Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-прогностическая значимость антенатального формирования гиперэхогенного внутрисердечного фокуса у детей

На правах рукописи

МАЛИНИНА Елена Игоревна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ АНТЕНАТАЛЬНОГО ФОРМИРОВАНИЯ ГИПЕРЭХОГЕННОГО ВНУТРИСЕРДЕЧНОГО ФОКУСА У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

18 MAP 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2015

005560720

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель доктор медицинских наук, доцент

Рычкова Ольга Александровна Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профес-

сор, профессор кафедры госпитальной педиатрии №1, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Котлукова Наталья Павловна

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кардиологическим отделением Научно-исследовательского института ФГБНУ «Научный центр здоровья детей»

Басаргина Елена Николаевна Ведущая организация Национальный исследовательский

Мордовский Государственный университет им. Н.П. Огарева (430032, Саранск, Ульянова, 26А)

Защита диссертации состоится «_» _ 2015 г. в _

часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (625023 г. Тюмень, ул. Одесская, д.54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте (www.tyumsma.ru) Тюменской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Т. Н. Василькова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

С активным внедрением в медицинскую практику ультразвукового исследования высокого разрешения стало возможным, помимо определения гестационного возраста и критических пороков развития, выявление незначительных структурных отклонений у плода, которые могут исчезать в течение беременности - малых ультразвуковых маркеров [Гнетецкая В.А., Мальмберг ОЛ., 2005, Бахарев В.А., Фанченко Н.Д., 2005, Медведев М.В.,

2006, Макогон А.В., 2007]. Один из таких маркеров был впервые обнаружен Allan L.D.b 1986 году при расшифровке эхокардиограммы плода в виде округлых, гиперэхогенных образований на папиллярной мышце в левом желудочке. Они имели размеры от 1 до 4 мм и совершали движения совместно с движениями атриовентрикулярных клапанов, вследствие чего получили красочное название «гольфный мяч» [Bettelheim D., Deutinger J., Bernashek G., 1999, Malinova M„ 2011, Shakoor S. et al, 2013]. Частота встречаемости гипе-рэхогенного внутрисердечного фокуса варьирует в широких пределах от

0.5. до 20% [Удалова О.В. с соавт., 1997, Карпов Н.Ю., 2000, Bethune М.,

2007, Kazerouni N.N. et al, 2010]. До настоящего времени клинико-прогностическая значимость его является предметом дискуссий: маркер ли это хромосомных аномалий, врожденной патологии сердца или других органов либоэто вариант физиологического развития клапанно-хордального аппарата на данном сроке гестации [Медведев М.В., 1998, Шевченко Е.А., 2009, Агеева М.И., Лаврушина Т.В., Цветкова P.P., 2010, Fació М.С., 2008, Botallico J.N. с соавт., 2009].0тсутствие единого понимания этиологии, патогенеза, клинических исходов данного феномена среди специалистов ультразвуковой диагностики, акушеров-гинекологов, генетиков, педиатров не позволяет оценить степень риска функциональных и морфологических нарушений у плода и в дальнейшем у ребенка, дать квалифицированные рекомендации по оптимизации наблюдения и при необходимости - медикаментозной коррекции.

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости уточнения факторов прогноза, этиопатогенетических основ формирования антенатально выявляемого ультразвукового маркера «гольфный мяч», сопоставления его с клинической картиной с учетом периодов развития ребенка. Цель исследования

Определить клиническую и прогностическую значимость антенатального обнаружения гиперэхогенного внутрисердечного фокуса для формирования плода и морфофункциональных отклонений в развитии ребенка. Задачи исследования

1. Изучить особенности антенатального периода детей с выделением факторов риска формирования и сохранения после рождения гиперэхогенного внутрисердечного фокуса.

2. Выявить сопряженность гиперэхогенного внутрисердечного фокуса с врожденной патологией сердца, сосудов и других органов у детей.

3. Проанализировать уровень концентрации матриксных металлопротеиназ -2, -9 в пуповинной крови новорожденных с пренатально диагностированным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом и в контрольной группе в условиях острой и хронической гипоксии как возможного маркера нарушений формирования плаценты и кардиального ремоделирования.

4. Оценить клинико-инструментальный катамнез детей с антенатально выявленным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом и установить наиболее значимые особенности состояния здоровья.

Научная новизна

В проведенном исследовании выявлено, что формирование и степень выраженности соединительно-тканных дисплазий у детей зависит от адекватного функционирования комплекса «мать-плацента-плод» и степени воздействия оксидативного стресса на него, значимое нарушение фетоплацен-тарного кровотока экранирует визуализируемый антенатально гиперэхоген-ный внутрисердечный фокус, отражающий деструкцию соединительнотканного матрикса при активации ферментов протеолиза - матриксных ме-таллопротеиназ-2, -9.

Впервые определено повышение уровня концентрации матриксных металлопротеиназ -2, -9 в пуповинной крови новорожденных с антенатально выявленным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом как маркеров кардиального ремоделирования.

Установлен параллелизм инволютивно-дистрофических изменений в сердце плода и плаценте, как проявление перестройки соединительно-тканного матрикса при активации матриксных металлопротеиназ-2, -9.

Доказано влияние инфицированности матери герпетическими инфекциями, сопровождающимися кальцификацией и фиброзированием соединительно-тканных структур сердца на формирование гиперэхогенных внутри-сердечных образований.

Определено, что степень морфофункциональных отклонений в развитии ребенка обусловлено потенциированием установленных факторов риска: возраст матери старше 27 лет, наличие в анамнезе анемии, гестационного пиелонефрита, дисфункции плаценты.

Установлено, что антентально выявленный ГВФ предиктор обнаружения у ребенка малых аномалий развития, анемии и патологии ЦНС. Практическая значимость работы

На основании результатов диссертационного исследования выделен симптомокомплекс неблагоприятного прогноза для формирования морфофункциональных отклонений у плода и новорожденного с обнаруженным при антенатальном скрининге гиперэхогенным внутрисердечным фокусом.

Определены референтные значения уровня концентрации матриксных металлопротеиназ -2, -9 в пуповинной крови здоровых новорожденных, новорожденных с гиперэхогенным внутрисердечным фокусом, подвергшихся воздействию острой или хронической гипоксии, что расширит возможности дальнейших исследований в области перинатальной кардиологии.

