Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Клинико - патогенетическое обоснование местного и системного воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения для коррекции гормонального статуса у больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

Титова Лилия Александровна

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕСТНОГО И СИСТЕМНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НИЗКОИНТЕНСИВНОГО ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 МДР Ш

Воронеж - 2012

005012386

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Никитин Анатолий Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Абросимов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, Прозорова Галина Гаральдовна

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Иванович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 27 марта 2012 года в 1300 часов на заседании диссертационного совета. Д 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « _24_»_февраля_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Будневский A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) входит в число десяти главных неинфекционных хронических заболеваний, являющихся основной причиной смерти в среднем и пожилом возрасте, которые сокращают среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 года, женщин - на 13,5 лет (Архипов В.В. 2007, Трофимов В.И., 2006, Федосеев Г.Б.,2006, Цой А.Н.,2006, Чучалин А.Г., 2006, 2007, М. Decramer 2011; GINA, 2006).

В настоящее время основной целью лечения БА является достижение и поддержание оптимального контроля заболевания, сохранение активности пациентов, предотвращение нежелательных эффектов назначаемых лекарственных средств и летальных исходов (Воржева И.И., 2008, Черняк Б.А., 2008, Weel С. 2008). Однако, несмотря на наличие эффективных методов терапии БА, полный контроль заболевания поддерживается только у 5,3 - 42% больных (P. Chanez, 2007, М. Hambert, 2007, W.C. Moore, 2007, S.E.Wenzel, 2007), а неконтролируемое течение БА встречается у 51% больных (Белевский A.C., 2006, Вознесенский H.A., 2005, Чучалин А.Г., 2004, Partridge M.R. 2006).

Согласно национальным и международным согласительным документам, глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии при лечении БА (GINA 2006, 2007). Однако, при этом, не исключается возможность появления системных побочных эффектов, наиболее распространенными из которых являются - блокада гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, развитие глаукомы, катаракты, кожных поражений, остеопороза (Григоренко А.Г., 2006, Палеев P.C., 2003, Collins Е, 2005, Garbe Е.,1997, Tattersfield А.Е., Walsh L.J., 1997).

Поэтому для лечения БА необходим поиск новых путей решения проблемы лечения, с применением немедикаментозных методов лечения. Перспективным представляется использование низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ), обладающего бронхолитическим, системным противовоспалительным, десенсибилизирующим, иммунокоррегирующим эффектами (Карпухина Е.П.,1996, Лутай A.B. и соавт., 1996, Никитин A.B. и соавт., 1997, Остроносова Н.С.,2006, H.A. Жук и соавт., 1997).

Показана высокая терапевтическая эффективность и выявлено изменение как местной, так и общей реактивности организма при использовании комбинированного излучения низкоинтенсивного лазерного излучения красного и инфракрасного спектров, что патогенетически обосновано для лечения больных БА, учитывая системный характер данной патологии.

До настоящего времени недостаточно изучены возможности стимулирующего действия низкоинтенсивного лазерного излучения и параметры этого воздействия на гормонопродуцирующую функцию коры надпочечников. Кроме того, для индивидуализации лечения, с целью повышения его эффективности необходим учет у больных бронхиальной астмой сопутствующей недостаточности гормонов коры надпочечников, наиболее часто встречающейся при данной патологии (Алексеев В.Г., 1983, Андрющенко О.М., 1995, Зубцовская H.H., 1962, 1984, 1996; Ландышев Ю.С. 1997, 2006, Alicya Kasperska-Zajac 2010, Barr R.G 2004).

В то же время многие исследования указывают на то, что включение в комплексное лечение БА заместительной гормональной терапии (ЗГТ), направленной на коррекцию гормональных нарушений улучшает эффективность терапии и способствует более быстрому достижению контроля над заболеванием (Alicya Kasperska-Zajac, 2010; Casaburi R., 2004, Ciesielska-Kopacz N„ 2004, Dratva J. 2010, Grodstein F, 2004; Kos-Kudla В., Marek В., 2004, Ostrowska Z., 2004, Siemidska L.,2004 , Strzelczyk J.,2004). Однако данные по исследованию функциональных резервов коры надпочечников в процессе приема глюкокортикоидов (ГК) вплоть до поддерживающей дозы в доступной нам литературе не обнаружены.

Таким образом, изучение клинической эффективности включения в комплексную терапию бронхиальной астмы НИЛИ представляет большой практический интерес для повышения эффективности лечения пациентов с данной патологией.

Цель исследования.

Повысить клиническую эффективность лечения больных бронхиальной астмой путем применения в комплексной терапии комбинированного местного и системного низкоинтенсивного лазерного излучения с целью коррекции нарушенной функции коры надпочечников.

Задачи исследования:

1. В эксперименте на белых лабораторных крысах - самцах, с применением гистохимических, морфометрических и микроскопических методов изучить морфологические эквиваленты, определяющие функциональное состояние коры надпочечников и мозгового вещества при воздействии НИЛИ с частотой 80Гц в динамике периода наблюдения.

2. Определить в крови уровень гормонов коры надпочечников (кортизола, дегидроэпиадростенола сульфата (ДГЭА-С), альдостерона), эстрадиола и тестостерона и выявить наиболее значимые показатели у больных БА в зависимости от пола.

3. Охарактеризовать особенности клинического течения бронхиальной астмы при наличии или отсутствии дефицита гормонов коры надпочечников и уровня эстрадиола и тестостерона.

4. Разработать методику комбинированного местного и системного воздействия НИЛИ у больных БА с учетом концентрации гормонов крови.

5. Оценить эффективность применения комбинированной лазеротерапии и традиционных методов лечения по динамике клинических признаков, показателей функции внешнего дыхания и уровню гормонов коры надпочечников у больных БА на фоне гормональных нарушений, в зависимости от пола.

6. Определить характер влияния низкоинтенсивного лазерного излучения на клинические показатели (выраженность дневных симптомов, количество ночных симптомов, ACT ™, ПСВ, вариабельность ПСВ), показатели функции внешнего дыхания и выявить корреляционную связь этих показателей с содержанием гормонов коры надпочечников, уровнем эстрадиола и тестостерона.

7. Оценить динамику показателей уровня качества жизни у больных бронхиальной астмой на фоне гормональных нарушений, путем включения в комплексное лечение комбинированной лазеротерапии.

8. Изучить ближайшие и отдаленные результаты комбинированной лазеротерапии и проследить возможность снижения дозы гормональных препаратов в лечении больных бронхиальной астмой с различным состоянием гормонопродуцирующей функции коры надпочечников.

Научная новизна.

1.В результате многокомпонентного сравнительного анализа уточнен вклад различных гормональных показателей в патогенез БА. Впервые показаны равнонаправленные гормональные изменения со снижением как надпочечниковых, так и вненадпочечниковых гормонов у больных бронхиальной астмой.

2. Проанализирована взаимосвязь показателей гормонального статуса с клиническими проявлениями бронхиальной астмы. Впервые изучена

прогностическая значимость снижения уровня гормонов, как предикторов ухудшения контроля БА.

3.Результаты экспериментальных исследований позволили научно обосновать использования НИЛИ у больных БА с целью активации гормонопродуцирующей функции коры надпочечников.

4.Патогенетически обосновано действия НИЛИ в виде местного воздействия на область проекции надпочечников и системного действия на кровь с целью коррекции гормонального дисбаланса у больных БА.

5. Показана возможность увеличения уровня гормонов коры надпочечников у больных бронхиальной астмой, путем включение в комплексную терапию повторных курсов комбинированной лазеротерапии (патент на изобретение №2420331 от 09.06.2011г.).

Практическая значимость.

Разработана и обоснована методика местной и системной лазеротерапии у больных БА средней и тяжелой степени тяжести на фоне гормональных нарушений, которая позволяет индивидуализировать применение НИЛИ и тем самым повысить терапевтическую эффективность лечения.

Патогенетически обосновано, что коррекция гормонального статуса у больных бронхиальной астмой позволяет добиться положительной динамики клинического течения заболевания.

Установлено, что снижение уровня кортизола, тестостерона и ДГЭА-С у мужчин и кортизола, тестостерона, эстрадиола и ДГЭА-Са у женщин являются предикторами тяжелого течения БА, что требует дифференцированного подхода в лечении и профилактике больных в различные периоды заболевания.

Обосновано, что результаты ACT теста с высокой степенью достоверности определяют степень контроля над БА, что требует его проведения у всех больных с гормональным дисбалансом.

Доказано, что комплексная медикаментозная и лазеротерапия обладает хорошей переносимостью и не вызывает побочных эффектов.

Достоверность полученных результатов определялась наличием группы сравнения, репрезентативностью количества больных в группах, стандартизованностью лечения, использованием стандартных методов исследования лабораторного и клинического статусов, способов математической обработки данных обследований.

Положения выносимые на защиту.

1. Уровень гормонов коры надпочечников (кортизола, ДГЭА-С, альдостерона), эстрадиола и тестостерона у больных бронхиальной астмой до лечения характеризуются достоверно более низкими показателями по сравнению с контрольной группой.

2. Гормональные нарушения способствуют ухудшению клинического течения БА, что приводит к уменьшению контроля бронхиальной астмы.

3. Морфометрические и статистические методы исследования показали изменения морфологических и гистохимических критериев, устанавливающих особенности состояния коры надпочечников после инфракрасного лазерного облучения в эксперименте, характеризующиеся максимальным увеличением уровня кортикостерона в крови спустя 90 суток.

4. Включение в лечение больных бронхиальной астмой комбинированной лазеротерапии способствует значительной положительной динамике уровня гормонов (кортизола, ДГЭА-С, альдостерона, тестостерона, эстрадиола) и клинических проявлений заболевания.

5. Включение комбинированной лазеротерапии в комплексное лечение больных бронхиальной астмой на фоне гормональных нарушений приводит к более выраженной позитивной динамике уровня качества жизни.

