Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:Когнитивные нарушения сосудистого генеза у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга (клинико-лабораторно-инструментальное сопоставление)

На правах рукописи

ЗАХАРОВА НАТАЛИЯ ИВАНОВНА

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ СОСУДИСТОГО ГЕНЕЗА У МУЖЧИН СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА (КЛИНИКО - ЛАБОРАТОРНО - ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЕ СОПОСТАВЛЕНИЕ)

14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика 14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005059792

2013

Санкт-Петербург - 2013

005059792

Работа выполнена в ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России

Научные руководители:

доктор медицинских наук Тихомирова Ольга Викторовна доктор биологических наук профессор Зыбина Наталья Николаевна

Официальные оппоненты:

Хирманов Владимир Николаевич, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом сердечно-сосудистой патологии ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России

Емелин Андрей Юрьевич, доктор медицинских наук, доцент клиники нервных болезней им. М.И. Аствацатурова ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «16» мая 2013 г. в ^ часов на заседании диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России по адресу: 197374, Санкт-Петербург, ул. Оптиков, д.54.

Автореферат разослан «__ апреля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Актуальной проблемой современной неврологии является изучение патогенеза, совершенствование методов диагностики и лечения когнитивных нарушений у пациентов с цереброваскулярной патологией.

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из основных причин смертности и инвалидизации населения в индустриально развитых странах, в том числе и в России (Гусев Е. И. с соавт., 2007; 2009). В ближайшие десятилетия эксперты ВОЗ предполагают дальнейший рост этой патологии, что обусловлено увеличением численности пожилого населения планеты и возрастающим распространением в популяции таких факторов риска развития сосудистых заболеваний головного мозга, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушения системы гемостаза, гипергомоцистеинемия, гиподинамия, дислипидемия, курение и другие (Одинак М.М. с соавт., 2006; Маркин, С.П.; 2010; Захаров В.В., 2010; Левин О.С., 2011; Дамулин И.В., 2012; С. Berr et al„ 2007).

Реальный вклад каждого из факторов риска в развитие дисциркуляторной энцефалопатии и когнитивных нарушений неизвестен и необходимо дальнейшее систематическое изучение этого вопроса.

Среди разнообразных неврологических симптомов, развивающихся вследствие сосудистых поражений головного мозга, особое место занимают нарушения когнитивных функций, наличие которых оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов и их родственников, затрудняет курацию и утяжеляет прогноз (Одинак М.М., с соавт., 2006; Иллариошкин С.Н., 2005; Яхно H.H., с соавт., 2010; Desmond D.W., 2004; Roman G.C., 2004). В связи с чем, наблюдается интенсивная активизация исследований, касающихся разработки диагностических критериев, этиологии, патогенеза и лечения сосудистых когнитивных расстройств. Последние годы, все большее внимание уделяется проблеме додементных когнитивных расстройств (Преображенская И.С., с соавт., 2007; Бойко А.Н., с соавт., 2013; Семушкина Е.Г., с соавт., 2013; Touchon J., et а!., 2004; Middleton, L.E., et al., 2009).

Применение нейропсихологических тестов выявляет широкую распространенность и значимость когнитивных нарушений. Терапия больных с сосудистыми когнитивными нарушениями наиболее эффективна на ранних стадиях недостаточности мозгового кровообращения, когда правильно спланированные лечебно - профилактические мероприятия позволяют остановить прогредиентность когнитивных нарушений и способствуют их регрессу (Дамулин И. В., 2002; Яхно H.H., с соавт., 2005; Одинак М.М., с соавт., 2006; Бугрова С.Г., 2008).

Степень разработанности темы исследования. Существующие научные сведения по диагностике, профилактике и коррекции сосудистых

предцементных нарушений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией недостаточны. К настоящему времени накоплен ряд данных о том, что повышенный уровень маркёров неспецифического воспаления (hsCPB и фибриногена), глюкозы, гомоцистеина, дислипидемия могут выступать, как независимые факторы повреждения эндотелия, развития атеросклероза и когнитивного снижения (Андросова JI.B., с соавт., 2013; Roberts R.O., et al., 2009; Marioni R., et al., 2010; Amer, M.S., et al., 2011; Rouch I., et al., 2012). Большинство исследований, проводилось на пациентах пожилого и старческого возраста, без учета тендерных различий. Механизмы, приводящие к изменениям сосудистой стенки и формированию когнитивных нарушений у этих категорий пациентов могут отличаться, таким образом, становится целесообразным изучение этих проблем в различных возрастных и половых группах. Все выше сказанное определило актуальность выявления клинико -лабораторно - инструментальных маркёров, значимых для развития когнитивных расстройств сосудистого генеза в группе мужчин среднего возраста.

Цель исследования. Определить клинико - лабораторно инструментальные маркёры, значимые для развития когнитивных расстройств сосудистого генеза у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

Задачи исследования.

1. Оценить распространенность факторов сосудистого риска у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

2. Изучить особенности когнитивных нарушений по данным нейропсихологического тестирования у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

3. Проанализировать результаты нейровизуализационного исследования, ультразвукового исследования состояния сосудов и церебральной гемодинамики у мужчин среднего возраста в зависимости от стадии дисциркуляторной энцефалопатии.