Доказанные в исследовании закономерности и взаимодействия между ГВФ в сердце плода и особенностями антенатального анамнеза, ферментами протеолиза (матриксными металлопротеиназами -2, -9) и гипоксией, ГВФ и изменениями в плаценте инволютивно-дистрофического характера, ГВФ и серологическим профилем антител к перинатально значимым инфекциям матерей, ГВФ и клинической картиной неонатального периода ребенка заложены в основу алгоритма динамического антенатального и постнатального наблюдения детей.

При выявлении ГВФ своевременная коррекция нарушений фетоплацен-тарного кровотока, минимизация факторов риска делает прогноз благоприятным, позволяет предупредить внутриутробное формирование дисплазий раннего фетального периода, развитие анемии и патологии ЦНС. Внедрение в практику

Полученные результаты диссертационного исследования используются в педиатрической амбулаторно-поликлинической службе детских поликлиник № 1, № 2 города Тюмени, филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр». Материалы исследования отражены в учебном процессе студентов 4, 5, 6 курсов лечебного факультета на кафедре детских болезней лечебного факультета с курсом иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО ТюмГМА МЗ РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гиперэхогенньш внутрисердечный фокус-маркер хронического оксидатив-ного стресса плода и новорожденного с повышением уровня матриксных металлопротеиназ -2, -9 и развитием кардиального ремоделирования.

2. Одиночный изолированный гиперэхогенньш внутрисердечный фокус следует рассматривать как маркер благоприятного прогноза развития ребенка.

3. Обнаружение множественных гиперэхогенных внутрисердечных фокусов, их сочетание с другими малыми структурными аномалиями (гиперэхоген-ным кишечником, пиелоэктазией, кистами сосудистого сплетения, вентри-куломегалией и т.д.) при антенатальном скрининге, потенциирование нескольких статистически значимых факторов риска для формирования гиперэхогенного внутрисердечного фокуса, установленных в ходе исследования, требует повышенного прогностического внимания акушеров-гинекологов и педиатров как предиктор формирования морфофункцио-нальных отклонений в развитии плода и новорожденного. Декларация личного участия автора заключается в отборе пациентов,

их обследовании, наблюдении, обработке медицинской документации, участии в заборе материала для лабораторных исследований, оценки результатов полученных данных. Автором самостоятельно сформирована база данных для статистических исследований, группы больных, осуществлена статистическая обработка материалов, их интерпретация и анализ. Апробация работы

Материалы научного исследования доложены и обсуждены на IV научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов и орди-

наторов» (Тюмень, 2007), научной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых медицинских факультетов российских университетов с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» на английском языке (Сургут, 2012), обществе педиатров города Тюмени (2012), конкурсе молодых ученых XVI, XVII, XVIII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2013, 2014, 2015), конкурсе молодых ученых в рамках VII Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013).

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 16 рисунков, 21 таблицу. Библиографический список представлен 112 источниками, из них 48 отечественных и 64 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для реализации поставленных задач проведена выборка в соответствии с критериями включения -наличие гиперэхогенного образования в сердце плода по данным пренатального скрининга, проживание матерей в городе Тюмени, наблюдение беременной в женской консультации с дальнейшим применением специальных клинических и инструментальных методов исследования. Объектами исследования явились 214 беременных и плодов, в последующем - детей от периода новорожденное™ до 3 лет. Контрольная группа была сформирована методом «случай - контроль» без статистически значимых межгрупповых различий по возрастным критериям, акушерско- гинекологическому анамнезу, соматическому статусу и составила 107 пациенток.

Настоящее исследование проводилось в течение 2011 - 2014 гг. на базе ГБОУ ВПО Тюменская Государственная медицинская академия Минздрава Российской Федерации(ректор - д.м.н., профессор, член-корр. РАН Медведева И.В.) на кафедре детских болезней лечебного факультета с курсом иммунологии и аллергологии (заведующая кафедрой - д.м.н. Рычкова О.А.),клинико-биохимической лаборатории академического медицинского центра при ГБОУ ВПО ТюмГМА МЗ России (заведующая лабораторией, к.м.н. Южакова Н.Ю.), ГБУЗ ТО «Перинатальный центр», г.Тюмень (главный врач, д.м.н. Кукарекая И.И.), детских поликлиник № 1,2,5,6,7,12,13, 14,17 города Тюмени, в три этапа.

1 этап - ретроспективный анализ течения антенатального периода новорожденных с пренатально диагностированным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом проводился с использованием индивидуальных карт беременных и родильниц (ф111/у), историй родов (ф096/у), протоколов серологического исследования на перинатально значимые инфекции и данных биохимического скрининга на врожденные аномалии (В-ХГЧ,РАРР-А, АФП, ХГЧ).

2 этап- изучение особенностей течения неонатального периода по данным историй развития новорожденных (ф096/у), результатов электрокардиографии, ультразвукового исследования головного мозга, сердца, органов брюшной полости, проведенных на первом месяце жизни. На данном этапе проведено поперечное вложенное исследование-определение концентрации матриксных ме-таллопротеиназ -2, -9 в пуповинной крови74доношенных новорожденных, взятой из материнской части культи пуповины методом иммуноферментного анализа тест - системой для ММП-2 R&D Systems Quantikine ELISA и ММП-9 eBioscience Platinum ELISA. Проведено гистологическое исследование 64 плацент, проанализировано 12 результатов аутопсий перинатальных потерь.

3 этап - клинический осмотр 53 пациентов с гиперэхогенным внутри-сердечным фокусом, сохранившимся после рождения, сбор анамнестических данных при личном контакте с родителями, изучение медицинской документации (истории развития ребенка - ф112/у). Сбор жалоб, анамнеза, осмотр и физикальное исследование осуществлялось по общепринятой методике. Интерпретация результатов электрокардиографического (стандартная методика в 12 отведениях в клиноположении на аппарате «Schiller CardiovitAT-l»)H эхокардиографического исследования (на аппарате «Vivid 7» GE.USA с применением стандартного протокола), а также ультразвукового исследования органов брюшной полости и головного мозга, которые осуществлялись в соответствии с приказом МЗ РФ от 21.12.2012 №1346н «О порядке прохождения несовершеннолетними медицинских осмотров, в том числе при поступлении в образовательное учреждение и в период обучения в них» (приложение 1) и приказом №307 правительства Минздравсоцразвития РФ от 28.04.2007 года «О стандарте оказания диспансерного (профилактического) наблюдения ребенка в течение первого года жизни».