6. Применение повторных курсов лазеротерапии, состоящей из облучения область проекции надпочечников с помощью инфракрасного лазерного излучение и надвенного лазерного облучение крови, с помощью красного лазера позволяет сократить объем принимаемых медикаментозных препаратов и приводит к снижению частоты развития обострений бронхиальной астмы.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на XIV и XVIII международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», Украина, Крым, Ялта-Гурзуф 2006, 2010 г.г., на VI международной научно-практической конференции «Лазерная медицина XXI века», Москва, 2009; XXXI и XXXIV Международной научно-практической конференции «Применение лазеров в медицине и биологии», Харьков, 2009, 2010; конференции, посвященной 25-летию ИПМО ВГМА, Воронеж, 2008г.; 15 международном конгрессе Европейской медицинской лазерной ассоциации, Хельсинки, 2010г.; международном конгрессе « Laser Bucharest congress», Румыния,

Бухарест, 2010 г.; городских пульмонологических и реабилитационных научно-практических конференциях г. Воронежа 2007,2008,2011г.г.

Внедрение в практику.

Результаты исследований используются в практической деятельности и учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры внутренних болезней ИДПО, кафедры гистологии Воронежской государственной медицинской академии имени Н.Н.Бурденко, а также в лечебной работе пульмонологического отделения БУЗ ГО г. Воронеж «ГКБ № 20», получен патент на изобретение «Способ комбинированного лечения бронхиальной астмы» №2420331.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы, в том числе 16 статей в изданиях, рекомендованных ВАК и 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 86 рисунками и 56 таблицами. Список литературы содержит 324 источника, из них 115 отечественных и 209 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 311 страницах машинописного текста.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнялась в два этапа, которые соответствовали проведению экспериментального и клинико-инструментального исследования.

На первом этапе выполнялось экспериментальное исследование. Эксперимент спланирован и проведен в ГосНИИИ военной медицины Минобороны России совместно с кафедрой гистологии ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России на основе договора о совместных исследованиях.

Экспериментальная модель представлена белыми половозрелыми беспородными крысами-самцами массой 200-230 грамм, с начальным возрастом 4 месяца в количестве 49. Приоритет выбора данного вида лабораторных животных обусловлен целями настоящей работы, экономическими причинами (сравнительно низкая стоимость животных); малый их размер дает возможность проведения эксперимента на большой выборке; и биологическими соображениями -млекопитающие.

Экспериментальные крысы испытывали ежедневное локальное воздействие низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного спектра (длина волны 0,89 мкм) в течение 90 секунд с мощностью 5 Вт и частотой 80 Гц и в суммарной дозе 0,0072 и 0,014 Дж/см2 соответственно, на область проекции надпочечников в течение пяти суток с периодом наблюдения 5; 30; 90; 180 и 365 суток. В соответствии с методикой эксперимента были сформированы 7 групп, численностью по 7 животных в каждой. Эвтаназию животных осуществляли декапитацией, через сутки после окончания облучения, в одно и то же время суток с 800 до 1300, натощак.

Материалом для исследования являлись надпочечники. Надпочечники после взятия взвешивали и затем фиксировали в 10%-ном формалине с последующей заморозкой одного из них, с формированием блоков таким образом, чтобы при изготовлении криостатных срезов на одном предметном стекле был контрольный и экспериментальный материал, и заливали в Kilik. Другой надпочечник заливали в парафин с предшествующим стандартным процессом обезвоживания, просветления и уплотнения.

Гистохимические реакции проводили на замороженных криостатных срезах по Герксгеймеру с применением липидных маркеров смеси суданов III и IV, для выявления и оценки содержания непредельных липидов. Препараты докрашивали квасцовым гематоксилином для выявления ядер. Серийные срединные парафиновые срезы толщиной 6 мкм окрашивали гематоксином-эозином для оценки некоторых морфологических эквивалентов, определяющих функциональное состояние паренхимы коры надпочечников по зонам и мозгового вещества. Основными количественными показателями морфологических критериев, характеризующих структурную перестройку в надпочечниках были выбраны: ширина клубочковой и пучковой зон коры надпочечников, а между ними суданофобный слой камбиальных клеток; ширина сетчатой зоны, объем кортикостероцитов пучковой зоны и их ядер, ядерно-цитоплазматическое отношение, радиус мозгового вещества и определяли кровенаполнение капилляров соответствующих зон коры и мозгового вещества надпочечников. Качественную и количественную характеристику микрообъектов проводили от каждого животного с использованием бинокулярного микроскопа, снабженного цифровой ввдеофотокамерой OPTIKA Serie DM-15&20 и компьютерной программы Optika Micro Image Analysis Software En. Ver 1.0. Анализ изображения проводился с использованием программы Image J 1.38x.

Второй этап работы выполнен в дизайне проспективного рандомизированного сравнительного открытого исследования в параллельных

9

группах. Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Воронежской государственной медицинской академии имени H.H. Бурденко. Основной задачей данного этапа работы было изучение клинической эффективности включения в комплексную терапию БА низкоинтенсивного лазерного излучения, экспериментальное обоснование которой было проведено на первом этапе работы.

В исследование включено 240 больных бронхиальной астмой средней степени тяжести и 280 тяжелого неконтролируемого течения, лечившихся в МУЗ «Клиническая больница № 20 г. Воронежа» в период с 2006 по 2010 годы. Всего было обследовано 228 мужчин и 342 женщины с бронхиальной астмой, средний возраст которых был 51,2±3,15 года. Диагноз Б А устанавливали в соответствии с «Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы» (Национальный институт сердца, легких и крови; пересмотр 2006 г.) и «Руководством по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы» (Российское респираторное общество, 2006 г.). Кроме того, у каждого больного было получено письменное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения:

1. Бронхиальная астма средней степени тяжести и тяжелая, неконтролируемого течения смешанного генеза, в стадии обострения.

Критерии исключения:

1. БА легкого контролируемого и частично контролируемого течения.

2. Общие противопоказания к назначению лазеротерапии.

У всех больных был проведен подробный сбор анамнеза и контроль над клиническими симптомами заболевания, функциональными показателями, проводилась оценка качества жизни, а также определяли уровень гормонов коры надпочечников (кортизола, альдостерона, ДГЭА-С) и половых гормонов (тестостерона и эстрадиола).

В работе использовались следующие методы исследования:

1. Данные объективного осмотра и обследования больного (трактовка клинических симптомов осуществлялась по бальной системе);

2.Функциональное обследование (оценка параметров петли "поток-объем", пробы с бронхолитиком и измерение пиковой скорости форсированного выдоха (ПСВ) с помощью пикфлоуметра);

3.Лабораторные анализы (общий анализ крови, мочи, исследование мокроты);

4. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки;

5. Биохимическое исследование крови (определение гормонов кортизола, ДГЭА-С, альдостерона, общего тестостерона, эстрадиола крови);

5. Качество жизни с помощью опросника SF-36 и AQLQ.

Для установления уровня нормальных показателей была обследована группа здоровых лиц в количестве 46 человек - здоровые добровольцы из персонала больницы, сотрудников кафедры и студентов ВГМА им. H.H. Бурденко с отсутствием в анамнезе хронических заболеваний. Возраст здоровых лиц находился в пределах от 18 до 70 лет. Из них 32 женщины и 14 мужчин.

В первой части исследования на основании полученных данных клинико-лабораторного и функционального обследования 520 пациентов нами было проведено изучение наиболее значимых показателей гормонов крови в течении БА у мужчин и женщин. На основании полученных данных из 418 больных БА с сопутствующими гормональными нарушениями сформированы 4 группы в зависимости от тяжести заболевания и пола (рисунок 1).

Во второй части исследования для установления достоверных различий в эффективности комплексного лечения больных БА, с сопутствующими гормональными нарушениями из каждой группы мужчин и женщин были рандомизированы по 2 лечебные группы. Итого после рандомизации были сформированы следующие группы:

88 мужчин, больных БА средней степени тяжести, с выявленными различными гормональными нарушениями рандомизированы в 2 клинические группы:

1-а группа - 44 больных, получавших в комплексном лечении комбинированную лазеротерапию;

1-6 группа -44 больных, получавших стандартную медикаментозную терапию.

105 женщин, больных БА средней степени тяжести, с выявленными различными гормональными нарушениями также рандомизированы в 2 клинические группы:

2-а группа - 52 больных, получавших в комплексном лечении комбинированную лазеротерапию;

2-6 группа - 53 больных, получавших стандартную медикаментозную терапию.

105 мужчин, с Б А тяжелой степени тяжести, с выявленными различными гормональными нарушениями рандомизированы также в клинические группы:

1-а группа - 52 больных, получавших в комплексном лечении комбинированную лазеротерапию;

1-6 группа - 53 больных, получавших стандартную медикаментозную терапию. 120 женщин, больных БА тяжелой степени тяжести, с выявленными

различными гормональными нарушениями также рандомизированы в 2 клинические группы:

2-а группа - 60 больных, получавшие в комплексном лечении комбинированную лазеротерапию;

2-6 группа - 60 больных, получавших стандартную медикаментозную терапию (рис.1).

Необходимое число пациентов для установления клинического эффекта различных схем терапии рассчитывалось с помощью двустороннего теста 90%-й мощности и 5%-го уровня значимости для альтернативного распределения признака с помощью нормограмммы Альтмана. Рандомизация больных осуществлялась с помощью метода генерации случайных чисел.

Больные ВА средней степени

тяжести, с сопутствующими гормональными нарушениями

(п=193)

Больные БА тяжелой степени тяжести, с сопутствующими гормональными нарушениями (п=225)

Мужчщи.1 Женщины Мужчины Женщины.

больные БЛ с ! больные БА с больные БА с 1 больные БА с

сопутствующими сопутствующими сопутствующими сопутствующими

гормональными гормональными гормональными гормональными

нарушениями нарушениями нарушениями

(п-105) (п-105) (п-120)

нарушениями (п—88)

1 группа

2 группа 1 группа 2 группа

Распределены случайным образом

V-,..:V

мт ■

мг

НИЛИ <„_53) (н-52) р

) 2-Я рруппа

I НИЛИ 1 (п-ЭЭ) I (н-52) I

112 ! Ьй

группа групп

\

ТТ -+■ НИЛИ (п-60)

ТТ

(п-60)

ш

группа) группа

Рис.1 Распределение по группам обследованных больных БА

Формируя группы больных, мы учитывали длительность заболевания, пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, результаты предшествующей терапии. При этом группы больных были однородны по всем признакам, влияющим на исход заболевания, для точности сравнения эффективности различных методов лечения.