4. Выявить характерные изменения лабораторных показателей у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

5. Установить взаимосвязи между лабораторными, инструментальными показателями и когнитивными нарушениями у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

6. Выявить наиболее информативные лабораторные маркёры в развитии когнитивных нарушений у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

Научная новизна исследования. Выявлена различная степень влияния основных лабораторных факторов сосудистого риска (повышение уровня hsCPB, фибриногена, глюкозы, дислипидемии, гипергомоцистеинемии) на выраженность когнитивных нарушений у мужчин среднего возраста с

хронической ишемией головного мозга. Определены лабораторные показатели, позволяющие выделить группу риска развития когнитивных нарушений сосудистого генеза и контролировать эффективность лечения.

Получены новые данные о структуре когнитивных нарушений у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

Впервые показано, что наиболее ранними изменениями церебральной гемодинамики и сосудов у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга являются нарушения перфузии в лобных долях, увеличение толщины комплекса интима-медиа и изменения цереброваскулярной реактивности, которые коррелируют с когнитивным снижением.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Установлена этиопатогенетическая роль острофазовых белков воспаления (ЬвСРБ, фибриногена) и глюкозы в формировании и развитии когнитивных нарушений сосудистого генеза у мужчин среднего возраста. Выяснено, что повышенный уровень ЬвСРБ, фибриногена и глюкозы являются наиболее ранними и информативными маркёрами когнитивных нарушений у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

Впервые выявлены взаимосвязи между повышенным уровнем острофазовых белков воспаления (ЬбСРБ, фибриногена) и глюкозы в сыворотке крови, состоянием сосудистой стенки (оцениваемого по толщине КИМ и цереброваскулярной реактивности) и когнитивным снижением сосудистого генеза у мужчин среднего возраста.

Обоснована целесообразность обязательного комплексного использования лабораторного, клинического, нейропсихологического, инструментального обследования у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга, которое повышает эффективность диагностики начальных проявлений когнитивных расстройств на ранней стадии заболевания.

Получено клинико-лабораторное обоснование применение противовоспалительных препаратов в терапии сосудистых когнитивных нарушений.

Методология и методы исследования. В работе использованы общенаучные методы: анализ данных, синтез (сравнительный сопоставительный), частно - научные методы - клинический, лабораторный, инструментальный, статистический.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Снижение функции внимания, регуляторных функций, зрительно -пространственных функций являются наиболее ранними проявлениями когнитивных нарушений у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

2. Характерными изменениями лабораторных показателей у мужчин среднего возраста с когнитивными нарушениями сосудистого генеза являются

повышение уровня hsCPB, фибриногена, глюкозы, дислипидемия, гипергомоцистеинемия.

3. Наиболее ранними и информативными маркёрами когнитивных расстройств сосудистого генеза у мужчин среднего возраста являются повышение уровня острофазовых белков воспаления (hsCPB, фибриногена), глюкозы, увеличение толщины комплекса интима-медиа, снижение цереброваскулярной реактивности и уменьшение перфузии в лобных долях.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок проведенных исследований и обследованных пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием арсенала современных методов исследования и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

Основные результаты работы доложены на заседании школы неврологов Северо - Западного Федерального округа (Санкт - Петербург, 12-21 февраля 2010 года), на Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Чернобыль: 25 лет спустя. Социально - правовые и медицинские проблемы граждан, пострадавших в радиационных авариях и катастрофах» (Санкт - Петербург, 2011); на международной конференции Ангиодоп-2011 (Зеленогорск 2011) По теме диссертации опубликовано 6 научных работы, из которых 2 - в журналах, определенных перечнем рецензируемых научных журналов и изданий.

Результаты исследования используются в учебном процессе, практической работе отдела клинической неврологии и поликлиники ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России.

Личное участие автора в получении результатов. Автором обоснованы цель, задачи, научная новизна и практическая значимость исследования, сформулированы основные положения, выносимые на защиту и выводы. Диссертант лично организовал клинические, инструментальные, лабораторные исследования, сформировал первичную базу данных и провел ее статистическую обработку.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 279 источников (140 отечественных и 139 зарубежных авторов). Работа содержит 20 таблиц, иллюстрирована 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Всего обследовано 64 пациента -мужчины с дисциркуляторной энцефалопатией, составившие основную группу. Все они проходили плановое обследование и лечение в отделе клинической неврологии ФГБУ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России в 2008 - 2009 гг. Критериями исключения были наличие острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, тяжелой черепно - мозговой травмы или других очаговых изменений головного мозга по данным КТ, психических и соматических заболеваний в стадии декомпенсации.

Возраст пациентов 45 - 59 лет, что соответствует средней возрастной группе по критериям ВОЗ. Средний возраст составил 52,6 ± 4,8 лет.

Контрольную группу (п=30) составили мужчины, прошедшие обследование в клинике ФГБУ ВЦЭРМ МЧС России, в возрасте 45 - 59 лет (средний возраст составил 51,8 ± 4,9 лет), с отсутствием сердечно - сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, сахарного диабета и жалоб на снижение памяти и умственной работоспособности. Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту и уровню образования.

Объективное неврологическое обследование проводилось по общепринятой методике (Триумфов А.В., 1959; Михайленко А.А., 2000; Скоромец А.А., 2007).

Состояние экстра - и интракраниальных сосудов оценивали по результатам допплерографического обследования (ТКДГ) и дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий (БЦА), а также по данным КТ -перфузионного исследования.

УЗДГ брахиоцефальных и интракраниальных артерий головного мозга была выполнена всем пациентам. Исследование проводилось на аппарате "Ангиодин", производство фирмы «БИОСС», Россия. Инсонация экстра - и интракраниальных артерий проводилась по общепринятой методике (Гайдар Б.В., 1998).