При оценке данных ЭКГ использованы нормативные параметры из эпидемиологического исследования «ЭКГ скрининг детей и подростков Российской Федерации» [Школьникова М.А с соавт., 2010] и таблицы процентиль-ного распределения основных эхокардиографических параметров в детском возрасте [Белозеров Ю.М. с соавт., 2005].

Математическая обработка материала проведена с использованием статистического пакета «Statistica 7.0», «Microsoft Office Ехсе17.0», «IBM SPSS 6.0.». Для статистической обработки результатов применялись методы описательной статистики - в качестве основных характеристик использовались средняя арифметическая (М) при нормальном распределении, а также медиана (Me) и мода (Mo), стандартное отклонение (SD), определение 95% доверительного интервала. В случае распределения, отличающегося от нормального, или анализа порядковых переменных, использовался непараметрический критерий Манна - Уитни (U) для двух независимых выборок. Для тестирования межгрупповых различий частот и сравнения качественных показателей в независимых выборках применяли критерий хи - квадрат (хг). Для выявления корреляционной взаимосвязи двух признаков (силы и направления) применялся ранговый коэффициент корреляции Пирсона (г) и непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Для расчетов относитель-

ного риска использовался метод логистической регрессии, а степень воздействия каждого фактора учитывалась диаграммой Парето.

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Работа выполнена в соответствии с этическим стандартом Комитета по экспериментам на человеке с соблюдением требований Хельсинской декларации 1975 года и требованием Постановления Межпарламентской Ассамблеи государств - участников Содружества Независимых Государств от 18 ноября 2005 г. № 26-10 «О модельном законе «О защите прав и достоинства человека в биомедицинских исследованиях в государствах - участниках СНГ». Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. На использование материалов в научных исследованиях получено информированное согласие матерей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Особенности течения антенатального периода новорожденных с пренатально диагностированным гиперэхогенным внутрисердеч-ным фокусом

Ретроспективный анализ 214 протоколов антенатального ультразвукового скрининга показал выявление ГВФ до 14 недели беременности в 6,08%, максимальное выявление при проведении второго скрининга в 20-22 недели - 84,11%. При третьем скрининге в 32-34 недели ГВФ первично выявлен у 9,81% плодов (рис. 1).

84,11%

80,0% '

60,0% 40,0% 20,0% 0,0%

6,08%

4,67е

10- 14нед

20 - 22 нед

Н ГВФ, диагностируемые впервые прп первом УЗ скрининге □ ГВФ. диагностируемые впервые при втором УЗ скрининге Щ ГВФ, диагностируемые впервые при третьем УЗ скрининге

Рис. 1. Естественное течение развития гиперэхогенного внутрисердечного

фокуса.

Количество ГВФ, визуализируемых в первом триместре (6,08%), прогрессивно снижалось от скрининга к скринингу и к моменту рождения составило 0,46% от общего количества ГВФ, выявленных антенатально (214),

уменьшившись в 13,2 раза. Количество плодов с первично установленным наличием ГВФ при втором скрининге к рождению уменьшилось в 4,2 раза - с 84,11% до 20,09%. Впервые определенные ГВФ в третьем скрининге сохранялись в 2,3 реже, уменьшившись с 9,81% до 4,21% соответственно.

Таким образом, установлено, что значительно чаще с высокой степенью достоверности (р<0,01) сохранялись ГВФ, впервые определяемые при втором и третьем скрининге (второй половине беременности), подтверждая гипотезу вероятности регрессии ГВФ внутриутробно. На всех этапах скрининга превалировали одиночные фокусы - 83,64%, локализованные в левом желудочке -94,39%. Антенатальное обнаружение ГВФ при ультразвуковом исследовании сопровождалось констатацией патологических изменений в плаценте, наиболее информативным из которых оказалось аномальное ее прикрепление -11,21% в первом скрининге (р<0,001) и 11,24% во втором (р=0,033), выявленное только в исследуемой группе со статистически значимой разницей по сравнению с контрольной. Снижение кровотока в маточных и пуповинных артериях, оцениваемое при третьем скрининге, в 2 раза чаще и статистически значимо установлено в группе беременных с изучаемым маркером по сравнению с контролем - 18,69% и 9,34% соответственно (р=0,033) что свидетельствовало о нарушениях фетоплацентарного кровотока, микроциркуляции в плодовой части плаценты и кровоснабжения тканей плода с ГВФ.

Обнаружение ГВФ, рассматриваемого многими авторами как маркера хромосомной патологии, в частности синдрома Дауна (МюоЫёев Кургов Н., 2011., ИаюН ГЬ е1 а1., 2012), не коррелировало с изменениями обязательного биохимического скрининга (В-ХГЧ, РАРР-А, АФП) на врожденные аномалии (г=0,08, р=0,762) и результатами пренатального кариотипирования (г=0,125,р=0,682). Соматическая патология диагностирована у 63,08% беременных первой группы и 68,22% группы контроля (р=0,326) без разницы значения рисков в структуре заболеваний. Гинекологический анамнез также не выявил статистически значимых состояний для формирования ГВФ плода у беременных женщин в группах: 31,3%и 38,3 % (р=0,259). Анемия беременных встречалась у 67,72% женщин первой группы и у 32,71% - второй (р<0,001).Учитывая возможную инициацию дегенеративных изменений в миокарде и внутрисердечных образованиях внутриутробной инфекцией, анализировалась антенатальная инфицированность матерей (рисунок 2). Установлено статистически значимое доминирование инфицированное™ вирусами простого герпеса -1, -2 и цитомегаловирусом с титром ^О 1:1600 (медиана значения титра) в группе беременных с ГВФ плода (р<0,001). Кроме того, установлена прямая корреляционная взаимосвязь инфицированное™ ВПГ беременных с ГВФ плода с развитием минеральной дистрофии плаценты при ее гистологическом исследовании (11=0,522,р=0,025), что предполагает параллелизм развития инволютивно-дистрофических изменений в сердце плода и плаценте. О влиянии, в частности, ЦМВ-инфекции на снижение васкуляри-зации и последующее замедление темпов роста плаценты свидетельствует также обратная корреляционная взаимосвязь между титром 1§0 к ЦМВ и массой плаценты(Я=-0,450, р=0,035).

