Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-патогенетическое значение хронической бактериальной урогенитальной инфекции в развитии аномалий сократительной деятельности матки у женщин

На правах рукописи

ЗЕФИРОВА ТАТЬЯНА ПЕТРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ БАКТЕРИАЛЬНОЙ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ В РАЗВИТИИ АНОМАЛИЙ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МАТКИ У ЖЕНЩИН

14 00.01-акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЭ1В8Б28

Казань -2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант доктор медицинских наук,

профессор Мальцева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор Шалина Раиса Ивановна доктор медицинских наук, профессор Логутова Лидия Сергеевна доктор медицинских наук, профессор Козлов Лев Александрович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный университет Дружбы Народов Федерального агентства по образованию»

Защита состоится «_» октября 2007 г в 10 часов на заседании

диссертационного совета Д 208 033 01 при ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 420012, г Казань, ул Муштари, д 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР» (420012, г Казань, ул. Муштари, д 11)

Автореферат разослан « »_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент Тухватуллина Л М

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современного акушерства является регуляция сократительной деятельности матки (СДМ) Аномалии родовой деятельности, по-прежнему, представляют собой наиболее типичное осложнение родового акта Их частота составляет в среднем 12-16% по отношению ко всем родам (Сидорова И С , 2000, Чернуха Е,А, 2001, Абрамченко В В и др , 2003) Данная патология во многом определяет структуру оперативного родоразрешения, являясь одним из основных показаний к кеса-ревому сечению в родах (Ландеховский Ю Д и др , 2007, Gifford D S et al, 2000) Важность проблемы связана и с многообразием неблагоприятных влияний аномалий СДМ на организм матери, плода и новорожденного ребенка (Савельева Г М и др , 2000, Сидорова И С и др , 2001, Абрамченко В В и др , 2003)

Среди многочисленных причин, приводящих к нарушениям СДМ, особое внимание привлекает инфекционная патология беременных Не вызывает сомнения, что частота аномалий родовой деятельности у женщин с высоким инфекционным индексом значительно превосходит средние показатели, достигая 30-46% (Сидорова И В и др , 1998, Чернуха Б А и др., 2006, Радзинский BE и др , 2006)

Однако данные о характере нарушений контрактильной функции матки у рожениц с инфекционными заболеваниями неоднозначны, а порой противоречивы Известно, что естественные механизмы подготовки и реализации родов во многом напоминают модель воспаления (Chan ЕС et al, 2002, Haddad R et al, 2006) В экспериментальных и клинических исследованиях убедительно продемонстрирована роль инфекционных факторов в индукции сокращений миомет-рия (Keelan JA et al, 2003; Jacobsson В et al, 2005) Сегодня не оспаривается значение инфекционной патологии в генезе угрозы прерывания беременности и преждевременных родов (Фомичева Е Н, 1997, Armin N et al, 2005, Edwards R К et al, 2006) Имеются данные о значительной частоте быстрых родов у женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями в анамнезе и во время беременности (Кошелева Н Г, 1999, Самчук П М и др, 2004, Баев О Р и др , 2005, Омарова Д Б, 2006, Memru GI et al, 2002)

В то же время во многих исследованиях преобладающей формой аномалий СДМ у рожениц с инфекционными процессами называется слабость родовой деятельности, которая выявляется в 23-30% (Тарее-

ва Т Г и др, 1997, Сидорова И С и др , 1998, Лубяная С С, 2006, Чернуха Е А и др , 2006, Mark S Р et al, 2000) Одной из возможных причин инертности матки называют снижение чувствительности миометрия к окситоцину, вызванное длительным воздействием на него микробного возбудителя (Rauk P.N et al, 2000) Однако характер тканевого ответа мышцы матки остается при этом не ясным

Таким образом, вопросы, касающиеся сократительной активности матки у женщин с урогенитальной инфекцией, требуют дальнейшего изучения Нуждаются в исследовании как сами функциональные особенности миометрия во время беременности и в родах, так и их патогенетическая связь с инфекционным процессом, а также механизмы формирования Еще одной важной проблемой, затрагивающей женщин с инфекционной патологией, является поиск рациональных методов лечения нарушений С ДМ, так как адекватная профилактика а терапия аномалий родовой деятельности представляет собой основной резерв снижения частоты кесарева сечения на этапе родов (Логу-това Л.С. и др , 2007)

Цель исследования: определить характер клинических и патогенетических особенностей сократительной активности матки у беременных женщин с хронической бактериальной урогенитальной инфекцией для прогнозирования и рациональной терапии аномалий родовой деятельности

Задачи исследования:

1 Изучить особенности клинического течения беременности и родов, характер аномалий родовой деятельности и перинатальные исходы у женщин с очагами хронической бактериальной урогенитальной инфекции

2 Оценить характер контрактильной активности матки у беременных с хронической урогенитальной инфекцией на сроке 38-40 по данным наружной гистерографии

3 Исследовать в эксперименте in vitro функциональную активность изолированных образцов миометрия, полученных интраопера-ционно, по интенсивности сократительного ответа на утеротониче-ские средства и ингибитор синтеза оксида азота

4 Изучить характер микробной обсемененности миометрия и плацентарной ткани у женщин с различными вариантами урогенитальной инфекции

5 Изучить морфологические особенности миометрия и плаценты у обследуемых женщин

6 Разработать прогностические критерии развития аномалий родовой деятельности у беременных с очагами урогенитальной инфекции

7 Обосновать подходы к дифференцированной терапии различных вариантов аномалий родовой деятельности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией

Научная новизна. Впервые патогенетически обоснована роль хронической бактериальной урогенитальной инфекции в развитии аномалий сократительной деятельности матки у женщин Выявлено, что развитие различных форм аномалии родовой деятельности связанно с характером инфекции Микоплазменная (уреаплазменная) инфекция способствует формированию аномалий С ДМ у 61 1% рожениц, преимущественно в виде упорной первичной слабости, хла-мидийная - у 53 7%, в основном по типу чрезмерной родовой деятельности, неспецифическая урогенитальная инфекция у 20% формирует гипоактивность матки, успешно корригируемую утеротониче-скими препаратами

Впервые изучена спонтанная сократительная активность матки у беременных с урогенитальной инфекцией на сроках, близких к родам - 38-40 недель Выявлено, что функциональная активность миомет-рия различна при инфекционной патологии разной этиологии и соотносится с последующими особенностями сократительной деятельности матки в родах При микоплазменной и неспецифической инфекции величина базального тонуса снижена, при смешанной бактериальной инфекции - повышена и имеет обратный градиент, для хлами-дийных процессов характерна высокая возбудимость мышцы матки на фоне нормального базального тонуса

Впервые в эксперименте in vitro исследована индуцированная сократительная активность изолированных образцов миометрия, полученных интраоперационно от женщин с инфекционной патологией Доказано, что контрактильные свойства мышечной ткани снижены при неспецифических и микоплазменных инфекционных процессах и повышены - при хламидийных и бактериальных смешанных Установлено снижение протективных эффектов оксида азота в миометрии беременных, инфицированных хламидиями

Впервые установлена высокая частота инфицирования специфическими возбудителями (микоплазмами и хламидиями) миометрия (71,4%), а также плацентарной ткани (74 3%), при отсутствии в мышце матки неспецифической микрофлоры

Впервые выявлены патоморфологические особенности мышечной ткани матки в зависимости от вида возбудителя Для микоплаз-менной инфекции характерны внутриклеточный отек миоцитов, пе-риваскулярный и перимускулярный фиброз, пролиферация эндотелия сосудов, для хламидийной - выраженные воспалительные изменения интерстициальной ткани

Впервые доказана эффективность лечения слабости сократительной деятельности матки у рожениц с урогенитальной инфекцией комбинированным введением простагландина Р2а и низких концентраций АТФ Опредеиено, что использование милдроната в протоколах терапии дискоординированной родовой деятельности способствует снижению дозы гексопреналина в 2 3 раза, а при бурных схватках снижает число травм мягких тканей матери и благоприятно влияет на состояние детей при рождении Выявлено, что антибактериальная терапия во время беременности уменьшает риск развития чрезмерной родовой деятельности у женщин с хламидийной и смешанной бактериальной инфекцией,

Практическая значимость. Результаты проведенного исследования показали, что у женщин с хронической урогенитальной инфекцией течение беременности сопровождается осложнениями, свидетельствующими об изменение контрактильных свойств миометрия -угрозой прерывания, неподготовленностью шейки матки, повышенной сократительной активностью матки перед родами, формированием патологического прелиминарного периода

Установлена связь аномалий СДМ с характером бактериальной урогенитальной инфекции (формирование гипоактивности сократительной деятельности при микоплазменной и неспецифической инфекции и гиперактивности - при хламидийной и смешанной), а также высокая частота травматизма мягких тканей матери, кровотечений в родах и перинатальных осложнений у инфицированных женщин

Выявлена высокая частота инфицирования миометрия (71 4%) и плацентарной ткани (74 3%) хламидиями и микоплазмами Антибактериальная терапия во время беременности снижается степень колонизации миометрия этими возбудителями, а также значительно уменьшает вероятность гиперактивности матки при хламидийной и смешанной инфекции

На основании расчета апостериорной вероятности разработаны комбинации клинических признаков, которые являются прогностическими критериями развития различных форм аномалий родовой дея-

тельности у беременных с урогенитальной инфекцией

Впервые предложены патогенетически обоснованные методы лечения различных форм аномалий СДМ у женщин с хронической урогенитальной инфекцией Предложено использование низких концентраций АТФ, потенцирующих сократительные эффекты простаг-ландинов F2a в морфологически измененном миометрии при гипоак-тивности матки Данный способ лечения защищен патентом Российской Федерации на изобретение №2261712 от 21 09 2004 г

Определена эффективность милдроната для регуляции дискоор-динированной родовой деятельности при урогенитальной инфекции у женщин

Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность акушерской и гинекологической клиник Республиканской клинической больницы №3 МЗ Республики Татарстан, родильного дома № 2 г Казани, женских консультаций №№ 3, 4, 6 г Казани, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии №1 ГОУ ДПО «Казанская государственйая медицинская академия ФА 3 и СР»

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на* Республиканской научно-практическая конференции «Современные проблемы перинатальных инфекций» (Казань, 1999), Втором съезде международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов (Москва, '1-999), Всероссийском пленуме Ассоциации акушеров и гинекологов1 (Новосибирск, 2000), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), XVIII съезде фи-зиологйческого общества им И П Павлова! (Казань, 2001), Городской научно-практической конференции «Современные проблемы физиологического акушерства» (Казань, 2003), 5-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003), заседании общества акушеров-гинекологов Республики Татарстан (Казань, 2004), Республиканской научно-практическая конференции «Невынашивание беременности» (Казань, 2004), 10-й Поволжской научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2005), 15 World Congress of Pharmacology (Chma, 2006), 8-м Всероссийском научйом форуме «Мать и'дитя» (Москва, 2006), Первом региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР» и кафедр акушерства и гинекологии №1 и

№2 ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет ФА 3 и СР»

Публикации. По теме диссертации опубликовано 43 печатные работы и получен 1 патент на изобретение

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 454 источника, из них 207 отечественных и 247 зарубежных работ Работа иллюстрирована 42 рисунками и 31 таблицей

Положения, выносимые на защиту:

1. Течение беременности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией сопровождается клиническими признаками изменения контрактильной активности миометрия, ассоциированными с аномалиями сократительной деятельности матки Частота и структура аномалий родовой деятельности зависят от варианта инфекционного процесса

2. Функциональное состояние миометрия накануне родов зависит от характера урогенитальной инфекции: снижение базального то-яуса с одновременным угнетением индуцированной сократительной •активности наблюдается при микоплазменной инфекции, снижение «онтрактильного ответа на фоне нормального тонуса - при неспецифической. Повышение индуцированной сократительной активности ашечено при хламидийной и смешанной инфекции, при этом только при смешанных процессах выражено значительное повышение базального тонуса

3. У беременных женщин с хронической микоплазменной и хламидийной инфекцией миометрий инфицирован микоплазмами в 89.9%, хламидиями - в 56.6%, что приводит к характерным морфологическим изменениям мышцы матки и способствует развитию аномалий СДМ

4. Комбинированное введение простагландина Р2а и низких концентраций АТФ, а также использование милдроната являются эффективными способами коррекции аномалий родовой деятельности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Объектом исследования были беременные с хроническими бактериальными урогенитальными инфекциями на сроках гестации 3241 неделя. Под наблюдением было 485 женщин, находившихся на лечении и родоразрешении в родильном отделении Республиканской клинической больницы №3 Министерства здравоохранения Республики Татарстан. Из них комплексное клинико-лабораторное и аппаратное обследование было проведено 382 пациенткам (основная группа), другие 103 женщины составили группу клинического испытания, в которой были апробированы дифференцированные методы терапии аномалий сократительной деятельности матки (СДМ)

В зависимости от варианта инфекционного процесса 382 беременные основной группы были сгруппированы следующим образом.

I группа -107 беременных с хронической микоплазменной и/или уреаплазменной инфекцией,

II группа - 97 беременных с хронической хламидийной инфекцией;

III группа - 98 беременных с хронической смешанной хлами-дийно-микоплазменной (и/ияи уреаплазменной) инфекцией;

IV группа - 46 беременных с неспецифическими воспалительными процессами урогенитального тракта.

V группа (сравнения) - 34 условно здоровые женщины без инфекционной патологии до и во время беременности

Критериями включения, подтверждающими хронический характер процесса, для женщин с микоплазменной (уреаплазменной) и хламидийной инфекцией были неоднократное выявление возбудителя до и во время беременности; выявление микробного антигена в нескольких очагах (влагалище, цервикальном канале, моче или в клетках крови); рецидивирующее течение кольпита, бактериального ваги-ноза, инфекции мочевых путей на протяжении беременности, несмотря на проводимую терапию.