Оценивали систолическую (S), диастолическую (D) и среднюю (V) линейную скорость кровотока (J1CK). Рассчитывали показатель периферического сопротивления - пульсационный индекс Гослинга (PI). Для оценки вазодилататорного резерва использовали пробу с задержкой дыхания, вазоконстрикторного — пробу с гипервениляцией. По результатам «вазодилататорных» и «вазоконстрикторных» тестов рассчитывали коэффициенты реактивности (Кр+ и Кр —).

Дуплексное исследование всем пациентам основной и контрольной групп проводили на ультразвуковом сканере экспертного класса "Vingmed System Five" производства фирмы "GE" США. Исследование артерий на

экстракраниальном уровне выполняли линейным датчиком с частотой излучения 10-5 МГц.

Изучению подлежали парные ОСА, ВСА, НСА, подключичные артерии, позвоночные артерии. Измерение толщины комплекса интима-медиа выполняли в дистальном отделе ОСА.

Морфологические изменения структур мозга верифицировали по данным компьютерной томографии (KT).

Исследование выполняли на компьютерном томографе SOMATOM Emotion Duo фирмы SIEMENS. Оценивали наличие очаговых и диффузных изменений головного мозга, выраженность атрофических процессов, наружной и внутренней гидроцефалии.

При томографической морфометрии оценивали ширину III желудочка на уровне отверстия Монро, ширину боковых желудочков на уровне передних рогов в трансвизарной и коронарных плоскостях, ширину Сильвиевых борозд.

Количественную оценку тканевой перфузии головного мозга проводили с помощью функциональной KT с использованием прикладной программы «Perfusion - CT», на компьютерном томографе «SOMATOM Emotion Duo» фирмы «SIEMENS». В прикладной программе Perfusion - CT для создания перфузионных карт производителем KT - сканера использован метод касательной.

Методика проведения исследования включала сканирование головного мозга без применения контрастного препарата; болюсное внутривенное введение 50 мл. йодсодержащего контрастного препарата «Омнипак» (Иогексол) 300 фирмы «Никомед» со скоростью 8 мл/с. Расчет параметров перфузии проводили через 4 с. после начала введения контраста с получением 40 срезов за 40 с. с толщиной среза 10 мм. Для расчета показателей перфузии использовали стандартное сечение через базальные ганглии в стандартной укладке.

Оценку нарушений когнитивных функций (внимания, памяти, функции речи, регуляторных, зрительно - пространственных функций) и эмоционально -волевых расстройств проводили по результатам нейропсихологического тестирования, включавшего: краткое исследование психического статуса по шкале MMSE (Mini - mental state examination); оценку по батарее лобной дисфункции (FAB); тест рисования часов; оценку вербальной беглости; тест «5 слов»; госпитальная шкала тревоги и депрессии; опросник депрессии Бека. Тестирование проводилось в период максимальной трудоспособности пациентов (утром), выполнялось в отдельном помещении для исключения отвлекающих факторов.

Интерпретация результатов тестов проводилась с участием нейропсихолога.

Лабораторная диагностика включала оценку липидного обмена, глюкозы, гомоцистеина, фолиевой кислоты, витамина В12, маркёров острой фазы воспаления (hsCPB, фибриногена).

Материалом для исследования служила сыворотка крови. Забор биологического материала производили утром стандартным методом после 12 -часового голодания. Достоверность и правильность результатов лабораторных исследований подтверждалась данными внутрилабораторного контроля качества (контрольные материалы «BioRad») и Федеральной системы контроля качества лабораторных исследований.

Все исследования были выполнены в отделе лабораторной диагностики ФГБУ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России. Параметры липидного обмена (холестерин: общий, ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП; триглицериды, коэффициент атерогенности) и глюкозу определяли на биохимическом анализаторе «Synchron 9 Pro» («Beckman - Coulter», США). Определение уровней hsCPB, гомоцистеина, фолиевой кислоты, витамина В12 проводили методом иммунохемилюминесцентного анализа на анализаторе «Immulite 2000» («Siemens», Германия).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0».

Сравнение средних показателей производили с помощью стандартных методов вариационной статистики медико-биологического профиля. Сравнение двух несвязанных групп по количественным признакам осуществлялось с использованием t - критерия Стьюдента (для данных с нормальных распределением) или непараметрического U - критерия Манна - Уитни для непарных сравнений (для данных с другими видами распределения). Числовые данные приведены в виде средних со стандартным отклонением для показателей с распределением, близким к нормальному. Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину Р<0,05. Зависимость между различными показателями определяли путем регрессионного и корреляционного анализа. Сила связей оценивалась по величине коэффициента корреляции Пирсона, критерия ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования

Факторы сосудистого риска у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга. Все пациенты основной и контрольной групп были проанализированы по наличию у них основных коррегируемых факторов сосудистого риска, таких как гипертоническая болезнь, атеросклероз, дислипидемия с повышением уровня ЛПНП и снижением ЛПВП, курение, сахарный диабет, ожирение (ИМТ >25), кардиогенная патология.

При анализе факторов риска развития ишемических поражений головного мозга у пациентов основной группы выяснено, что достоверно преобладали гипертоническая болезнь (73%), увеличение толщины КИМ по данным дуплексного сканирования - 64 % и ожирение (с повышением ИМТ >25) - (61 %).

Среди пациентов с ГБ преобладали пациенты с 2-ой степенью - 37 (79%), у 3 (6%) пациентов выявлена 1-ая степень ГБ, у 7 (15%) диагностирована 3-я степень ГБ.

У пациентов с дислипидемией (всего 43 человека) у 7 (16%) отмечалось сочетание повышения уровня ЛПНП со снижением уровня ЛПВП.

