Автореферат и диссертация по медицине (14.01.14) на тему:Клинико-терапевтические аспекты герпетического стоматита на фоне хронического тонзиллита

На правах рукописи

Хламова Оксана Геннадьевна

КЛИНИКО-ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ГЕРПЕТИЧЕСКОГО СТОМАТИТА НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ТОНЗИЛЛИТА

14.01.14 - стоматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

31 ИЮЛ 2014

Саратов-2014

005551611

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Лепилин Александр Викторович.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Шульдяков Андрей Анатольевич.

Официальные оппоненты: Гельмияров Эдуард Максимович,

доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России; кафедра терапевтической стоматологии; заведующий кафедрой.

Михальченко Валерий Федорович,

доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России; кафедра терапевтической стоматологии; профессор кафедры.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « » 2014 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.01 при ГБОУ ВПО «СаратовскийГМУ им.В.И.Разумовского» Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул.Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского» Минздрава России (www.sgmu.ru).

Автореферат разослан «_»_ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Музурова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Герпетическая инфекция (ГИ) в развитых

странах в последние годы обнаруживает четкую тенденцию к росту, а одним из клинических вариантов вторичной формы заболевания является стоматит [ Исаков В.А., 2006; Исаков В.А и соавт. , Fatahzadeh M. et al., 2007; 2011; Correa

C., et al., 2011; Díaz A. et al„ 2012; Keating T.M. et al., 2012; Finger-Jardim F. et al., 2014]. Развитие манифестных форм ГИ наиболее часто происходит на фоне дезадаптации иммунной системы, а также целого ряда пре- и коморбид-ных состояний, которые в последние годы все чаще встречаются в патологии человека и являются одними из факторов, значительно усложняющих ведение пациентов с ГИ в связи с возможным взаимоотягчающим характером течения болезней [Исаков В.А., 2006; Исаков В.А и соавт., 2011; Fatahzadeh M. et al., 2007; Chew G.T., McDonald E.M., et al., 2012; Kriebs JM, 2008; Melchjorsen J.2009; Keating T.M. et al., 2012; Sauerbrei A. et al., 2012; Watts G.F., 2012; Wang J.P., et al., 2012; El-Kak F. et al., 2013; Lee B.H. et al. 2013; Simkovich J.W., Soper

D.E.etal., 2013].

В настоящее время в структуре заболеваний лимфоидного аппарата ротоглотки у взрослых хронические тонзиллиты (XT) имеют наибольший удельный вес, встречаясь практически у 20% населения [Солдатов И.Б., 2004; Буцель А.Ч., 2008; Пальчун В.Т. и соавт., 2008; Charles J. et al. 2004; Khasanov S.A. et al. 2006; Endo L.H.,2011]. Как для ГИ, так и для XT, свойственен системный характер патологического процесса с изменениями в различных органах и системах, развитием эндогенной интоксикации, нарушениями в ведущих звеньях гомеостаза [Солдатов И.Б., 2004; Исаков В.А., 2006; Фазылов В.Ф.и соавт., 2007; Буцель А.Ч., 2008; Пальчун В.Т. и совт., 2008; Fatahzadeh M. et al. 2007; Endo L.H.,2011; McDonald E.M. et al. 2012; Wang J.P. et al. 2012]. Высокая вероятность коморбидных состояний при таких распространенных в человеческой популяции заболеваниях как герпетический стоматит (ГС) и XT обуславливает закономерный интерес к исследованию особенностей течения и механизмов развития ГС у лиц с XT. Важно отметить, что микробная компонента

играет определяющую роль в развитие ГИ и одну из ведущих в патогенезе XT, формируя иммунологический ответ, индуцируя воспалительные реакции и факторы неспецифической резистентности [Солдатов И.Б., 2004; Фазылов В.Ф.и соавт., 2007; Chew G.T., Fatahzadeh M. et al., 2007; Endo L.H., 2011; Keating T.M. et al., 2012, McDonald E.M., et al., 2012; Sauerbrei A. et al., 2012; Watts G.F., 2012; Wang J.P., et al.. 2012]. Вместе с тем, работ, посвященных исследованию особенностей течения ГС на фоне XT и механизмов их формирования, в доступной литературе мы не обнаружили.