Критериями включения для женщин с неспецифическими инфекционными процессами определены, отрицательные результаты обследования на ИППП, хронический или гестациойньш ПН, рецидивирующие эндоцервицит и кольпит до и во время беременности

Из исследования исключались пациентки с клиническими или лабораторными признаками активации вирусной инфекции (герпети-

ческой, папилломавирусной, цитомегаловирусной)

Критериями включения в группу клинического испытания были наличие хронической бактериальной урогенитальной инфекции, ва-лидизация диагноза одной из форм аномалий СДМ в I периоде срочных родов, отсутствие противопоказаний для проведения консервативного лечения выявленной аномалии СДМ Из 103 женщин 7 рожениц отказались от предложенного лечения и были в дальнейшем исключены из наблюдения, оставшиеся 96 женщин были сгруппированы следующим образом

I группа клинического испытания - 34 роженицы со слабостью родовой деятельности,

II группа клинического испытания - 32 пациентки с дискоорди-нацией родовой деятельности,

Ш группа клинического испытания - 30 роженица с чрезмерной родовой деятельностью

Была использована стратифицированная (по признаку паритета) рандомизация В результате сформированы подгруппы

1а (16 женщин), Па (17рожениц), Ша (15 рожениц) - пациентки, получавшие патогенетически обоснованную терапию аномалий СДМ, lb (18 женщин), ПЬ (15 женщин), ЩЬ (15 рожениц) - женщины, яоторым осуществлялось общепринятое лечение аномалий СДМ

Беременным проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование Для диагностики специфических инфекций (мико-шшменной, уреаплазменной, хламидийной), в том числе в миомет-рии и плаценте, использованы методы полимеразной цепной реакции, мммуноферментного анализа, и ДНК-гибридизации

Идентификация неспецифической аэробной и анаэробной флоры (в том числе в миометрии и плаценте) проводилась путем посева в дае чашки Петри на среду Шедлера с добавлением 5% бараньей крови для роста анаэробов Одна из чашек помещалась в анаэростат, заряженный ГазПаком

Наружная гистерография осуществлялась с помощью цифрового четырехканального гистерогрофа фирмы «Волготех» (г Саратов) на базе процессора Pentium IY 2,40 GHz

Характер родовой деятельности оценивался на основании клинического наблюдения, характеристики состояния шейки матки по шкале Бишопа, ведения партограмм Сократительная активность матки мониторировались с помощью кардиотокографа (Fetalgard 3000, Analogic Corporation, Peabody, MA, США)

Морфологическое исследование миометрия и плаценты проводилось по алгоритмизированной методике, состоящей из световой и поляризационной микроскопии срезов, окрашенных стандартными и гистохимическими методами (увеличение х200 - х400)

Для оценки сократительной активности миометрия m vitro использовались образцы ткани, полученные интраоперационно вне родовой деятельности Применялся изометрический датчик FSG-01 («Linton», Великобритания) Запись производили с помощью программы AcqKnowledge v 3 5 7® Утеромиметическим агентом был простагландин F2a (1 нМ - 10 мМ) Синтез оксида азота блокировался при инкубации образцов в растворе метилового эфира NG-нитро-L-аргинина (0,01 мМ - 0,1 мМ)

В группе клинического испытания терапия слабости родовой деятельности осуществлялась запатентованным методом одновременного внутривенного введения раствора простагландина F2a в концентрации 12,5 мкг/мл со скоростью 8 мкг/мин и раствора натрия аденозинтрифосфата (АТФ) в концентрации 0,25 мкг/мл со скоростью 0,25 мкг/мин

При выявлении дискоординации родовой деятельности и гиперактивности матки использовался препарат милдронат («Гриндекс», Латвия), Он вводился внутривенно капельно в концентрации 5 мг/мл со скоростью 0,114 ммоль/мин или болюсно в дозе 500 мг в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия Если в течение 40-60 минут не происходила нормализация сократительной деятельности матки, лечение дополнялось внутривенным введением гексопреналина (ги-нипрал, «Nycomed») в стандартной дозировке При необходимости применялась регионарная анестезия

Статистическая обработка данных проведена с использованием программ GraphPadPrism (США), SPSS (США), версия 110 и STATISTICA 6 0 Расчет априорной вероятности события осуществлялся на основе теоремы Байеса

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Изучение соматического анамнеза у женщин с хронической бактериальной урогенитальной инфекцией показало, что он был отягощен в абсолютном большинстве случаев (92,8%) При всех специфических инфекциях очень часто выявлялась патология органов дыхания (36 7), сердечно-сосудистой системы (21 7%) и нейро-циркуля-

торная дистония (28%) Кроме того, для микоплазменных процессов было характерным наличие варикозной болезни (13%) и ожирения (11%), а для хламидийных - заболеваний ЖКТ (25%) и щитовидной железы (26%)

Гинекологические заболевания в анамнезе у беременных с уро-генитальной инфекцией встречались в 3-7 раз чаще, чем в группе условно здоровых женщин (р<0 001) При неспецифических процессах преобладающей патологией был рецидивирующий кольпит (13%), при микоплазменных - эндометрит после родов и абортов (13%) и первичное бесплодие (11%) Для хламидийного и смешанного вариантов инфекции типичными были хронические аднекситы (31 5%) и эндометриты (20 5%), эктопии (19%), миома тела матки (13 5%). Бесплодие (11 2%) в половине случаев носило вторичный характер (%2 = 3.55, р=0 05)

Акушерский анамнез оказался отягощенным у 70 6% повторно-беременных с инфекционной патологией (против 6,6% в группе сравнения, р<0 001), причем в первую очередь это касалось женщин со специфическими заболеваниями У них наблюдалась значительно боже высокая частота самопроизвольного прерывания беременности в I триместре (20 4%, р<0 001) Поздние выкидыши и преждевременные роды с большей закономерностью выявлялись при инфицировании жяамидиями (42 5% против 23 5% при микоплазменной и смешанной жфекции, р<0 001)

У 20 7% повторнородящих женщин имелись указания на аномалии СДМ при предыдущих родах, причем в группе со смешанной инфекцией этот показатель достигал 37 5% (р<0.05) Структура нарушений различалась в зависимости от вида инфекционного процесса при микоплазменных и смешанных инфекциях преобладали слабость и дискоординация родовой деятельности (95% среди аномалий), при хламидийном инфицировании 75% случаев приходилось на долю гиперактивности матки

Результаты, полученные в ходе анализа анамнестических данных, демонстрируют низкий уровень соматического здоровья, большое количество гинекологических и акушерских отягощений у женщин с хронической бактериальной урогенитальной инфекцией Наши сведения в целом соответствуют современным представлениям по этому вопросу (Сидорова И С и др, 1998, Айламазян Э,К и др, 2000, Козлова В.И, 2003, Callen LF et al, 2000; Andrews W et al, 2006).

Течение настоящей беременности носило осложненный характер у всех без исключения женщин основных групп, что было определено дизайном исследования, согласно которому в него включались беременные с реализацией инфекционных процессов различной этиологии (таблица 1)

Среди инфекционных заболеваний преобладали воспалительные процессы урогенитального тракта Инфекции мочевых путей (ИМП) имелись у 55 8% женщин, причем в 2/3 случаев поражались верхние отделы Микробиологические особенности мочи во всех группах заключались в высокой степени колонизации различными представителями условно-патогенной флоры и общностью микробного пейзажа мочевых путей и влагалища Назначение во время беременности специфических антибиотиков женщинам с микоплазменными и хлами-дийными процессами снижало вероятность развития пиелонефрита в 2,8 раза (Ь=1 02, р=0 017)

Кольпиты обнаруживались в 79,7% наблюдений У женщин IV группы это осложнение являлось критерием включения, при специфических инфекциях - подчиненным признаком Оказалось, что инфицирование представителями семейства микоплазм повышало риск развития кольпита во время беременности в 3 5 раза, а контаминация хламидиями - в 5 раз (Ь=1,26 и Ь=1 84 соответственно, р<0 001) Кроме того, у женщин П и Ш групп отмечено набольшее количество упорных, неоднократно рецидивировавших форм - 24% и 22% против 5 2% в I группе (р<0 05) Бактериологическое исследование микрофлоры влагалища показало высокую степень колонизации анаэробными штаммами в ассоциации с аэробными факультативными грамположительными кокками и грибковым поражением Неспецифические воспалительные процессы влагалища сопровождались преимущественным выделением грамотрицательных представителей кишечной группы и грамположительной кокковой флоры

Среди других осложнений гестационного процесса обращала на себя внимание высокая частота угрозы прерывания беременности у женщин основных групп При специфической бактериальной инфекции частота данной патологии составляла 65,2%, при неспецифических процессах - обнаруживалась вдвое реже (32%, р<0 05), в группе сравнения -11 7% Повторные эпизоды угрозы прерывания чаще имелись у пациенток с хламидийной и смешанной инфекцией (у 41 5% против 17 9% при микоплазменном варианте, р<0 05) Наиболее влиятельными факторами, ассоциированными с рецидивирующей

Таблица 1

Особенности течения беременности и клинические маркеры нарушений сократительной активности матки у женщин с хронической урогенитальной инфекцией

Признаки Группы

первая (ми-коплазмен-ная инфекция) (п=Ю7) вторая (хла-мидийная инфекция) (п=97) третья (смешанная инфекция) (п=98) четвертая (неспецифическая инфекция (п=46) пятая (группа сравнения) (п=34)

абс % абс % абс % абс % абс %

Инфекция мочевых путей 49 55 W 49 34 т и 1^3 4

Кольпит 57 т 87 8^6 86 8/5У 41 Ü ,2Ц4

Бактериальный вагиноз 20 187 28 2858 24 2^5 10 2157 5 т

Угроза прерывания беременных 67 6?56 63 67 15 т 4 ш

Хроническая фето-плацентарная недостаточность 64 Ш 71 Ttf 78 Ш 29 6^0 3

Патология околоплодных вод 27 39 т 25 2f54 11 2^8 0

Тазовое предлежание 9 ы 8 ш 18 т 1 и 0 ,9,

*Боли в пояснице (38-40 недель) 46 24 27 3/58 20 VJ 3

*Возбудимость матки (38-40 недель) 57 т 15 28 т 5 щ 2 Ä5

*Оценка шейки матки в 38-40 недель (баллы) 4 8±<^ 19 6 5±0 27 134 5 20 4 9+$> 16 6Щ20

различия значимы при сравнении с группами с микоплазменной инфекцией - 1, с хламидийной инфекцией - 2, со смешанной инфекцией - 3, с неспецифической инфекцией - 4, сравнения - 5 (критерий %2 р<0 05), * - у поступивших на дородовую госпитализацию на сроке 38-40 недель I группа - 90,11 группа - 85, III группа - 85, IV группа - 46, V группа - 34 беременные

угрозой прерывания, были кольпит во время беременности (Ь=2 73) первые роды (Ъ=2 35), заболевания ЛОР-органов, органов дыхания (Ь=1 07), инфекция мочевых путей (Ь=0.96, р<0 05 для модели в целом) Связь между угрозой прерывания беременности и инфекционными факторами объясняется тем, что механизм маточного сокращения опосредуется простагландинами и окситоцином, синтез которых повышается цод воздействием инфекционных агентов (Тапака К е1 а1,199/, МасЫег А М е1 а1, 2003)

, Признаки хронической фето-плацентарной недостаточности (ХФПН) были Обнаружены у 69 8% беременных 1-1У групп Доказана "роль хламидий в формировании данной патологии присутствие этого возбудителя увеличивало риск ХФПН вдвое (Ь=0 74, р=0 001) Патология околоплодных вод осложняла течение беременности при уро-генитальных инфекциях в каждом четвертом случая У женщин с изолированной хламидийной инфекцией этот показатель был самым высоким и достигал 40% (р<0 05) При микоплазменной и хламидийной инфекции преобладало многоводие В случаях смешанной и неспецифической инфекции многоводие и маловодие встречались с равной частотой

, Важной, на наш взгляд, находкой была большая частота тазового предлежания на этапах гестации и к сроку родов у беременных со специфическими инфекционными процессами (11 6%) К тому же, именно у этих пациенток очень часто имела место угроза прерывания беременности - в 77% случаев Это позволяет предцоложить, что тазовое преддежание плода является маркером изменения спонтанной сократительной активности матки

У 340 беременных, поступивших на дородовую госпитализацию на сроке, 38-40 недель, были оценены характер матрчной активности и особенности подготовки родовых путей в последние дни беременности При клиническом наблюдении оказалась, ,что беременные с инфекционными процессами в 38,2% случаев за несколько дней до родов отмечали боли тянущего характера с преимущественной локализацией в области поясницы У женщин 1-Ш групп болевой синдром формировался на фоне незрелой или недостаточно зрелой шейки матки (оценка по Бишопу составляла 4 87±0 18 балла, при отсутствии боли - 6.13±0 19 балла, р<0 0001) При неспецифической урогени-тальной инфекции болевой синдром был связан с активацией воспалительных заболеваний мочевых путей (г°=0 5, р=0 03)

Повышенная возбудимость матки, обнаруженная клинически и

по данным гистерографии, выявлена в основных группах в 30,5% случаев Этот симптом ассоциировался с присутствием в организме микоплазм, которые повышали его шансы в 5 5 раз, и паритетом, многократно увеличивающим риск данного осложнения у первородящих ((Ь=1 71 и 2.7 соответственно, р=0 01)

Состояние шейки матки различалось у женщин разных групп Наиболее высокая оценка по шкале Бишопа отмечена у пациенток группы сравнения и у женщин с изолированной хламидийной инфекцией (6,4±0 20 и 6,5±0 27 баллов соответственно) При микоплазмен-яой, смешанной и неспецифической инфекции средний балл был достоверно ниже (4 8±0 19, 5 0±0 20 и 4 9±0 16 баллов), причем мероприятия, направленные на ускорение процессов созревания шейки матки, в 25% случаев оказывались неэффективными

Важно, что активация заболеваний мочевых путей и, особенно, нижних отделов гениталий у женщин с микоплазменными процессами препятствовала созреванию шейки к родам На подобные факты указывает Н Р Питулова (2004), объясняя их особенностями обмена компонентов соединительной ткан Закономерность выявленной связи подтверждена тем, что антибактериальная терапия и санация половых путей увеличивали шансы адекватной подготовки шейки матки к родам у этих женщин в 2 1 раза (Ь=0 78, р=0 004)

При хламидийной инфекции, напротив, наличие воспалительного процесса во влагалище или активация ИМП значительно ускоряли созревание шейки Известна роль факторов воспаления в повышении продукции коллагеназы и гликозаминогликана (Stjernholm Y et al, 2004, Hagberg H et al, 2005, Maul H. et al, 2006)

Для оценки спонтанной сократительной активности матки 102 беременным накануне родов (38-40 недель) была осуществлена наружная четырехканальная гистерография (рис 1) У здоровых беременных было типичным уменьшение базального тонуса матки от области дна к нижнему сегменту Этот процесс напоминал правило «тройного нисходящего градиента», которое, по общепринятому мнению, детерминирует координацию и продуктивность работы матки в родах (Чернуха Е А, 1999, Cunningham F et al, 2001)

Наиболее приближенными к модели здоровых беременных оказались пациентки из групп с хламидийной и неспецифической инфекцией Однако у них градиент давления между дном матки и нижним сегментом был мал, или носил обратный характер Кроме того, при хламидийной инфекции имела место большая частота высокоам-

плитудных спонтанных сокращений миометрия, При микоплазменной инфекции распределение тонуса носило характер полной инверсии - низкие величины давления в области дна матки и их постепенное повышение к зоне нижнего сегмента.