CMV IgM Lues AIDS

авидность < 50% к VHS

anti-rubella-IgG (<15 МЕ/мл)

toxoplasma IgG ureapl. IgG >1:20 chlam. IgG *VHS IgG >1:1600 •CMV IgG >1:1600

Примечание: *p - критерий <0,05,x21 группа - беременные с ГВФ плода (N=187), 2 группа - беременные без ГВФ плода (N=107)

Рис. 2. Сывороточные маркеры возбудителей внутриутробных инфекций у беременных женщин.

В результате анализа взаимосвязи клинико-анамнестических и параклинических данных с установлением наличия у беременных ультразвукового маркера «гольфный мяч» выделен статистически значимый комплекс антенатальных факторов риска формирования ГВФ: возраст беременной старше 27 лет RR 1,8 (1,14-2,83) (95% ДИ), р=0,011, анемия легкой/средней степени тяжести RR 1,65 (1,03-2,66) (95% ДИ), р=0,037, титр IgG к ЦМВ 1:1600 и более 3,57 (1,9-6,6) (95%ДИ), р<0,001. Среди осложнений беременности в группе матерей с гиперэхогенным внутрисердечным фокусом плода регистрировалась с высокой степенью достоверности (р<0,01) дисфункция плаценты -72,89%, отеки, вызванные беременностью - 43,45%, гестационный пиелонефрит - 12,14%. В интранатальном периоде клинические признаки хронической внутриутробной гипоксии диагностированы в 2 раза чаще у новорожденных исследуемой группы: 28,5% и 14,02 % соответственно, иллюстрируя статистически значимо (р=0,029) более частое наличие хронического оксида-тивного стресса у плодов с ГВФ.

2. Патоморфологическая характеристика последа новорожденных с гиперэхогенным внутрисердечным фокусом

Предполагая общность патогенетических механизмов, обусловленных нарушением кровоснабжения, представляет интерес установление взаимосвязи внутрисердечных изменений (ГВФ) с морфофункциональными особенностями плацент новорожденных (рисунок 3). Не установлено различий пла-центарно-плодного индекса, хотя средняя масса плаценты 487,91 ±30,44 г в первой группе статистически не значимо превышала показатели массы пла-

R = 0,522 с минер: 1. трофией

50,26%

массой плаценты

J2 группа 11 группа

, р =0,025 льной дис-плаценты

63,63%

центы 450,44±14,77 г во второй группе без ГВФ (р=0,211), что, вероятно, отражало напряженность компенсаторно-приспособительных реакций.

ПН - плацентарная недостаточность ХФПН - хроническая фето - плацентарная недостаточность Примечание: *р - критерий, х2, 1 группа — плаценты с ГВФ плода (п=32), 2 группа - плаценты без ГВФ плода (п=32) Рис. 3. Патоморфологическая характеристика плацент.

Патоморфологический диагноз хронической фетоплацентарной недостаточности статистически значимо превалировал в группе детей с ГВФ - 87,5% ув. 46,87% (р=0,001), равно как и стадия компенсации- 53,12% уб. 12,5% (р=0,001).0тносительный риск формирования гиперэхогенного внутрисердеч-ного фокуса у плода при наличии хронической фетоплацентарной недостаточности составляет Ш1=6,57 (2,02-11,30) при р=0,002. Не выявленодостоверных межгрупповых различий в количестве субкомпенсированных и декомпенсиро-ванных стадий, р=0,555 и р=0,423 соответственно. Наиболее важными признаками хронической фетоплацентарной недостаточности при гистологическом исследовании, статистически значимо влияющими на формирование и сохранение ГВФ после рождения, явились: укрупнение синцитиапьных узлов (р=0,045),отражающее компенсаторное повышение пролиферативной активности синцитиотрофобластов ворсин хориона и его кальцификация (р=0,043). Нарушение созревания и васкуляризации ворсин (р>0,05), утолщение синцитиаль-но-капиллярной мембраны (р=0,352) и инволютивно-дистрофические реакции в виде избыточного отложения фибриноида (р=0,061) встречались чаще в исследуемой группе без достоверных отличий.

3. Влияние патологических факторов на уровень концентрации мат-риксных металлопротеиназ -2, -9 в пуповинной крови новорожденных с пренатально диагностированным гиперэхогенным внутри-сердечным фокусом

Оксидативный стресс, сопровождающий маточно-плацентарную недостаточность, активирует процессы обмена коллагена: увеличивается его синтез фибробластами и активность матриксных металлопротеиназ - ферментов из семейства кальций- и цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать белки соединительно-тканого матрикса с последующим фиброзирова-нием. Соединительная ткань сердца и эндотелия сосудов представлена в большей степени коллагеном 1-У типов, деструкцию которого контролируют преимущественно металлопротеиназа -2 и -9. В нашем исследовании определялись уровни концентрации ММП -2 и ММП -9 для новорожденных с ГВФ и без изучаемого маркера (рис. 4).

ММП - 2 (нг/мл) ММП - 9 (нг/мл)

Примечание: *р - двусторонний непараметрический и критерий Манна- Уитни, 1 группа -

новорожденные с ГВФ (п=37), 2 группа - новорожденные без ГВФ (п=37)

Рис. 4. Концентрация ММП-2, ММП-9 в пуповинной крови новорожденных.

На сегодняшний день не существует референтных значений концентрации матриксных металлопротеиназ в пуповинной крови. Установлено, что средний уровень концентрации ММП-2 в пуповинной крови здоровых новорожденных без признаков острой и хронической гипоксии составляет 201,09 нг/мл, а ММП-9 145,6 нг/мл. Значения концентрации ММП -2 не имели статистически значимых межгрупповых различий среди37 детей с ГВФ и37 без ГВФ: 333,98±12,33нг/мл и 327,02±8,21 нг/мл (р=0,676), а концентрация ММП-9 у детей с ГВФ превышала показатели в контрольной группе в 2,2 раза- 531,13±43,77 нг/мл и 241,17±44,52 нг/мл (р<0,001).

