимости их от размера инфаркта и глубины поражения. Установлено, что уровень ГПЛ и ЦИК

высок в первые 3-12 часов развития острого инфаркта миокарда, а малонового диальдегида (МДА) - в более поздние сроки. Показана вероятность участия ЛПОНП и среднемолекулярных пептидов в процессах цитолиза кардиомиоцитов при остром инфаркте миокарда. Практическая ценность. Показано, что вероятность развития острого инфаркта миокарда высока у больных ИБС со стенокардией в анамнезе в течение 1 года, факторами риска которой являются гипертоническая болезнь и сахарный диабет, что может быть использовано для формирования групп риска по развитию инфаркта миокарда и принятия превентивных мер.

Установлено повышение уровня метаболитов ПОЛ, ЦИК и среднемолекулярных пептидов при инфаркте миокарда и возможное участие ЛПОНП и среднемолекулярных пептидов в процессах цитолиза кардиомиоцитов, что требует определения этих субстратов в крови больных инфарктом миокарда и принятия мер по коррекции их концентрации.

Величина концентрации ГПЛ, ЦИК и МДА может быть использована для определения срока инфаркта миокарда, а значит для решения вопроса о назначении тромболитической терапии. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на I конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993), конференции профессорско-преподавательского состава ТГМИ (Ашхабад, 1994). Опубликована статья в журнале "Здравоохранение Туркменистана" (1997).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ЛПОНП и среднемолекулярные пептиды, очевидно, участвуют в процессах цитолиза кардиомиоцитов, в пользу чего свидетельствует

прямая высокая корреляция первых и заметная теснота связи вторых с креатинфосфокиназой.

2. Уровень ГПЛ, среднемолекудярных пептидов и ЦИК в крови не зависит от размера очага некроза и глубины поражения миокарда у больных острым инфарктом миокарда.

3. Концентрация ГПЛ и ЦИК высока в первые 3-12 часов развития инфаркта миокарда, а МДА - в более поздние сроки заболевания, что может быть использовано для установления срока заболевания и, следовательно, для принятия соответствующих мер, т.е. для решения вопроса о назначении тромболитических средств.

Структура и объем диссертации.

Диссертация объемом 98 страниц состоит из введения, обзора литературы, главы "Методы исследования", 3 главы результатов собственных исследований, заключения и выводов. Библиографический указатель содержит ссылки на 63 отечественных и 53 иностранных литературных источника. Работа изложена на 98 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 таблицами и 6 рисунками. Материалы и методы исследования.

Оценка оксидантной системы проводилась по уровню гидроперекисей липидов (Б.В.Гаврилов, М.И.Мишкорудная, 1983) и малонового диальдегида (М.С.Гончаренко, А.И.Лашинова, 1985) крови. Для определения концентрации ЦИК использовали методику П.В.Стручкова и соавт. (1985), среднемолекудярных пептидов (СМП) - методику В.В.Николайчика, В.М.Моон, В.В.Кирковского (1981).

Контрольную группу составили 24 практически здоровых человека (10 мужчин и 14 женщин) в возрасте 19-60 лет, в среднем - 34,7+3,44 года.

В опытную группу вошли 93 больных острым инфарктом миокарда (55 мужчин (59+5,6%) и 38 женщин (41+5,1%). Средний возраст больных был равен 54,1 + 1,8 годам. Острый инфаркт миокарда поражал мужчин в более молодом возрасте (49,9+2,6), чем женщин (58,7+2,4; Р<0,05).

Верификация диагноза производилась на основе клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования. В оптимальные сроки для лечения (от 3 до 12 часов от начала заболевания) поступили 16 больных (17,2%), остальные больные поступили в более поздние сроки.

У 42% больных (39 чел.) длительность ИБС в анамнезе была меньше 1 года, на втором месте по частоте развития острого инфаркта - пациенты с длительностью ИБС в анамнезе 5-10 лет. В 46,5% случаев у больных острым инфарктом миокарда фактором риска ИБС явилась гипертоническая болезнь, затем следует сахарный диабет (16,3%).

Результаты исследования и обсуждение.

Составившие контрольную группу здоровые лица подвергались тем же исследованиям, что и больные острым инфарктом миокарда. Ниже приводятся результаты исследования метаболитов ПОЛ, ЦИК, СМИ, и липидного спектра (табл1.).