Коморбидные заболевания предъявляют повышенные требования к терапии больных с патологией ротовой полости [Алешина P.M.,2010; Jle-пилин А.В. и соавт., 2011, Соболева Л.А. и соавт., 2012, 2013]. В настоящее время в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями полости рта рекомендуется использование топических иммунотропных препаратов, в том числе и линимента циклоферона (ЛЦ) [Алешина P.M.,2010; Джураева Ш.Ф., 2010, Соболева Л.А. и соавт.,2012, 2013]. Цик-лоферон (ЦФ) в различных формах с успехом использовалась в терапии различных форм ГИ [Алешина P.M.,2010; Шперлинг Н.В., 2010; Исаков В.А. и соавт., 2011; Шведова Н.М., 2011]. Таким образом, закономерен интерес к возможностям применения ЛЦ при ГС у больных с XT с учетом его местных и системных потенций.

Цель исследования: повышение качества диагностики и лечения герпетического стоматита на фоне хронического тонзиллита.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности клинической картины ГС на фоне XT и эффективность комплексной терапии с применением ЛЦ.

2. Оценить показатели иммунного статуса, провоспалительных цито-кинов, эндотоксикоза у больных ГС на фоне XT и их динамику при использовании в комплексном лечении ЛЦ.

3. Изучить параметры микробного профиля полости рта у больных ГС на фоне ХТ и влияние комплексного лечения с применением ЛЦ на инфекционную нагрузку ротовой полости.

4. Обосновать использование ЛЦ в комплексном лечении больных ГС на фоне ХТ.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором лично выполнены: формулирование цели и задач; определение дизайна работы; планирование объема исследования по всем разделам диссертации; анализ современной литературы по выбранной теме; получение информированного согласия больного на участие в исследовании; сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра; забор материала для исследований; лечение обследуемых больных ГС на фоне ХТ; ведение медицинской документации; анализ компьютерной базы и карт пациентов; статистическая обработка материала. Формулирование выводов, рекомендаций, положений, выносимых на защиту; подготовка основных публикаций по выполненной работе также проведены лично автором.

Научная новизна

Впервые доказано, что при коморбидной патологии - ГС на фоне ХТ — обострения ГИ встречаются чаще, протекают более тяжело и длительно, сопровождаясь более выраженным эндотоксикозом и угнетением иммунного ответа в сравнении с больными с ГС без фонового ХТ. ХТ у больных с сочетанной патологией (ГС и ХТ) также отличается более высокой частотой рецидивов.

Впервые показано, что в развитии локального воспалительного процесса при ГС у больных с ХТ большое значение имеют снижение местного иммунитета, активация провоспалительных цитокинов, а также нарушения микробиоценоза в полости рта.

Впервые доказано, что использование топической иммуномодуляции ЛЦ в комплексном лечении больных ГС на фоне ХТ позволяет существенно ускорить процесс выздоровления, снизить частоту рецидивов как ГС, так и ХТ, а также атак ОРВИ. Данные эффекты достигаются за счет нормализации параметров локального иммунного ответа и цитокинового профиля, снижения уровня инфекционной нагрузки в полости рта и сопровождаются улучшением показателей системного иммунитета, редуцированием эндогенной интоксикации.

Практическая значимость

Развитие более тяжелых, частых и пролонгированных обострений ГИ у больных ГС с ХТ связано с формированием патологического процесса на фоне дефицита местного и системного иммунного ответов, активации провоспапительных цитокинов, дисбиоза в полости рта, эндогенной интоксикации, что необходимо учитывать при выборе терапевтической тактики.

В комплекс лечебных мероприятий у больных ГС на фоне ХТ целесообразно включать курс ЛЦ, что способствует восстановлению иммунного ответа, уменьшению воспалительной реакции и дисбиоза в полости рта, ускоряет регрессию клинических проявлений, снижает частоту и длительность обострений как ГИ, так и ХТ, а также заболеваемости ОРВИ.

Положения, выносимые на защиту

1. ГС на фоне ХТ характеризуется более тяжелыми, частыми и пролонгированными обострениями в сравнении с больными с ГС без фоновой патологии.

2. Клинические особенности течения ГС у больных ХТ связаны с формированием заболевания на фоне локального и системного дефицитов иммунного ответа, активации провоспапительных цитокинов и избыточной инфекционной нагрузки в очаге воспаления, эндогенной интоксикации.