При острой гипоксии отмечается повышение уровня ММП-2 как у детей с ГВФ, так и без ГВФ, более выраженное при наличии ГВФ в 1,76 раза(355,03 нг/мл) без статистической значимости (р=0,811). Повышение при острой гипоксии концентрации ММП-9 в 3,7 раза по сравнению с нормой в группах детей с ГВФ (536,9 нг/мл), и без ГВФ (513,36 нг/мл) (р=0,023; р=0,038) без межгрупповых статистически значимых различий (р=0,458) явилось наиболее показательным, отражая, вероятно, наиболее выраженный уровень повреждения соединительно-тканного матриксаплодных оболочек (рисунок 5).

500

400 -355X13"

300 200

289,01

щ

[МП - 2 - 201,09 нг/мл

ш

|Т\ II - 9 -145,6 нг/мл

100

О

ММП - 2 (нг/мл)

ММП - 9 нг/мл

■ 1 группа

О 2 группа

Примечание: * р< 0,05 - равнение со здоровыми новорожденными, р^-2 сравнение с группой новорожденных без ГВФ, непараметрический двусторонний критерий Манна - Уитни 1 группа - новорожденные с антенатально диагностированным ГВФ (п=12); 2 группа - новорожденные без изучаемого маркера (п=14)

Рис. 5. Концентрация ММП-2, ММП-9 в пуповинной крови новорожденных при острой интранатальной гипоксии.

Однозначные изменения ММП-2 констатированы и при хронической внутриутробной гипоксии. Уровень ММП-2 повышался, варьируя в группах с ГВФ и без ГВФ в небольших пределах без статистически значимых межгрупповых различий (347,01 нг/мл и318,17 нг/мл при р=0,122; р=0,270). Наиболее показательными явились изменения уровня ММП-9: составляя 517,89 нг/мл в группе детей с хронической гипоксией и наличием ГВФ, уровень ММП-9 в 2,28 раза превышал уровень ММП-9 в группе детей без ГВФ (227,3 нг/мл) (р=0,049) (рис. 6).Таким образом, гипоксия плода как острая, так и хроническая сопровождается повышением уровня матриксных металлопротеиназ -2 и -9, отражая степень воздействия окислительного стресса на организм плода.

Уровни ММП-2 и ММП-9 значимо превалировали у новорожденных с ГВФ, имеющих признаки хронической внутриутробной гипоксии плода по сравнению со здоровыми доношенными новорожденными в отсутствии гипоксии, что позволяет предполагать, что гиперэхогенный внутрисердечный фокуе-пример кардиального ремоделирования - является отражением неспецифических хронических гемодинамических нарушений в системе «мать-плацента-плод». При расчете логистической регрессии выявлен относительный риск формирования ГВФ (95% ДИ) = 4,65 (2,12-7,66), р=0,024 при наличии значений ММП-9 в пуповинной крови новорожденного более 300 нг/мл, что позволяет предложить этот показатель в качестве маркера необходимого повышенного диагностического внимания к новорожденным.

■ 1 группа 02 группа

р,-2 = 0,432

347,01

318,17

■И

ММП - 2 (нг/мл)

517,89*

= 0,049

227,3*

Ш-2 - 201,99-нг/мл

1М11-9- 14;

,6 нг/мл

ММП - 9 (нг/мл)

Примечание: *р< 0,05 - сравнение со здоровыми новорожденными, рх-2 в сравнении с группой новорожденных без ГВФ, непараметрический двусторонний критерий Манна - Уитни, 1 группа - новорожденные с антенатально диагностированным ГВФ (п=17); 2 группа - новорожденные без изучаемого маркера (п=13) Рис. 6. Концентрация ММП-2, ММП-9 в пуповинной крови новорожденных при хронической гипоксии.

В ходе корреляционного анализа установлены статистически значимые прямые связи показателя концентрации ММП-9 в пуповинной крови новорожденных с антенатально выявленным ГВФ и наличием патологических изменений в плаценте (11=0,439,р=0,024), уровнем артериального давления матери в родах (Ы=0,566,р=0,013), обратную зависимость продемонстрировали концентрации ММП-9 от показателей гемоглобина в крови матери (Я=-0,524,р=0,007), подтверждая роль анемии, гестационного пиелонефрита с артериальной гипертензией и дисфункции плаценты в активации металлопро-теиназ и запуска нарушений в обмене коллагена (рисунок 7).

Рис. 7. Корреляционные взаимосвязи концентрации ММП-9 в пуповинной крови новорожденных с ГВФ.

4. Факторы неблагоприятного прогноза течения перинатального периода детей с «гольфным мячом»

При анализе перинатальных потерь (12) с прижизненно установленным ГВФ (в левом желудочке сердца плода у 8, в правом желудочке у 2, в обоих

желудочках у 2) основной причиной прерывания беременности послужило выявление врожденного порока развития ЦНС (6), мочевой системы (1), множественных пороков развития (2).Все врожденные пороки развития были подтверждены результатами аутопсии, признаков хромосомных аберраций при этом не выявлено.

Структурные изменения сердца обнаружены у трех: у одного умершего в неонатальном периоде в протоколе вскрытия описана выраженная макро- и микроскопическая патология: распространенный, постмиокардиальный, очаговый и периваскулярный кардиосклероз, кальциноз эндокарда и миокарда, коронарных артерий, очаги некомпактного миокарда; у двух плодовконста-тированы признаки миогенной дилатации правых отделов сердца с нарушением микроциркуляторного кровообращения, фрагментация миокарда, ауто-лиз внутренних органов, вследствие декомпенсации хронической фетопла-центарной недостаточности.