Контролируемое исследование за клиническими проявлениями болезни, учёт субъективных и объективных показателей обследования внутренних органов и систем проводился всем пациентам в первые три дня стационарного лечения, на 12-

14 день, а затем через 3 и 6 месяцев наблюдения. Кроме того было прослежено последующее состояние у 85 больных БА в течении 12 месяцев от начала наблюдения.

Поставив своей целью сравнить эффективность комбинированной лазеротерапии (JIT) на течение заболевания у больных БА средней степени тяжести и тяжелой, на фоне гормональных нарушений мы использовали следующую методику воздействия:

1) наружное облучение области проекции надпочечников с помощью инфракрасного лазерного излучения с длинной волны 0,89 мкм, с двух сторон (угол пересечения 12 ребра и длинной мышцы спины). В качестве источника лазерного излучения использовали полупроводниковый лазерный аппарат «Матрикс 2000», фирмы «Техника», головка ЛОЗ с помощью излучения в импульсе 5 Вт, в импульсном режиме, в течении 90 с на поле, частота 80 и 150 Гц. Экспозиция 1,5 минуты и мощность 5мВт была нами выбрана с учетом многочисленных экспериментально- клинических исследований, показывающих, что диапазон терапевтической эффективности, направленной на стимуляцию клеточной пролиферации плотности мощности НИЛИ лежит в пределах 0,01-1,0мВт\см2 для импульсного излучения (Александров, Луцсвич, Мостовников, Козлов, Буйлин, TunerJ, Javurek).

2) надвенное лазерное облучение крови. В качестве источника НИЛИ использовался полупроводниковый лазерный аппарат «Мулат», путем воздействия НИЛИ красного спектра (длина волны 0,63 мкм, мощность 5 мВт на конце световода, длительность процедуры 20 минут). Энергетическая облученность или ППМ составила 15,92 мВт\ см2; доза на один сеанс- 19,11 Дж\см2. По данным Осина А.Я. и соав.(1999) используемые величины физических параметров соответствуют оптимальным при экстракорпоральном воздействием НИЛИ, применяемом в пульмонологии: ППМ в диапозоне 5-25 мВт\ см. Общее время воздействия составляло 23 минуты.

Выбор параметров лазеротерапия проводился диффиринцировано в зависимости от изначального уровня гормонов. Перед первой процедурой ЛТ у больных БА определялся уровень кортизола, тестостерона и эстрадиола. Частота следования импульсов НИЛИ составляла 150Гц - при изначальном уровне кортизола ниже 230 нмоль/л, тестостерона ниже- 500 нг/дл, эстрадиола ниже 30 пг/мл-у женщин не находящихся в менопаузе и ниже 15 пг/мл- у женщин в менопаузе. При изначальном уровне кортизола от 230 до 750 нмоль/л, эстрадиола от 30 пг/мл до 160

13

пг/мл, тестостерона от 260 до 1593 нг/дл -частота следования импульсов составляла 80 Гц. Уровень гормонов прослеживался в динамике, чтобы по мере увеличения исходно сниженных значений уменьшать частоту импульсов от 150 Гц до 80 Гц.

В проведении сеансов лазеротерапии соблюдался хронобиологический подход. Они проходили 1 раз в сутки, в одно и то же время ±2 часа, в промежутке между 900 и 1200 часами утра. В течение одного года больному проводилось 3 курса лазерной терапии, перерыв между курсами составлял в среднем 3-4 месяца.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ STATISITICA v. 6.0, SPSS. Количественные данные представлены в виде M±SD, где М - выборочное среднее, SD (standard deviation) -стандартное отклонение, для анализа использовался параметрический критерий (Т-критерий Стьюдента). Качественные переменные сравнивали с помощью критерия X2 Для анализа связей между изучаемыми признаками (корреляций) применяли параметрический метод Pearson и непараметрический - Spearman. Для определения зависимости уровня гормонов крови и основных показателей клинического течения БА использовался регрессионный и дисперсионный анализ. Для определения величины статистически значимого клинического эффекта проведен сравнительный анализ показателей между группами по доверительным интервалам с проведением соответствующих границ. Для выявления целостности клинического эффекта использовании корреляционный анализ. Метод корреляционной адаптометрии послужил показателем клинического улучшения приближением значений к норме в динамике сроков наблюдения после медикаментозной и комбинированной терапии. Анализ выживаемости (анализ Каплана-Мейера) был использован для изучения различий между группами времени, прошедшего от заданного начального момента до момента наступления определенного исхода (обострения).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты экспериментального исследования.

Масса надпочечников интактных и контрольных крыс не имела достоверных различий и составила 34,65±1,9 мг. Под капсулой из плотной соединительной ткани хорошо различимы основные зоны коры надпочечников - клубочковая, пучковая и сетчатая. В центре железы -мозговое вещество, составляющее 10-20% территории надпочечника. Строение кортикостероцитов и конфигурация эпителиальных тяжей, которые они образуют, определяют дифференцировку зон коры надпочечников, их морфофункциональное состояние в соответствии с кровенаполнением капилляров, окружающих клетки.

После воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения с частотой 80 Гц спустя 5 и 30 суток обнаружено увеличение относительной массы надпочечников крыс, которая сохранялась через 90 суток (р<0,05), а спустя 180 и 365 суток после облучения приближалась к контрольным значениям. Отмечалась гипертрофия коркового вещества надпочечников с максимальной выраженностью спустя 90 суток после воздействия НИЛИ с частотой 80 Гц, за счет расширения пучковой и сетчатой зон (р<0,05). Ширина пучковой и сетчатой зон спустя 180 и 365 суток снижалась и приближалась к значениям контроля. Изменения ширины клубочковой и камбиальной зон коры надпочечников, а также радиуса мозгового вещества были незначительными независимо от периода наблюдения. Изменение концентрации кортикостерона в крови крыс после воздействия НИЛИ с частотой 80 Гц синхронно повторяли динамику относительной массы надпочечника и ширины его зон в пролонгированное™ сроков наблюдения, достигая максимального повышения спустя 90 суток (р<0,05), спустя 365 суток показатели были на уровне контрольных значений.

Ядерное-цитоплазматическое отношение кортикостероцитов в динамике эксперимента повышалось спустя 5, 30 и 90 суток в прямой линейной зависимости от сроков после воздействия НИЛИ (р<0,05), однако их показатели через 180 и 365 суток достигали контрольных значений. Усиливалось кровенаполнение капилляров периферических участков коркового вещества пучковой зоны.

Во всех зонах коры надпочечников отмечалось снижение содержания непредельных липидов с минимальными значениями спустя 90 суток. Распределение липидов характеризовалось большей выраженностью по по периферии пучковой зоны, в остальных участках топография липидов имела мозаичный характер. В хронодинамике эксперимента наблюдалось перераспределение соотношения темных и светлых клеток с преобладанием темных (р<0,05), с большей выраженностью спустя 90 суток после воздействия НИЛИ, на фоне мозаичного распределения светлых кортикостероцитов. Спустя 180 суток перераспределение темных и светлых клеток было в сторону светлых. А через 365 суток соотношение темных и светлых клеток приближалось к контрольным показателям. Были обнаружены признаки активизации мозгового вещества его расширением и кровенаполнением.

Таким образом, в результате гистохимических, морфологических, морфометрических и статистических исследований надпочечников крыс была выявлена чувствительность каждого из исследуемых критериев после воздействия НИЛИ с частотой 80 Гц. Констатировано повышение функциональности коры

15

надпочечников, в первую очередь связанное с гиперактивностью пучковой зоны, что подтверждается морфологическими эквивалентами: синхронным увеличением массы надпочечника на фоне возрастающей ширины пучковой зоны, числа синтетически активных темных клеток и логичного снижения содержания непредельных липидов этой зоны, сопровождающегося высвобождением гормонов и повышением концентрации кортикостерона в крови.

В хронодинамике эксперимента были выявлены признаки максимальной активизации коры надпочечников, соответствующие длительности наблюдения 90 суток после воздействия НИЛИ с частотой 80 Гц.

Мозговое вещество надпочечников, ввиду тесной анатомической связи и функциональных особенностей взаимодействия с корой надпочечников имеет с ним аналогичное направление реакций.

Морфологические критерии, определяющие функциональное состояние надпочечников в эксперименте при использовании низкоинтенсивного лазерного облучения с частотой 80 Гц констатировали повышение активности пучковой и сетчатой зон коры надпочечника, с преимуществом спустя 90 суток и восстановлении через 365 суток.

Результаты открытого проспективного рандомизированного сравнительного клинического исследования включения НИЛИ в комплексное лечение больных БА средней и тяжелой степени тяжести.

У 280 больных бронхиальной астмой тяжелой степени тяжести и 250 больных средней степени тяжести проводилось определение уровня гормонов плазмы крови: кортизола, тестостерона, ДГЭА-С, эстрадиола и альдостерона иммуноферментным методом. Было установлено, что снижение уровня кортизола плазмы крови определяется у 193 больных- 88 мужчин (78,4%) и 105 женщин больных БА средней степени тяжести и у 242 больных- 105 мужчин (88,5%) и 120 женщин больных тяжелой бронхиальной астмой.

В ходе представленной работы при гормональном обследовании женщин было установлено достоверное снижение концентрации эстрадиола (121,68±12,46 пмоль/л) у 32 % обследуемых больных женщин БА средней степени тяжести и у 48% (103,7±11,7 пмоль/л) у больных с тяжелой БА. У остальных пациенток уровень эстрадиола крови был в пределах нормативных значений ( в зависимости от фазы менструального цикла). Также проведена оценка андрогенного статуса у женщин, больных БА. Уровень общего тестостерона у обследуемых женщин с БА средней степени тяжести составил - 0,95±0,69 мкмоль\л, что в 2 раза ниже показателей

16

контрольной группы здоровых женщин репродуктивного возраста (1,9±0,5 нмоль/л, р<0,05). Гипоандрогенное состояние по уровню общего тестостерона выявлено у 67 пациенток БА средней степени тяжести. Увеличение уровня общего тестостерона (более 2,5 нмоль/л) определялось у 2 (4,2%) пациенток БА средней степени тяжести и у 1 больной БА тяжелого течения, составляя в среднем 3,04±0,61 нмоль/л. У женщин с менопаузой почти у двух третей (61,9%) больных выявлены крайне низкие его показатели (менее 1 нмоль/л). Говоря о гипоандрогенном состоянии у больных БА мы подразумеваем снижение продукции не только яичниковых, но и надпочечниковых андрогенов. Концентрация ДГЭА-С (4,79±3,15 мкмоль/л) у пациенток с БА также была достоверно снижена по сравнению с группой здоровых женщин (8,3±2,1 мкмоль/л,), но оставалась в пределах нормативных значений. При этом снижение ДГЭА-С менее 1,5 мкмоль/л наблюдалось у 12% женщин, больных Б А средней степени тяжести и у 16,7% больных тяжелой бронхиальной астмой. Андрогенодефицитное состояния по уровню общего тестостерона выявлено у 51,9 % мужчин больных БА средней степени тяжести и 78,4% у мужчин с тяжелым течением. Концентрация ДГЭА-С (4,79±3,15 мкмоль/мл) у пациентов с БА средней степени тяжести также была достоверно снижена по сравнению с группой здоровых мужчин (8,3±2,1 мкмоль/л, р<0,05), крайне низкие показатели ДГЭА-С, менее 2,17 мкмоль/л выявлены у 13 (11,6%) пациентов, больных БА средней степени тяжести и у 11 (9%) больных тяжелой БА.