3. Включение ЛЦ в комплекс терапевтических мероприятий у больных ГС на фоне ХТ позволяет повысить качество лечебного процесса за счет ускорения разрешения основных клинических проявлений ГС, снижения

частоты и длительности рецидивов ГС, частоты обострений ХТ, заболеваемости ОРВИ. ЛЦ обладает патогенетической направленностью лечебных эффектов, восстанавливая параметры иммунного ответа, уменьшая выраженность воспалительной реакции, снижая уровень микробной обсеменен-ности полости рта, а также эндогенной интоксикации.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского» Минздрава России "Молодые ученые - здравоохранению региона" (Саратов,2012,2013); IV межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Саратов,2013); на межкафедральных конференциях и заседании проблемной комиссии по стоматологии и внутренним болезням ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России (Саратов, 2011-2013).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Результаты работы внедрены в клиническую практику стоматологических клиник г. Саратова; используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедрах терапевтической, хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии и инфекционных болезней ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов работы, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 15 таблицами, 29 рисунками и 6 фотографий. Указатель литературы включает 201 наименование, из них 97 отечественных и 104 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследование

Обследование и лечение больных осуществляли в период с 2009 по 2012 гг. в МУЗ «Городская стоматологическая поликлиника №1» г. Энгельса; МУЗ «10-я городская клиническая больница», МУЗ «9-я городская клиническая больница» г. Саратова.

Исследование проводили в несколько этапов. На 1-м была оценена частота встречаемости различных по форме тяжести обострений ГС в зависимости от наличия ХТ. Был проведен анализ 67 случаев ГС на фоне ХТ и 34 обострений ГС у лиц без фоновой патологии (дизайн исследования -сплошная открытая выборка).

Далее на 2-м этапе углубленно изучали клинико-патогенетические особенности ГС в зависимости от коморбидности в группах сопоставимых по тяжести обострения. Дизайн исследования - открытая сплошная выборка до формирования равномерных по составу групп (всего - 110 человек). Все больные были разделены на три основные группы: больные ГС на фоне ХТ (1-я группа, 60 человек), пациенты с ГС (2-я группа, 30 человек), больные с ХТ (3-я группа, 20 человек).

Критерии включения в исследование:

1-я группа - больные ГС с легкой (30 человек) и средней (30 человек) степенью тяжести, мужчины и женщины в возрасте 20-40 лет с установленным диагнозом ХТ (компенсированный);

2-я группа - больные мужчины и женщины в возрасте 20-40 лет с ГС с легкой (15 человек) и средней (15 человек) степенью тяжести без ХТ;

3-я группа - больные ХТ (компенсированный, вне обострения), мужчины и женщины в возрасте 20-40 лет, без признаков ГС.

Диагноз «герпетическая инфекция, стоматит» (1СО-10 - В00) устанавливали на основании типичной клинической картины, анамнеза, лабораторных критериев (кровь на ПЦР к Н5У-1, ^М-НБ\М, ^С-Н8У-1) При оценке тяжести ГС ориентировались на общепринятые критерии [Гранитов

B.М. 2001; Самгин М.А., Халдин А.А.,2002; Исаков В.А., 2006; Марданлы

C.Г. и соавт., 2007; Fatahzadeh М. et al., 2007; Kriebs J.M., 2008].

Диагноз «хронический тонзиллит (ICD-10 - J35.0) неспецифический

компенсированный/декомпенсированный» устанавливался на основании эпидемиологического анамнеза, клинических данных, консультации оториноларинголога в соответствии с общепринятыми критериями [Солдатов И.Б., 2004; Фазылов В.Ф.и соавт.,2007; Буцель А.Ч., 2008; Пальчун В.Т. и соавт., 2008; Endo L.H., 2011] и классификацией И.Б. Солдатова (1975).