Более чем у половины пациентов основной группы отмечалось сочетание двух или более факторов сосудистого риска. Сочетание ГБ с дислипидемией имело место у 25 (39%) пациентов. Сочетание ГБ с ожирением отмечалось у 34 (53%) пациентов. Сочетание ожирения с дислипидемией отмечалось у 22 (34%) пациентов. Сочетание ГБ, ожирения и дислипидемии отмечалось у 17 пациентов (27%). У 25 (39%) человек ГБ сочеталась с курением.

У 17(27%) пациентов с курением отмечалась избыточная масса тела. У 19(30%) пациентов с курением выявлена дислипидемия.

У всех пациентов с СД выявлены гипертоническая болезнь и избыточная масса тела, только у одного пациента с СД отмечалось сочетание с дислипидемией (со снижением уровня ЛПВП).

Наличие гипертонической болезни, сахарного диабета, мерцательной аритмии, атеросклероза являлись критериями исключения у пациентов контрольной группы. В то же время, у этой категории из факторов риска цереброваскулярной патологии выявлены ожирение (с повышением ИМТ 25 и выше) у 5 (17 %) человек, дислипидемия у 5 (17%), курение у 4 (13 %) человек.

Особенности клинической картины различных стадий дисциркуляторной энцефалопатии у мужчин среднего возраста

По результатам комплексного обследования, среди пациентов основной группы, преобладали пациенты с ДЭ II стадии - 40 (62%); ДЭ I стадии диагностирована у 20 (32%) человек; ДЭ III стадии - 4 (6%).

По данным клинического обследования, наиболее частыми жалобами у пациентов с хронической ишемией головного мозга были снижение памяти, внимания, утомляемость (78%), головная боль (70%), также преобладали жалобы на нарушения сна (55%).

При клиническом обследовании также выявлено, что у пациентов с I стадией ДЭ преобладали легкие проявления интеллектульно-мнестического (100%) и астено-депрессивного и астено-невротического (65%) синдромов.

У пациентов с ДЭ II стадии доминирующими неврологическими синдромами были интеллектуально-мнестический (100%) астено-депрессивный и астено-невротический (75%), вестибуло-атактический ( 62%) и пирамидный (52,5%).

У всех пациентов с ДЭ III стадии были выявлены пирамидный, псевдобульбарный, вестибуло-атактический и интеллектуально-мнестический синдромы. У пациентов из группы контроля при исследовании неврологического статуса данных за патологическую симптоматику не получено.

Результаты исследования когнитивных функций по данным нейропсихологического тестирования

По результатам нейропсихологического тестирования у 20 (32%) пациентов основной группы выявлены легкие когнитивные нарушения, в 37 (62%) случаях диагностировано умеренное когнитивное снижение, у 4 (6%) пациентов деменция.

На основании данных анализа результатов тестирования по шкале MMSE среди пациентов основной группы не было нарушений у 27 (42,6%) пациентов; преддементные нарушения выявлены у 33 человек (51,4%); деменция легкой степени — 4 человека (6%).

По данным тестирования по шкале FAB пациентов основной группы когнитивные нарушения отсутствовали у 25 человек (39%); легкие когнитивные нарушения выявлены у 35 человека (55%); деменция лобного типа у 4 человек (6%).

По результатам теста «5 слов» у 39 (61%) пациентов основной группы получены нормальные результаты, у 25 (39%) пациентов выявлены когнитивные нарушения. После введения подсказок с заданием справились 52 (81 %) пациента.

По результатам оценки вербальной беглости 30 (46,9%) пациентов показали нормальные результаты, у 34 (53,1%) пациентов выявлены нарушения регуляторных функций.

При анализе результатов теста рисования часов у 28(43,8%) пациентов выявлены нормальные результаты, 36 (56,2%) пациентов с заданием не справились.

При сопоставлении данных тестирования пациентов с ДЭ с нормативными показателями снижение памяти выявлено у 24 (38%) пациентов; нарушения речевой функции у (6%), снижение функции внимания у 52 (81%); нарушение регуляторных функции у 44 (69%) пациентов; снижение зрительно -пространственных функций у 47(63%) пациентов.

На основании результатов тестирования по шкале Бека депрессия различной степени выраженности выявлена у 49 пациентов (76,5%) основной группы, среди них легкая депрессия у 28 человек (43,8%), умеренная депрессия у 13 человек (20,3%), выраженная депрессия у 8 человек (12,5%).

На основании результатов тестирования по госпитальной шкале тревоги и депрессии психо - эмоциональные нарушения не выявлены у 31 пациента (48,4%), субклинически выраженная тревога диагносцирована у 11 человек (17,2%), субклинически выраженная депрессия у 20 человек (32%), клинически

выраженная тревога у 22 человека (34,4%), клинически выраженная депрессия у 13 человек (19,6%). По результатам нейропсихологического тестирования у пациентов контрольной группы когнитивных и психо - эмоциональных нарушений не выявлено.

Результаты нейропсихологического тестирования у пациентов основной и контрольной групп представлено в табл. 1.