Распределение больных БА в зависимости от уровня альдостерона плазмы крови представлен следующим образом: снижение уровня альдостерона менее 100 пмоль/л наблюдалось у 35 (14,6%) больных средней степени тяжести (12 (10,7%)мужчин и 21 (15,2%) женщин) и у 51 больных тяжелой БА (17 мужчин и 34 женщин). Увеличение содержание альдостерона более 860 пмоль/л наблюдалось у 8 (3,3%) больных БА средней степени тяжести 2 (1,7%) мужчин и 6 (4,3%) женщин. У остальных больных уровень альдостерона находился в пределах референтных значений.

Исследование корреляционных связей между клиническими показателями и уровнем гормонов показал, что отмечалась прямая корреляционная связь по следующим показателям: между показателем ACT и уровнем ДГЭА-С, г=0,73,р< 0,001. Между ОФВ1 и уровнем кортизола, г=0,84 при р<0,001, между ОФВ1 и уровнем тестостерона , 1=0,48 при р<0,001, между ОФВ1 и уровнем ДГЭА-С г=0,861 при р<0,001, между ПСВ и кортизолом, г=0,73 при р<0,001, между ПСВ и уровнем ДГЭА-С, г=0,767 при р<0,001, между ПСВ и уровнем альдостерона г=0,57 при

17

р<0,001. Отмечалась отрицательная корреляционная связь между длительностью заболевания и уровнем эстрадиола г=-0,873, р<0,001, длительностью заболевания и уровнем ДГЭА-С г=-0,948, р<0,001. Между выраженностью дневных симптомов и уровнем кортизола 1^-0,37 при р<0,05, между выраженностью ночных симптомов и уровнем кортизола г=-0,58 при р<0,001, между количеством ночных симптомов и уровнем тестостерона г=0,56, р<0,001, между потребностью в КДБА и уровнем кортизола, г=-0,5 при р<0,05, тестостерона г=-0,68 при р<0,001, ДГЭА-С г=-0,58 при р<0,001. Кроме того определялись следующие значения коэффициента корреляции между ЧДД и уровнем тестостерона г=-0,4 при р<0,05 и между ЧДД и ДГЭА-С, г=-0,37 при р<0,05. В дальнейшем мы определяли коэффициенты корреляции в исследуемых группах на всех сроках лечения.

Для оценки комплексного воздействия различного уровня гормонов на клиническое течение БА, а также для установления наиболее важных предикторов, влияющих на клиническую картину БА был проведен множественный регрессионый анализ зависимости уровня гормонов: Для мужчин больных БА средней и тяжелой степени тяжести- кортизола (нмоль/л), тестостерона (нмоль/л, ДГЭА-Са (мкмоль/л) и альдостерона (пмоль/л). Для женщин больных БА средней и тяжелой степени тяжести- кортизола (нмоль/л), тестостерона (нмоль/л), ДГЭА-Са (мкмоль/л), эстрадиола (пмоль/л) и альдостерона (пмоль/л) и основных клинических показателей, отражающие степень тяжести и уровень контроля БА: АСТ-тест, количество дневных и ночных симптомов, потребность в КДБА, ОФВ1, ПСВ, ОФВ/ФЖЕЛ.

Резюмируя полученные данные, следует отметить, что все клинические показатели, определяющие течение бронхиальной астмы у мужчин зависели от уровня всех гормонов, с большей выраженностью от ДГЭА-С и тестостерона. При этом ОФВ], ПСВ и ОФВ1/ФЖЕЛ находились в прямой зависимости от уровня всех гормонов, с большей выраженностью от уровня ДГЭА-С, а АСТ-тест находился в прямой зависимости с большей выраженностью от уровня тестостерона и кортизола. Выраженность дневных симптомов, количество ночных симптомов и потребность в КДБА находились в обратной зависимости от уровня всех гормонов, причем количество дневных симптомов с большей выраженностью от ДГЭА-С, количество ночных симптомов с большей выраженностью от тестостерона, а потребность в КДБА с преимуществом от альдостерона. Основные клинические показатели, определяющие течение бронхиальной астмы у женщин зависели от уровня всех гормонов, с большей выраженностью от ДГЭА-С и тестостерона. АСТ-тест, количество дневных симптомов, ОФВ,. ПСВ и ОФВ1/ФЖЕЛ находились в прямой

18

зависимости от уровня всех гормонов, с большей выраженностью от уровня ДГЭА-С и тестостерона. Количество ночных симптомов и потребность в КДБА находились в обратной зависимости от уровня всех гормонов, причем количество ночных симптомов с большей выраженностью от ДГЭА-С, а потребность в КДБА с преимуществом от тестостерона и ДГЭА-С (рис.3).

Для выявления диагностической значимости исследуемых клинических показателей у мужчин и женщин больных бронхиальной астмой неконтролируемого течения был определен коэффициент детерминации на основе дисперсионного анализа, идентифицирующий степень значимости выбранных клинических показателей. Максимальные показатели коэффициента детерминации определили наибольшую диагностическую значимость, а минимальные наименьшую. При этом выявлено, что клинические показатели являются диагностически значимыми с преимуществом АСТ-теста, как у мужчин, так и у женщин.

0.5

о

•0,5 -1

'Не е ксТ

ы ночных

КДБА

>сть в ОФ81

ПС8 ОФВ1/ФЖЕЛ

тестостерон

а ДГЭА-С

альдостерон

0,5

•0,5

АСТ-тест дневные количество почгебносгъб 0Ф81

КДБА

ПС8 0ФВ1/ФЖЕЛ

_

Б'* картизол тестостерон ■ ДГЭА-С г альдостерон бастрадиол

Рис.3 Участие показателей уровня гормонов в изменении клинических показателей у мужчин (А) и женщин (В) больных бронхиальной астмой.

Условные обозначения:**-р<0,0\* - р<0,05 -коэффициент достоверности.

Сравнительная характеристика влияния различных схем лечения на клиническое течение и степень контроля бронхиальной астмы средней степени

тяжести

Для решения задач, поставленных в работе нами были сформированы клинические группы мужчин и женщин больных БА средней степени тяжести, с сопутствующими гормональными нарушениями. Самое значительное уменьшение симптомов БА произошло в группе больных- мужчин, получавших в комплексном лечении комбинированную лазеротерапию. У них достоверно, по сравнению с группами контроля уменьшилось количество ночных симптомов, увеличился показатель АСТ-теста (р<0,001).Сравнение динамики изучаемых показателей у женщин, больных БА, средней степени тяжести получавших медикаментозную и комбинированную лазеротерапию показало достоверную положительную динамику основных клинических показателей: ACT тест увеличился с 6,7±0,8 до 19,4±4,6** балла (к 12-14 дню наблюдения) (рис.4), выраженность дневных симптомов уменьшилась с 3,03±0,6 до 0,4±0,52** балла (рис.5), количество ночных симптомов уменьшилось с 1,6±0,56 до 0,2±0,3** балла (рис.6).

I я Л А

исходно ■ 1 месяц IG месяцев

1-а группа 2-й группа 1-6 группа 2-6 группа

Рис.4. Динамика АСТ-теста у больных БА средней степени тяжести, получавших различные виды терапии (баллы).

I'.... I „. I

исходно

■ 12-13 день

■ 3 месяца

О ■ б месяцев

группа 2-а группа 1-6 группа 2-6 группа

Рис. 5. Динамика выраженности дневных симптомов у больных Б А средней степени тяжести, получавших различные виды терапии (баллы).

1,5 х -1- * исходно

1 I Л Л.. ■ 12-13 день

! 0.5 О

1-о группа 1-6 группа 2-а группа

13 месяца ■ б месяцев

Рис.6. Динамика количества ночных симптомов у больных БА средней степени тяжести, получавших различные виды терапии (баллы).

Потребность в короткодействующих бронхолитиках уменьшилась с 4,8±0,6 до 0,3±0,6** доз в сутки (рис.7). ПСВ достигла 96,2±3,3%**, а вариабельность ПСВ уменьшилась до 12,9±1,1**% к 6 месяцу наблюдения, (рис.8). В группе больных-мужчин, получавших только стандартную медикаментозную терапию уменьшение клинических симптомов, потребности в КДБА, увеличение показателя ACT, ПСВ и уменьшение вариабельности ПСВ было менее значимым, чем в группах, принимавших медикаментозную и комбинированную лазеротерапию.

6

XXII ИСХОДНО

l L L Lí :

1-а группа 1-6 группа 2-а группа 2-6 группа

Рис. 7. Динамика потребности в КДБА у больных БА средней степени тяжести, получавших различные виды терапии (доз/ сутки).

[ 105

—•—ИСХОДНО -•-12-13 день —Лг— 3 месяца 6 месяцев

1-агруппа 1-бгруппа 2-аг|>уппа ¿-Óгруппа

Рис.8. Динамика ПСВ у больных БА средней степени тяжести, под влиянием различных видов терапии (%).

