Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ПОДХОДА К ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ HELICOBACTER PYLORI – АССОЦИИРОВАННОГО ПОРАЖЕНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ

005053010

На правах рукописи

Кашников Вячеслав Станиславович

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ПОДХОДА К ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ HELICOBACTER PYLORI - АССОЦИИРОВАННОГО ПОРАЖЕНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ

14.01.08- Педиатрия 14.01.28 - Гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

11 о KT 2012

Москва-2012

005053010

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

-доктор медицинских наук, профессор -доктор медицинских наук, профессор

Печкуров Дмитрия Владимирович Щербаков Петр Леонидович

Официальные оппоненты:

-доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии факультета усовершенствования врачей Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского Урсова Наталья Игоревна; -доктор медицинских наук, профессор, завкафедрой детских инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования

Мазанкова Людмила Николаевна; -доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Шептулин Аркадий Александрович;

Ведущая организация:

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится « 2012 года в ІІ ч на заседании

диссертационного совета Д.208.040.10 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Минздравсоцразвития РФ по адресу: 119991, г. Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) занимают одно из ведущих мест в структуре патологии детского возраста и последние десятилетия отмечается повсеместный рост их распространенности на 5-7% в ежегодно (Баранов A.A., 2007, Урсова Н.И., 2002, Рысс Е.С., 2005, Ямолдинов Р.Н., 2003). Несмотря на то, что разработке подходов к профилактике и лечению заболеваний ВОПТ уделяется огромное внимание, необходимо признать, что существующие в настоящее время концепции этиологии и патогенеза не обеспечивают эффективного контроля, а значит, нуждаются в пересмотре.

На протяжении нескольких десятилетий в отечественной и мировой литературе дискутируется вопрос о причинно-следственной связи между воспалительными изменениями слизистой оболочки (СО) ВОПТ и моторно-эвакуаторпыми нарушениям (Мазурин A.B., 1979, Филин В.А., 1994, ТаболинВ.А., 1999, Саралов С.Н., 1999). Однако, на современном этапе все более очевидно, что эти патогенетические механизмы являются связанными ветвями патологического процесса, взаимно дополняя его клиническую картину (Вартапетова Е.Е., 2008, Лапина Т.Н., 2007]. Моторные нарушения усиливают как болевой синдром, так и диспепсические явления, что накладывает отпечаток на клинические проявления и требует дополнительных лечебных мероприятий (Дудникова Э.В., 2008, Рачкова Н.С., 2007, Печкуров Д.В., 2007).

Открытие Н.pylori коренным образом изменило взгляды учепых и врачей на проблему этиологии и патогенеза широкого круга заболеваний, прежде всего, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) (Ивашкин В.Т., 1999, Комаров Ф.И., 2002, Щербаков П.Л., 2003). Однако, до настоящего времени не разрешены многие вопросы формирования хронической патологии ВОПТ. Далеко не у всех инфицированных H.pylori имеют место клинические и морфологические проявления заболевания (Доморадский П.В., 2003). Проблема ведения Яру/оп-ассоциированных поражений ВОПТ не исчерпывается только эрадикацией возбудителя (Ливзан М.А., 2005, Маев И.В., 2002).

Совершенно очевидно, что синдром диспепсии (СД) при этих поражениях отражает не только местный воспалительный процесс, но и моторные нарушения, а в большинстве случаев еще и психосоматический компонент (Печкуров Д.В., 2005). Из этого следует, что антихеликобактерную терапию следует рассматривать только как

этап комплексного лечения и профилактики обострений. А само лечение должно включать как применение прокинетиков, цитопротекторов, антацидов, так н психотерапевтические средства (Антропов Ю.Ф., 2005).

Основой планирования и проведения мероприятий по профилакгике и лечению заболеваний является эпидемиологический анализ (Баранов A.A., 2002). С учетом расширяющихся диагностических возможностей, огромного круга лекарственных средств, все более настойчиво проявляется требование рационального подхода к их назначению (Кашннкова С.Н., 2008]. При этом должны учитываться не только непосредственные, но и отдаленные результаты лечения, снижение затрат, связанных с рецидивированием заболевания, в конечном итоге с достижением длительной ремиссии или полного выздоровления.

Цель работы

На основе клинико-анамнестических и морфо-функцнональных характеристик разработать и обосновать экономически эффективный комплексный и этапный подход к профилактике, раннему выявлению и лечению Я./п'/оп-ассоциированного поражения верхних отделов пищеварительного тракта у детей.

Задачи исследования

1.Определить диагностическую значимость комплекса клинических и анамнестических данных для раннего выявления и определения тактики ведения пациентов с поражениями гастродуоденальной зоны.

2.Выявить особенности эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки, моторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта и желудочного кислотообразования у детей с различными формами H.pylori— ассоциированного поражения гастродуоденальной зоны.

3.Разработать клинико-патогенетическую модель формирования патологии верхних отделов пищеварительного тракта как основу для прогнозирования, раннего выявления и профилактики гастродуоденальных заболеваний.