1.6 1,4

1 ■ 0,8 ■

0,6 -

: 0.4 -

Рис. 1, Распределение базального тонуса миометрия (по отношению к области дна) у беременных с различной урогениталъной инфекцией на сроке 38-40 недель (безразмерные единицы).

При смешанной микоплазменно-хламидийной инфекции комбинировались сразу два негативных процесса - первично высокий тонус во всех отделах матки и его аномальный градиент.

Таким образом, у беременных с хронической урогениталъной инфекцией еще до начала родов обнаруживаются отклонения в состоянии спонтанной контрактальной активности матки, что сопровождается клинической реализацией в виде болевого синдрома, частых эпизодов повышения маточного тонуса и особенностей созревания шейки матки

Течение родового акта было прослежено у 256 беременных, начавших рожать естественным путем на сроках 37-41 неделя (таблица 2). Патологический прелиминарный период (Г1ПП) у беременных 1-1У групп диагностировался в 23.7%, что в 3.3 раза чаше, чем в группе сравнения (р<0.002). Известно, что данное осложнение является пре-диктом последующих нарушений родовой деятельности. По данным П.И Ков чур и др. (2006) слабость СДМ развивается у 36% пациенток, имевших ШТП, дискоординаиия - у 13%. а суммарно аномалии СДМ формируются у 51%.

Таблица 2

Осложнения в родах и характер родоразрешения у обследованных женщин

Признаки Группы

первая (мико-плазменная инфекция) (п=107) вторая (хлами-дийная инфекция) (п=97) третья (смешанная инфекция) (п=98) четвертая (неспецифическая инфекция (п=46) пятая (группа сравнения) (п-34)

абс % абс % абс % абс % абс %

* Патологический прелиминарный период 17 23 6 5 14 20 9 5 16 27 1 5 7 23 3 5 2 7 1 1234

* Преждевременное излитие околоплодных вод 9 12 5 234 33 49 2 1345 19 32 2 125 11 36 6 125 1 3.5 234

* Аномалии сократительной деятельности матки 44 61 1 45 36 53 7 5 27 45 8 5 11 36 6 1 5 3 10.7 1 234

^Слабость родовой деятельности 33 45 8 2345 9 13.4 1 11 18 6 1 5 6 200 1 5 2 7 1 134

*Дискоординация родовой деятельности 26 36 1 2345 3 44 1 3 7 11 7 125 3 100 1 0 0 1 3

*Гиперактивность матки 1 1 4 23 24 35.8 1 345 9 15 8 1 25 2 66 2 1 3 5 23

^Экстренное кесарево сечение 26 т 9 /?4 21 ш 4 № 1 h6

♦Кесарево сечение в связи с сократительной деятельностью матки 17 36 2345 0 0 1 3 6 10 2 1 245 1 3 3 1 3 0 0 I 3

ТТатология последа 12 м 1 I 03 3 0 Р 0 Р

Патологическая кровопотеря 5 V 6 15 ш 3 0 9

Послеродовые осложнения 7 $ 6 * 17 \и 2 Р 0 9

1 "■4'5- различия значимы при сравнении с группами с микоплазменной инфекцией -1, с хламидийной инфекцией - 2, со смешанной инфекцией - 3, с неспецифической инфекцией - 4, сравнения - 5 (критерий х2Р<0 05), * - проценты рассчитаны по отношению к 256 женщинам, роды у которых начинались консервативно (I группа - 72, II группа - 67, III группа - 59, IV группа - 30, V группа - 28)

Другое типичное осложнение - преждевременное отхождение околоплодных вод (ПОВ) У женщин основных групп оно случалось в 12 раз чаще, чем в группе сравнения (р<0 0001) ПОВ было мощно ассоциировано с двумя признаками - наличием кольпита в Ш триместре беременности, который увеличивал шансы данного осложнения в 4 9 раза (г°=0 77, р<0 01) и инфицированием хламидиями (г°=0 66, р<0 01)

В целом различные формы аномалий сократительной деятельности матки выявлены у 45% рожениц основных групп, что в 4 5 раза выше, чем в группе сравнения (р<0 001) При этом частота и структура нарушений зависела от варианта инфекционного процесса

Для рожениц с изолированной микоплазменной инфекцией при общей частоте аномалий С ДМ, равной 61 1%, наиболее характерным осложнением оказалась слабость родовой деятельности - с структуре она занимала 75% Эта патология с равной частотой формировалась у перво- и повторнородящих женщин (х2—1,7, р-0,19)

Установлено, что фактором, резко повышающим вероятность гипоактивности матки (в 7,4 раза, Ь=2 0, р<0 001), является активация ИМП во П и П1 триместрах беременности Ранее было показано, что с инфекционной патологией мочевых путей соотносится более низкая степень подготовки шейки матки Другим важным признаком, ассоциированным со слабость СДМ, оказалась анемия, она увеличивала шансы дисфункции в 5 2 раза (Ь=1 6, р=0 004)

Оценка эффективности терапии утеротоническими препаратами показала, что лишь у 36 % пациенток была отмечена положительная динамика, и роды завершились естественным путем В 12% слабость родовой деятельности не поддалась! терапии, а у 48 5% женщин на фоне инфузии окситоцина развилась клиническая картина дискоор-динации СДМ Эти данные подтверждают-Мнение ГА Савицкого (2005) о том, что реальная частота гипертонической дисфункции матки очень высока, в основе ее лежит корпорально-цервикальная дис-синергия, а стимуляция родовой деятельности 'всего лишь демаскирует имеющиеся нарушения.

Первичная дискоординация родовой деятельности у рожениц с микоплазменной была установлена в 23% случаев от общего числа аномалий Все женщины оказались первобеременными,-ийели до родов повышенную возбудимость миометрия (г°=1 0, р=0 04) и худшее исходное состояние шейки матки (3 5+0 2 балла против 4 9±0 4 балла у остальных) У всех женщин с первичной дискоординацией плацента

локализовалась на передней стенке матки Возможно, подобная локализация плаценты способствовала изменению месторасположения пейсмекера и препятствовала реализации правила «тройного нисходящего градиента»

Справедливо предположить, что патологическая родовая деятельность у женщин с хронической микоплазменной инфекцией является клиническим отражением тех особенностей базального тонуса матки, которые выявлялись в последние дни беременности по данным гистерографии Снижение величины тонуса в области дна и тела матки создает предпосылки для формирования гипоактивности матки Повышенный тонус области нижнего сегмента - необходимое условие формирования дискоординированной родовой деятельности

В группе с хронической хламидийной инфекцией аномалии СДМ осложняли каждые вторые роды, причем 67% нарушений приходилось на долю гиперактивности матки (ГАМ) Повышение спонтанной возбудимости миометрия, отмечаемое накануне родов по данным гистерографии, по-видимому, предопределяло частое формирование ГАМ у пациенток П группы

ГАМ по нашим данным вдвое чаще встречалась у первородящих женщин (rG=0 64 р<0 01) Группу особого риска составили перворо-дащие повторнобеременные пациентки с самопроизвольным выки-дашем в анамнезе - шанс быстрых родов возрастал в 25 раз (Ь=3 23, р<0 001) Имело прогностическое значение наличие угрозы прерывания во время данной беременности (г°=0 68, р<0 01) В повышении риска ГАМ доказана роль рецидивирующего кольпита до и во время беременности (rG=0 63, р=0 03), воспалительных заболеваний мочевых путей (г°=0 53, р=0 001), инфекционных процессов JIOP-органов и органов дыхания (rG=0 64, р<0 001) По-видимому, повышенная конграктильная активность матки в этих случаях отражала интенсивность воспалительной реакции той или иной локализации

Слабость родовой деятельности отмечена у 13 4% от общего числа женщин П группы и занимала 25% в структуре аномалий СДМ Важно отметить, что исходное состояние шейки матки накануне родов у женщин со слабостью СДМ можно было охарактеризовать, как достаточно подготовленное (7 35±0 46 балла) В то же время активность инфекционных процессов была значительно ниже В частности, обнаружена обратная зависимость между обострением ИМП и гипо-активностью матки (г°=-0 55, р=0 03) Фактором, повышающим вероятность данной формы аномалий в 3 2 раза, оказалась анемия

(г°=0 53, р=0 03), Значение этого заболевания в генезе слабости родовой деятельности было доказано и при микоплазменной инфекции, что указывает на универсальный характер его патогенетического эффекта Отличительной особенностью слабости СДМ у женщин П группы было то, что данная патология хорошо поддавалась терапии и ни в одном наблюдении не явилась показанием к кесареву сечению

Дискоординация родовой деятельности имела место в небольшом количестве наблюдений и составила 8 8% по отношению ко всем формам аномалий СДМ во П группе Состояние шейки матки у женщин с этим видом патологии оказалось недостаточно подготовленным 4 33±0 33 балла

У рожениц со смешанной хламидийно-микоплазменой инфекцией с примерно равной частотой наблюдались все виды нарушений родовой деятельности В то же время, для различных вариантов патологической сократительной активности матки оказались характерными разные предрасполагающие факторы Так, слабость родовой деятельности (40 7% в структуре аномалий) была наиболее типична для первородящих женщин с отягощенным соматическим и гинекологическим анамнезом

Дискоординация СДМ (25,9%) всегда формировалась при первых родах и всегда носила первичный характер Характерно, что беременность у этих женщин в обязательном порядке сопровождалась неоднократной активацией инфекционной патологии мочевых и половых путей, а назначение антибиотиков им осуществлялось реже, чем остальным (г°=-0 46, р=0 05) Для дискоординации СДМ было закономерным наличие накануне родов клинических маркеров в виде гипертонуса матки, болевого синдрома и ППП, причем последний был наиболее сильным из всех предиктов - он увеличивал шансы дискоординации в 4 4 раза (Ь=1 5, р=0 05)

Чрезмерно сильная родовая деятельность (33 3%) обычно осложняла повторные роды, причем у женщин с определенными отягощениями в гинекологическом анамнезе (самопроизвольные выкидыши, эндометрит, мочевая инфекция) Беременность существенно чаще сопровождалась угрозой прерывания на поздних сроках Среди инфекционных процессов наибольшее значение имела активация ИМП во второй половине беременности - она обнаруживалась у всех женщин с ГАМ (г°=1 0, р<0 01)

Характер аномалий СДМ при смешанных инфекционных процессах соотносился с теми функциональными особенностями мышцы

матки, которые определялись по данным гистерографии перед родами Повышенный уровень базального тонуса матки и обратный характер его распределения формировали основу для развития как ги-по-, так и гипертонических дисфункций с реализацией в виде слабой, дискоординированной или чрезмерной родовой деятельности

Таким образом, анализ структуры аномалий родовой деятельности у женщин со специфической урогенитальной инфекцией позволил выявить различия в частоте отдельных форм нарушений СДМ в зависимости от варианта инфекционного процесса Также оказалось, что удельный вес гипертонических дисфункций - дискоординации родовой деятельности (первичной и индуцированной утеротониче-скими препаратами) и гиперактивности матки - высок во всех группах Более того, при хламидийной и смешанной инфекции эти аномалии преобладают над слабостью СДМ, которая большинством исследователей традиционно считается наиболее типичной формой патологии.

Суммируя полученные данные, можно утверждать, что влияние микоплазменной (уреаплазменной) и хламидийной инфекций на сократительную активность матки не только значительно, но и разно-направлено Подтвервдением служат результаты регрессионного анализа, свидетельствующие о том, что персистенция микоплазм в организме беременной женщины повышает вероятность формирования слабости СДМ в 5 9 раза (Ь=1 8, р=0 01), а дискоординации - в 10 2 раза (Ь=2 3, р=0 02). Фактор хламидий увеличивает шансы гипе-рактивноста матки в 11 7 раза по сравнению с неинфицированными беременными (Ь=2 5, р=0,01).

В этой связи возникает закономерный вопрос - насколько эффективна антибактериальная терапия во время беременности для предупреждения развития аномалий СДМ Проведенный нами анализ показал, что лечение антибиотиками во П-Ш триместрах не оказывало влияние на частоту формирования слабости и дискоординации родовой деятельности Наряду с этим, первородящие женщины с хламидийной и смешанной инфекцией значительно реже имели быстрые роды, если они получали на этапах беременности антибактериальное лечение (р=0,002) В отсутствии терапии антибиотиками вероятность ГАМ возрастала в 7 4 раза (Ь=2.0, р<0 01)

При бактериальных неспецифических инфекционных процессах на фоне несколько меньшей в сравнении с 1-Ш группами общей частоты аномалий СДМ (36 6%) преобладала слабость родовой деятель-

ности Наиболее сильными предикторными факторами гипоактивно-сти матки оказались экстрагенитальные заболевания - анемия (г°=0 79, р<0 001) и патология сердечно-сосудистой системы (х2=5,4 р=0,02) Из клинических маркеров была доказана прогностическая роль болевого синдрома и ППП (Ь= 2 71, и 2 63 соответственно, р=0 008)

Анализ исходов родов продемонстрировал, что оперативное ро-доразрешение путем кесарева сечения в экстренном порядке в группах с микоплазменной и смешанной инфекцией потребовалось каждой третьей женщине (36 1% и 35 6%), а при хламидийных и неспецифических процессах это случалось значительно реже (13.4% и 13 3%) При этом только в I группе в качестве основной причины выступали аномалии родовой деятельности, причем в первую очередь -дискоординация СДМ Полученные данные свидетельствуют о том, что микоплазменная (уреаплазменная) инфекция вызывает такие изменения функциональной активности миометрия, которые нередко не поддаются консервативной терапии

Различия в течение родового акта сопровождались особенностями последового и послеродового периода Патология отделения и выделения последа имелась преимущественно у женщин с изолированной микоплазменной инфекцией, при этом слабость СДМ увеличивала вероятность такого осложнения в 7 0 раз (Ь=1 9, р<0 01) В то же время травмы мягких тканей в данной группе наблюдались реже (15 3%), но обычно носили комбинированный характер и включали повреждение шейки матки При других вариантами инфекционных процессов уровень травматизма был достоверно выше - в среднем 28 2% (р=0 03) Установлено, что при специфических заболеваниях аномалии родовой деятельности повышали риск травм мягких тканей нижних отделов половых путей в 9 4 раза (Ь= 2 2, р<0 01)

Средняя кровопотеря, как при естественных родах, так и при оперативном родоразрешении, была идентичной у женщин всех групп за исключением Ш, в которой она оказалась выше на 30% (р=0 03) Разница показателей связана с тем, что только у пациенток этой группы отмечен высокий процент кровотечений в последовом и раннем послеродовом периодах - 15 3%, причем почти в половине случаев геморрагии носили коагулопатический характер В этом проявлялось более выраженное системное действие сочетанной специфической инфекции, свидетельствовавшее о том, что хламидийно-микоплазменные процессы - это не просто суммирование эффектов

двух возбудителей, а качественно новая патология Доказательством этому служило и большое количество осложнений в послеродовом периоде в Ш группе их число составило 17.3%, что в 3-4 раза выше, чем у родильниц с другими вариантами инфекционных процессов (р=0,001) Кроме того, сама структура заболеваний носила иной характер - большой удельный вес имела серьезная патология (эндометрит, послеоперационный инфильтрат, плеврит)

Оценка состояния детей от женщин с хронической урогениталь-ной инфекцией показала, что ранний неонатальный период у большинства из них сопровождался разнообразными осложнениями инфекционного, соматического и неврологического характера Наиболее уязвимыми были дети, относящиеся к группе со смешанным вариантом инфекционного процесса - практически вся патология встречалась у них значительно чаще

Проводя оценку состояния детей, рожденных матерями с аномалиями СДМ, было выявлено, что средний балл по Апгар был у них значительно ниже, чем у остальных, и составил 4 75+0 20 При этом самый низкий показатель определялся после быстрых родов - он равнялся 4 55±0 35 балла и существенно отличался от такового у новорожденных, перенесших роды, осложненные слабостью СДМ или ее дискоординацией (5 11±0 2, р=0 01).