Во время исследования наряду с клиническими проявлениями

регистрировались изменения бронхиальной проходимости у больных во всех изучаемых группах. В группе больных, получавших, комбинированную медикаментозную и лазеротерапию на 12-14 день от начала лечения объемные показатели VC и FVC составили 74,4±2,6% и 74,2±1,3% должных величин, с достоверной положительной динамикой относительно значений в группе больных, получавших в комплексном лечении комбинированную лазеротерапию на 16,8±0,5% и 11,4±0,3% и на 22,8±0,3% и 1б,3±0,1%. После окончания курса лечения ЖЕЛ (VC) и (FVC) достигли 84,6±2,6% и 86,7±1,2% должных величин, причем достоверный прирост составил 37,0±0,6% и 31,2±0% относительно исходных показателей (р=0,001) в группе больных, получавших комбинированную терапию. Относительно группы больных, получавших только медикаментозную терапию следует сказать, что в ней также наблюдалось на 12-14 день лечения достоверное увеличение объемных показателей: VC на 5,8±0,5%, FVC- на 6,0±0,1%, хотя в самой группе больных

95 S5 75 65

прирост значений этих показателей был достоверным, но меньше, чем в группе больных получавших в комплексном лечении комбинированную лазеротерапию и составил 29,7±1,1%. Изменения показателей ФВД у женщин, больных БА средней степени тяжести соответствовали 2-й степени. При этом наблюдалось равноценное снижение исходных объемных и скоростных показателей: жизненной емкости легких, форсированной жизненной емкости легких, объема форсированного выдоха за первую секунду.

Для сравнения эффективности 2-х схем терапии на показатели ФВД женщины, больные БА, средней степени тяжести были разделены на 2 группы. Во 2-а группе к 12-14 дню объемные показатели ЖЕЛ и ФЖЕЛ составили 69,9±3,1* и 79,2±2,5*%, с достоверной положительной динамикой относительно значений в группе, получавших медикаментозную терапию 59,8±3,2 (р=0,001) и 62,4±2,4 (р=0,000).

В исследуемых группах больных БА средней степени тяжести изучено содержание кортизола, тестостерона, ДГЭА-С, альдостерона у мужчин и кортизола, тестостерона, ДГЭА-С, эстрадиола и альдостерона крови у женщин. Установлено выраженное исходное снижение содержание кортизола во всех исследуемых группах. На 12-14 день от начала лечения отмечено увеличение содержания кортизола крови, достоверно более выраженное в группе больных, получавших комбинированную лазеротерапию на 40,8 ±8,3 нмоль/л**, на фоне медикаментозной терапии увеличение уровня кортизола составило - 18,6±9,2 нмоль/л. Через 3 месяца терапии уровень кортизола в группе больных получавших комбинированную лазеротерапию составил 211,1±39,7 нмоль/л. После окончания курса лечения содержание кортизола крови увеличилось до 218,1±38,4 нмоль/л и достигло значения здоровых лиц. В контрольной группе больных, получавших медикаментозную терапию содержание кортизола на 12-14 день увеличилось до 159,2±28,9* нмоль/л, но в последующие сроки наблюдения уровень кортизола вернулся к исходному значению- 87,5±21,2 и 87,3±19,5 нмоль/л на 6 и 12 месяцы соответственно. Оценка показателей уровня тестостерона в группе больных получавших комбинированную терапию показала, что уже на 28-30 день лечения, а в дальнейшем через 3, 6 и 12 месяцев достоверно увеличился исходно сниженный уровень тестостерона с 12,07±1,9 до 20,50±3,7**. В группе больных, получавших медикаментозную терапию отмечалось достоверное увеличение тестостерона только на 6 месяц терапии.

Исследование ДГЭА-С показало его существенную положительную динамику уже с 28 - 30 дня, через 3 месяца, 6 месяцев, который увеличился с 3,4±0,8 до

22

8,5±7,1 мкмоль/мл, что говорит о выраженном стимулирующем действии НИЛИ на гормонопродуцирующую функцию надпочечников. Оценка уровня альдостерона у больных, получавших комбинированную терапию позволила выявить отчётливую положительную динамику с 12-14 дня лечения, но достоверно цифры уровня альдостерона у больных БА, при исходно сниженных повысились только через 6 месяцев лечения до 136,3±10,8**. При анализе динамики изменений уровня ДГЭА-С и альдостерона крови в группе больных получавших только медикаментозное лечение установлено, что увеличения данных гормонов не произошло в течении всего периода наблюдений.

Анализ влияния различных схем лечения на уровень гормонов крови у женщин, больных бронхиальной астмой средней степени тяжести неконтролируемого течения выявил значительную достоверную динамику уровня кортизола в группе больных пролеченных с помощью комбинированной лазеротерапии (р=0,001). Так до лечения значения уровень кортизола составил 71,9±13,8 нмоль/л, уже на 12-14 день показатели увеличились до 156,8±24,5* нмоль/л. В контрольной группе пролеченной с помощью медикаментозной терапии так же отмечалась положительная динамика значения кортизола-143,9±22,6 нмоль/л, но эти изменения были недостоверными. Это обусловлено именно воздействием НИЛИ на область проекции надпочечников при БА.

Показатели тестостерона изменялись в группах больных-женщин БА под влиянием лечения следующим образом: в группе пациентов, комбинированной лазеротерапии уровень тестостерона увеличился с 0,78±0,03 до лечения до 0,81+0,4 нмоль/л на 12 - 14 день лечения, в группе пациентов, пролеченных с помощью медикаментозной терапии цифры тестостерона увеличились до 0,82+0,04 нмоль\л на 12 - 14 день лечения. Однако эти изменения были недостоверными. При оценке динамики уровня ДГЭА-С после 2-х недельного курса медикаментозной терапии в сочетании с лазерной терапией выявлено достоверное увеличение ДГЭА-С на 1,4±0,16 мкмоль/л **. Под влиянием медикаментозной терапии на 0,55±0,04 мкмоль/л, с уровнем достоверности между группами р=0,04. Динамика ДГЭА-С была положительной и в последующие сроки лечения, с достоверной разницей между группами. Сравнительный анализ динамики уровня гормонов у пациентов в группах выявил преимущество включения в комплексное лечение комбинированной лазеротерапии перед традиционной медикаментозной терапией. Различия были статистически значимы (р=0,001) по всем показателям, за исключением тестостерона.

С точки зрения доказательной медицины более мощным и более достоверным способом оценки величины клинического эффекта является расчет доверительного интервала. Нами был проведен анализ доверительных интервалов основных клинико-лабораторных и функциональных показателей БА средней степени тяжести во все периоды наблюдения. Учитывая максимальную величину коэффициента детерминации ACT, мы использовали этот показатель для демонстрации величины клинического эффекта в группах сравнения. Анализ величины эффекта показал, что доверительные интервалы спустя 1 месяц после медикаментозной терапии, и спустя 1; 3 и 6 месяцев после комплексной (медикаментозная + лазерная терапия) терапии располагались правее правой границы доверительного интервала исходных показателей АСТ-теста, и не содержали ноль, следовательно, нулевая гипотеза могла быть отвергнута, констатируя положительные эффекты повышением показателей АСТ-теста с большей выраженностью после комбинированной лазеротерапии с увеличением времени лечения. Спустя 3 и 6 месяцев после медикаментозной терапии доверительные интервалы находились левее левой границы доверительного интервала исходного показателя АСТ-теста и не содержали ноль, следовательно, можно констатировать диагностические значимые эффекты в снижении АСТ-теста после медикаментозной терапии (рис.9). Можно отметить выраженные положительные эффекты в пролонгированное™ комплексной терапии с точки зрения их клинической значимости, характеризующиеся повышением АСТ-теста.

Для определения наиболее эффективной схемы лечения мы провели множественный корреляционный анализ между уровнем гормонов и основными клиническими показателями в начале лечения и в динамике через 1, 3 и 6 месяцев лечения с целью выяснения изменений силы и направленности корреляционной связи. Так как согласно методу корреляционной адаптометрии снижение величины корреляционной связи может служить показателем успешности лечения, если же сила корреляционных связей возрастает, то побочные негативные последствия лечения более выражены, чем основной позитивный эффект. (Б. Горбань, 2006). По результатам корреляционного анализа уровня гормонов и клинических показателей исходно обнаруживались сильные связи. На фоне проведения лечения возникали изменения силы связей и их направленности в зависимости от вида используемой терапии. Следует отметить временную модификацию в снижении силы корреляционных связей между изучаемыми показателями в группах больных, получавших в комплексном лечении комбинированную лазеротерапию.

24

6 MCC m

(мед. rep)

Змее

ймес j t (мея.тер+-лаз.тер)

1MCC

(мед-тер+лахтер)

мее

ед.тер)

3 Met

(мед.тер+Л£о.тер)

noKi )атель

( »«.!. yejrt-л» l. гв|>]

► J Mev

11 ИМ. 11 |r*.U »-I<:|1)

-10

10

20

-5 0 5 10 15 A

Величина эффекта (%) Величина эффекта (%) В

Рис. 9. Множественные сравнения величины эффекта проводимой

медикаментозной и комбинированной (медикаментозной + лазерной терапии) у

мужчин (А) и женщин (В) больных бронхиальной астмой средней степени

тяжести по изменению показателей АСТ-теста на основе 95 процентных

доверительных интервалов.

При этом, корреляционный адаптометрический анализ показал, что чаще всего адаптивное состояние регистрировалось у больных БА, получавших в комплексном лечении лазеротерапию через 3 и 6 месяцев наблюдения между кортизолом и ACT, количеством ночных симптомов, ОФВ1 , тестостероном и выраженностью дневных симптомов, ДГЭА-С и ACT, ОФВ 1 на фоне слабой корреляционной связи.

Таким образом, уменьшение силы корреляционной связи между клиническими показателями после комплексной медикаментозной и лазеротерапии

свидетельствовало о наличии продолжительного эффекта и нормальном функционировании организма.

Сравнительная характеристика влияния различных схем лечения на клиническое течение и степень контроля бронхиальной астмы тяжелой

степени тяжести

В результате наблюдения за больными БА тяжелого течения в динамике лечения было отмечено, что в группе больных- мужчин, получавших комбинированную терапию с НИЛИ показатель ACT достоверно увеличился только

к 6 месяцу терапии. В группе, получавшей только медикаментозную терапию достоверного увеличения показателя не наблюдалось в течении всего периода наблюдения, т.е.больным в контрольной группе получавшим только медикаментозную терапию не удавалось контролировать БА, либо контроль был частичным (рис. 10)

ю

-4

■

исходно

■ 1 месяц

■ бмесяцев

1-а группа 1-6 группа 2-а группа 2-6 группа

Рис. 10. Динамика АСТ-тестау больных БА тяжелой степени тяжести, получавших различные виды терапии (баллы).