Таблица 1

Сравнение средних значений показателей когнитивных функций и уровня тревоги и депрессии у пациентов основной и контрольной групп

Показатель Основная группа п=64 Контрольная группа п=30 Р

М SD М SD

Опросник Бека (баллы) 14,50 8,77 5,00 3,57 <0,001

Тревога (баллы) 8,28 4,05 4,10 3,23 <0,001

Депрессия(баллы) 7,50 3,73 2,90 1,89 <0,001

MMSE (баллы) 26,38 2,76 29,66 0,67 <0,001

Тест рисования часов (баллы) 8,89 1,53 10,00 0,00 <0,001

FAB (баллы) 15,38 2,72 17,76 0,58 <0,001

Выявлено достоверное снижение когнитивных функций по всем использованным тестам у пациентов основной группы по сравнению с контролем (р<0,001). Значимые различия регистрировались по результатам теста MMSE, батареи тестов лобной дисфункции, тесту рисования часов.

При оценке эмоционального статуса по методикам для определения уровня тревоги и депрессии: госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), опросник депрессии Бека, также были получены достоверные отличия в исследуемых группах (р<0,001).

На основании данных проведенного корреляционного анализа, выявлены значимые слабые корреляции (р<0,05) между выраженностью тревоги и депрессии и показателями когнитивных функций по всем использованным тестам, исключая шкалу MMSE (тревога и депрессия с FAB г= - 0,228; г= - 0,198 соответственно; с тестом рисования часов г= - 0,234; с тестом «5 слов» г= - 0,269; с тестом на вербальную беглость г= - 0,366).

Результаты нейровизуализационного исследования у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

Всем пациентам основной и контрольной групп выполнялось КТ головного мозга. По данным этого исследования у пациентов основной группы грубых очаговых изменений выявлено не было, но присутствовали

множественные микроочаговые изменения, в основном в перивентрикулярных отделах, а также атрофические изменения коры мозга, расширение желудочков, лейкоареоз различной локализации (перивентрикулярный,

суправентрикулярный, диффузное уменьшение плотности белого вещества) (табл.2).

Таблица 2

Распространенность патологических изменений по результатам КТ головного мозга у пациентов основной и контрольной групп

Патологически е изменения ДЭ1 стадии(%) п=20 ДЭН стадии (%) п=40 ДЭШ стадии (%) п=4 Контрольная группа (%) п=30

Микроочаговые изменения 35,0 67,5** 75,0** 6,6**

Атрофия коры 15,0 70,0** 100,0** -

Расширение желудочков 40,0 52,5* 100,0** 13,3**

Лейкоареоз 10,0 55,0** 75,0** -

Достоверные различия с ДЭI стадии: * - (р<0,05); ** - (р<0,001)

У пациентов с ДЭ I стадии преобладали микроочаговые изменения и расширение желудочковой системы. У пациентов с ДЭП стадии отмечалось достоверное увеличение распространенности микроочаговых изменений, значительно чаще выявлялись признаки атрофии коры и лейкоареоза (р<0,001). У пациентов с ДЭ III стадии выявленные патологические изменения достигали максимальной выраженности.

Всем пациентам основной и контрольной групп проводилась количественная оценка тканевой перфузии головного мозга с помощью функциональной KT с использованием прикладной программы «Perfusion - CT».

Значения медианы и 95 - процентильного интервала для каждого из рассчитываемых параметров пациентов основной и контрольной групп представлены в табл. 3.

Таблица 3

Показатели перфузии головного мозга по данным ПКТ у пациентов основной и контрольной групп (медианы и 95%-е референтные интервалы)

Показатель Основная группа Контрольная группа Р1-2<

Медиана 95 -процен -тильный интервал Медиана 95 - процен -тильный интервал

Серое вещество лобной доли

СВР, мл/100г/мин 19,6 9,7-38,2 31,7 17,7—43,3 0,001

СВУ, % 2,7 1,5-4,8 3,2 2,1-5,1 0,01

Белое вещество лобной доли

СВР, мл/100г/мин 11,0 4,7-26,7 12,4 6,5-18,3 -

СВУ, % 1,6 0,7-3,0 1,6 0,8-2,3 -

Подкорковые ядра

СВР, мл/100г/мин 28,6 15,0-64,9 36,3 26,1-55,1 0,001

СВУ% 3,8 2,5-5,7 3,7 2,8-5,7 -

Таламус

СВР, мл/100г/мин 22,8 15,7-54,8 27,4 16,8-34,8 -

СВУ, % 3,2 2,4-5,3 2,9 2,1—4,6 -

В результате исследования было выявлено достоверное снижение перфузии в сером веществе лобной доли и подкорковых ядрах у лиц основной группы по сравнению с нормативными данными контрольной группы. Достоверных различий между группами по показателям перфузии в подкорковом белом веществе получено не было. Для всех изучаемых зон отличия между группами были более значимыми по показателю СВР, чем СВУ.

Результаты ультразвукового исследования состояния сосудов и церебральной гемодинамики у мужчин среднего возраста с дисциркуляторной энцефалопатией

Для выявления наиболее ранних признаков атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий, гипоплазий и вертеброгенных влияний на кровоток всем пациентам было произведено дуплексное сканирование сонных и позвоночных артерий.

Наиболее часто наблюдали атеросклеротические изменения в виде нарушения дифференцировки и утолщения комплекса интима-медиа (64%) и наличия атеросклеротических бляшек (28 %).

У пациентов группы контроля признаков атеросклеротического поражения БЦА не выявлено.

Отмечено достоверное увеличение средних по группе значений толщины комплекса интима-медиа по мере развития заболевания (рисунок 1).

ИДЭ1 □ ДЭ2

а дэз

В контроль

Достоверные различия с ДЭ I стадии: * - (р<0,05). ** - (р<0,01).

Рис 1. Толщина комплекса интима-медиа у пациентов с различными стадиями ДЭ (мм).