При всех формах аномалии родовой деятельности существенно увеличивались шансы развития у новорожденных таких осложнений, как аспирационный синдром (в I и Ш группах - в 6 5 раз), перинатальные повреждения центральной нервной системы (rG=0 57, р<0 01), желтуха (rG=l 0, р<0 01).

Клинические данные, касающиеся особенностей функциональных свойств мышцы матки, нуждались в экспериментальном подтверждении У 86 пациенток, представлявших все изучаемые группы, были исследованы сократительные ответы изолированных фрагментов миометрия, добытых во время плановых операций кесарева сечения вне родовой деятельности (таблица 3)

Было установлено, что в экспериментах in vitro простагландин F2a (в разведении 1 нМ - 10 мкМ) вызывал концентрационно-зависи-мые сокращения изолированных полосок миометрия у женщин всех групп При этом ткань от пациенток с хламидийным и смешанным типом инфицирования сокращалась в 2-4 раза интенсивнее, чем контрольные образцы В то же время миометрий при микоплазменной и неспецифической инфекции проявлял слабую сократительную актив-

ность, которая в среднем была существенно ниже, чем у здоровых женщин Эти данные доказывали разнонаправленность изменений функциональных характеристик мышечной ткани матки при различных с точки зрения этиологии инфекционно-воспалительных процессах урогенитального тракта

Таблица 3

Сократительный ответ изолированных гладкомышечных препаратов

беременной матки человека на простагландин р2а и ингибитор синтеза оксида азота Ь-МАМЕ при различных типах урогенитальной

инфекции

Конт- Инфекция

Агент рольная группа (п=12) микоплаз-менная (п=18) хламидий-ная (п=19) смешанная (п=21) неспецифическая (п=16)

пгт2а ОД мкМ 13,32±2,79 7,22±1,89 44,46±7,4** 36,31±5,9** 8,65^,13

ПГР2а1 мкМ 29,61±5,06 8,09±2,22** 95,45±5,4** 81,77±9,0** 12,2£2Д**

I п I П I п I п I п

Ь-МАМЕ ОД мкМ о г-# го го" ♦ 1Г) I ГЦ о\ во < -н СЧ <4 ♦ с- нн I ГО ■ч- Г-" -н ■«а-" «л ■чг 1> -н о к чо «о +1 со чо" со чо 1л" я о" со ( «л ЧОп оо" ♦ 00 N го" А

ЫЧАМЕ 1 0 мкМ ЧО т" -н чо ©С со ♦ ч—( г-н К Я £ О оо" ♦ ЧО го" -Н ТГ л <4 с* тг »л 0> еч СО К сл ©С £ 1-Н ОО 00 оо" Я го" 00 а <4 (Ч Г-Ч ♦ го # о\ га

результаты представлены в процентах от калиевой контрактуры, в виде М±ш * - р<0,05, ** - р<0,01 - по сравнению с контролем I - до инкубации с ЫМАМЕ, П - на фоне ГЖАМЕ * - р<0,05 по сравнению с сократительным ответом до инкубации с Ь-ЫАМЕ

В другой серии экспериментов была оценена роль оксида азота, который, по современным представлениям, считается одним из наиболее важных факторов, контролирующих активность миометрия как во время беременности, так и в родах (Ахешо N а1., 1998, Туеп К et а1., 1998, Маи1 Н. ег а1, 2003) Изучалось влияние Ь-ИАМЕ на со-

кращения миометрия, индуцированные простагландином F2a Оказалось, что миометрий женщин с микоплазменной и неспецифической инфекцией после инкубации с L-NAME существенно увеличивал свой сократительный ответ, проявляя тем самым свойства, сходные с таковыми у препаратов, полученных от пациенток контрольной группы При хламидийной и смешанной инфекции подобная закономерность отсутствовала Несмотря на то, что ткань демонстрировала мощный сократительный ответ на введение простагландина F2a, инкубация с L-NAME не приводила к увеличению амплитуды сокращений Это являлось свидетельством нарушений в системе L-argmine-N0, возможно, причинно связанных с повреждением эндотелия внутриклеточными микроорганизмами

Хорошо известной особенностью внутриклеточных возбудителей, в частности микоплазм и хламидий, является их свойство инфицировать и повреждать различные клетки организма - эпителий, эндотелий, лимфоциты, моноциты, миоциты (Козлова В И и др, 2003, Schwobe Р et al., 1997; Pai J. et al, 1998; Cunningham F.G et al., 2001) При изучении микробной обсемененности 91 образца миометрия, полученного от женщин с микоплазменной и хламидийной инфекцией, было обнаружено, что условно-патогенные неспецифические возбудители отсутствовали в ткани во всех наблюдениях, в то время как представители внутриклеточной бактериальной флоры идентифицировались в 71 4% случаев Самым высоким (89 6%) этот показатель был при микоплазменной инфекции.

Анализ факторов, ассоциированных с инфицированием миометрия, показал, что возбудитель значительно чаще обнаруживался у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом (самопроизвольными выкидышами, %2 =6 92, р<0 01), а также миомой тела матки (%2 =7 15, р<0 01) Возможно, персистенция микоплазм и хламидий в гладко-мышечной ткани матки отражает тяжесть течения инфекционно-воспалительного процесса

Был установлен важный факт - женщины с контаминацией миометрия существенно реже получали во время беременности специфическую антибактериальную терапию, которая, как оказалось, многократно снижает риск инфицирования мышцы матки (Odds ratio =18 50, р<0 01) Напротив, местное лечение не оказывало в этом плане протективного эффекта - отсутствие микробного антигена в нижних отделах половых путей не свидетельствовало о стерильности мышечных структур (х2=0 51, р=0,47) Ранее нами было показано, что

лечение антибиотиками уменьшало вероятность формирования гиперактивности матки при инфицировании хламидиями, а на частоту аномалий СДМ при микоплазменной инфекции не влияло Таким образом, получено косвенное свидетельство о том, что присутствие на момент родоразрешения в мышце матки хламидий меняет контрак-тильную активность органа В то же время влияние микоплазм носит опосредованный характер - их элиминация из миометрия не предотвращает нарушений его функции

Учитывая тесную связь процессов, происходящих в системе мать-плацента-плод, на примере 175 образцов от пациенток 1-Ш групп было оценено микробиологическом состоянии плаценты Известно, что инфекционная патология матери нередко сопровождается идентификацией того же возбудителя в плаценте (Genen L et al., 2004, Navarro JA et al, 2004) Нами установлено, что инфицирование плаценты специфическими микроорганизмами имело место с такой же закономерностью, как и микробная обсемененностъ миометрия -оно обнаружено в 74 3% случаев Была выявлена обратная зависимость между применением специфических антибиотиков во время беременности и инфицированием плаценты (rG=-0 64, р<0 01) В целом взаимосвязь между инфицированием миометрия и плаценты носила бесспорный характер и выражалась коэффициентом корреляции г°=0.54 (р<0 01) Очевидно, что микробная колонизация миометрия и контаминация плацентарной ткани являются звеньями единой патогенетической цепочки и тесно связаны между собой

Хронический характер инфекционно-воспалительных процессов, а также способность специфических возбудителей повреждать различные клеточные структуры, входящие в состав мышцы матки, позволили предположить возможность изменения ее физиологической организации на фоне инфекционной патологии Было исследованы морфологические характеристики миометрия у 80 женщин основных групп (таблица 4)

Наиболее близкими к показателям группы сравнения оказались гистологические свойства миометрия у женщин с неспецифическими заболеваниями. Единственной особенностью у них была несколько большая степень выраженности интерстициального отека Следует предположить, что снижение контрактильной активности органа зависело от других причин, например, изменения синтеза половых стероидов, падения концентрации и аффинитета рецепторов на мембране ГКМ, нарушения экспрессии мРНК и белков, участвующих в по-

строении щелевых контактов

Таблица 4

Морфологические признаки миометрия у обследованных женщин

Признаки Группы

первая (п=20) вторая (п=21) третья (п=23) четвертая (п=16) пятая (п=20)

абс % абс % абс % абс % абс %

Отек интерстици-альной ткани 10 50 0 23 20 95 3 145 19 82.6 145 7 43.7 23 7 35 0 23

Крупные эндоте-лиоциты 18 90.0 2345 3 14 2 1 3 5 10 43 7 12 4 5 0 00 123 0 00 123

Инфильтрация интерстиция 2 100 23 12 57 1 145 9 39 1 145 0 0 2 3 0 0 23

Инфильтрация сосудистой стенки 3 15.0 23 11 52 3 145 7 30 4 145 0 0 23 0 0 23

Периваскулярная инфильтрация 3 15.0 3 3 14.3 3 10 43.8 12 45 0 0 3 0 0 3

Продуктивный васкулит 3 15.0 23 12 57.1 145 11 47.8 145 0 0 23 0 0 23

Инфильтрация эндометрия 8 40 0 5 7 33 3 5 9 391 5 5 31.0 5 0 0 1234

Внутриклеточный отек 11 55 0 245 2 95 13 12 512 245 0 0 13 0 0 1 3

Дезорганизация мышечных волокон 2 10 0 2 9 42.8 145 7 30 4 45 0 0 23 0 0 23

Дистрофия мышечных волокон 10 50.0 2345 3 14 3 1 7 30 4 5 0 0 1 0 0 13

Периваскулярный фиброз и склероз 9 45.0 245 1 48 13 6 261 245 0 0 1 3 0 0 1 3

Гиперемия сосудов 8 40 0 2345 1 48 1 1 43 1 0 0 1 0 0 1

Экстравазаты 10 50 0 45 10 47 6 45 9 39 1 45 0 0 123 0 0 12 3

■•2'А4'5- различия значимы при сравнении с группами с микоплазменной инфекцией - 1, с хламидийной инфекцией - 2, со смешанной инфекцией - 3, с неспецифической инфекцией - 4, сравнения - 5 (критерий х2 Р<0 05)

При микоплазменной инфекции особым признаком явился внутриклеточный отек миоцитов (55%), который считается маркером ги-

поксических событий в клетке Сопряженные с ним восковидное набухание клеток и дистрофия мышечных волокон (rG=0 88, р<0 01) присутствовали в половине образцов Другим типичным проявлением оказался периваскулярный фиброз и склероз (45%), способный, с одной стороны, нарушать трофику и метаболизм гладкомышечных клеток, с другой - приводить к дезинтеграции клеточных структур и нарушению щелевых контактов Последние, по современным представлениям (Быков В JI, Ермошенко Б Г и др , 2003, Mironneau J, 1990), являются основой распространения сократительного сигнала и обеспечивают координированность работы всех ГМК Своеобразием отличались и сосудистые изменения, заключавшиеся в резкой трансформации эндотелиоцитов с образованием «сосудистых подушечек», формировавших предпосылки для нарушения гемодинамики

Таким образом, микоплазменная инфекция потенцирует морфологические изменения, которые могут иметь клиническую реализацию в виде слабости и дискоординации СДМ Полученные нами данные не противоречат исследованиям других авторов. В частности В М Ботчей (2005) считает, что изменение структуры сократительного аппарата матки играет ключевую роль в патогенезе аномалий родовой деятельности Ф Г Забозлаев и др (2004, 2006) указывают, что при дискоординации СДМ имеет место увеличение количества стро-мы в межмышечном пространстве и внутри мышечных пучков матки, снижена объемная плотность капилляров

При хламидийной инфекции была установлена лимфо-лейкоци-тарная инфильтрация интерстиция (57 1%), свидетельствовавшая о хроническом воспалительном процессе Другим проявлением воспалительных событий являлся продуктивный васкулит (57 1%) с повышенной проницаемостью сосудистой стенки и формированием геморрагических экстравазатов Таким образом, в воспалительную реакцию оказались вовлечены и сосудистая стенка, и межуточная ткань По-видимому, именно влияние цитокинов воспаления приводит к развитию гиперергического варианта сократительного ответа матки, что в клинике находит отражение в преобладании быстрых и стремительных родов Закономерно, что антибиктериальная терапия в этих ситуациях дает положительный результат

Одним из возможных последствий повреждений сосудистой стенки и эндотелия при хламидийной инфекции может быть нарушение синтеза оксида азота, который играет важную роль в обеспечении релаксационных эффектов гладких мышц матки. Подтверждением

этого предположения служат результаты нашего экспериментального исследования, в котором продемонстрирована минимализация влияния блокатора NO-синтазы на сокращение образцов миометрия, полученных от беременных с хламидиозом

При смешанной инфекции структурные изменения миометрия носили черты, характерные и для микоплазменного, и для хламидий-ного инфицирования Внутриклеточный отек миоцитов был таким же типичным событием, как для женщин из I группы, он мощно ассоциировался с наличием в организме микоплазм (rG=0 90, р<0 01) Признаки воспалительной реакции имелись и в интерстиции и в сосудистой стенке (продуктивный васкулит отмечен в 48% случаев) Отличительной чертой оказалось присутствие перисосудистых повреждений - периваскулярная лимфо-лейкоцитарная инфильтрация найдена в 44% биоптатов По-видимому, вариант сочетания структурных особенностей с преобладанием воспалительных, дистрофических или гемодинамических событий в каждом конкретном случае детерминирует работу матки Именно поэтому структура аномалий СДМ при смешанных процессах включает все формы нарушений родовой деятельности

Характерные изменения миометрия, выявленные у женщин с урогенитальной инфекцией, позволили предположить наличие структурных особенностей и в плацентарной ткани у этих пациенток Было проведено патоморфологическое исследование 90 плацент от рожениц с инфекционной патологией Полученные результаты свидетельствовали о том, что внутриклеточная бактериальная инфекция обладает более значительным повреждающим действием на плацентарную ткань по сравнению с инфекционными процессами, вызванными неспецифическими микроорганизмами Характерно, что происходящая при этом морфологическая перестройка органа некоторыми своими чертами напоминает процессы, обнаруженные в миометрии женщин В частности, микоплазменная инфекция в большей степени потенцирует дистрофические события и пролиферацию соединительной ткани, в том числе периваскулярную, а хламидийная - сочетается с максимальной выраженностью воспалительных изменений в decidua basalis Не исключено, что речь идет о реализации общих патогенетических механизмов, инициированных особыми свойствами возбудителей, длительно персистирующих в тканях маточно-плацентарного звена Важно учитывать, что плацента играет принципиальную роль в подготовке и обеспечении родовой деятельности (Гаспарян Н Д и

др, 2003) По мнению Ф Г Забозлаева и др (2004), патология плаценты приводит к дезорганизации коммуникационных связей в системе мать-плацента-плод, нарушает эндо-паракринную активацию пейсмекерного механизма и является одной из причин, приводящих дисфункциям миометрия

Проведенные исследования показали, что клинические данные могут быть использованы для прогнозирования аномалий родовой деятельности Установленные многочисленные ассоциации между анамнестическими данными, осложнениями текущей беременности и особенностями сократительной активности матки накануне родов, позволили выделить наиболее типичные комбинации симптомов и признаков, указывающие на риск нарушений СДМ На основании теоремы Байеса были разработаны прогностические матрицы, отражающие вероятность формирования патологии родовой деятельности у женщин с урогенитальной инфекцией Примеры возможных комбинаций признаков отражены в таблице 5.