На 3-м этапе работы оценивалась эффективность ЛЦ в терапии ГС на фоне ХТ (40 человек). Дизайн исследования: открытое рандомизированное (метод случайной выборки). Критерии включения: больные с лег-кой/среднетяжелой формой ГС на фоне ХТ. Анализ результатов использования ЛЦ в комплексной терапии больных ГС на фоне ХТ осуществлялся при сопоставлении двух групп: в I группе (20 человек) к проводимому лечению был добавлен ЛЦ, во II (20 человек) - терапия осуществлялась только общепринятыми методами. Обе группы составили 10 человек с легкой степенью тяжести ГС и 10 со средней степенью тяжести заболевания. Аппликации ЛЦ на слизистые полости рта и десны осуществлялись 2 раза в сутки через 10-12 часов в течение 7 дней под клеящую пленку для медицинских целей (диплен-дента с лидокаином). Оценка возможной нежелательной реакции препарата производилась на основании наблюдения врача и сообщений пациента.

Комплексная терапия больных ГС в обеих сравниваемых группах проводилась согласно рекомендуемым стандартам [Гранитов В.М. 2001; Самгин М.А., Халдин A.A., 2002; Исаков В.А., 2006; Марданлы С.Г. и соавт., 2007] и подразумевала, в том числе, пятидневный курс ацикловира в таблеточной форме по 0,2мг 5 раз/сут в комбинации с обработкой слизистых 5%-ным кремом ацикловира. Между I и II группами различий по использованным методам общепринятой терапии не было.

Микробную флору пародонтальных карманов у больных стоматитом оценивали по данным детекции микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Набор инфектов включал HSV, CMV, С. albicans, С. trachomatis.

Активность фактора некроза опухолей a (TNF-a), интерлейкина-lß (IL-Iß), уровень slgA в жидкости пародонтальных карманов (ЖПК) исследовали методом ИФА. Лизоцимную активность смешанной слюны определяли по методу К.А. Каграмановой и З.В. Ермольевой (1966).

При оценке иммунного статуса использовали следующие показатели: общее количество лейкоцитов и лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8). Уровень CD4- и Сй8-лимфоцитов определяли на проточном цитофлюориметре.

Параметры средних молекул (СрМ) изучали методом Н.И.Габриэлян, В.И. Липатовой (1984).

У 15 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми пациентами, не предъявлявших жалоб на состояние здоровья, не имевших признаков заболеваний полости рта, которые были обследованы в качестве группы контроля, оценены лабораторные показатели, используемые в работе.

Для статистического анализа полученных результатов использовали параметрические и непараметрические методы с указанием средних значений, стандартной ошибки среднего (т) - формат (М±т). Оценку взаимосвязи двух признаков проводили с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмогорова-Смирнова. При сравнении трех независимых групп по одному признаку рассчитывали достоверность критерия у2 с поправкой Йетса. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. При обработке результатов исследования (компьютеры серии Pentium) использовались пакеты прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Exel for Windows 4.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности течения ГС на фоне ХТ

ГС и ХТ в своем развитии закономерно характеризуются периодами обострений и ремиссиями [Солдатов И.Б., 2004; Исаков В.А., 2006; Паль-чун В.Т. и соавт., 2008; Fatahzadeh М. et al. 2007; Endo L.H.,2011], При анализе 101 случая ГС по тяжести рецидива в зависимости от наличия ХТ установлено, что при сочетанной патологии легкие формы выявлены в 44,8%, среднетяжелые - 55,2%, среди больных с ГС - соответственно в 55,9% и 44,1%. Тяжелых форм ГС в нашем исследовании не было (рис. 1).

В результате диспансеризации больных ГС на фоне ХТ показано, что средняя длительность рецидива ГИ и при легких, и при среднетяжелых формах, также как и частота обострений, были больше, чем в группе больных с изолированным ГС (рис.2).

Таким образом, нами доказана гипотеза о том, что отличительными чертами течения ГС на фоне ХТ является утяжеление процесса, с большей частотой и длительностью рецидивов. Выявленные закономерности обуславливают необходимость исследования возможности форсификации терапии коморбидной патологии.

Патогенетические механизмы формирования особенностей ГС на фоне ХТ

С целью анализа роли провоспалительных цитокинов в развитии патологического процесса ГС у больных с ХТ проведено обследование 110 пациентов. При оценке уровня IL-lß и TNF-a в ЖПК у больных ХТ установлено, что данные параметры были достоверно выше (в 1,3 и 1,2 раза соответственно), чем в группе контроля.