На основании результатов проведенного корреляционного анализа выявлены связи между величиной КИМ, и степенью ДЭ (г = 0,278, р<0,05), величиной КИМ и возрастом (г = 0,579, р<0,05).

Результаты оценки состояния церебральной гемодинамики представлены в табл.4.

Таблица 4

Показатели церебральной гемодинамики по данным допплерографического исследования у пациентов основной и контрольной групп

Основная группа п=64 Контроль п=30

М М

Средняя ЛСК в СМА, см\с 57,32 8,91 60,82 6,63

ПИ в СМА 0,79 0,14 0,72 0,12

Коэффициент реактивности (Кр+) 1,31** 0,09 1,39 0,08

Коэффициент реактивности (Кр -) 0,3** 0,08 0,34 0,06

Примечание: ** — р < 0,01 достоверность различий между группами.

Группы не отличались по средним значениям ЛСК и пульсационному индексу (ПИ). Достоверные различия отмечались только по величине коэффициентов реактивности на гиперкапническую (Кр+) и гипокапническую (Кр-) нагрузку (р < 0,01).

Таким образом, наиболее характерными изменениями церебральной гемодинамики были изменения показателей цереброваскулярной реактивности. Результаты корреляционного анализа показали наличия связи между Кр+, и стадией ДЭ (г= - 0,432, р<0,05).

Результаты лабораторного исследования. Анализ результатов лабораторного исследования у пациентов основной группы выявил наличие дислипидемии с повышением уровня ЛПНП выше 4 ммоль/л у 24 (37,5%) пациентов, снижение уровня ЛПВП ниже 1,0 ммоль/л у 19 (30%), повышение КА выше 3,1 у 39 (61%), гипергликемии с уровнем глюкозы выше 5,8 ммоль/л у 34 (53%) пациентов, повышение уровня hsCPB выше 3 мг/л у 27 (42%), повышение уровня гомоцистеина выше 15 мкмоль/л у 20 (31%), повышение уровня фибриногена выше 4 г/л у 32 (50%) пациентов, повышение уровня фолиевой кислоты у 8 (12,5%), уровень витамина В12 был в норме у всех пациентов основной и контрольной групп.

Результаты лабораторного исследования у пациентов основной и контрольной групп представлены в табл. 5.

Таблица 5

Сравнение средних значений лабораторных показателей у пациентов

основной и контрольной групп

Лабораторные показатели Основная группа п=64 Контрольная группа п=30

М SD М SD

[1зСРБ, мг/л 3,12** 2,67 1,31 1,33

Гомоцистеин, мкмоль/л 13,69 5,26 12,69 3,02

Фолиевая кислота, нмоль/л 11,54 6,15 13,71 4,23

В12, пмоль/л 238,85 89,56 259,00 43,74

Глюкоза, ммоль/л 6,02* 1,07 5,60 0,32

Общий холестерин, моль/л 5,73 1,03 5,27 0,62

ТГ, мм оль/л 1,28 0,89 1,01 0,58

Холестерин ЛПВП моль/л 1,30 0,51 1,38 0,37

Холестерин ЛПНП моль/л 3,84* 0,95 3,62 0,51

Холестерин ЛПОНП моль/л 0,59 0,41 0,47 0,26

КА 3,89* 1,63 3,07 1,10

Фибриноген, г/л 4,10* 0,86 3,73 0,72

Примечание: * - (р < 0,05); ** - (р < 0,01) достоверность различий между группами.

Значимые различия между основной и контрольной группами выявлены по уровню ЬбСРБ и фибриногена, глюкозы.

Основная группа характеризовалась более высоким коэффициентом атерогенности, преимущественно за счет повышения ЛПНП. Различия по уровню ЛПВП и ЛПОНП были недостоверны.

По результатам сравнительного анализа основной и контрольной групп, по остальным лабораторным показателям достоверных отличий получено не было.

Сопоставление групп с различным уровнем ИвСРБ в пределах основной группы показало, что мужчины с высоким уровнем ЬзСРБ были старше (р=0,003), имели более низкую концентрацию фолиевой кислоты (р=0,017), сниженную цереброваскулярную реактивность справа и слева (р=0,010; р=0,001 соответственно) и отчетливую тенденцию когнитивного снижения (р=0,068).

Основная и контрольная группы отличались по уровню глюкозы. В основной группе в 4 случаях (6%) диагностирован СД II типа, повышение уровня глюкозы в крови выше 5,8 ммоль/л выявлено в 34 (53%) случаях с колебаниями от 5,9 до 10,1 ммоль/л.

Пограничное значение для разделения групп по уровню глюкозы 5,8 ммоль/л не позволило выявить достоверных различий по исследуемым параметрам между группами. При выделении групп с пограничным уровнем глюкозы 6,0 ммоль/л выявлены достоверные различия. Мужчины с повышенным уровнем глюкозы, имели более высокий ИМТ (р < 0,01), и достоверное снижение когнитивных функции по тесту «5 слов» (р < 0,01) и тесту на вербальной беглость (регуляторные функции) (р < 0,05).

Гипергомоцистеинемия была выявлена в 7 (23%) случаях в контрольной группе и у 20 (31%) пациентов основной группы. По результатам корреляционного анализа повышенный уровень гомоцистеина коррелировал со снижением фолиевой кислоты (г= -0,257 р<0,05). Сопоставление групп с различным уровнем гомоцистеина в пределах основной группы показало, что достоверные различия между группами с нормальным и повышенным уровнем гомоцистеина отсутствовали.

Клинико - лабораторно - инструментальное сопоставление.