Исследование динамики выраженности дневных симптомов в группах мужчин, больных тяжелой БА под влиянием различных схем терапии в баллах, показали, что наиболее низкие показатели под влиянием лечения отмечались в группе, пролеченной с помощью комплексной медикаментозной и лазеротерапии. Так на 1214 день лечения выраженность дневных симптомов снизилась на 2,9 балла по сравнению с исходными показателями. Через 3 месяца терапии разница составила 3,4 балла, через 6 месяцев 3,7 балла. В 1б-ой группе, пролеченной с помощью медикаментозной терапии разница показателя от исходного значения составила 0,9 балла, через 3 месяца терапии 2,1 балла. Через 6 месяцев 2,7 балла (рис. 11).

I

т?

Я

исходно

■ 12-14 день

■ 3 месяца

■ 6 месяцев

1-агруппа 1-6 группа 2-огруппа 2-6 группа

Рис. 11. Динамика выраженности дневных симптомов у больных БА тяжелой степени тяжести, получавших различные виды терапии (баллы).

исходно

■ 13-14 день

■ 3 месяца

■ 6 месяцев

1-агруппа 1-6 группа 2-агруппа 2-6 группа

Рис.12. Динамика количества ночных симптомов у больных БА тяжелой степени тяжести, получавших различные виды терапии (баллы).

При использовании в лечении больных тяжелой БА наряду с медикаментозной терапией и лазеротерапией отмечено уменьшение количества ночных симптомов к концу периода наблюдения на 1,6 балла. В то же время в 1б-ой и во 26 -ой группах динамика снижения составила 0,8 балла. При чем статистически значимые различия между группами установлены начиная с 3 месяца наблюдения и сохранялись до конца периода наблюдения (рис.12).

I

исходно Щ13-14 день

■ Змеснца

■ 6 месяцев

1-а группа 1-6 группа 2-а группа 2-6 группа

Рис. 13 Динамика потребности в КДБА у больных БА тяжелой степени тяжести, получавших различные виды терапии (доз/сутки).

Исследование потребности в КДБА показало, что уменьшение количества доз

в сутки достоверно наблюдалось только в 1 а группе, потребность в КДБА также уменьшалась и в 1 б группе, но показатели были выше по сравнению с пациентами первой группы (рис.13)

Таким образом, оценка клинической симптоматики свидетельствовала о статистически значимом уменьшении клинических симптомов под воздействием комплексной медикаментозной и комбинированной лазеротерапии по описанной выше схеме.

Анализ влияние различных схем лечения на показатель ПСВ выявил значительную достоверную его динамику в группах больных получавших в комплексном лечении комбинированную лазеротерапию. Так до лечения ПСВ составила 54,2 %, уже на 12-14 день ПСВ увеличилась до 68,1%. Положительная достоверная динамика наблюдалась и по показателю вариабельность ПСВ. В группе больных БА, пролеченной только с помощью медикаментозной терапии отмечалась тенденция к положительной динамике значений ПСВ, но эти изменения были несущественны.

При оценке динамика проходимости бронхов по показателям функции внешнего дыхания после 2-х недельной терапии комбинации медикаментозной и лазеротерапии выявлен достоверный прирост всех показателей в среднем на 20%, как в группах мужчин, так и в группах женщин. Под влиянием медикаментозной терапии показатели ФВД увеличились в среднем не более чем на 10%. . Заслуживает внимания достоверное увеличение ОФВ) в 1а и 2а группах больных на всем

протяжении наблюдения. У больных 16 и 26- групп, как мужчин, так и женщин начиная с 3-го месяца терапии положительная динамика прироста показателей функции внешнего дыхания отсутствует.

При оценке эффективности использования комбинации медикаментозной и лазеротерапии у больных БА тяжелого течения установлено, что после 12-14 дней, а в дальнейшем через 3 и 6 месяцев терапии не произошло значительных изменений содержания кортизола, тестостерона, ДГЭА-С и альдостерона у мужчин и кортизола, тестостерона, ДГЭА-С, эстрадиода и альдостерона у женщин в группах, получавших только медикаментозную терапию. В группах больных, получавших медикаментозную терапию в сочетании с НИЛИ отмечалась тенденция к положительной динамике начиная со 2-ой недели терапии, а в дальнейшем через 3 и 6 месяцев терапии достоверно увеличились исходно сниженные показатели кортизола с 43,8 нмоль/л до 143,2 нмоль/л и 125,1 нмоль/л к концу периода лечения. Однако следует отметить, что несмотря на выраженную положительную динамику уровень кортизола не достиг показателей кортизола у здоровых людей-добровольцев. Положительная динамика наблюдалась по содержанию тестостерона, ДГЭА-С и альдостерона..

При оценке величины эффекта проводимой медикаментозной терапии было обнаружено, что доверительные интервалы спустя 1 месяц после медикаментозной терапии, и спустя 1; 3 и 6 месяцев после комплексной (медикаментозная + лазерная терапия) терапии располагались правее правой границы доверительного интервала исходных показателей АСТ-теста, и не содержали ноль, следовательно, нулевая гипотеза могла быть отвергнута, констатируя положительные эффекты повышением показателей АСТ-теста с большей выраженностью после комплексной терапии с увеличением времени лечения (рис.14).

Спустя 3 и 6 месяцев после медикаментозной терапии доверительные интервалы находились левее левой границы доверительного интервала исходного показателя АСТ-теста и констатировались диагностические значимые эффекты в снижении АСТ-теста после медикаментозной терапии.

При проведении корреляционного адаптометрического анализа в группах больных тяжелого течения было обнаружено, что чаще всего адаптивное состояние регистрировалось у больных БА, получавших в комплексном лечении лазеротерапию через 6 месяцев наблюдения между кортизолом и ОФВь тестостероном и ACT, ДГЭА-С и ACT, ОФВ! на фоне слабой корреляционной связи. При этом в группах больных получавших только стандартную

28

медикаментозную терапию сила корреляционных связей возрастала на всех сроках наблюдения, что позволяет нам говорить об отсутствии эффективности данного вида терапии.

I ми: (мил.

I мгс (медик,

6 М1Ч*

(чим лл'|1+. (а ».тер |

,1.1 С|1 + .10«.'1С'|»)

ец+^иы ер)

Ь мсс ^мед. »ер)

>1ГС I *гр|

| ^яидимн 1 окамчсль

С 41« (мед. т*р)

1ХЛОЛ1ЫН ГК'КИ!» ТВ1Ь

(*«■>.'(. Таг)

(мм

».I«!*»

1 м«^^ <мелл*р)

-5 II 5 III 15-5 ° 5 10

А Величина эффекта (%) Величина эффекта (%) В

Рис. 14. Множественные сравнения величины эффекта проводимой

медикаментозной и комплексной (медикаментозной + лазерной терапии) у

мужчин (А) и женщин (В) больных бронхиальной астмой тяжелой степени

тяжести по изменению показателей АСТ-теста на основе 95 процентных

доверительных интервалов.

Сравнительная характеристика влияния различных схем лечения на уровень качества жизни больных бронхиальной астмой средней и тяжелой степени

тяжести.

Для оценки качества жизни (КЖ) больных БА использовали русифицированный опросник БР-Зб. С помощью опросника БР-Зб установлено, что исходно все показатели КЖ как у мужчин так и у женщин, больных бронхиальной астмой были снижены. Наибольшее снижение показателей КЖ наблюдалось по шкалам: физическая активность (ФА) 47,7±2,51%, роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ) 30,15±1,9% и общее здоровье (03) 48,2±2,12%. Также было выявлено снижение показателей КЖ по опроснику А(2ЬС2, с наибольшим снижением по следующим критериям: повседневная активность (А)

2,45±0,18% и эмоциональная сфера (Э) 2,45±0,14%. Нами проведен корреляционный анализ показателей анкеты качества жизни с уровнем кортизола, ДГЭАС, тестостерона и эстрадиола. В ходе исследования выявлена достоверная положительная связь уровня кортизола и 03 (1=0,43**), уровней общего тестостерона и ДГЭА-С с показателями, отражающим роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (г=0,35**и 0,9*) и с показателем общего здоровья (г =0,37** и 0,41**), а также между уровнем психического здоровья (ПЗ) и уровнем ДГЭА-С (0,75**) у женщин. При этом нами не была установлена достоверная корреляционная зависимоть между показателями КЖ и уровнем эстрогенов у женщин. По данным опросника АС>Ь(2 было также установлено, что все показатели КЖ у пациентов с БА средней степени тяжести были снижены, с наиболее выраженным снижением по эмоциональной сфере (Э) 2,45±0,14% и повседневная активность (А) 2,71±0,18%. В связи с этим очевидно, что уровень гормонов влияет на физический и психический аспект здоровья больных с бронхиальной астмой. В результате проведенного лечения наибольшее значимое улучшение КЖ было по следующим критериям психическое здоровье (ПЗ) от 32,28±1,9% до 79,9±1,1 **, физическая активность (ФА) от 46,83±2.12 до 82,14±1,25%, и общее здоровье (03) от 50,21±2,12% до 82.14±1.25%**. Исследование медицинских показателей КЖ в динамике определялось также по опроснику А(}ЬС) через 6 месяцев. По данным опросника АС>Ь(2 было установлено, что все показатели КЖ у пациентов с БА средней степени тяжести были снижены, с наиболее выраженным снижением по эмоциональной сфере (Э) 2,45±0,14% и повседневная активность (А) 2,71 ±0,18%. Через месяц после начала наблюдения во всех сравниваемых группах было отмечено повышение КЖ по большинству показателей КЖ опросника ЛСДО. При сравнении показателей КЖ в 1 и 2 группах наблюдалось выраженное улучшение их в группе, получавших комбинированную медикаментозную и лазеротерапию, по описанной выше методике. Критерий А (повседневная активность) увеличился в 1 группе до 5,68±0,12%*, во второй группе 3,70±0,19%. При изучении показателей через 6 месяцев от начала наблюдения было видно, что КЖ у пациентов, получавших комбинированную медикаментозную и лазеротерапию оставалось стабильно высоким.