Вероятность правильности прогноза (Р) считается достоверной, если она равна или превышает 0,8

Использование предложенных матриц может быть полезным для составления плана ведения родов и раннего выявления нарушений родовой деятельности у женщин с инфекционной патологией урогенитального тракта

С позиций влияния отдельных признаков прогностически значимыми для развития слабости родовой деятельности являются не достаточно подготовленная к родам шейка матки (Ь=0 97, р=0 05), инфекционная патология мочевых путей во время беременности (Ь=2 0, р<0 001) и экстрагенитальные заболевания - анемия, патология JIOP-органов и органов дыхания (Ь=1 6, р=0.004), Дискоордина-ция родовой деятельности, помимо перечисленных признаков, ассоциирована с паритетом (первые роды), локализацией плаценты на передней стенке матки (коэффициенты b соответственно 2 6 и 2 7, р=0 01 и р=0 003) и формированием патологического прелиминарного периода (Ь=1 5, р=0.05) Прогностические маркеры бурной родовой деятельности - наличие самопроизвольных выкидышей в анамнезе (Ь=3 23, р<0 001), рецидивирующее течение инфекционных процессов (кольпита, инфекции мочевых путей до и во время беременности, Ъ=2 5, р<0 001) и повышенная возбудимость матки накануне родов (Ь=1 83, р=0 005)

Таблица 5

Прогнозирование аномалий родовой деятельности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией

Слабость родовой деятельности Дискоординация родовой деятельности Чрезмерная родовая деятельность

микоплазменная инфекция + гестацион-ная ИМП+ незрелая шейка матки (Р=0 83) микоплазменная инфекция + ИМП +1 роды + возбудимость матки (Р=0 91), 1 хламидийная инфекция +1 роды +потери беременности + рецидивирующий кольпит в анамнезе + плацента на задней стенке матки (Р=0 95),

| микоплазменная инфекция + хроническая ИМП с активацией во время беременности + анемия (Р=0 87), микоплазменная инфекция + патология ЛОР-органов + хроническая ИМП +1 роды + ППП (Р=0.8), хламидийная инфекция +1 роды + плацента на задней стенке матки + повышенная возбудимость матки + ППП (Р=0 9),

смешанная инфекция ! + патология ЛОР-органов (или ЖКТ) + первые роды (Р=0 80), смешанная инфекция +1 роды + плацента на передней стенке + ППП (Р=0 83), смешанная инфекция -+ повторные роды + ИМП + гестоз (Р=0 83),

неспецифическая инфекция + плацента на передней стенке мат: ки + ППП (Р=0 85)

Высокая частота аномалий родовой деятельности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией и недостаточная эффективность общепринятых способов их коррекции диктуют необходимость использования новых схем лечения, способствующих лучшему контролю сократительной активности матки и позволяющих уменьшить лекарственную нагрузку на роженицу

Для лечения слабости СДМ у женщин с урогенитальной инфекцией нами проведено клиническое испытание метода, заключающегося в комбинированном введении простагландина Р2а (Энзапроста -Ф) и АТФ Выбор именно этой комбинации был продиктован тем, что в беременной матке человека присутствуют Р2-рецепторы, эндоген-

ным агонистом которых является внеклеточная АТФ (Зиганшин А У и др , 2002, Зайцев А П , 2005) Ю Т Зефировой (2006) установлено, что агонист Р2-рецепторов аденозин-5'-трифосфорная кислота повышает эффекты утеротонических средств на миометрий беременных женщин как в условиях m vitro, так и m vivo

В испытание вошли 34 женщины, страдающие хронической урогенитальной инфекцией У всех была зарегистрирована первичная слабость родовой деятельности в I периоде родов Внутривенная ин-фузия простагландина F2a проводилась 18 пациенткам, другие 16 рожениц на фоне идентичного родоусиления простагландином получали в контралатеральную вену инфузию АТФ со скоростью 0,25 мкг/мин Оказалось, что на фоне комбинированного лечения время от начала терапии до момента увеличения частоты и амплитуды схваток было короче, средняя скорость открытия шейки матки - в 1,6 раза выше (р=0,002), а интервал от начала инфузии препаратов до полного открытия шейки матки составил 3 31±0,42 часа против 4 67±0,29 часа на фоне монотерапии (р=0,01) В результате суммарная доза простагландина оказалась в 2,3 раза меньше (р< 0,001) Кроме того, не было зарегистрировано вторичной дискоординации СДМ - столь типичного осложнения родостимуляции у женщин с инфекционной патологией Полученные результаты позволяют говорить об эффективности использования низких концентраций АТФ в дополнение к родоусиле-нию простагландином F2a у пациенток с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта

С целью коррекции дискоординированной родовой деятельности мы использовали препарат милдронат - в виде монотерапии или в сочетании с гексопреналином (гинипралом) В последние годы был доказан прямой Р-сенсибилизирующий эффект милдроната (Циркин В И и др , 2002), и уже накоплен определенный опыт использования этого средства для лечения дискоординированной и бурной родовой деятельности (Радзинский BE и др , 2003)

В клиническое испытание было включено 32 женщины с хронической урогенитальной инфекцией, роды у которых осложнились дискоординацией СДМ. 17 из них в качестве стартовой терапии получали милдронат (со скоростью 0,114 ммоль/мин), при недостаточной эффективности лечение дополнялось инфузией гинипрала Остальным 15 пациентам проводилась терапия гинипралом по общепринятой схеме Оценка динамики родов показала, что скорость открытия маточного зева у женщин, получавших терапию с использо-

ванием милдроната, была в 1 5 раза большей (р=0 01) Соответственно был короче интервала времени от начала лечебных мероприятий до полного открытия В итоге средняя доза гинипрала при комбинированной терапии оказалась в 2,4 раза меньше (р<0,001)

Одним из свидетельств высокой эффективности лечения, включающего инфузию милдроната, можно считать достоверно меньшую частоту перидуральной анестезии, которая потребовалась только 2 из 17 женщин 'При изолированной терапии гинипралом необходимость в регионарном обезболивании возникла у 7 из 15 пациенток (х2~4 8, р=0,02) Рйличий в частоте кесарева сечения, в зависимости от варианта лечения установлено не было Оперативное родоразрешение выполнялось только в связи с ухудшением состояния плода Тот факт, что неудачи консервативной терапии дискоординации СДМ не явились показанием к операции ни в одном наблюдении, связан со своевременным использованием высокоэффективных регионарных методов анестезии

Таким образом, наше клиническое испытание показало, что включение милдроната в протокол лечения дискоординации родовой деятельности у1 женщин с хронической урогенитальной инфекцией способствует нормализации сократительной активности миометрия Данный препарат эффективен в виде монотерапии или в комбинации с селективным (3-адреномиметиком гинипралом

Эффективность медикаментозной терапии для лечения бурной родовой деятельности была оценена у 30 женщин После постановки диагноза «чрезмерно сильная родовая деятельность» 15 пациенток получили лечение комбинированным введение милдроната (500 мг внутривенно болюсно) и гинипрала, 15 других - изолированным введением гинипрала по общепринятой схеме Наблюдение за характером родовой деятельности, частотой и продолжительностью схваток, скоростью раскрытия шейки матки не выявило достоверных различий в зависимости от варианта терапии У большинства рожениц гиперактивность матки реализовалась в быстрые и стремительные роды (73 3% и 86 6% в двух подгруппах) Трудности медикаментозной терапии быстрых родов хорошо известны, и данная проблема по-прежнему остается актуальной В этой связи хочется обратить внимание на те резервы предупреждения гиперактивности матки, которые имеются у женщин с хламидийной (изолированной или комбинированной) инфекцией По нашим данным при условии проведения антибактериальной терапии во время беременности риск быстрых родов

у них снижается более чем в 7 раз

В то же время, использование милдроната в протоколе лечения бурной родовой деятельности продемонстрировало его положительные эффекты Во-первых, частота травм мягких'тканей у этих женщин была существенно меньше (26 6% против 66 6% у получавших только гинипрал, х2=4 82, р=0,028) И это мы связали со свойством милдроната потенцировать эффекты Спазмолитиков (Машковский М Д., 2000) Во-вторых, достоверно лучшим оказалось состояние детей при рождении Средняя оценка по Апгар у них составила 6,20±0,94 балла (против 5,20±0 32 балла после лечения гинипралом, р=0 036) По-видимому, данный факт обусловлен способностью милдроната улучшать метаболические процессы и оптимизировать ма-точно-плацентарный кровоток (Тайеб А Д -и др , 2002) Таким образом, применение милдроната у женщин с гиперактивностью матки может считаться целесообразным Этот препарат не позволяет эффективно контролировать родовую деятельность, но его использование способствует уменьшению материнского травматизма и благоприятно отражается на состоянии новорожденного

Выводы

1 Течение беременности у женщин с хронической бактериальной урогенитальной инфекцией сопровождается высокой частотой осложнений, ассоциированных с развитием аномалий сократительной деятельности матки угроза прерывания беременности наблюдается у 54.3%, неподготовленность шейки матки к родам - у 50 6%, повышенная возбудимость матки на сроках 38-40 недель - у 34 3%, патологический прелиминарный период формируется у 21 1% женщин, частота тазового предлежания плода в III триместре и к сроку родов в 6 раз превышает популяционные данные

2 Течение родов у женщин с урогенитальной инфекций отличается частым преждевременным излитием околоплодных вод (в 12 раз чаще, чем у здоровых беременных) и развитием различных форм аномалии родовой деятельности, связанных с характером инфекции При микоплазменной (уреаплазменной) инфекции аномалии СДМ формируются у 61 1% женщин, преимущественно в виде упорной первичной слабости, требующей экстренного оперативного родораз-решения в 36 1% случаев Хламидийная инфекция приводит к нарушениям сократительной деятельности матки у 53 7%, в основном по

типу чрезмерной родовой деятельности При неспецифической уро-генитальной инфекции основной формой аномалий также является гипоактивность матки (20 0%), но хорошо поддающаяся коррекции утеротоническими препаратами

3 Наибольший процент кровотечений в последовом и раннем послеродовом периодах (15.3%), а также высокая частота послеродовых инфекционных осложнений (17 3%) характерны для женщин со смешанной бактериальной инфекцией При всех видах инфицирования аномалии СДМ увеличивают риск травматизма мягких тканей половых путей у женщин в 9,4 раза Основными перинатальными осложнениями являются внутриутробное инфицирование детей (21 7%), перинатальные повреждения ЦНС (15 9%), геморрагический синдром (7.3%), желтуха новорожденных (6 3%)

4. Функциональное состояние миомеггрия на сроке родов у женщин с урогенитальной инфекцией характеризуется изменением его базального тонуса и спонтанной контрактильной активности При микоплазменной инфекции минимальная величина базального тонуса регистрируется в области дна и тела матки, максимальная - в области нижнего сегмента, при смешанной бактериальной инфекции отмечается повышенный тонус во всех отделах матки с наибольшими его величинами в нижнем сегменте, при хламидийном процессе на фоне нормального тонуса имеется высокая возбудимость миометрия, что проявляется большим количеством высокоамплитудных спонтанных сокращений

5. Индуцированный простагландином Р2а сократительный ответ изолированных образцов миометрия у женщин с хламидийной и смешанной инфекцией превышает уровень здоровых беременных в 3.03 раза, что подтверждает повышенную возбудимость мышечной ткани При неспецифических и микоплазменных инфекционных процессах ответ на простагландин Р2а снижен на 49 5% - это указывает на снижение функциональной активности мышцы матки Инкубация миометрия в растворе ингибитора 1МО-синтетазы при хламидийной и смешанной урогенитальной инфекции не меняет контрактильную активность ткани, что свидетельствует о дисфункции эндотелия, вызванной инфекционным процессом Микоплазменная и неспецифическая инфекция не сопровождается признаками эндотелиальной дисфункции на уровне миометрия и характеризуется увеличением сократительного ответа образцов на 87,5%

6 Специфическая бактериальная урогенитальная инфекция при-

водит к инфицированию миометрия в 71,4% случаев, при этом в группе женщин с микоплазменной инфекцией контаминация миометрия микоплазмами наблюдается в подавляющем большинстве случаев (89,6%), с хламидийной - возбудитель выявляется у 58 3%, при смешанной инфекции - у 65 7% Частота инфицирования плаценты составляет в среднем 74,3% Неспецифической микрофлоры ни в мышце матки, ни в плаценте не обнаруживается