По результатам корреляционного анализа выявлены значимые связи между повышением ЬвСРБ и снижением когнитивных функций по тесту ММ8Е (г=М),359, р<0,05) и регуляторным функциям (г= - 0,296, р<0,05); повышением уровня ЬвСРБ и возрастом (г=0,360, р<0,05); между уровнем ЬвСРБ и цереброваскулярной реактивностью (г= -0,302, р<0,05).

Аналогичные результаты были получены при выявлении зависимостей повышенного уровня фибриногена и изучаемых параметров. По результатам корреляционного анализа выявлены значимые связи между повышением фибриногена и снижением когнитивных функций по тесту ММБЕ (г=^-0,345, р<0,05) и регуляторным функциям (г= - 0,343, р<0,05); повышением уровня

фибриногена и возрастом (г=0,275, р<0,05); между уровнем фибриногена и цереброваскулярной реактивностью (г= -0,253, р<0,05).

При проведении корреляционного анализа были выявлены значимые корреляции между уровнем глюкозы и ИМТ(г=0,308, р<0,05), показателями когнитивных функций по тестам ММБЕ (г= - 0,254, р<0,05), РАВ (г= - 0,319, р< 0,05), тестом «5 слов» (г= - 0,276, р<0,05) и тесту на вербальную беглость (г= -0,294, р<0,05).

Никаких зависимостей между уровнем гомоцистеина, фолиевой кислоты и показателями когнитивных функций получено не было. Выявлено, что ни один из показателей липидного обмена (холестерин общий, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП) не коррелировал с выраженностью когнитивных нарушений.

При проведении корреляционного анализа между лабораторными показателями и показателями состояния сосудистой стенки, оцениваемого по толщине КИМ и ЦВР, выявлены значимые корреляции между маркёрами воспаления (ЬвСРБ, фибриноген) и состоянием сосудистой стенки, оцениваемого по толщине КИМ (г=0,520; г=0,562 соответственно) и ЦВР (г= -0,302 справа; г= - 0,341слева); между возрастом и состоянием сосудистой стенки (г= - 0,347 справа; г= - 0,429 слева; г=0,579).

Связи уровня глюкозы с цереброваскулярной реактивностью и толщиной комплекса интима-медиа выявлено не было.

Показатели липидного обмена также не коррелировали с утолщением комплекса интима-медиа и снижением цереброваскулярной реактивности.

Таким образом, у пациентов основной группы были широко распространены основные лабораторные факторы сосудистого риска (повышение уровня ЬвСРБ, фибриногена, глюкозы, дислипидемия, гипергомоцистеинемия). Однако значение этих изменений для развития хронической ишемии головного мозга с когнитивными нарушениями оказалось различным. Так, не было выявлено связей гипергомоцистеинемии и дислипидемии с показателями состояния сосудистой стенки и церебральной гемодинамики, а также с нарушениями когнитивных функций. С другой стороны, факторы неспецифического воспаления и глюкоза оказались связанными, как с показателями церебральной гемодинамики, так и с развитием сосудистых когнитивных нарушений. Таким образом, именно эти показатели могут быть предложены в качестве наиболее ранних и информативных лабораторных маркёров наличия хронической ишемии головного мозга с развитием когнитивных нарушений сосудистого генеза.

ВЫВОДЫ

1. Преобладающими факторами риска развития ишемических поражений головного мозга у мужчин среднего возраста являются гипертоническая болезнь - 73%, повышение толщины комплекса интима-медиа по данным дуплексного сканирования и/или наличие атеросклеротических бляшек - 64% и ожирение - 61%.

2. Для мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга характерно умеренное снижение функции внимания, регуляторных функции, зрительно - пространственных функции при достаточно сохранной функции памяти и речи.

3. Развитие дисциркуляторной энцефалопатии у мужчин среднего возраста сопровождается появлением, уже на ранних стадиях, микроочаговых изменений в веществе головного мозга и расширением желудочковой системы, с последующим присоединением атрофических изменений коры и лейкоареоза. Выраженность этих морфологических изменений зависит от стадии дисциркуляторной энцефалопатии.

4. Характерными изменениями церебральной гемодинамики у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга были изменения показателей цереброваскулярной реактивности, снижение перфузии в сером веществе лобных долей и подкорковых ядрах и гемодинамически незначимое поражение экстра - и интракраниальных сосудов. Развитие дисциркуляторной энцефалопатии у этой категории пациентов сопровождается прогрессирующим нарастанием толщины комплекса интима-медиа, появлением атеросклеротических бляшек и снижением цереброваскулярной реактивности.

5. Характерными изменениями лабораторных показателей у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга были повышение коэффициента атерогенности, преимущественно за счет повышения уровня ЛПНП - 61%, повышение уровня глюкозы в сыворотке крови - 53%, повышение острофазовых белков воспаления - 50%, гипергомоцистеинемия - 31%.

6. Сосудистое когнитивное снижение у мужчин среднего возраста ассоциированно с повышенным уровнем острофазовых белков воспаления (ЬвСРБ и фибриногена), глюкозы и сниженной цереброваскулярной реактивностью. Несмотря на широкую распространенность, изменения липидного обмена и гипергомоцистеинемия не влияют на развитие когнитивных нарушений у этой категории пациентов.

7. Повышение уровней ЬвСРБ, фибриногена и глюкозы являются наиболее информативными маркёрами раннего развития когнитивных нарушений у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациентам среднего возраста с признаками хронической ишемии головного мозга целесообразно наблюдаться у невролога и обследоваться с целью своевременной диагностики когнитивных расстройств на ранних стадиях развития (ЛКН, УКН).