Отдаленные результаты лечения больных бронхиальной астмой получавших медикаментозную и лазеротерапию через 12 месяцев.

У 85 больных, из которых у 42 больных БА была проведена комплексная терапия с использование медикаментозной и лазеротерапии, а у 43 больных- только

30

медикаментозная терапия оценивались параметры заболевания через 12 месяцев. Наиболее продолжительная ремиссия была достигнута в группах больных, получавших медикаментозную и лазеротерапию.

В результате воздействия НИЛИ у больных БА отмечалась положительная динамика клинической картины, что подтверждалось, прежде всего, совокупностью благоприятных сдвигов со стороны таких клинических показателей, как выраженность дневных симптомов, количество ночных симптомов, потребность в КДБА (р <0,001).

В группе пациентов, получавших традиционную медикаментозную терапию терапию, исследуемые клинико-лабораторные параметры не улучшались, а в некоторых случаях отмечалось ухудшение.

Сравнительная оценка исследуемых показателей в течение года с группой больных БА пролеченных традиционной медикаментозной терапией с пациентами, получавшими комплексное лечение с медикаментозной и лазеротерапией, выявила преимущество данной комбинации у больных БА и еще раз подтвердила клиническую эффективность.

В качестве дополнительного критерия оценки динамики уровня контроля БА и эффективности проводимой терапии нами был использован показатель приема ИГКС и бронхолитиков с последующим пересчетом принимаемой дозы. Как известно, в основе стратегии достижения и поддержания контроля симптомов бронхиальной астмы лежит ступенчатый подход. При анализе влияния различных схем лечения на объем принимаемой терапии было обнаружено, что включение в комплексную медикаментозную терапию НИЛИ привело к сокращению объема терапии и переходу на ступень вниз через 3 месяца от начала терапии у 86,3% мужчин, больных БА средней степени тяжести, получавших комбинированную медикаментозную и лазеротерапию, что на 61% больше, чем у больных мужчин, получавших только медикаментозую терапию. В группе женщин, получавших комбинированную терапию перейти на «ступень вниз удалось 70% больных.

В группах больных БА тяжелого течения наблюдалась следующая динамика: через 3 месяца на ступень вниз перешли 54% мужчин и 48,3% женщин, получаших комбинированную терапию, что превышало данные показатели в группах, получавших только медикаментозную терапию на 24 % и 25% соответственно. При этом следует отметить, что средние дозы ИГКС не превышали 250-500 мкг/сут по БДП или эквивалент.

Таблица 1

Динамика сроков уменьшения объема используемой терапии у больных БА среднетяжелого и тяжелого течения.

сроки перехода на ступень вниз больные БА средней степени тяжести

мужчины женщины

Комбинирован ная терапия Медикамен. терапия Комбинир. терапия Медикамент, терапия

исходно 44(100%) 44 (100%) 50 (100%) 55 (100%)

3 месяца 38 ( 86,3%)* 11 (25%) 35(70%)* 13 (23.6%)

Р <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

больные БА тяжелой степени тяжести

исходно 50(100%) 55 (100%) 60 (100%) 60(100%)

3 месяца 27 (54%)* 11 (20%) 29 (48,3%)* 10 (16,6%)

Р <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Примечание: *- (0,05), достоверность различий между показателями у больных БА мужчин и женщин, комбинированного и медикаментзного лечения, р1- достоверность различий исходных

показателей и через 3 месяца.

Кроме того при анализе отдаленных результатов лечения мы проследили за частотой возникновения обострений на протяжении 12 месяцев. При оценке возникновения обострения в сравниваемых группах больных БА средней степени тяжести мужчин обнаружено, что в группе, получавших комбинированную медикаментозную и лазеротерапию обострение отметили 2 (4,5%) пациента (из 44 пациентов), коэффициент обострений составил 0,045 на 1 человека за 3 месяца и данная тенденция сохранялась в течении всего года наблюдений. В группе мужчин, больных БА средней степени тяжести, получавших только медикаментозную терапию обострения отметили 10 из 44 пациентов (22,7%). Коэффициент обострений составил 0,27 на 1 человека за 3 месяца. Через 12 месяцев терапии коэффициент обострений составил 0,86 на 1 человека. Срок (среднее (разброс)) до развития первого обострения составил 118 (95 - 140 дней) в группе больных получавших только медикаментозную терапию и 215 (125-306) дней в группе получавших комбинированную терапию (р=0,01).

Следует отметить, что большинство обострений возникло на фоне острых респираторных заболеваний. Все обострения, возникшие в группах больных, получавших комбинированную терапию 8 человек и у 20 человек в группах медикаментозной терапии обострения удалось купировать в амбулаторных условиях за счет усиления базисной терапии и при необходимости назначением антибактериальной терапии.

В группе больных БА тяжелого течения отмечалась следующая динамика возникновения обострений: в группе мужчин, получавших комбинированную терапию обострения возникли у 6 (12%) человек и в группе женщин у 5 (8,3%), через 3 месяца наблюдений, при этом коэффициент обострений в группе мужчин составил 0,12 на 1 человека и через 12 месяцев наблюдения- 0,24 на 1 человека. В группе женщин, получавших комбинированную терапию коэффициент обострений составил 0,08 через 3 месяца и 0,25 через 12 месяцев наблюдения. В контрольных группах наблюдалась следующая динамика: в группе мужчин обострения возникли у 20 (36,3%) человек через 3 месяца наблюдений, коэффициент обострений- 0,36 и через 12 месяцев-1,03 на 1 человека; в группе женщин через 3 месяца терапии обострения возникли у 24 человек, коэффициент обострений составил 0,4 и через 12 месяцев наблюдения 1,2 на 1 человека.

Срок (среднее (разброс)) до развития первого обострения составил 105 (80130 дней) в группе больных БА мужчин тяжелой степени тяжести получавших только медикаментозную терапию и 208 (160-260) дней в группе получавших комбинированную терапию ( р=0,02). Срок (среднее (разброс)) до развития первого обострения составил 106 (84- 130 дней) в группе больных получавших только медикаментозную терапию и 195 (145-245) дней в группе получавших комбинированную терапию (р=0,001).

В целом следует отметить, что на фоне комбинированной медикаментозной и лазеротерапии отмечено радикальное снижение числа обострений БА и увеличение времени до возникновения первого обострения., что имеет важное социальное и экономическое значение, поскольку влечет за собой сокращение как прямых (стоимость JTC), так и косвенных, нематериальных затрат (обусловлены психоэмоциональными переживаниями пациента и ухудшением качества его жизни).

ВЫВОДЫ

1. В эксперименте, при использовании низкоинтенсивного лазерного излучения с частотой 80 Гц на основе морфологических критериев, определяющих функциональное состояние надпочечников констатировано увеличение активности пучковой и сетчатой зон коры надпочечника, с преимуществом спустя 90 суток, и снижение эффекта с отдалением периода наблюдения.

2. У больных бронхиальной астмой, как мужчин так и женщин определяется дефицит кортизола, ДГЭА-С, тестостерона, при этом все клинические показатели, определяющие течение бронхиальной астмы зависят от уровня всех гормонов, у

33

мужчин с большей выраженностью от ДГЭА-С, тестостерона и кортизола, у женщин от ДГЭА-С, тестостерона и в меньшей степени от уровня кортизола и эстрадиола.

3. Дефицит гормонов коры надпочечников утяжеляет клиническое течение БА, что сопровождается ухудшением контроля БА.

4. Включение, по разработанной методике лазеротерапии путем системного надвенного лазерного облучения крови красного спектра и местного чрезкожного лазерного облучения инфракрасного спектра проекции надпочечников, в комплексную терапию больных бронхиальной астмой на фоне гормональных нарушений сопровождается уменьшением клинических проявлений и улучшает бронхиальную проходимость.

5. Комплексная терапия больных БА с повторными курсами местной и системной лазеротерапии достоверно увеличивает уровень кортизола, ДГЭА-С, тестостерона и эстрадиола, что коррелирует с положительной динамикой клинических и инструментальных параметров заболевания.

6. Включение в комплексную терапию больных бронхиальной астмой повторных курсов лазеротерапии способствует улучшению качества жизни пациентов.

7. Отдаленные результаты применения местной и системной лазеротерапии в лечении больных БА на фоне гормональных нарушений показали возможность снижения суточной дозы ИГКС и переход на ступень вниз у 85% больных БА и привели к снижению числа обострений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У всех больных БА необходимо определять уровень кортизола, ДГЭА-С, тестостерона у мужчин и кортизола, ДГЭА-С, тестостерона и эстрадиола у женщин, снижение уровня которых тесно коррелирует с основными клиническими проявлениеми и степенью контроля БА по результатам ACT теста.

2. Для воздействия на различные звенья патогенеза БА на фоне гормональных нарушений и достижения выраженного клинического эффекта в комплексное лечение больных БА необходимо включать повторные курсы лазеротерапии с частотой не реже 1 раза в 3-4 месяца, состоящую из системного влияния надвенного лазерного облучения крови красного спектра (длина волны 0,63 мкм, мощность 5 мВт на конце световода, длительность процедуры 20 минут) и местного чрезкожного лазерного облучения инфракрасного спектра проекции надпочечников

(угол пересечения 12 ребра и длинной мышцы спины, в импульсном режиме, мощностью излучения 5 Вт, в течение 90 сек на поле, частота 80 Гц).

3. Предлагаемый метод практически лишен побочных эффектов и осложнений( при соблюдении правил процедур), легко выполним и может проводится в любых клинических, поликлинических, реабилитационных учреждениях системы Здравоохранения

4. Предложенный метод лазеротерапии рекомендуется использовать как в период обострения, так и в период ремиссии бронхиальной астмы с целью обеспечения длительного контроля БА.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Патент на изобретение

1. Пат. №2420331. Титова Л. А. Способ комбинированного лечения бронхиальной астмы / Л.А.Титова, A.B. Никитин; заявл.09.12.2009, опубл. 10.06.2011 // бюл. - 2010. -№8.

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

2. Никитин A.B. Клиническая эффективность применения направленного низкоинтенсивного лазерного излучения на область проекции надпочечников у больных бронхиальной астмой / А.В.Никитин, Л.А.Титова // Терапевтический архив. - 2006. -№3.-С.39-40.