Параметры IL-lß при ГС с легкой и средней степенями тяжести на фоне ХТ и ГС, протекающим без ХТ, были достоверно выше, чем в груп-

пе контроля (в 2,54-2,64 и 2,46-2,59 раза соответственно) и существенно выше в сравнении с группой больных с ХТ.

на фоне

I !

Легкая Среднетяж&лая

Рис.1.Формы герпетического стоматита по тяжести.

1

I

Легкие Сред нетяжелые Геро. стоматит на фане хрон. тсжзил.

/л

I

Ш Длительность ГС. лег

ИЧастога рецидивов ПС. разгод

□ Гфодолжигельностъ рецидива дни

Легкие Среднетяжклые Герп.стоматит

Рис.2.Особенности течения герпетического стоматита.

Активность ТЫИ-а в ЖПК у больных ГС легкой и средней степени тяжести на фоне ХТ и ГС без ХТ была существенно большей (в 2,91-3,13 и 2,86-3,08 раза соответственно), чем в группе контроля, а также значительно выше, чем в группе больных с ХТ.

Прямая значимая корреляция уровня 1Ь-1р и ТОТ-а с тяжестью заболевания зафиксирована как среди больных ГС на фоне ХТ, так и без него.

При оценке активности лизоцима у больных ХТ выявлено значимое (в 1,35 раза) снижение в сравнении с группой контроля. Параметры активности лизоцима при ГС легкой и средней степени тяжести на фоне ХТ и ГС, протекающим без ХТ, были достоверно ниже (в 1,65-1,8 и 1,55-1,71 раза соответственно), чем в группе контроля, а также в сравнении с группой с ХТ.

Анализ уровня 51§А у больных ХТ показал достоверное (в 1,2 раза) снижение показателя в сопоставлении с группой контроля. Содержание б^А у больных ГС с легкой и средней степенями тяжести на фоне ХТ и ГС, протекающими без ХТ, было достоверно выше (в 1,34-1,45 и в 1,281,37 раза соответственно), чем в контрольной группе, и в сравнении с группой с ХТ.

Среди больных ГС как на фоне ХТ, так и без него, отмечена четкая обратная корреляция уровня лизоцима и б1§А с тяжестью заболевания.

При оценке иммунорегуляторного индекса (С04/С08) у больных ХТ установлено достоверное снижение (на 11%) показателя в сравнении с контрольной группой. Иммунорегуляторный индекс при ГС легкой и средней степеней тяжести на фоне ХТ и ГС, протекающими без ХТ, был достоверно меньше (в 1,13-1,16 и 1,1-1,12 раза соответственно), чем в группе контроля, и ниже в сравнении с группой больных с ХТ.

Развитие ГС у наших пациентов сопровождалось клиническими признаками интоксикации, а ХТ, как правило, даже в периоде относительной ремиссии характеризуется признаками эндотоксикоза по лабораторным

показателям. При оценке уровня СрМ в группе больных XT выявлено значимое повышение (на 31%) в сравнении с группой контроля. СрМ в крови при ГС легкой и средней степени тяжести на фоне и ГС без фона были достоверно выше (в 1,65-1,85 и 1,54-1,77 раза соответственно), чем в группе контроля, и в сопоставлении с пациентами с XT.

Прямая корреляция уровня СрМ и обратная корреляция иммунорегу-ляторного индекса отмечены как в группе с ГС и XT, так и с ГС.

Избыточная инфекционная нагрузка в ротовой полости является одним из факторов отягчающих течение заболеваний стоматологического профиля рта, а также оказывающих негативное влияние на развитие сопутствующих и фоновых состояний [Лепилин A.B. и соавт., 2011; Соболева Л.А. и соавт., 2012]. На момент первичного обследования частота детекции нуклеиновых кислот CMV, С. trachomatis, С. albicans в ЖПК и слюне была выше у больных с коморбидностью в сопоставлении с больными с ГС или XT; при этом отмечена прямая корреляция микробной нагрузки с тяжестью стоматита (рис. 3). Необходимо также отметить более высокую частоту выделения микробов из пародонтальных карманов, чем из слюны во всех группах.

Таким образом, частые, пролонгированные и более тяжелые обострения ГС у больных с XT, обусловлены формированием патологии на фоне более выраженных признаков эндогенной интоксикации и угнетения иммунного ответа (CD4/CD8) в сравнении с больными с ГС без фонового XT. В развитии местного воспалительного процесса при ГС у больных с XT большое значение имеют снижение местного иммунитета (лизоцим, slgA), увеличение нагрузки в полости рта микробными ассоциантами, а также активация провоспалительных цитокинов.