У остальных патоморфологический анализ показал наличие полнокровия и отека стромы внутренних органов и сердца. Выявление очагов кардиосклероза при гистологическом исследовании сердца плода коррелировало с наличием ГВФ в правом желудочке по данным пренатального ультразвукового скрининга (11=0,448, р=0,028).Таким образом, обнаружение у плода нескольких ультразвуковых маркеров, одним из которых является ГВФ размером 2,67±0,9 мм в сочетании со структурными изменениями других органов, особенно ЦНС и системы кровообращения как наиболее уязвимых при окси-дативном стрессе, диктует необходимость обследования беременной на внутриутробные инфекции, а также проведение допплерографии маточных и пуповинных артерий для своевременной коррекции выявленных нарушений и минимизации риска перинатальных потерь.

5. Особенности течения неонатального периода детей с пренатально

диагностированным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом

В раннем неонатальном периоде у всех 214 детей с антенатально выявленным ГВФ не установлено фенотипических признаков хромосомных аномалий. Недоношенность в группах новорожденных с ГВФ и контрольной не имела статистических различий (р=0,431): 13,55% в первой и 9,34% во второй. В гипоксии (с оценкой по шкале Апгар < 7 баллов) родилось 10,28% детей с антенатально установленным ГВФ, в контроле - 15,88% (р=0,273).

Синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы диагностировали вЗ,2 раза чаще у детей первой группы - 14,95% в сравнении со второй, контрольной - 4,67% (р=0,005). Основанием для постановки диагноза, по критериям Котлуковой Н.П. с соавт. «Синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, его кли-нико-патогенетические варианты и роль в формировании патологии сердца у детей раннего возраста», послужило наличие в анамнезе перинатальной гипоксии, клинических симптомов поражения сердца, изменений на ЭКГ, сопутствующей патологии со стороны ЦНС. Врожденные пороки развития и аномалии были диагностированы только у 7,94% новорожденных первой

группы с антенатально диагностированным ГВФ: гидронефроз правой почки - 0,46%, пилоростеноз - 0,93%, врожденная косолапость - 0,46%, тазовая дистопия почки - 0,93%, аномалия ушной раковины - 0,46%, удвоение правой почки - 0,93%, урахус - 0,46%, врожденные пороки сердца - 3,27% (дефект межжелудочковой перегородки мышечный - 1,40%, дефект межпред-сердной перегородки - 1,40%, открытый артериальный проток - 0,46%.

Реализация внутриутробной инфекции установлена только у 1,86% детей первой группы, причем у двух без серологического подтверждения, но с учетом патоморфологического исследования плаценты, свидетельствующего о наличии внутриутробного инфицирования. Для новорожденных с антенатально диагностированным ГВФ при электрокардиографическом исследовании характерны статистически значимые нарушения проведения в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса - 58,94% (р<0,001), нарушения процессов реполяризации желудочков — 56,31% (р=0,041) и статистически незначимые признаки перегрузки правых отделов - 28,89% (р=0,262), отражающие деза-даптивные нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения.

Эхокардиографическое исследование, проведенное 190 детям с ГВФ, установило сохранение фокуса у 27,89% новорожденных, врожденный порок сердцау 3,27% (р>0,05), высокую встречаемость малых аномалий развития сердца (аневризма межпредсердной перегородки, аномально расположенные хорды) у 53,68% (р<0,001). По данным нейросонографии в исследуемой группе достоверно превалировали признаки гипоксически-ишемического поражения ЦНС: 36,31% в первойи 19,26% во второй (р=0,039).

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у большинства детей с антенатально диагностируемым ГВФ 88,94% и в контроле 89,47% не выявлено какой-либо структурной патологии внутренних органов (р>0,05). 6. Катамнестическое исследование детей с гиперэхогенным внутри-

сердечным фокусом, сохранившимся после рождения При катамнестическом наблюдении в течение 2-3 лет 53 детей,с сохранившимся ГВФ после рождения, установлена неспецифичность жалоб, предъявляемых родителями: «частые ОРВИ» -9,43%, «беспокойный сон» -7,54%, «укачивание в транспорте» - 5,66%, «плохой аппетит» - 5,11%, «нарушение речи» - 16,98%. Среднее физическое развитие констатировано у большинства детей - 83,02%, избыток массы тела у 3,77%, белково-энергетическая недостаточность первой степени у 5,11%. Характерна бледность кожных покровов - 66,03% и проявления аллергодерматита - 32,07%. Видимых изменений области сердца, наличия патологической пульсации, расширения границ относительной сердечной тупости не определялось ни у одного ребенка. При аускультации у 77,35% детей выслушивался систолический шум на верхушке или вдоль левого края грудины, преимущественно «хордального» тембра, у 3,77% детей с ДМЖП - систолический «дующий» с максимальной громкостью в IV межреберье слева от грудины. Нарушения ритма в виде брадиаритмии с ЧСС от 88-100 регистрировались у 13,21% детей, тахикардия у 3,77%.

Встречаемость малых аномалий развитой сердца оказалась значимо выше в группе детей с антенатально выявленным ГВФ, особенно с сохранившимся после рождения- 98,11% (р<0,01), превышая частоту встречаемости МАРС в группе детей без ГВФ - 56% (таблица 1).

Таблт{а 1

Структура кардиологической патологии

Кардиологическая патология 1 грз ппа Общее количество Р1 2 группа (N=46) Р

ГВФ (+) (п=53) ГВФ (-) (п=55)

Врожденный порок сердца: 4 (7,54%) 1 (1,82%) 5 (4,63%) 0,165 2 (4,32%) 0,345

Дефект межпредсердной перегородки вторичный 1 (1,89%) 1 (0,92%) 0,49 2 (4,32%) 0,475

Дефект межжелудочковой перегородки 2 (3,77%) 1 (1,82%) 3 (2,78%) 0,614 0,134

Открытый артериальный проток 1 (1,89%) 1 (0,92%) 0,49 0,756

Малые аномалии развития сердца: 52 (98,11%) 44 (80%) 96 (88,89%) 0,004 26 (56%) 0,016

Аномально расположенные хорды 51 (96,22%) 43 (78,18%) 94 (87,04%) 0,008 18 (39,13%) 0,001

Пролапс митрального клапана 1(1,89%) 1 (1,82%) 2(1,85%) 0,999 0,678

Открытое овальное окно 9 (16,98%) 12 (21,81%) 21 (19,44%) 0,629 5 (10,87%) 0,342

Аневризма межпредсердной перегородки 4 (7,55%) 4 (7,27%) 8 (7,41%) 0,999 3 (6,52%) 0,345

Дисфункция синусового узла 9 (16,98%) 32 (58,18%) 41 (37,96%) 0,041 7 (15,21%) 0,027

Примечание: 1 группа - дети с антенатально выявленным ГВФ, ГВФ (+) - с сохранившимся после рождения, ГВФ (-) - не сохранившимся после рождения, 2 группа - дети без изучаемого ультразвукового маркера, Р] - сравнение внутри групповое между детьми с сохранившимся и не сохранившимся ГВФ по данным ЭХО-КГ, р - межгрупповое сравнение.