4. Изучить моторно-эвакуаторные нарушения верхних отделов пищеварительного тракта у пациентов с Я.ру/оп-ассоциироваиным поражением гастродуоденальной зоны, их динамику после проведения различных схем антихеликобактерной терапии первой линии, возможности устранения путем включения в терапию прокинетиков.

5,Обосновать комплексный и этапный подход к ведению детей с H.pylori-ассоциированным поражением гастродуоденальной зоны, направленный на устранение основных звеньев патологического процесса и профилактику рецидивов.

6. Провести фармакоэкономическую оценку эффективности различных вариантов

лечения Я.д)'/йГ(-ассоцпированпой патологии гастродуоденалъной зоны для оптимизации ведения пациентов на этапе стационара и амбулаторно.

Научная новпзна исследования

В ходе исследования разработана концепция Я.ду/ог/'-ассоциированного поражения ВОГТТ как единого патологического процесса, формирование различных нозологических форм которого описано разработанной нами клинико-патогенетической моделью, включающей факторы, обуславливающие предрасположенность, способствующие реализации и факторы, непосредственно реализующие заболевание. Выявлено значение факторов антенатального и постнаталыюго анамнеза, способствующих формированию иммупосупрессивного фона, дпсбнотических нарушетш в кишечнике, снижение защитных свойств СО ЖКТ, что облегчает инфицирование H.pylori. Показана роль перинатальных поражений центральной нервной системы (ЦНС) и отягощенной наследственности, инфицпровапия CagA-позитнвнымн штаммами H.pylori как факторов, повышающих вероятность реализации инфекционного процесса в форме язвенной болезни.

Показана стереотипность симптоматики при различных нозологических формах патологии ВОПТ, вместе с тем, установлены существенные особенности эндоскопической картины и морфо-функцпонального состояния СО гастродуоденалъной зоны при H.pylori-негативном и H.pylori-позитивном поражении ВОПТ, а так же сходство по большинству параметров состояния СО гастродуоденальной зоны при Я.^/оп'-ассоциированном гастродуодените и ÜB ДПК.

Впервые показана общность механизмов и сочетанность воспалительных и функциональных изменении СО и моторно-эвакуаторных нарушений при H.pylori-ассоциированном поражении ВОПТ, причем, частота моторно-эвакуаторных нарушений возрастает в постэрадикационном периоде. Научно обоснован комплексный и этапный подход к ведению детей с ///л7мг/-ассощшроваш1ой патологией гастродуоденальной зоны, направленный на устранение основных звеньев патологического процесса и профилактику рецидивов заболеваний.

Стереотипность симптоматики различных нозологических форм патологии ВОПТ на фоне существенных особенностей эндоскопической картины и морфо-функционального состояния СО гастродуоденальной зоны при H.pylori-негативном и Я.д}>/(И7-позитивном поражении ВОПТ обосновывает необходимость неинвазпвпой диагностики H.pylori с определением CagA-статуса уже при первичном обращении пациента с синдромом диспепсии.

Народно-хозяйственное значение работы заключается в том, что разработанная нами клшшко-патогепетическая модель формирования различных нозологических

форм хронического поражения ВОПТ позволяет осуществлять прогнозирование, раннюю диагностику, а так же эффективную профилактику хронических заболеваний гастродуоденальной зоны с учетом влияния факторов, обуславливающих предрасположенность, способствующих реализации и факторов реализующих патологию.

Научно доказано, что применение комплексного и этапного подхода к лечению /f./y/оп-ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны позволяет значительно снизить выраженность моторно-эвакуаторных нарушений ВОПТ в постэрадикационном периоде и вероятность рецидивов заболевания. На основании проведенного нами фармако-экономического анализа обоснованы оптимальные с позиций затраты/эффективность схемы антихеликобактерной терапии и этапность лечения ХГД и ЯБДПК, конкретизированы сроки и содержание дальнейшего наблюдения.

Практическая значимость полученных результатов

Важное народно-хозяйственное значение работы заключается в том, что разработанная нами клинико-патогенетическая модель формирования различных нозологических форм хронического поражения ВОПТ позволяет осуществлять прогнозирование, раннюю диагностику, а так же эффективную профилактику хронических заболеваний гастродуоденальной зоны с учетом влияния факторов, обуславливающих предрасположенность, способствующих реализации и реализующих патологию что позволяет значительно снизить распространенность патологии ВОПТ и затраты на ведение таких больных.

Стереотипность симптоматики различных нозологических форм патологии ВОПТ на фоне существенных особенностей эндоскопической картины и морфо-функционального состояния СО гастродуоденальной зоны при Нду/о/7-негативном и Я./7у/оп'-позитивном поражении ВОПТ обосновывает необходимость неинвазивной диагностики H.pylori с определением CagA-статуса уже при первичном обращении пациента с синдромом диспепсии.