Рис.3. Микробный пейзаж слюны (%по данным ПЦР).

Эффективность линимента циклоферона в терапии ГС на фоне ХТ.

Определение клинических особенностей течения ГС у больных ХТ (тяжесть, частые и длительные рецидивы), а также выявленные выраженные изменения в различных звеньях гомеостаза (иммунитет, микробиоценоз и др.) при сочетанной патологии послужили основанием для проведения исследования, направленного на оценку эффективности форсифициро-ванного топическим иммуномодулятором (ЛЦ, курс 7 дней, по 2 аппликации в день) варианта терапии больных ГС на фоне ХТ. На момент начала терапии I и II группы были сопоставимы по тяжести заболевания, полу, возрасту, частоте встречаемости сопутствующей патологии.

На фоне использования ЛЦ (I группа) у больных ГС с ХТ (рис. 4) быстрее (р<0,05), чем в группе с общепринятыми методами лечения (II группа), исчезали основные общеинфекционные симптомы.

По оценке стоматологического статуса выявлено (рис. 4), что в I группе гиперемия слизистых полости рта, эрозии на слизистых, болевой синдром редуцировались также динамичнее (р<0,05), чем во II группе.

Существенно повысили объективность оценки эффективности лечения ГС индексные показатели (ИГ, ПИ, ИК, ПМА): на 15-16-й день все параметры были достоверно ближе к норме в I группе в сопоставлении со

Диспансеризация пациентов позволила установить, что эффекты топической иммуномодуляции носили пролонгированный характер: обострение ГС отмечались в течение 6 месяцев в I группе в 5%, во II - в 40% случаев (р<0,05). Обострение ХТ соответственно в 5% и 35% (р<0,05). Рецидивы пародонтита в группе с ЛЦ выявлены в 10% случаев, во II группе - в 25%, также снизилось в I группе число случаев ОРВИ до 20%, по сравнению с 65% (р<0,05) во II группе (рис. 5).

При обращении к стоматологу значимых отличий между I и II группами с ГС на фоне ХТ по лабораторным параметрам иммунитета, цитокинов, неспецифической резистентности, эндотоксикоза, микробной нагрузки не обнаружено. Оценка показателей 1Ь-1(3 и ТОТ-а на 15-16-й день лечения позволила установить, что в I группе данные параметры в среднем на 0,23 пг/мл и 0,24 пг/мл были ближе к группе контроля (р<0,05), чем во II.

При анализе активности лизоцима и уровня в^А на 15-16-й день от начала терапии показатели в I группе были в среднем на 5,3% и 1.8 мкг/мл ближе к группе здоровых лиц, чем во II. Необходимо подчеркнуть значимые (р<0,05) различия между группами и существенную динамику показателей к концу лечения в обеих группах. Анализ показателей неспецифической резистентности (лизоцим, б^А) у больных ГС на фоне ХТ по завершении терапии показал, что они не достигали нормы даже на фоне лечения ЛЦ.

ЕЗ циклоферон

В твад.методы

Температура Слабость Головная Энантема Гиперемия

боль слизистых

Рис. 4. Клинические признаки герпетического стоматита на фоне различных методов лечения.

пародонтита

Рис.5.

Катамиез больных герпетическим стоматитом в зависимости от метода лечения.

При анализе иммунорегуляторного индекса на 15-16-й день от начала терапии его показатель составил в I группе - 1,84±0,04, во II группе -1,76±0,04. Важно отметить, что хотя различия между группами были недостоверными, однако в I группе в динамике наблюдения (до начала терапии и на 15-16-й день) зафиксированы значимые (р<0,05) отличия, между тем как во II группе увеличение индекса к концу лечения было несущественным.

По завершении курса ЛЦ (15-16-й день) в I группе показатели СрМ были на уровне 0,35±0,02 опт.ед., во II группе - 0,41±0,02 (р<0,05). В процессе лечения только в I группе уровень эндотоксикоза снизился достоверно.