7 Патоморфологические изменения мышцы матки и плацентарной ткани у женщин с урогенитальной инфекцией носят взаимосвязанный характер и зависят от вида возбудителя В миометрии у женщин с микоплазменной (уреаплазмемной) инфекцией преобладают дистрофические изменения стромы и мышечных волокон, а также пролиферативная реакция эндотелия на фоне выраженных нарушений гемодинамики, в ткани плаценты наряду с компенсаторно-приспосо-бительнми процессами в виде гиперваскуляризации терминальных ворсин обнаруживается пролиферация соединительной ткани и дистрофические нарушения Для хламидийной инфекции характерна воспалительная реакции со стороны мышечной ткани матки в виде в виде васкулита, лимфо-лейкоцитарной инфильтрации и отека стромы, в плаценте выявляется выраженный'базальный лимфоцитарный де-цидуит, кальцификаты, псевдоинфаркты При неспецифических уро-генитальных воспалительных процессах архитектоника миометрия сохранена, в плацентарной ткани преобладают компенсаторно-приспособительные реакции, заключающиеся в увеличении количества синцитиальных почек и пролиферации концевых ворсин

8 Прогностически достоверными критериями развития слабости родовой деятельности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией являются недостаточно подготовленная к родам шейка матки, инфекционная патология мочевых путей во время беременности и экстрагенитальные заболевания - анемия, патология ЛОР-органов и органов дыхания Дискоординация родовой деятельности ассоциирована с паритетом (первые роды), локализацией плаценты на передней стенке матки и формированием патологического прелиминарного периода. Прогностические маркеры чрезмерно сильной родовой деятельности - наличие самопроизвольных выкидышей в анамнезе, рецидивирующее течение инфекционных процессов (кольпита, инфекции мочевых путей) до- и во время беременности и повышенная возбудимость матки накануне родов

9 У рожениц с урогенитальной инфекцией эффективным и

безопасным способом лечения слабости родовой деятельности является комбинированное введение простагландина Р2а и низких концентраций АТФ, позволяющее в 2 4 раза уменьшить суммарную дозу простагландина Для лечения дискоординированной родовой деятельности целесообразно использование ступенчатой терапии милд-ронатом, гексопреналином и регионарной анестезией Антибактериальная терапия во время беременности уменьшает риск развития чрезмерно сильной родовой деятельности у женщин с хламидийной и смешанной бактериальной инфекцией в 7,4 раза, применение милд-роната при гиперактивности матки снижает число травм мягких тканей матери в 2 5 раза и способствует лучшему состоянию детей при рождении

Практические рекомендации

1 Женщины с хронической бактериальной урогенитальной инфекцией должны быть отнесены к группе высокого риска по развитием аномалий родовой деятельности Для микоплазменной (уреаплаз-менной) инфекции характерна первичная слабость родовой деятель-яости, которая на фоне лечения утеротоническими препаратами осложняется дискоординированными схватками Хламидийная инфек-вдя способствует развитию гиперактивности матки, приводящей к ■быстрым и стремительным родам У беременных с неспецифическими инфекционными процессами мочевых и половых путей в 20% случаев роды осложняются слабостью родовой деятельности, которая адекватно поддается терапии утеротоническими средствами

2 Женщинам с хронической хламидийной и мико-уреаплазмен-ной инфекцией необходимо проводить антибактериальное лечение препаратами макролидов (эритромицин, вильпрафен) после 20 недель беременности и местную санацию очагов инфекции на всех сроках Это снижает уровень инфицирования миометрия и плаценты, а также риск развития аномалий СДМ у женщин с хламидийной и смешанной инфекцией При неспецифических урогенитальных воспалительных заболеваниях лечение зависит от локализации и степени активности процесса

3 Прогнозирование различных вариантов аномалий родовой деятельности у женщин с урогенитальной инфекцией осуществляется с учетом характера инфицирования и при наличии факторов риска Факторами риска слабости СДМ являются активация ИМП во время

беременности, недостаточно подготовленная шейка матки, наличие экстрагенитальной патологии (анемии, заболеваний JlOP-органов и органов дыхания) Прогностическими критериями дискоординиро-ванной родовой деятельности считаются паритет (первые роды), локализация плаценты на передней стенке матки, патологический прелиминарный период. О высокой вероятности быстрых родов свидетельствуют наличие самопроизвольных выкидышей в анамнезе, рецидивирующее течение кольпита или инфекции мочевых путей до и во время беременности, повышенная возбудимость матки накануне родов

4 Для лечения слабости родовой деятельности у рожениц с хронической урогенитальной инфекцией вне зависимости от вида инфицирования рекомендуется использовать комбинированное введение простагландина F2a и низких концентраций АТФ сразу после подтверждения диагноза Простагландин F2a (Энзапрост-Ф) вводится в дозе 12,5 мкг/мл с начальной скоростью 8 мкг/мин, при необходимости скорость увеличивается Раствор натрия аденозин-трифосфата (АТФ) в концентрации 0,25 мкг/мл вводится с постоянной скоростью 0,25 мкг/мин в коллатеральную вену

При терапии дискоординации родовой деятельности женщинам с инфекционной патологией целесообразно применять поэтапную терапию На первом этапе используется препарат милдронат («Грин-декс», Латвия), обладающий свойством сенсибилизировать ß-рецеп-торы Он вводится внутривенно капельно в концентрации 5 мг/мл со скоростью 0,114 ммоль/мин Если в течение 40-60 минут не происходит нормализация сократительной деятельности матки, на втором этапе лечение дополняется внутривенным введением селективного ß-адреномимегика гексопреналина (гинипрала) с начальной скоростью 0 075 мкг/мин и ее увеличением при необходимости каждые 15 минут В случае недостаточного эффекта применяется регионарная анестезия

5 Родильницы со смешанной микоплазменно-хламидийной инфекцией входят в группу высокого риска по кровотечениям в последовом и послеродовом периодах (15 3%) и инфекционным послеродовым осложнениям (17,3%) При лечении патологической кровопо-тери необходимо учитывать, что кровотечение у этих женщин в большинстве случаев носит комбинированный характер и требует назначения препаратов, влияющих на систему гемостаза (СЗП, криоп-реципитата, дицинона, ингибиторов протеаз - контрикала, гордокса,

транексамовой кислоты)

6 Патоморфологическое исследование мышцы матки, (удаленной в связи с осложнениями в родах), может способствовать диагностике варианта инфекционного поражения матки Преобладание про-лиферативных, дистрофических процессов и гемодинамических нарушений (пролиферация эндотелии сосудов, внутриклеточный отек миоцитов, периваскулярный и перимускулярный фиброз и склероз, внутрисосудистые стазы) свидетельствуют о высокой вероятности микоплазменной инфекции, наличие признаков воспаления (выраженная лимфо-лейкоцитарная инфильтрация стромы, отек интерсти-ция, продуктивный васкулит, периваскулит, экстравазаты) указывают на возможность хламидийной ййфекции

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Мальцева Л И Роль сексуально-трансмиссивных инфекций в нарушении здоровья женщин /ЛИ Мальцева, Ё С Мальцева, Т П Зе-фирова // Труды Международного конгресса по здоровью человека -М, 1997 -С 215-216 ' :

2 Мальцева Л И Роль микбплазменнбй инфекции в развитии фето-плацентарной недостаточности у женщин /ЛИ Мальцева, Т П Зефирова // Труды 1-го конгресса Украинской ассоциации специалистов по УЗИ-диагностике в перинаталогии, генетике и гинекологии -Харьков, 1997 - С 128-129.

3 Хасанов А А Возможные пути снижения перинатальной инвалидности нервной системы / А А Хасанов, Т П Зефирова, С К Володин // Сб научн трудов «Актуальные проблемы клинического акушерства, гинекологии и неонаталогии» - Екатеринбург, 1999 - С 148-152

4 Капелюшник НЛ Механизмы развития осложнений беременности и перинатальных повреждений при микоплазменной инфекции у женщин / Н Л Капелюшник, Л И Мальцева, Т П Зефирова, JT М Кутышева // Инфекции в акушерстве и гинекологии Тез докл Всероссийского пленума акушеров-гинекологов -С-Петербург 1998 -С 138

5 Нефедов ВП Морфологические изменения плаценты при хламидийной и микоплазменной инфекции у беременных / В П Нефедов, Л И Мальцева, Т П Зефирова, И М Шарипова // Тез докл 2-го съезда Международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов -

M, 1999 -С 217

6 Мальцева Л.И Возможности применения иммуноглобулина для внутривенного введения у беременных с герпетической, мико-плазменной и хламидийной инфекциями / J1И Мальцева, Т П Зефи-рова, Э Р Идиятуллина, JIА Лобова // Клиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения. - Н. Новгород, 1999 -С 108-114.

7 Мальцева Л И Патоморфологические особенности плаценты при хламидийной и микоплазменной инфекции у беременных /ЛИ Мальцева, Т П Зефирова, В П Нефедов // Материалы республиканской научно-практ конференции «Современные проблемы перинатальных инфекций» -Казань, 1999 -С 79-80

8 Мальцева ЛИ Клинико-морфологическая характеристика плаценты у женщин с микоплазменной и хламидийной инфекцией / Л И Мальцева, Т П Зефирова // Материалы 6 межрегионального съезда акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов «Профилактика - основа деятельности врача первичного звена» - Самара, 1999. - С 141-142

9 Мальцева Л.И. Клинические особенности фетоплацентарной недостаточности у беременных с латентной урогенитальной инфекцией / Л И Мальцева, Т П Зефирова, Р И Файзуллин, Л А Гарифул-лина // Материалы юбилейной научно-практ конференции «100 лет акушерско-гинекологической клинике им ВС" Груздева итоги и перспективы» - Казань, 2000 - С 207-208

10 Мальцева Л И Особенности клинического течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с урогенитальной микоплазменной, хламидийной и смешанной инфекцией /ЛИ Мальцева, Т П Зефирова, Э Р Идиятуллина, О А Чернова, И M Шарипо-ва // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов - 2000 -№1 -С 82-86

11 Мальцева Л И Особенности клинико-морфологических проявлений плацентарной недостаточности при микоплазменной и хламидийной инфекции / Л И Мальцева, Т П Зефирова, И M Шарипова //Труды 6-й Поволжской научно-практ конференции врачей акушеров-гинекологов «Современные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины» - Волгоград, 2000 - С 151-152

12 Зефирова Т П Особенности клинико-морфологических проявлений плацентарной недостаточности при микоплазменной и хламидийной инфекциях / Т П Зефирова, И M Шарипова // Тез докл 6-й

Поволжской научно-практ конференции Современные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщин - Волгоград, 2000 - С 158-162

13 Зефирова Ю Т Влияние хламидийной инфекции на сократительную активность изолированной беременной матки человека / Ю Т Зефирова, JIИ Мальцева, Т П Зефирова, А У Зиганшин // Тез докл XVIII съезда физиологического общества им И П Павлова -Казань,2001 -С 96

14 Нефедов В П Патоморфологические аспекты плацентарной недостаточности при хламидийной и микоплазменной инфекции у беременных / В П Нефедов, Т П Зефирова, JIИ Мальцева, JÏ А Ва-лиуллина//Каз мед журнал -2001 -№1 -С 31-3515 Мальцева Л И Содержание эссенциальных и токсических

микроэлементов у беременных женщин с неосложаенным и осложненным течением беременности /ЛИ Мальцева, Т П. Зефирова // Актуальные проблемы репродуктивного здоровья в условиях антропогенного загрязнения1 Материалы международного симпозиума - Казань, 2001 -С 66-68

16 Мальцева ЛИ Морфофункциональные особенности мио-метрия у беременных с урогенитальной инфекцией /ЛИ Мальцева, Т.П Зефирова, Ю Т Зефирова, H Ю Чистякова // Диагностика, лечение и реабилитация пострадавших в чрезвычайных ситуациях Материалы международной междисциплинарной научно-практ конференции -Казань, 2001 -С 103-105

17 Шишокина И M Возможности применения тиберала при лечении женщин с хламидийной и микоплазменной инфекцией уроге-нитального тракта /ИМ Шишокина, Л И Мальцева, Т П Зефирова // Материалы международной междисциплинарной научно-практ конференции Диагностика, лечение и реабилитация пострадавших в чрезвычайных ситуациях - Казань. - 2001 - С 103-105

18 Зефирова ЮТ Особенности сократительной активности изолированного миометрия у беременных с хронической специфической урогенитальной инфекцией /ЮТ Зефирова, Т П Зефирова, А У Зигандшн //, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -2002. - Т 133,№ 1 - С 17-22

19 ZefirovaJT Charactenstics of the isolated myometnum contractile activity in pregnant women with chromc spécifié urogenital infections / J T Zefirova, T.P Zefirova, A U Ziganshm // Autonomie Neuroscience Basic and Climcal». - 2002 - V 99 - P 58-61

20 Зефирова Ю Т Некоторые механизмы регуляции сократительной деятельности миометрия / ЮТ Зефирова, Т П Зефирова, А У Зиганшин // Тез докл VI Всероссийского симпозиума и школы семинара молодых ученых и учителей «Растущий организм адаптация к физической и умственной нагрузке» - Казань, 2002 - С 69-70

21 Мальцева Л И, Фатгахова А Р , Зефирова Т П , Чернов В М , Хусаинова Л Ф Инфицированность грудного молока у родильниц с урогенитальной инфекцией /ЛИ Мальцева, А Р Фаттахова, Т П Зефирова, В М Чернов, Л Ф Хусаинова //Сб научн, материалов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» - М , 2001-2002 - Т 1, №1 -С 48-49

22 Мальцева Л И Влияние специфических урогенитальных инфекций на морфологические и функциональные свойства мышцы матки /ЛИ Мальцева, Т П Зефирова, Н Л Капелюшник, Ю Т Зефирова // Сб научн материалов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» - М , 2001-2002 - Т 1, № 1 - С 164-165

23 Зефирова Ю Т Роль блокатора синтеза оксида азота в АТФ-индуцированных сокращениях беременной матки человека /ЮТ Зефирова, А У Зиганшин, Т П Зефирова // Тез докл X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М , 2003 - С С 497

24 Мальцева Л И Механизмы формирования аномалий сократительной деятельности матки у беременных с хронической урогенитальной инфекцией / Л.И. Мальцева, Т П Зефирова // Материалы У Российского Форума «Мать и дитя» - М , 2003 - С 133

25 Кисилев С В Разработка критериев оценки нарушения ма-точно-плацентарного кровотока у беременных с риском перинатального повреждения плода / С В Кисилев, ТП Зефирова, ЛИ Мальцева, Л Г Бочарова // Конкурс проектов 2001 Фундаментальные науки Отчеты Часть первая - направления 1,2,3,4-Казань, изд-во «Фэн» АН РТ, 2003 - С 272-273