С целью выяснения вопроса о том, что имеется ли взаимосвязь между указанными выше показателями, был проведен корреляционный анализ. Результаты его свидетельствуют о наличии заметной корреляции между общим холестерином и триглицеридами (г= + 0,595), триглицеридами и ЛПНП (г= + 0,608), ЛПНП и индексом атерогенности (г= 0,697).

Также заметная, но в отличие от вышеуказанного, отрицательная корреляционная зависимость обнаружена между ЛПВП и ЛПОНП (г= -

0,634), ЛПВП и индексом атерогенности (г= - 0,695), СМП и ЛПВП (1 0,647), что свидетельствует об определенном антагонизме этих субстра крови. Однако прямая высокая теснота связи была отмечена между обн холестерином и ЛПНП (г= + 0,827), общим холестерином и МДА (г 0,902), ЛПОНП и МДА (г= + 0,809). Также однонаправленны изменен! содержании ЛПОНП и индекса атерогенности (г= + 0,539), ЛПОИ СМП (г= + 0,539), СМП и индекса атерогенности (г= + 0,594), СМП и М (г- + 0,517), хотя в данном случае коэффициенты корреляции между н: относятся к разряду заметных.

У больных острым инфарктом миокарда по сравнению с нор были выше содержание триглицеридов (Р<0,001), ЛПНП (Р<0,05), ЛПС (?<0,01), индекс атерогенности (Р<0,01), а также ГПЛ (Р<0,05), N (Р<0,001) и СМП (Р<0,01) (табл.1).

Табли

Содержание метаболитов ПОЛ, ЦИК, СМП и липидов в крови у здоро лиц и больных острым инфарктом миокарда

Показ. ГПЛ МДА ЦИК СМП ЛПНП ЛПОНП тг ЛПВП С

Д0233/ мкмоль/ Ед г/л мг /% мг/% мг/% мг/%

Группы обслед. мл мл

здор 2,5 0,45 1,46 2,4 98,3 19,3 96,8 71,9 1

овые + + + + •+ + + +

лица 0,42 0,02 0,07 0,4 9,25 3,6 18,0 4,1

Ост- 3,6 0,84 1,4 1,01 122,0 35,8 18,04 66,5

рый + + + + + + + +

ИМ 0,3 0,02 0,04 0,12 6,7 3,0 13,1 3,1

Р <0,05 <0,001 >0,05 <0,01 <0,05 <0,01 <0,00 1 >0,05

Сопоставление результатов исследования больных острым инфарктом миокарда в зависимости от пола показало, что концентрат ЛПНП, ЛПОНП были выше у мужчин (Р<0.02) (табл.2).

Таблица 2

Липидный спектр крови мужчин и женщин, больных острым инфарктом миокарда

Показатели Общ. ХС ЛПНП ЛПОНП ТГ ЛПВП

Пациенты

Мужчины 217,8+6,5 129,1 ±3,6 41,2+1,9 184,5+3,8 65,8+2,3

Женщины 225,2+2,9 115,7+3,4 34,8+1,9 175,8+4,0 66,1+2,4

Р >0,05 <0,02 <0,02 >0,05 >0,05

Корреляционный анализ показателей липидного спектра при остром инфаркте миокарда выявил высокую прямую корреляцию между общим холестерином и ЛПНП (г= + 0,736), трипшцеридами и ЛПОНП (г= + 0,958), что закономерно, поскольку ЛПНП богаты холестерином, а ЛПОНГ1 - триглицеридами (И.С. Ламбич, С.П.Стожинич, 1990).

Результаты этого анализа показали высокую роль в атерогенезе ЛПНП, о чем свидетельствует теснота связи между ЛПНП и индексом атерогенности (г= + 0,709), а также подтвердили положение о защитном действии ЛПВП при сосудистых заболеваниях, поскольку между ЛПВП и индексом атерогенности существует высокая отрицательная корреляция (г= - 0,756).

Из показателей липидного спектра лишь ЛПОНП имеет высокую тесноту связи с креатинфосфокиназой (г= + 0,8836), что не исключает вероятность участия этого субстрата в процессах цитолиза кардиомиоцитов.

Для оценки состояния атерогенеза у больных острым инфарктом представляют интерес результаты изучения взаимоотношений показателей липидного спектра в норме и при остром инфаркте миокарда. Заметная положительная корреляция между триглицеридами и ЛПОНП, ЛПНП и индексом атерогенности в норме при остром инфаркте миокарда достигает

уровня высокой тесноты связи (г= + 0,958 и г= + 0,709). Это касается ЛПВП и индекса атерогенности, коэффициент корреляции которых так» из заметного в норме становится высоким при заболевании (г= - 0,75( Эти изменения дают основание для предположения о повышен! активности факторов атерогенеза.