Использование ЛЦ в комплексной терапии больных с легкой и средней степенями тяжести ГС на фоне ХТ позволило достичь к 15-16-му дню наблюдения выраженного снижения частоты определения условно-патогенной флоры в ЖПК и слюне - CMV- до 5 и 5%, С. albicans и С. trachomatis -до неопределяемого уровня. Традиционные методы лечения не смогли обеспечить столь выраженного саногенного эффекта, и частота идентификации микробов была соответственно 35 и 30%, 25 и 20%, 20 и 20%.

Таким образом, подтверждена гипотеза о целесообразности топической иммуномодуляции у больных с обострением ГС на фоне ХТ и о патогенетической направленности лечебных эффектов ЛЦ. Включение топической иммуномодуляции в комплекс терапевтических мероприятий у больных ГС на фоне ХТ позволяет улучшить параметры неспецифической резистентности в очаге местной воспалительной реакции, снизить уровень провоспалительных цитокинов, обеспечить динамичную санацию эпито-пов полости рта от патогенных инфектов, а также улучшить динамику нормализации иммунорегуляторного индекса и снизить уровень эндогенной интоксикации.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим тонзиллитом течение рецидивов герпетического стоматита легкой и средней степени тяжести характеризуется более частыми и длительными обострениями с сокращением ремиссии в сравнении с группой больных герпетическим стоматитом без фонового тонзиллита. Коморбидной патологии свойственно также утяжеление обострений герпетического стоматита. Использование топического иммуномодулятора - линимента циклоферона в комплексной терапии больных герпетическим стоматитом легкой и средней степеней тяжести на фоне хронического тонзиллита существенно улучшает динамику выздоровления пациентов, снижает частоту обострений герпетического стоматита, обладает отчетливым профилактическим эффектом в отношении ОРЗ. В катамнезе у больных сочетанной патологией также отмечается снижение частоты рецидивов хронического тонзиллита.

2. Формирование местной воспалительной реакции у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита протекает на фоне снижения активности лизоцима и уровня б^А в полости рта, активации провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3 и ТЫИ-а), при этом выраженность сдвигов в лабораторных параметрах выше у лиц с коморбидной патологией в сопоставлении с пациентами с изолированным герпетическим стоматитом или хроническим тонзиллитом и коррелирует с тяжестью стоматита. При хроническом тонзиллите рецидив герпетического стоматита протекает на фоне эндотоксикоза, снижения иммунитета (по иммунорегуляторному индексу), что обуславливает тяжесть, более высокую частоту и длительность обострений герпетического стоматита с уменьшением ремиссии, чем среди пациентов без сопутствующего тонзиллита.

3. Использование линимента циклоферона в лечении больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита позволяет ускорить темпы восстановления показателей неспецифической резистентности (активность лизоцима, уровень slgA), иммунитета (CD4/CD8), снижения активности провоспалительных цитокинов в эпитопе пародонта (IL-ip и TNF-a) в сравнении с традиционными методами лечения.

4. В микробном профиле полости рта и пародонта при герпетическом стоматите на фоне хронического тонзиллита с высокой частотой (коррелирующей с тяжестью патологии) определяются CMV, С. albicans, С. Trachomatis, при этом суммарная нагрузка микробными ас-социантами при коморбидной патологии несколько выше, чем среди больных герпетическим стоматитом без сопутствующего хронического тонзиллита. Включение линимента циклоферона в комплекс терапевтических мероприятий у больных герпетическим стоматитом легкой и средней степенью тяжести на фоне хронического тонзиллита уменьшает частоту детекции условно-патогенных инфектов и суммарный инфекционный потенциал полости рта.

5. Высокая эффективность линимента циклоферона в комплексном лечении больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита подтверждается быстрыми темпами достижения ремиссии с уменьшением частоты рецидивов и стоматита, и тонзиллита, снижением встречаемости ОРЗ, а также динамичным снижением микробной нагрузки в полости рта, активности провоспалительных цитокинов в пародонте, восстановлением параметров локальной неспецифической резистентности, иммунного ответа, редуцированием эндотоксикоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Формирование специфического воспалительного процесса у больных ГС на фоне ХТ происходит на фоне избыточной активации провоспали-тельных цитокинов, подавления локального гуморального иммунного ответа, роста инфекционного бремени в различных сегментах ротовой полости, что сопровождается супрессией системного иммунитета, усугублением эндотоксикоза. Данные патологические механизмы в конечном итоге приводят к утяжелению, учащению и пролонгации обострений ГС у больных с коморбидной патологией, что рекомендуется учитывать при диспансеризации данной когорты пациентов.