26 Мальцева Л И Клинико-экспериментальные аспекты сократительной деятельности матки у беременных с хронической хлами-дийной инфекцией / Л.И Мальцева, Т П Зефирова, Ю Т Зефирова // «Медицина женщинам» журнал для практикующего врача - 2004 -Спец вып - С 51-53

27 Мальцева Л И Возможности фитотерапии при лечении пиелонефрита у беременных /ЛИ Мальцева, И М Шишокина, Т П Зефирова // «Медицина женщинам» журнал для практикующего врача - 2004 - Спец вып - С 71-72

28 Мальцева J1И Разработка комплексных мер профилактики перинатальных повреждений плода для сохранения здоровья ребенка /ЛИ Мальцева, Т П Зефирова, Р И Файзуллин // Конкурс проектов 2003. Фундаментальные и прикладные науки Отчеты Научное издание - Казань Изд-во «Фэн» АН РТ, 2004 - С 385-386

29 Зефирова ТП Особенности морфологической структуры плаценты у женщин с хронической специфической бактериальной и вирусной инфекцией / Т П Зефирова, М Е Железова// Тез докл. 10-й Поволжской научно-практ конференции - Саратов, 2005 - С 82-85

30 Мальцева Л И Ультразвуковые маркеры структурной перестройки плаценты у женщин со специфической бактериальной и вирусной инфекцией /ЛИ Мальцева, Т П Зефирова, М Е Железова /ЛГез докл 7 Всероссийского форума «Мать и дитя» - М, 2005 -С 75-76

31 Железова М.Е Роль лучевой диагностики в прогнозировании патологии последа у женщин со специфической бактериальной и вирусной инфекцией / М Е.Железова, Л И Мальцева, Т П Зефирова // Научно-практ журнал «Практическая медицина» -2005 - №3(12) -С. 3-4

32 Ziganshm A U Potentiasion of Utenn Effects of Prostaglandin F2a by Adenosine 5'- Triphosphate / AU.Ziganshin, JTZefirova, TP .Zefirova, L E Ziganshma, С H V Hoyle, G Burnstock // Obstet. .Gynecol -2005. - V 105 (6) - P.1429-1436

33 Мальцева ЛИ Микоплазменая инфекция в акушерской и перинатальной патологии /ЛИ Мальцева, Л А Лобова, Т П Зефирова, Э Р Идиатуллина [и др ] // Каз мед журнал - 2005.- Т 86, №2 -С 131-134.

34 Мальцева Л И Клиническое значение изменений миометрия у беременных с хронической специфической урогенитальной инфекцией /ЛИ Мальцева, Т П Зефирова //Российский вестник акушеров-гинекологов - 2006 - № 1 - С 38-42

35 Мальцева Л И Инфекции мочевых путей и беременность учебное пособие /ЛИ Мальцева, Т П Зефирова - Казань, 2006 - 25 с

36 Мальцева Л И Ультразвуковые маркеры структурной перестройки плаценты у женщин со специфической бактериальной и вирусной инфекцией /ЛИ Мальцева, М Е Железова, Т П Зефирова, Н Ю. Чистякова, Ф А Фатгахова // Тез докл 8-го Всероссийского форума «Мать и дитя» -М,2006 - С 153-154

37 Зефирова Т П Структурные особенности аномалий родовой деятельности у женщин со специфической урогенитальной инфекцией / Т П Зефирова, JI И Мальцева // Тез докл 8-го Всероссийского форума «Мать и дитя» -М,2006 - С 91-92

38. Зефирова Т>П Факторы риска развития аномалий родовой деятельности у беременных с хронической урогенитальной инфекцией / Т П Зефирова // Ремедиум «Охрана здоровья матери и ребенка» Спец вып для врачей. - 2006. - Раздел П, ноябрь - С 33-35

39 Ziganshm AU ATP potentiates effects of prostaglandin m human pregnant uterus / AU.Ziganshin, J T Zefirova, T P Zefirova, L E Zi-ganshma // Abstr of 15th World Congress of Pharmacology - Beijing, China, 2006 - P 429

40 Зефирова T П К вопросу о влиянии хронической урогенитальной инфекции на характер родовой деятельности / Т П Зефирова //Каз мед журнал-2007 -Т88,№2 - С 134-138

41 Зефирова ТП Роль инфекционной патологии в развитии аномалий родовой деятельности / Т П Зефирова // Практическая медицина - 2007 - №1 - С 5-7

42 Зефирова Т П Структурные особенности аномалий родовой деятельности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией / ТП Зефирова // Материалы 1-го Регионального научного форума «Мать и дитя» - Казань, 2007 - С 53

43 Зефирова Т П Прогнозирование аномалий родовой деятельности у беременных с хронической урогенитальной инфекцией / Т П Зефирова, ЛИ Мальцева //Российский вестник акушеров-гинекологов -2007 -№2 -С 21-26

Патент по теме диссертации:

1 Зефирова Ю Т Способ лечения слабости родовой деятельности / Ю Т Зефирова, А У Зиганшин, Т П Зефирова, Л Е Зиганшина, ЛИ Мальцева // Патент Российской Федерации на изобретение №2261712 от 21 09 2004 г

Список сокращений

АТФ - аденозин-5'-трифосфорная

ГАМ - гиперактивность матки

ГКМ - гладкомышечная клетка

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИППП - инфекции, передающиеся половым путем

ИМП- -инфекция мочевых путей

ПГ Рга - простагландин Р2а

ПОВ - преждевременное отхождение околоплодных вод

ППП - патологический прелиминарный период

СДМ - сократительная деятельность матки

ХФПН - хроническая фето-плацентарная недостаточность

ЫЧАМЕ- метиловый эфир КО-нитро-Ь-аргинина

N0 - оксид азота

Отпечатано е ООО «Печатный двор» г Казань, ул Журналистав, 1/16, оф 207

Тел 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51 Лицензия ПД№7-0215 от 01 И 2001 г Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ Подписано в печать 08 08 2007г Уел п л 2,87 Заказ № К-6417 Тиране 100 экз Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Печать - ршография

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современного акушерства является регуляция сократительной деятельности матки (СДМ). Аномалии родовой деятельности, по-прежнему, представляют собой наиболее типичное осложнение родового акта. Их частота остается стабильно высокой и составляет в среднем 12-16% по отношению ко всем родам (Сидорова И.С., 2000; Чернуха Е.А., 2001; Абрамченко В.В., Кузьминых Т.У., Полянская Н.В., Савицкий А.Г., 2003). Данная патология во многом определяет частоту и структуру оперативного родоразрешения, являясь одним из основных показаний к кесаревому сечению в родах (Ландеховский Ю.Д., Комисарова JI.M., Фролова О.Г., Николаева Е.И., 2007). С нарушениями СДМ непосредственно связаны до 68% кесаревых сечений, выполненных по экстренным показаниям (Gifford D.S., Morton S.C., Fiske М. et al., 2000). Важность проблемы определяется не только высокой частотой возникновения аномалий СДМ, но и многообразием их неблагоприятных влияний на организм матери, плода и новорожденного ребенка (Савельева И.С., Курцер М.А., Шалина Р.И., 2000; Сидорова Г.М., Эдокова А.Б., Макаров И.О. и др., 2001; Абрамченко В.В., Кузьминых Т.У., Полянская Н.В., Савицкий А.Г., 2003).

Среди многочисленных причин, приводящих к нарушениям СДМ, особое внимание привлекает инфекционная патология беременных. Результаты многочисленных исследований демонстрируют, что частота аномалий родовой деятельности у женщин с высоким инфекционным индексом значительно превосходит средние показатели и составляет 30-46% (Сидорова И.В., Чер-ниенко И.Н., Сидоров А.А., 1998; Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., 2006; Кулаков В.И., 2007).

Однако данные о характере нарушений контрактильной функции матки у рожениц с инфекционными заболеваниями неоднозначны, а порой противоречивы. Известно, что естественные механизмы подготовки и реализации родов во многом напоминают модель воспаления, а физиология маточного сокращения предусматривает роль цитокинов воспаления, транскрипцию нейтрофилов и моноцитов (Chan Е.С., Fraser S., Yin S. et al., 2002; Haddad R., Tromp G., Kuivaniemi H. et al., 2006). Доказано, что цитокины активируют синтез простагландинов в матке, плаценте и плодных оболочках, а также повышают сенситивность окситоциновых рецепторов (Jacobsson В., Mattsby I., Hagberg Н., 2005). В экспериментальных и клинических исследованиях убедительно продемонстрирована роль инфекционных факторов в индукции сокращений миометрия (Keelan J.A., Blumenstein М., Helliwel R.J., 2003). Сегодня не оспаривается значение инфекционной патологии в генезе угрозы прерывания беременности и преждевременных родов (Фомичева Е.Н., 1997; Armin N. et al., 2005; Edwards R.K., Ferguson R.J., Reyes L. et al., 2006). Установлено, что роды на фоне хорионамнионита протекают быстрее (Meniru G.I., Brister Е., Nemunaitis-Keller J. et al., 2002). Имеются данные о значительной частоте быстрых родов у женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями в анамнезе (Баев О.Р., Белоусова B.C., 2005; Омарова Д.Б., 2006), а также у инфицированных специфическими возбудителями и стрептококком группы В (Кошелева Н.Г., 1999; Самчук П.М., Протопопова Н.В., Козловская И.А., 2004).

В то же время во многих исследованиях преобладающей формой аномалий СДМ у рожениц с инфекционными процессами называется слабость родовой деятельности, которая выявляется у 23-30% из них (Тареева Т.Г., Радзинский В.Е., Федотова А.В., Микаэлян А.В., 1997; Сидорова И.С., Чер-ниенко И.Н., 1998; Лубяная С.С., 2006; Чернуха Е.А., Бабичева Т.В., Фофанова И.Ю., 2006; Mark S.P., Croughan M.S., Kilpatrick S.J., 2000). Одной из возможных причин высокой частоты инертности матки называют снижение чувствительности миометрия к окситоцину, вызванное длительным воздействием на ткань микробного возбудителя (Rauk P.N., Chiao J.-P., 2000). Однако не ясно, какое влияние инфекционный агент оказывает на морфологическое состояние мышцы матки. При этом известно, что слабость родовой деятельности, как правило, формируется на фоне качественного отличия клеточного состава миометрия (Ботчей В.М., 2005; Забозлаев Ф.Г., Милованов А.П., Бархина Т.Г., 2006).

Таким образом, характер сократительной активности матки у женщин с урогенитальной инфекцией требует дальнейшего изучения. Нуждаются в исследовании как сами функциональные особенности миометрия во время беременности и в родах, так и их патогенетическая связь с инфекционным процессом, а также механизмы формирования. Еще одной важной проблемой, касающейся женщин с инфекционной патологией, является поиск обоснованных и рациональных методов лечения нарушений СДМ, позволяющих эффективно и безопасно корригировать родовую деятельность. Адекватная профилактика и терапия аномалий родовой деятельности представляет собой основной резерв снижения частоты кесарева сечения на этапе родов (Логуто-ва Л.С., Авхледиани К.Н., 2007).

Цель исследования: определить характер клинических и патогенетических особенностей сократительной активности матки у беременных жен- j щин с хронической бактериальной урогенитальной инфекцией для прогнозирования и рациональной терапии аномалий родовой деятельности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения беременности и родов, характер аномалий родовой деятельности и перинатальные исходы у женщин с очагами хронической бактериальной урогенитальной инфекции.

2. Оценить характер контрактильной активности матки у беременных с хронической урогенитальной инфекцией на сроке 38-40 по данным наружной гистерографии.

3. Исследовать в эксперименте in vitro функциональную активность изолированных образцов миометрия, полученных интраоперационно, по интенсивности сократительного ответа на утеротонические средства и ингибитор синтеза оксида азота.

4. Изучить характер микробной обсемененности миометрия и плацентарной ткани у женщин с различными вариантами урогенитальной инфекции.

5. Изучить морфологические особенности миометрия и плаценты у обследуемых женщин.

6. Разработать прогностические критерии развития аномалий родовой деятельности у беременных с очагами урогенитальной инфекции.

7. Обосновать подходы к дифференцированной терапии различных вариантов аномалий родовой деятельности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией.

Научная новизна. Впервые патогенетически обоснована роль хронической бактериальной урогенитальной инфекции в развитии аномалий сократительной деятельности матки у женщин. Выявлено, что развитие различных форм аномалии родовой деятельности связанно с характером инфекции. Ми-коплазменная (уреаплазменная) инфекция способствует формированию аномалий СДМ у 61.1% рожениц, преимущественно в виде упорной первичной слабости, хламидийная - у 53.7%, в основном по типу чрезмерно сильной родовой деятельности, неспецифическая урогенитальная инфекция у 20% формирует гипоактивность матки, успешно корригируемую утеротоническими препаратами.

Впервые изучена спонтанная сократительная активность матки у беременных с урогенитальной инфекцией на сроках, близких к родам - 38-40 недель. Выявлено, что функциональная активность миометрия различна при инфекционной патологии разной этиологии и соотносится с последующими особенностями сократительной деятельности матки в родах. При микоплаз-менной и неспецифической инфекции величина базального тонуса снижена, при смешанной бактериальной инфекции - повышена и имеет обратный градиент, для хламидийных процессов характерна высокая возбудимость мышцы матки на фоне нормального базального тонуса.

Впервые в эксперименте in vitro исследована индуцированная сократительная активность изолированных образцов миометрия, полученных интраоперационно от женщин с инфекционной патологией. Доказано, что кон-трактильные свойства мышечной ткани снижены при неспецифических и ми-коплазменных инфекционных процессах и повышены - при хламидийных и бактериальных смешанных. Установлено снижение протективных эффектов оксида азота в миометрии беременных, инфицированных хламидиями.

Впервые установлена высокая частота инфицирования специфическими возбудителями (микоплазмами и хламидиями) миометрия (71,4%), а также плацентарной ткани (74.3%), при отсутствии в мышце матки неспецифической микрофлоры.

Впервые выявлены патоморфологические особенности мышечной ткани матки в зависимости от вида возбудителя. Для микоплазменной инфекции характерны внутриклеточный отек миоцитов, периваскулярный и периму-скулярный фиброз, пролиферация эндотелия сосудов, для хламидийной -выраженные воспалительные изменения интерстициальной ткани.