При проведении ЭКГ 108 детям с гиперэхогенными внутрисердечными фокусами установлены наиболее значимые феномены - неполная блокада правой ножки пучка Гиса - 57,41% и нарушения процессов реполяризации желудочков - 54,69% в сравнении с детьми без изучаемого маркера 13,04% и 19,56% соответственно (р<0,03).Дисфункция синусового узла вагозависимого характера в виде синусовой брадиаритмии, предсердной брадиаритмии, миграции водителя ритма значимо превалировала в группе детей с ГВФ -37,96% (р=0,041).

Мышечные ДМЖП и ОАП, выявленный при проведении УЗИ в неона-тальном периоде, спонтанно закрылись к двум годам. Особый интерес представляет динамика ГВФ в катамнезе (рис. 8). Только 24,76% ГВФ, выявленных антенатально, визуализируются после рождения, к 6-и месяцам сохраня-

ется 12,14% ГВФ, к концу первого года - 4,2%. Следует отметить, что чаще визуализировались после рождения фокусы, диагностируемые впервые во второй половине беременности, размером более 2 мм, локализовавшиеся как в левом, так и правом желудочке, у матерей старше 27 лет с осложненным течением беременности: анемией в 58,49%, дисфункцией плаценты в 62,26% и последующей констатацией признаков перинатального поражения ЦНС у детей в 84,80%. Заболевания ЦНС - 70,37%, преимущественно с синдромом двигательных и вегето-висцеральных нарушений находятся на втором месте в структуре патологии исследуемой группы детей.

Резидуальная патология нервной системы в группе детей с сохранившимся ГВФ представлена задержкой речевого развития (5), статико-моторных функций (1), моторной алалией (1), нейросенсорной тугоухостью (1), сходящимся альтернирующим косоглазием (3).

Среди фоновых состояний в структуре на первом месте - анемия легкой степени, составляющая 49,07%, превышая общепопуляционные значения 32% без статистической значимости (р>0,05).

30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00%

1-й мес. 6-й мес. 12-й мес.

Рис. 8. Динамика гиперэхогенного внутрисердечного фокуса после рождения.

Таким образом, проведенное исследование позволило определить клиническую значимость ультразвукового маркера «гольфный мяч». Формирование ГВФ - результат неспецифических нарушений фетоплацентарного кровотока вследствие осложнений беременности и реализации внутриутробных герпесвирусных инфекций с активацией матриксных металлопротеиназ и развитием инволютивно-дистрофических реакций в плаценте и соединительной ткани органов и систем плода.

ВЫВОДЫ

1. Частота обнаружения гиперэхогенного внутрисердечного фокуса плода при УЗИ составила 3,18% по данным настоящего исследования. ГВФ и его сочетание с другими ультразвуковыми маркерами у плода, осложненным течением беременности: анемией, гестационным пиелонефритом, дисфункцией плаценты, титром антител ВПГ-1,2, ЦМВ>1:1600, повышением уровня ММП-9 >300 нг/мл в пуповинной крови - значимый симптомокомплекс формирования морфофункциональных отклонений в развитии плода и ребенка с возрастанием относительного рискав 1,8 раза у матерей старше 27 лет.

■ ГВФ

2. Установлены слабые корреляционные взаимосвязи сохранившегося после рождения ГВФ с формированием врожденного порока сердца (11=0,190,р=0,01), малых аномалий развития сердца (11=0,275, р=0,0002) и пороков развития других органов (11=0,301, р<0,001). Развитие пороков других органов и систем обусловлено потенцированием факторов риска и может сопровождаться перинатальными потерями.

3. Концентрация ММП-2 в пуповинной крови новорожденных с ГВФ и без ГВФ не продемонстрировала межгрупповых статистически значимых различий (р=0,676). Концентрация ММП-9 статистически значимо повышается у детей с ГВФ при хронической гипоксии (р=0,049), что позволяет рассматривать этот показатель как маркер нарушений формирования плаценты и кардиального ремоделирования.

4. В постнатальном периоде ГВФ в большинстве случаев подвергаются регрессии: 24,76%, выявленных антенатально визуализируются после рождения, к шести месяцам сохраняется 12,14% ГВФ, к концу первого года 4,2%. Для 88,89% детей с антенатально диагностированным ГВФ характерно наличие малых аномалий развития сердца, что статистически значимо выше, чем в группе контроля (р=0,016) и отражает нарушение морфогенеза соединительной ткани в фетальном периоде. Чаще чем у здоровых определяются ЭКГ изменения в группе детей с ГВФ - неполная блокада правой ножки пучка Гиса (р<0,018), нарушение процессов реполяризации желудочков (р<0,03). Среди детей с ГВФ статистически значимо чаще диагностируется ППЦНС (р=0,006) и анемия (р=0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременные с положительными титрами 1§0 1:1600 и выше к цитомега-ловирусу, вирусу простого герпеса -1, -2 по результатам иммунофер-ментного анализа при визуализации у плода гиперэхогенного внутри-сердечного фокуса подлежат вирусологическому и/или иммунологическому обследованию в динамике через 10-14 дней.

2. При выявлении ГВФ у плода во втором триместре, осложненном течении беременности необходима коррекция фетоплацентарных нарушений и анемии у матери для предотвращения развития постгипоксических нарушений у ребенка и минимизации перинатальных потерь.