2. Показатели уровней острофазовых белков воспаления (ЬэСРБ, фибриногена) и глюкозы рекомендуется использовать в качестве маркёров раннего развития когнитивных нарушений у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга, в связи с чем, целесообразным является исследование указанных показателей в динамике у этой категории пациентов.

3. Для уточнения характера и выраженности когнитивных нарушений, а также для оценки эффективности проводимой терапии, целесообразно использовать расширенный набор нейропсихологических методик, позволяющих комплексно оценить состояние высших корковых функций (краткое исследование психического статуса, батарея лобной дисфункции, тест рисования часов, тест 5 слов).

4. В комплекс диагностических мероприятий у мужчин среднего возраста с хронической ишемией головного мозга обязательно включать дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и транскраниальная допплерография с функциональными пробами, как наиболее чувствительные и неинвазивные методики для оценки наличия субклинического атеросклероза у пациентов с хронической ишемией головного мозга.

Перспективы дальнейшей разработки темы.

В качестве перспектив дальнейшей разработки темы можно рассматривать динамическое наблюдение за пациентами в процессе проведения комплексного лечения с применением противовоспалительных препаратов, с последующей оценкой эффективности терапии, посредством методов клинической и лабораторной диагностики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий

1. Захарова Н.И. Диагностическая значимость перфузионной компьютерной томографии в оценке хронической ишемии головного мозга у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Н.И. Захарова, О.В. Тихомирова, Е.В. Котлярова, И.Д. Никифорова, В.В.Кожевникова // Мед. - биол. и соц. - психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. - 2010. - №3. - С. 5-10.

2. Захарова Н.И. Значение повышения уровня высокочувствительного С -реактивного белка и гомоцистеина в развитии сосудистых когнитивных нарушений у мужчин / Н.И. Захарова, О.В. Тихомирова, Л.Б. Дрыгина, В.В. Кожевникова, В.В. Киндяшова // Мед. - биол. и соц. - психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. -2010. - №4, ч.1. - С. 63-66.

Статьи, тезисы докладов в материалах конференций и симпозиумов

3. Захарова, Н.И. Диагностика и лечение когнитивных нарушений сосудистого генеза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Н.И. Захарова, О.В. Тихомирова, H.H. Зыбина, В.В. Кожевникова // Современные медицинские технологии в диагностики и лечении соматической патологии у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС: теория и практика. Цикл лекций / под ред. С.С. Алексанина. - СПб.: Политехника — сервис, 2009. - С.67-81.

4. Захарова, Н.И. Цереброваскулярные заболевания: патогенетические механизмы, диагностика и лечение в отдаленном периоде / Н.И. Захарова, О.В. Тихомирова, H.H. Зыбина, В.В. Киндяшова, В.В. Кожевникова // 25 лет после Чернобыля: состояние здоровья, патогенетические механизмы, опыт медицинского сопровождения ликвидаторов последствии аварии на Чернобыльской атомной электростанции. Руководство для врачей / под ред. проф. С.С. Алексанина. - СПб.: Медкнига «Элби - СПб», 2011. - С Л42-162.

5. Захарова Н.И. Когнитивные нарушения сосудистого генеза у участников ЛПА на ЧАЭС / Н.И. Захарова, О.В. Тихомирова, H.H. Зыбина // Многопрофильная клиника XXI века. Современная технология в эндовидеохирургии: мат. научн. - практ. конф. — СПб., 2013. — С.56-59.

6. Захарова Н.И. Лабораторные маркёры когнитивных нарушений сосудистого генеза / Н.И. Захарова, О.В. Тихомирова, H.H. Зыбина // Многопрофильная клиника XXI века. Современная технология в эндовидеохирургии: мат. научн. - практ. конф. - СПб., 2013. — С.37-40.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЦА брахиацефальные артерии

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВСА внутренняя сонная артерия

ВЦЭРМ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины

ГБ гипертоническая болезнь

ДЭ дисциркуляторная энцефалопатия

ЗМА задняя мозговая артерия

ИМТ индекс массы тела

КА коэффициент атерогенности

КИМ комплекс интима-медиа

КР+ коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку

КР - коэффициент реактивности на гипокапническую нагрузку

КТ компьютерная томография

ЛПВП липопротеины высокой плотности

ЛПНП липопротеины низкой плотности

ЛПОНП липопротеины очень низкой плотности

ЛСК линейная скорость кровотока

НБА надблоковая артерия

OA основная артерия

ОСА общая сонная артерия

ПА позвоночная артерия

ПИ пульсационный индекс

ПКТ перфузионная компьютерная томография

ПМА передняя мозговая артерия

СД сахарный диабет

СМА средняя мозговая артерия

ТКДГ транскраниальная допплерография

ТГ триглицериды

УКН умеренные когнитивные нарушения

ХС холестерин

ЦВР цереброваскулярная реактивность

CBF церебральный кровоток

CBV объем церебрального кровотока

FAB (БЛД) frontal assessment battery (батарея тестов для оценки лобной дисфункции)

hsCPB ультрачувствительный с - реактивный белок

MMSE mini-mental state examination (краткое исследование

психического статуса)

PI пульсационный индекс

Подписано в печать 12.04.13. Формат 60х84'Лб. Печать - ризография. Тираж 100 экз. Объем 1,25 п.л. Бумага офсетная. Заказ № 5721. Отпечатано в типографии «Политехника-сервис»

с оригинала-макета заказчика. 190005, Санкт-Петербург, Измайловский пр., 18-д.