В литературе имеются указания на связь уровня некотор! изученных нами показателей с размером очага некроза в миокар, (И.М.Корочкин, Н.И.Чукаева, Н.В.Орлова, 1993). Исходя из этого, N попытались выявить связь между изученными нами показателями размером и глубиной поражения миокарда (по данным ЭКГ) (табл. 3).

Таблица

Уровень метаболитов ПОЛ, ЦИК. СМП в зависимости от размера и глубины поражения миокарда

Инфаркт миокарда ГПЛ МДА ЦИК СМП

Ограниченный ИМ, п=32 3,4+0,2 0,7±0,04 1,6+0,09 1,2+0,1

Распространенный ИМ, п=12 3,78+0,3 0,7+0,05 1,84+0,14 1Л 8+0,2

Трансмураль-ный ИМ, п=11 4,13+0,5 0,56+0,04 1,68+0,14 1,18+0,38

Р >0,05 <0,02 >0,05 >0,05

Полученные нами данные не обнаружили зависимости уровня ГП ЦИК и СМП от размера очага некроза и глубины поражения миокар, Только МДА при трансмуральном инфаркте миокарде оказал неожиданно низким по сравнению с ограниченным и распространещп инфарктом (Р<0,02).

Это побудило нас выяснить причины подобного различ) Поскольку ГПЛ образуется на более ранних этапах, а МДА - поздн этапах процесса ПОЛ, мы сопоставили результаты исследования больн:

инфарктом миокарда, поступивших в первые 3-12 часов от начала заболевания (16чел.) с общей популяцией больных, основную массу которых составили больные, госпитализированные в клинику в более поздние сроки (табл. 4).

Таблица 4

Уровни ГПЛ, МДА, ЦИК и СМП в зависимости от сроков исследования (M/m в днях)

Инфаркт миокарда ГПЛ МДА ЦИК СМП

Б-ные с ИМ в первые 3-12час, п=16 чел. 5,0+0,31 0,66+0,007 1,72+0,05 1,44+0,24

Общая популяция больных, п=93чел 3,6+0,3 0,84+0,02 1,4+0,04 1,01+0,12

Р <0,001 <0,001 >0,05 <0,001

Концентрация ГПЛ и ЦИК оказалась высокой в первые 3-12 часов, МДА - у больных, поступивших в более поздние сроки. По-видимому, эти показатели могли бы быть использованы для установления сроков заболевания и решения вопроса о применении тромболитических средств.

У больных острым инфарктом миокарда синхронны изменения в содержании ГПЛ и МДА (г= + 0,775), МДА и СМП (г- + 0,966), МДА и ЦИК (1= + 0,894), СМП и ЦИК (г= + 0,958).

С ферментом креатинфосфокиназой оказалась заметной теснота связи только СМП (г= + 0,624), что свидетельствует о вероятности участия СМП в цитолизе кардиомиоцигов.

Это согласуется с некоторыми ратурными данными литературы, свидетельствующими о способности СМП вызывать локальные повреждения миокарда (Вальдман Б.М., Путевский A.C., Волчегорский И.А. и соавт., 1991), изменять проницаемость клеточных мембран и тонус сосудов (Вальдман A.B., Рожанская Н.И., 1981), оказывать прямое

воздействие на биоэлектрическую активность сердца (Шумейко С.Г., 1985).

Изучение взаимоотношений метаболитов ПОЛ, ЦИК, СМП с показателями липидного спектра при остром инфаркте миокарда не выявил высокой тесноты связи. Коэффициенты корреляции были низкими или умеренными.

Для решения вопроса о влиянии метаболитов ПОЛ, СМП, ЦИК на сократительную функцию миокарда при остром инфаркте миокарда был проведен корреляционный анализ вышеуказанных показателей с фракцией выброса, ударным объемом и фракцией укорочения (по данным эхокардиографии). Результаты этого исследования не выявили высокой тесноты связи между ними. Лишь коэффициент корреляции СМП и фракции укорочения оказался на уровне заметного (г= - 0,574). Следовательно, можно допустить, что лишь СМП оказывает в какой-то мере прямое негативное действие на сократительную функцию миокарда при остром инфаркте миокарда.