Впервые доказана эффективность лечения слабости сократительной деятельности матки у рожениц с урогенитальной инфекцией комбинированным введением простагландина F2a и низких концентраций АТФ. Определено, что использование милдроната в протоколах терапии дискоординирован-ной родовой деятельности способствует снижению дозы гексопреналина в 2.3 раза, а при бурных схватках снижает число травм мягких тканей матери и благоприятно влияет на состояние детей при рождении. Выявлено, что антибактериальная терапия во время беременности уменьшает риск развития чрезмерно сильной родовой деятельности у женщин с хламидийной и смешанной бактериальной инфекцией,

Практическая значимость. Результаты проведенного исследования показали, что у женщин с хронической урогенитальной инфекцией течение беременности сопровождается осложнениями, свидетельствующими об изменение контрактильных свойств миометрия - угрозой прерывания, неподготовленностью шейки матки, повышенной сократительной активностью матки перед родами, формированием патологического прелиминарного периода.

Установлена связь аномалий СДМ с характером бактериальной уроге-нитальной инфекции (формирование гипоактивности сократительной деятельности при микоплазменной и неспецифической инфекции и гиперактивности - при хламидийной и смешанной), а также высокая частота травматизма мягких тканей матери, кровотечений в родах и перинатальных осложнений у инфицированных женщин.

Выявлена высокая частота инфицирования миометрия (71.4%) и плацентарной ткани (74.3%) хламидиями и микоплазмами. Антибактериальная терапия во время беременности снижает степень колонизации миометрия этими возбудителями, а также значительно уменьшает вероятность гиперактивности матки при хламидийной и смешанной инфекции.

На основании расчета апостериорной вероятности впервые разработаны комбинации клинических признаков, которые являются прогностическими критериями развития различных форм аномалий родовой деятельности у беременных с урогенитальной инфекцией.

Впервые предложены патогенетически обоснованные методы лечения различных форм аномалий СДМ у женщин с хронической урогенитальной инфекцией. Предложено использование низких концентраций АТФ, потенцирующих сократительные эффекты простагландинов F2a в морфологически измененном миометрии при гипоактивности матки. Определена эффективность милдроната для регуляции дискоординированной родовой деятельности при урогенитальной инфекции у женщин.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность акушерской и гинекологической клиник Республиканской клинической больницы №3 Министерства здравоохранения Республики Татарстан, родильного дома №2 г. Казани, женских консультаций №№ 3, 4, 6, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии №1 ГОУ ДПО «Казанской государственной медицинской академии ФАЗ и СР».

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на: Республиканской научно-практическая конференции «Современные проблемы перинатальных инфекций» (Казань, 1999), Втором съезде международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов (Москва, 1999), Всероссийском пленуме Ассоциации акушеров и гинекологов (Новосибирск, 2000), YII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), ХУ111 съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Казань, 2001), Городской научно-практической конференции «Современные проблемы физиологического акушерства» (Казань, 2003), 5-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003), заседании общества, акушеров-гинекологов Республики Татарстан (Казань, 2004), Республиканской научно-практической конференции «Невынашивание беременности» (Казань, 2004), 10-й Поволжской научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2005), 15th World Congress of Pharmacology (China, 2006), 8-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), Первом региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 43 печатные работы и получен 1 патент на изобретение.

Положения, выносимые на защиту:

1. Течение беременности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией сопровождается клиническими признаками изменения контракгиль-ной активности миометрия, ассоциированными с аномалиями сократительной деятельности матки. Частота и структура аномалий родовой деятельности зависят от варианта инфекционного процесса.

2. Функциональное состояние миометрия накануне родов зависит от характера урогенитальной инфекции: снижение базального тонуса с одновременным угнетением индуцированной сократительной активности наблюдается при микоплазменной инфекции, снижение контрактильного ответа на фоне нормального тонуса - при неспецифической. Повышение индуцированной сократительной активности отмечено при хламидийной и смешанной инфекции, при этом только при смешанных процессах выражено значительное повышение базального тонуса.

3. У беременных женщин с хронической микоплазменной и хламидий-ной инфекцией миометрий инфицирован микоплазмами в 89.9%, хламидиями - в 56.6%, что приводит к характерным морфологическим изменениям мышцы матки и способствует развитию аномалий СДМ.

4. Комбинированное введение простагландина F2a и низких концентраций АТФ, а также использование милдроната являются эффективными способами коррекции аномалий родовой деятельности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией.

13

242 ВЫВОДЫ

1. Течение беременности у женщин с хронической бактериальной урогенитальной инфекцией сопровождается высокой частотой осложнений, ассоциированных с развитием аномалий сократительной деятельности матки: угроза прерывания беременности наблюдается у 54.3%, неподготовленность шейки матки к родам - у 50.6 %, повышенная возбудимость матки на сроках 38-40 недель - у 34.3%; патологический прелиминарный период формируется у 21.1% женщин, частота тазового предлежания плода в III триместре и к сроку родов в 6 раз превышает популяционные данные.

2. Течение родов у женщин с урогенитальной инфекций отличается частым преждевременным излитием околоплодных вод (в 12 раз чаще, чем у здоровых беременных) и развитием различных форм аномалии родовой деятельности, связанных с характером инфекции. При микоплазменной (уреа-плазменной) инфекции аномалии СДМ формируются у 61.1% женщин, преимущественно в виде упорной первичной слабости, требующей экстренного оперативного родоразрешения в 36.1% случаев. Хламидийная инфекция приводит к нарушениям сократительной деятельности матки у 53.7%, в основном по типу чрезмерно сильной родовой деятельности. При неспецифической урогенитальной инфекции основной формой аномалий также является гипоактивность матки (20.0%), но хорошо поддающаяся коррекции утерото-ническими препаратами.

3.Наибольший процент кровотечений в последовом и раннем послеродовом периодах (15.3%), а также высокая частота послеродовых инфекционных осложнений (17.3%) характерны для женщин со смешанной бактериальной инфекцией. При всех видах инфицирования аномалии СДМ увеличивают риск травматизма мягких тканей половых путей у женщин в 9,4 раза. Основными перинатальными осложнениями являются внутриутробное инфицирование детей (21.7%), перинатальные повреждения ЦНС (15.9%), геморрагический синдром (7.3%), желтуха новорожденных (6.3%).

3. Функциональное состояние миометрия на сроке родов у женщин с урогенитальной инфекцией характеризуется изменением его базального тонуса и спонтанной контрактильной активности. При микоплазменной инфекции минимальная величина базального тонуса регистрируется в области дна и тела матки, максимальная - в области нижнего сегмента; при смешанной бактериальной инфекции отмечается повышенный тонус во всех отделах матки с наибольшими его величинами в нижнем сегменте; при хламидийном процессе на фоне нормального тонуса имеется высокая возбудимость миометрия, что проявляется большим количеством высокоамплитудных спонтанных сокращений.

4. Индуцированный простагландином F2a сократительный ответ изолированных образцов миометрия у женщин с хламидийной и смешанной инфекцией превышает уровень здоровых беременных в 3.03 раза, что подтверждает повышенную возбудимость мышечной ткани. При неспецифических и микоплазменных инфекционных процессах ответ на простагландин F2a снижен на 49.5% - это указывает на снижение функциональной активности мышцы матки. Инкубация миометрия в растворе ингибитора NO-синтетазы при хламидийной и смешанной урогенитальной инфекции не меняет кон-трактильную активность ткани, что свидетельствует о дисфункции эндотелия, вызванной инфекционным процессом. Микоплазменная и неспецифическая инфекция не сопровождается признаками эндотелиальной дисфункции на уровне миометрия и характеризуется увеличением сократительного ответа образцов на 87,5%.

5. Специфическая бактериальная урогенитальная инфекция приводит к инфицированию миометрия в 71, 4% случаев; при этом в группе женщин с микоплазменной инфекцией контаминация миометрия микоплазмами наблюдается в подавляющем большинстве случаев (89,6%), с хламидийной -возбудитель выявляется у 58.3%, при смешанной инфекции - у 65.7%. Частота инфицирования плаценты составляет в среднем 74,3%. Неспецифической микрофлоры ни в мышце матки, ни в плаценте не обнаруживается.

6. Патоморфологические изменения мышцы матки и плацентарной ткани у женщин с урогенитальной инфекцией носят взаимосвязанный характер и зависят от вида возбудителя. В миометрии у женщин с микоплазменной (уреаплазменной) инфекцией преобладают дистрофические изменения стро-мы и мышечных волокон, а также пролиферативная реакция эндотелия на фоне выраженных нарушений гемодинамики; в ткани плаценты наряду с компенсаторно-приспособительнми процессами в виде гиперваскуляризации терминальных ворсин обнаруживается пролиферация соединительной ткани и дистрофические нарушения. Для хламидийной инфекции характерна воспалительная реакции со стороны мышечной ткани матки в виде васкулита, лимфо-лейкоцитарной инфильтрации и отека стромы, в плаценте выявляется выраженный базальный лимфоцитарный децидуит, кальцификаты, псевдоинфаркты. При неспецифических урогенитальных воспалительных процессах архитектоника миометрия сохранена, в плацентарной ткани преобладают компенсаторно- приспособительные реакции, заключающиеся в увеличении количества синцитиальных почек и пролиферации концевых ворсин.

7. Прогностически достоверными критериями развития слабости родовой деятельности у женщин с хронической урогенитальной инфекцией являются недостаточно подготовленная к родам шейка матки, инфекционная патология мочевых путей во время беременности и экстрагенитальные заболевания - анемия, патология JTOP-органов и органов дыхания. Дискоординация родовой деятельности ассоциирована с паритетом (первые роды), локализацией плаценты на передней стенке матки и формированием патологического прелиминарного периода. Прогностические маркеры бурной родовой деятельности - наличие самопроизвольных выкидышей в анамнезе, рецидивирующее течение инфекционных процессов (кольпита, инфекции мочевых путей) до и во время беременности и повышенная возбудимость матки накануне родов.

8. У рожениц с урогенитальной инфекцией эффективным и безопасным способом лечения слабости родовой деятельности является комбинированное введение простагландина F2a и низких концентраций АТФ, позволяющее в 2.4 раза уменьшить суммарную дозу простагландина. Для лечения дискоор-динированной родовой деятельности целесообразно использование ступенчатой терапии милдронатом, гексопреналином и регионарной анестезией. Антибактериальная терапия во время беременности уменьшает риск развития чрезмерно сильной родовой деятельности у женщин с хламидийной и смешанной бактериальной инфекцией в 7,4 раза; применение милдроната при бурных схватках снижает число травм мягких тканей матери в 2.5 раза и способствует лучшему состоянию детей при рождении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины с хронической бактериальной урогенитальной инфекцией должны быть отнесены к группе высокого риска по развитиям аномалий родовой деятельности. Для микоплазменной (уреаплазменной) инфекции характерна первичная слабость родовой деятельности, которая на фоне лечения утеротоническими препаратами осложняется дискоординированными схватками. Хламидийная инфекция способствует развитию гиперактивности матки, приводящей к быстрым и стремительным родам. У беременных с неспецифическими инфекционными процессами мочевых и половых путей в 20% случаев роды осложняются слабостью родовой деятельности, которая адекватно поддается терапии утеротоническими средствами.

2. Женщинам с хронической хламидийной и мико-уреаплазменной инфекцией необходимо проводить антибактериальное лечение препаратами макролидов (эритромицин, вильпрафен) после 20 недель беременности и местную санацию очагов инфекции на всех сроках. Это снижает уровень инфицирования миометрия и плаценты, а также риск развития аномалий СДМ у женщин с хламидийной и смешанной инфекцией. При неспецифических уро-генитальных воспалительных заболеваниях лечение зависит от локализации и степени активности процесса.

3. Прогнозирование различных вариантов аномалий родовой деятельности у женщин с урогенитальной инфекцией осуществляется с учетом характера инфицирования и при наличии факторов риска. Факторами риска слабости СДМ являются: активация ИМП во время беременности, недостаточно подготовленная шейка матки, наличие экстрагенитальной патологии (анемии, заболеваний JIOP-органов и органов дыхания). Прогностическими критериями дискоординированной родовой деятельности считаются: паритет (первые роды), локализация плаценты на передней стенке матки, патологический прелиминарный период. О высокой вероятности быстрых родов свидетельствуют: наличие самопроизвольных выкидышей в анамнезе, рецидивирующее течение кольпита или инфекции мочевых путей до и во время беременности, повышенная возбудимость матки накануне родов.

4. Для лечения слабости родовой деятельности у рожениц с хронической урогенитальной инфекцией вне зависимости от вида инфицирования рекомендуется использовать комбинированное введение простагландина F2a и низких концентраций АТФ сразу после подтверждения диагноза. Простаг-ландин F2a (Энзапрост-Ф) вводится в дозе 12,5 мкг/мл с начальной скоростью 8 мкг/мин, при необходимости скорость увеличивается. Раствор натрия аденозин-трифосфата (АТФ) в концентрации 0,25 мкг/мл вводится с постоянной скоростью 0,25 мкг/мин. в коллатеральную вену.

При терапии дискоординации родовой деятельности женщинам с инфекционной патологией целесообразно применять поэтапную терапию. На первом этапе используется препарат милдронат («Гриндекс», Латвия), обладающий свойством сенсибилизировать В-рецеп-торы. Он вводится внутривенно капельно в концентрации 5 мг/мл со скоростью 0,114 ммоль/мин. Если в течение 40-60 минут не происходит нормализация сократительной деятельности матки, на втором этапе лечение дополняется внутривенным введением селективного В-адреномиметика гексопреналина (гинипрала) с начальной скоростью 0.075 мкг/мин и ее увеличением при необходимости каждые 15 минут. В случае недостаточного эффекта применяется регионарная анестезия.

5. Родильницы со смешанной микоплазменно-хламидийной инфекцией входят в группу высокого риска по кровотечениям в последовом и послеродовом периодах (15.3%) и инфекционным послеродовым осложнениям (17,3%). При лечении патологической кровопотери необходимо учитывать, что кровотечение у этих женщин в большинстве случаев носит комбинированный характер и требует назначения препаратов, влияющих на систему гемостаза (СЗП, криопреципитата, дицинона, ингибиторов протеаз - контрика-ла, гордокса, транексамовой кислоты).

6. Патоморфологическое исследование мышцы матки, (удаленной в связи с осложнениями в родах), может способствовать диагностике варианта инфекционного поражения матки. Преобладание пролиферативных, дистрофических процессов и гемодинамических нарушений (пролиферация эндотелии сосудов, внутриклеточный отек миоцитов, периваскулярный и периму-скулярный фиброз и склероз, внутрисосудистые стазы) свидетельствуют о высокой вероятности микоплазменной инфекции; наличие признаков воспаления (выраженная лимфо-лейкоцитарная инфильтрация стромы, отек интер-стиция, продуктивный васкулит, периваскулит, экстравазаты) указывают на возможность хламидийной инфекции.