2. Форсификация традиционной терапии ГС на фоне ХТ курсом ЛЦ (7 дней, 2 раза в день на слизистые полости рта, тонзиллярные миндалины и десны) позволяет ускорить (на 1-3 дня) редуцирование воспалительного процесса в ротовой полости, общеинфекционных симптомов; уменьшить число и сократить продолжительность рецидивов как ГС (с 40% до 5% за 6 мес.), так и ХТ (с 40% до 5% за 6 мес.); снизить вероятность развития ОРВИ и существенно повысить качество лечебного процесса. Патогенетическая направленность лечебных эффектов препарата обоснована его позитивными влияниями на различные звенья гомеостаза организма человека.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГГ - генитальный герпес ГИ - герпетическая инфекция ГС - герпетический стоматит ЖПК - жидкость пародонтальных карманов

ИГ - индекс гигиены

ИК - индекс кровоточивости

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛЦ - линимент циклоферона

ПИ- пародонтапьный индекс

ПМА - папиллярно-маргинально-

альвеолярный индекс

ПЦР - полимеразная цепная

реакция

СрМ - средние молекулы XT — хронический тонзиллит ЦФ - циклоферон С. albicans - кандида албиканс С. trachomatis - хламидия трахоматис

CMV - цитомегаловирус

EBV - вирус Эпштейн-Барр

HSV - простой вирус герпеса

ICD - международный

классификатор болезней

IL-1Р - интерлейкин-1ß

slgA - секреторный

иммуноглобулин А

TNF-a — фактор некроза опухоли -а

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хламова О.Г., Лепилин A.B., Шульдяков A.A. Цитокиновый статус у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита// Тез.докл. III ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М., 2011. С. -387.

2. Лепилин A.B., Шульдяков A.A., Хламова О.Г. Оптимизация терапии герпетического стоматита на фоне хронического тонзиллита // Тез.докл. III ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М.,2011. С. -387.

3. Шульдяков A.A., Хламова О.Г., Лепилин A.B. Эндотоксикоз и пере-кисное окисление липидов у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита // Тез.докл. III ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М.,2011. С. -387.

4. Совершенствование лечения герпетического стоматита у больных хроническим тонзиллитом. / A.A. Шульдяков, О.Г.Хламова, А.В.Лепилин, Т.Д.Царева // Саратовский научно-медицинский журнал. -2011. -

Т. 7 (№4). -С. 919-922.

5. Хламова О.Г., Шульдяков А.А, Лепилин A.B. Оптимизация терапии герпетического стоматита у больных хроническим тонзиллитом // Антибиотики и химиотерапия. -2011. - Т. 56. -С.7-8.

6. Совершенствование терапии воспалительных заболеваний полости рта / Л.А. Соболева, А.А.Шульдяков, О.Г.Хламова, М.Г. Романцов // Экспериментальная и клиническая фармакология - 2011. -

Т. 74 (№ 8). -С. 41—44.

7. Механизмы формирования герпетического стоматита у больных с хроническим тонзиллитом / О.Г.Хламова, А.А.Шульдяков, А.В.Лепилин, С.А.Сатарова // Саратовский научно-медицинский журнал.-2012. -

Т. 8(№1)-С. 116-118.

8. Новые подходы в лечении воспалительных заболеваний ротовой полости. / Л. А.Соболева, О.Г.Хламова, А.А.Шульдяков, О.Б. Лиско // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2 (часть 2). - С. 358-362.

9. Воспалительные заболевания ротовой полости у больных с хроническими инфекционными заболеваниями - состояние проблемы на современном этапе / Л.А.Соболева, О.Г.Хламова, А.А.Шульдяков, К.Х. Рама-занова // Фундаментальные исследования. -2012 . -№5 (часть 2).

- С.351-354.

\

Подписано в печать 19.06.2014 г.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Гарнитура Тайме. Усл. - печ. л. 1,0.

Тираж 100. Заказ № 38.

Типография «ИП Зуев A.A.» 410071, г. Саратов, ул. Рабочая, 190.