3. Клиническая эффективность лазеро- и хромотерапии при лечении заболеваний внутренних органов / A.B. Никитин, Е.В. Орлова, A.B. Крючкова, Д.А. Малюков, Л.А. Титова, М.А. Золотарева // Лазерная медицина. -2008.-Т.12.-Вып.1. -С.26-30.

4. Титова Л.А. Клинико-экспериментальное обоснование применения комбинированной лазеротерапии у больных бронхиальной астмой / Л.А.Титова // Аллергология и иммунология.-2008.-Т. 9, №3.-С. 283.

5.Никитин A.B. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на концентрацию половых гормонов у больных с бронхиальной астмой / А.В.Никитин, Л.А.Титова, Д.В.Измалков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины . - 2008.-Т. 8, №1 .-С.111-114.

6. Никитин A.B. Сравнительная оценка клинической эффективности применения местного и системного низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексной терапии больных бронхиальной астмой на фоне гормональных нарушений / А.В.Никитин, Л.А.Титова // Вестник новых медицинских технологий. - 2008.-Т.16, №4.-С.217-219.

7. Никитин A.B. Оптимизация лазеротерапии бронхиальной астмы с позиции "доза-эффект" / А.В.Никитин // Вестник новых медицинских технологий. -2010.-Т. 17, №2.-С.228-230.

8. Титова Л.А. Клиническая эффективность применения низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении и профилактике остеопороза у больных бонхиальной астмой на фоне гормональных нарушений / Л.А.Титова, Д.В.Измалков // Вестник новых медицинских технологий.-2010.-Т. 17, №2.-С. 145-147.

9. Титова Л.А. Клиническая эффективность низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении пожилых больных бронхиальной астмой на фоне гормональных нарушений / Л.А.Титова //Клиническая геронтология. - 2010. -№7-С.23-25.

10. Никитин A.B. Патогенетическое обоснование клинической эффективности местной и системной лазеротерапии в лечении больных бронхиальной асмой на фоне гормональных нарушений / А.В.Никитин // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. -2011.-Т. 8, №1.-C.l 11-114.

11. Титова Л.А. Взаимосвязь показателей гормонов коры надпочечников и качества жизни больных бронхиальной астмой / Л.А. Титова // Сибирский медицинский журнал. -2011. -Т.26.-С.252-253.

12. Титова Л.А. Качество жизни больных бронхиальной астмой, сочетающейся с гормональными нарушениями под влиянием комбинированной медикаментозной и лазеротерапии / Л.А.Титова // Сибирский медицинский журнал. -2011.-Т.26.-С.253-254.

1 З.Воронцова З.А. Динамика гормонообразования периферических эндокринных желез после фракционированного у-облучения в диапазоне малых доз / З.А.Воронцова, Ю.Б. Черкасова, Л.А. Титова // Вестник новых медицинских технологий. -2011.-Т. 18, №2.-С.45-46.

14. Титова Л.А. Оценка клинического течения бронхиальной астмы у женщин с сопутствующими гормональными нарушениями / Л.А.Титова // Вестник новых медицинских технологий. -2011.-Т. 18, №2.-С. 322-323.

15. Васильева Л.В. Качество жизни больных бронхиальной астмой под влиянием комбинированной медикаментозной и лазеротерапии / Л.В. Васильева, Л.А.Титова // Вестник новых медицинских технологий. -2011. -Т. 18, №2.-С.240-243.

16. Никитин A.B. Клиническая эффективность лазеротерапии в лечении больных бронхиальной астмой на фоне гормональных нарушений / А.В.Никитин, Л.А.Титова // Вестник новых медицинских технологий. -2011. -Т. 18, №2.-С. 306-308.

17. Титова JI.A. Никитин A.B. Достижение контроля над бронхиальной астмой с сопутствующими гормональными нарушениями на фоне комбинированной медикаментозной и лазеротерапии. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины.-2011.-Т. 10, №2.-С.279-282.

Статьи в научных сборниках и журналах

18. Некоторые критерии оценки чувствительности к переменным электромагнитным полям / З.А.Воронцова, O.A. Слюсарева, A.B. Ельчанинов , Л.А. Титова // Радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность: труды 5 съезда по радиационным исследованиям . -М., 2006.-С.231-233.

19. Воронцова З.А. Влияние нейроэндокринной регуляции на обновляющиеся популяции в условиях воздействия переменных электромагнитных полей / ЗЛ.Воронцова, O.A. Слюсарева, Л.А.Титова // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии : материалы 14 между народной конференции и дискуссионного клуба, Украина, 31 мая-9 июня. - Крым; Ялта;Гурзуф, 2006.-С.193-195.

20. Применение комбинированной лазеротерапии, хромотерапии в пульмонологии и гастроэнтерологии / A.B. Никитин, A.B. Крючкова, Л.А. Титова, Д.А. Малюков // Естествознание и гуманизм : межвузовский сборник научных трудов. -Томск , 2007.-Т. 4, № з._с. 65-66.

21.Титова Л.А. Эффективность применения комбинированной лазеротерапии у больных бронхиальной астмой / Л.А.Титова // Сборник трудов 17 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. -Казань, 2-5 октября. - Казань,2007 -С. 64.

22. Никитин A.B. Эффективность комбинированной лазеротерапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой / А.В.Никитин, Л.А.Титова // Актуальные проблемы жизнедеятельности организма и здоровья человека: сборник научных работ. -Томск., 2007.-Т.1, №1.-С.103-104.

23. Никитин A.B. Динамика уровня половых гормонов на фоне воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексной терапии больных бронхиальной астмой / А.В.Никитин, Л.А.Титова, Д.В.Измалков // Применение лазеров в медицине и биологии: материалы 29 Международной научно-практической конференции : 7 Васильевские чтения,21-24 мая. - Харьков, 2008-С.52-53.

24. Васильева Л.В. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на концентрацию половых гормонов у больных бронхиальной астмой / Л.В.Васильева, Л.А.Титова, Д.В.Измалков // ИПМО-25 лет : материалы научно-практической

деятельности сотрудников института последипломного медобразования.-Воронеж, 2008.-С. 155-158.

25. Никитин A.B. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на концентрацию половых гормонов у больных бронхиальной астмой / А.В.Никитин, Л.А.Титова, Д.В.Измалков // Проблемы и перспективы современной науки: сборник научных трудов. - Томск, 2008.-Вып.1.-С.75-76.

26. Титова Л.А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на концентрацию половых гормонов у больных бронхиальной астмой / Л.А. Титова, Д.В.Измалков // Сборник трудов 18 Национального конгресса по болезням органов дыхания, 9-12 декабря 2008 .- Екатеринбург,2008. - С. 35.

27. Титова Л.А. Исследование влияния низкоинтенсивного лазерного излучения на концентрацию половых гормонов у больных бронхиальной астмой / Л.А.Титова, Д.В.Измалков // Материалы 3 Всероссийской конф. Молодых ученых, организованной ВГМА им.Н.Н.Бурденко и Курским гос. мед. ун-том, Воронеж 2021 февраля 2009. -Воронеж, 2009. - Т. 1. - С. 141-145.

28. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на концентрацию половых гормонов у больных бронхиальной астмой / Л.В. Васильева, Л.А. Титова, Ю.С. Тихова , Д.В. Измалков // Лазерная медицина 21 века: материалы научно-практической конференции , 9-10 июня 2009. -М., 2009. - С.74.

29. Клиническая эффективность применения низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении и профилактике остеопороза у больных бонхиальной астмой на фоне гормональных нарушений / Л.В. Васильева, Л.А. Титова, Ю.С. Тихова, Д.В. Измалков // Актуальные вопросы организации, оказания первичной специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе: материалы 4 научно-практической конференции . -Воронеж, 2010. -С .182-185.

30. Воронцова З.А. Пролонгированность пострадиационных сроков в функционирование системы переферических эндокринных желез / З.А.Воронцова, Ю.Б.Черкасова, Л.А.Титова // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии : труды 18 международной конференции и дискусионного научного клуба, Украина, 31мая-10 июня 2010. - Крым; Ялта; Гурзуф, 2010. - С.82-84.

31. Nikitin A.V. Clinical efficiency of application of combined laser therapy for treatment of patients with bronchial asthma associated with gastroesophageal reflux disease / A.V. Nikitin, .A. Malyukov, L.A. Titova // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2010. -Vol.7, Supp.l.-P. 33.

32. Никитин A.B. Особенности клинического течения бронхиальной астмы, сочетающийся с гормональными нарушениями / А.В.Никитин, Л.А.Титова // Актуальные вопросы респираторной медицины : материалы 3 научно-практической конференции, 10-11 марта, 2011.-М., 2011. -С.42-43.

33.Титова Л.А. Роль комбинированной медикаментозной и лазеротерапии в реабилитации пациентов с бронхиальной астмой, сочетающейся с гормональными нарушениями / Л.А.Титова, А.В.Никитин // Стратегия профилактической и восстановительной медицины: теория, методология и практика : сборник трудов научно-практической конференции. -Воронеж, 2011.-С. 119.

Список используемых сокращений

ACT тест по контролю над астмой (ACT ™)

БА бронхиальная астма

ГГНС гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ГКС глюкокортикостероиды

ГНЛ гелий- неоновый лазер

ДГЭА дегидроэпиандростерон

ДГЭА-С дегидроэпиандростерона сульфат

ДДБА длительнодействующие ¡32 - агонисты

ИГКС ингаляционные глюкокортикосткроиды

ИК-ЛИ инфракрасное лазерное излучение

КДБА короткодействующие р2 - агонисты

КЖ качество жизни

ЛИ лазерное излучение

ЛОК лазерное облучение крови

ЛТ лазерная терапия

МТ медикаментозная терапия

НН надпочечниковая недостаточность

НИЛИ низкоинтенсивное лазерное излучение

НЛОК надвенное лазерное облучение крови

ОФВ] объем форсированного выдоха за 1 сек

ПСВ пиковая скорость выдоха

ФВД функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких

ЧДД частота дыхательных движений

Подписано в печать 16.02.2012. Формат 60x84 1/16 Тираж 80 экз. Заказ 108.

Отпечатано с готового оригинал-макета в АУ ВО "Газета "Молодой Коммунар" г. Воронеж, ул. Плехановская, 53.