3. Наблюдение детского кардиолога и невролога, а также инструментальный мониторинг (ЭКГ, ЭХО-КГ, НСГ) за детьми ссохранившимся после рождения ГВФ целесообразно проводить каждые 6 месяцев до 3-х-летнеговозраста.

4. Алгоритм анте-и постнатального динамического наблюдения детей с пренатально диагностированным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом рекомендуется для внедрения в деятельность учреждений родовспоможения, а также детских поликлиник города Тюмени (рис. 9).

• Изолированный ГВФ при I, II УЗ скрининге, неосложненнное течение беременности, возраст матери <27 лет, биохимические маркеры не изменены

Рис. 9. Алгоритм анте- и постнатального динамического наблюдения детей с ГВФ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Малинина Е.И.Анализ преморбидного фона у новорожденных с гипе-рэхогенным внутрисердечным фокусом / Малинина Е.И„ Чернышева Т.В., Рычкова O.A., Комарова И.В.// Вестник Уральской Государственной медицинской академии (выпуск посвящен II Конгрессу педиатров Урала с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии»),

- Екатеринбург. - 2012. - С. 100 - 102.

2. Малинина Е.И.Влияние инфицирования матери в реализации внутриутробной инфекции у плода и новорожденного с гиперэхогенным внутрисердечным фокусом. / Малинина Е.И., Чернышева Т.В., Рычкова O.A./ Сборник материалов научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы». - Тюмень.

- 2013.-С.105- 106.

3. Малинина Е.И. Гиперэхогенный внутрисердечный фокус - маркер неспецифических гемодинамических нарушений в системе «мать-плацента-плод»/ Малинина Е.И., Чернышева Т.В., Рычкова О.А.// Сборник материалов конгресса «Человек и лекарство. Урал-2014» (тезисы докладов). - Тюмень. - 2014. -С.59.

4. Малинина Е.И. Клиническая и прогностическая значимость обнаружения гиперэхогенного внутрисердечного фокуса у плода и новорожденного* / Малинина Е.И., Чернышева Т.В., Рычкова О.А.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014.-№6. - Т.59 - С.12-17

5. Чернышева Т.В. Морфофункциональные особенности плаценты новорожденных с пренатально диагностированным «гиперэхогенным внут-рисердечным фокусом»*/ Чернышева Т.В., Малинина Е.И., Рычкова О.А., Иванова Е.И.// Фундаментальные исследования. - 2014. - №10 (9). -С. 1822-1826.

6. Малинина Е.И. Прогностическая значимость ультразвукового маркера "гольфный мяч", выявляемого при фетальной эхокардиографии / Малинина Е.И., Чернышева Т.ВУ/ Материалы республиканской научно-практической конференции «Нерешеные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода» - Екатеринбург. - 2008. - С.84-87.

7. Малинина Е.И. Распространенность и клиническая значимость гиперэхогенного внутрисердечного фокуса //Клинические наблюдения интернов и ординаторов. - Тюмень. - 2007. -С.85-88.

8. Малинина Е.И. Роль пренатальной гипоксии в механизме формирования «гиперэхогенного внутрисердечного фокуса» у плода [Электронный ресурс]* / Малинина Е.И., Чернышева Т.В., Рычкова О.А., Южакова Н.Ю., Некрасова О.М., Максюкова Е.H У/Медицина и образование в Сибири: электронный научный журнал. - 2014. - №3 - С.ЗОРежим доступа: (http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1374).

9. Малинина Е.И. Роль нарушений фетоплацентарного кровотока в формировании гиперэхогенных внутрисердечных фокусов / Малинина Е.И., Чернышева Т.В. // Сборник материалов XVII Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва. - 2013. - С.376

10. Malinina Е. Clinical and prognostic value of ultrasound marker "golfball" / Malinina E., Chemyishyeva Т.// Сборник материалов XVII Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». -Москва- 2014. - С.432.

11. Malinina Е. Features of antenatal history in children with echogenic intracardiac focus// Scientific Conference for students, post-graduate students and young scientists of medical faculties of russian state universities including foreign participants «Topical issues in experimental and clinical medicine» (the conference language is English) collection of papers - Surgut. -2012. -C. 92-93

12. Malinina E. Influence of mother's infection in the realization of intrauterine infection among fetus and newborn with echogenic intracardiac focus (EIF) /

Malinina E., Chernyisheva Т., Richkova O., Antonuk I. // Сборник материалов XVI Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва. -2012. - С.964 13. Malinina Е. Role of the fetoplacental blood-groove disorders in the forming of echogenic intracardiac foci /Malinina E., Chernyisheva TЛ Сборник материалов XVII Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва. - 2013. - С.47 * - публикации в изданиях рекомендованных перечнем ВАК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

АФП а-фетопротеин

ВПС врожденный порок сердца

ВУИ внутриутробная инфекция

ВПГ вирус простого герпеса

ГВФ гиперэхогенный внутрисердечный фокус

ГЭБ гемато-энцефалический барьер

ДМЖП дефект межжелудочковой перегородки

дмпп дефект межпредсердной перегородки

ДХЛЖ добавочная хорда левого желудочка

ЗВУР задержка внутриутробного развития плода

ИФА иммуноферментный анализ

МАРС малые аномалии развития сердца

ММП матриксные металлопротеиназы

OAK общий анализ крови

ОАМ общий анализ мочи

ОАГА отягощенный акушерско-гинекологический анамнез

ООО открытое овальное окно

ОПН отделение патологии новорожденных

ПАПП-А плазменный протеин А, ассоциированный

с беременностью

ТИМП тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы

УЗИ ультразвуковое исследование

ХФПН хроническая фетоплацентарная недостаточность

ХГЧ хорионический гонадотропин

ЦМВ цитомегаловирус

ЭКГ электрокардиография

ЭХО-КГ эхокардиография

МАЛИНИНАЕлена Игоревна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ АНТЕНАТАЛЬНОГО ФОРМИРОВАНИЯ ГИПЕРЭХОГЕННОГО ВНУТРИСЕРДЕЧНОГО ФОКУСА У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 25 февраля 2015 г. Формат 60x84/16. Печ. Л. 1,0. Печать цифровая. Тираж 100. Зак. № 133 Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027

Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1Л. Тел. (3452) 20-51-13, тел/факс (34520) 32-13-86