Однако данные литературы свидетельствуют о способности метаболитов ПОЛ (Л.И.Ольбинская, П.Ф.Литвицкий, 1986), СМП (В.А.Фролов и соавт., 1996) подавлять сократительную функцию миокарда, о высокой тесноте связи между уровнем ЦИК и размером очага некроза (И.М.Корочкин, Н.И.Чукаева, Н.В.Орлова, 1993).

Отсутствие высокой тесноты связи между метаболитами ПОЛ и сократительной функцией миокарда, по-видимому, объясняется опосредованным действием их на миокард, через нарушение ритма (ТакеисЫ Е., Уоутаэа У., ТыисЫока Н. е1 а1., 1980). Это относится и к ЦИК, которые также могут оказать негативное действие на миокард опосредовано, через нарушение синтеза ПГЕ2 (И.К.Следзевская и соавт.,

1992), выделение вазоактивных аминов из тромбоцитов, протеолитических ферментов из нейтрофилов и т.д. (Theofilopons A.N., Dixon F.J., 1980).

Таким образом, хотя полученные нами данные не дают оснований для утверждения о прямом воздействии изученных субстратов на миокард при остром инфаркте, тем не менее не исключают опосредованного их воздействия на сократительную функцию миокарда.

Лишь СМП возможно способны оказывать, согласно результатам наших исследований, прямое воздействие на миокард, хотя по данным литературы (Шумейко С.Г., 1985) эти изменения касаются систолических функций сердца, проводимости, ритма и являются обратимыми.

ВЫВОДЫ

1. При остром инфаркте миокарда содержание в крови триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП выше, чем в норме, и вместе с тем у больных отмечается зависимость показателей липидного спектра от пола, выражающаяся в более высокой концентрации ЛПНП и ЛПОНП у мужчин.

2. Высокая степень положительной корреляции ЛПОНП и заметная прямая теснота связи среднемолекулярных пептидов с креатинфосфокиназой свидетельствует о вероятном участии этих субстратов в процессах цитолиза кардиомиоцитов при остром инфаркте миокарда.

3. Уровень ГПЛ, МДА и среднемолекулярных пептидов при остром инфаркте миокарда выше, чем в норме. Изменения ГПЛ, среднемолекулярных пептидов и ЦИК у больных не зависят от размера и глубины поражения миокарда.

4. Концентрация ГПЛ и ЦИК была высока при исследовании в ранние сроки заболевания (в первые 3-12 часов) по сравнению с общей популяцией больных, основную массу которых составили пациенты, госпитализированные в более поздние сроки заболевания, однако содержание МДА в крови выше у вторых.

5. Умеренная отрицательная корреляция метаболитов ПОЛ, ЦИК и средних молекул наблюдается с фракцией укорочения (по данным

эхокардиографии), а между средними молекулами и фракцией укорочения обратная корреляция достигает уровня заметной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с высокой частотой развития острого инфаркта миокарда у больных с длительностью ИБС в анамнезе до 1 года при наличии таких факторов риска, как гипертоническая болезнь и сахарный диабет, их необходимо выделять в отдельную группу - группу риска развития острого инфаркта миокарда и проводить активную превентативную терапию.

2. У больных острым инфарктом миокарда рекомендуется определять в крови ЛПОНП и среднемолекулярные пептиды и в зависимости от результатов исследования принимать меры по коррекции, поскольку прямая высокая корреляция их с креатинфосфокиназой свидетельствует о возможном участии указанных субстратов в цитолизе кардиомиоцитов.

3. При остром инфаркте миокарда рекомендуется определять в крови уровни ГПЛ, ЦИК и МДА для определения сроков заболевания и решения вопроса о назначении тромболитических средств, поскольку концентрация ГПЛ и ЦИК высока в первые 3-12 часов, а МДА - в более поздние сроки.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Половые различия показателей липидного спектра у больных нестабильной стенокардией \\ Материалы 1 Конгресса кардиологов Центральной Азии: Бишкек, 1993. (в соавт. Чарыев М.Ч., Тагиева И.А.)

2. Показатели липидного спектра у женщин с нестабильной и стабильной стенокардией \\ Материалы 1 Конгресса кардиологов Центральной Азии: Бишкек, 1993. (в соавт. Тагиева И.А., Агамамедова Б.А.)

3. Сезонные изменения липидного спектра крови у больных ИБС \\ Здравоохранение Туркменистана - 1997. - N4. - С. 35-37 ( в соавт. Чарыев М.Ч., Лобова О.В.)'

/сл.печатных листов 0,- Тираж С-0 экз.

Заказ ¿9-9?

Отпечатано в УИО ШСЙ Москва 103473, Делегатская ул.20/1