Применение комплексного и этапного подхода к лечению И.pylori -

ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны позволяет значительно снизить выраженность моторно-эвакуаторных нарушений ВОПТ в постэрадикационном периоде и вероятность рецидивов заболевания.

На основании проведенного нами фармакоэкономического анализа определены оптимальные с позиций затраты/эффективность схемы антихеликобактерной терапии и этапность лечения ХГД и ЯБДПК, конкретизированы сроки и содержание дальнейшего наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При различных нозологических формах гастродуоденальной патологии имеет место стереотипность симптоматики на фоке существенных особенностей эндоскопической картины и морфо-функдионального состояния СО в зависимости от Н.ру1оп-статуса, что обосновывает включение неинвазивного теста на Н.ру1оп в стандарт обследования уже при первичном обращении пациента с синдромом диспепсии.

2. Нозологическая форма поражения ВОПТ обуславливается не только Н.ру1оп-статусом, но и действием факторов, обуславливающих предрасположенность и способствующих реализации заболевания, разработанная нами клинико-патогенетическая модель позволяет целенаправленно осуществлять прогнозирование, раннюю диагностику, а так же профилактику хронических гастродуоденальных заболеваний.

3. В основе патогенеза и клинических проявлении Я.ду/оп-ассоциированного поражения ВОПТ имеет место сочетание воспалительных изменений СО, моторно-эвакуаторных и секреторных нарушений, в постэрадикацнонном периоде на фоне купирования воспалительных изменений ВОПТ отмечается нарастание функциональных расстройств.

4. Применение комплексного и этапного подхода к лечению #.д}7оп-ассоциированного поражения ВОПТ, включающего рациональный и дифференцированный выбор препаратов для антихеликобактериой терапии с учетом нозологической формы, назначение прокинетиков в соответствии с предложенной нами схемой позволяет снизить частоту моторно-эвакуаторных расстройств в постэрадикациошюм периоде.

5. В современных условиях организации здравоохранения основой для выбора оптимальных схем ведения детей с различными нозологическими формами поражения ВОПТ на этапах медицинской помощи, конкретизации сроков и содержания дальнейшего наблюдения необходимо проводить фармако-экономический анализ.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр детских болезней лечебного и стоматологического факультетов и пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Внедрение в практику

Дыхательный уреазный тест на определение Н.ру1оп и метод иммунологической диагностики Н.ру1оп, а так же Са§А-антигена внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ДГКБ им.Г.К.Филлипского.

Комплексный и этапный подход к лечению Я./гу/оп-ассоцицрованной патологии ВОПТ используется при ведении пациентов в стационаре и на последующем этапе в амбулаторно-поликлшшческих учреждениях г.Ставрополя.

Фармако-экономическое обоснование рационального выбора лекарственных препаратов для антихеликобактерной терапии, проведенное в ходе исследования легло в основу применяемых в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) Ставропольского края стандартов лечения Н/ту/огг'-ассоциированных заболеваний.

Основные положения работы включены в программу практических занятий и лекционного курса для студентов, интернов, ординаторов и врачей на кафедре педиатрии Ставропольской государственной медицинской академии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 182 страницах компьютерного текста и содержит следующие главы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Библиография включает 176 отечественных и 57 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 30 рисунками.

Личный вклад автора:

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализа, обобщения и научного обоснования полученных результатов. Диссертантом был реализован комплекс клинико-анамнестических, лабораторных, инструментальных исследований, выполнен фармако-экономический анализ на значительном контингенте пациентов с заболеваниями гастродуоденальной локализации.

Автором лично был проведен тщательный анализ, статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, им сделаны достоверные, обоснованные выводы и практические рекомендации.

В.С.Кашников, будучи по специальности детским эндоскопистом, лично выполнял фиброгастроэзофагодуоденоскопии детям, находящимся в исследовании возрасте от 6 до 17 лет, госпитализированных в отделение гастроэнтерологии по поводу обострения хронической патологии верхних отделов пищеварительного тракта. Автором

8

также лично проанализированы клинпко-анамнестические данные и данные дополнительных исследований.

Все разделы диссертации выполнены лично автором при содействии клинико-биохимической лаборатории ДГКБ им. Г.К.Филлипского и патологоанатомического огделепия Ставропольской краевой клинической большщы специализированных видов помощи. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и их внедрения в практику.

Материал и методы исследования

В ходе выполнения научной работы нами был проведен анализ статистических данных, реализован комплекс клинико-анмнестических, лабораторных, инструментальных исследований, выполнен фармако-экономическип анализ на значительном контингенте пациентов с заболеваниями гастродуоденальной локализации.

Материалом для статистического анализа послужили данные Государственной статистической отчетности по Ставропольскому краю (форма 12) за 2000-2010 годы, сведения из годовых отчетов гастроэнтерологического отделения ДГКБ им.Г.К.Филлипского г.Ставрополя.

Клинический раздел работы выполнялся па базе ДГКБ им.Г.К.Филлипского. В ходе реализации цели работы нами было обследовано 304 ребенка в возрасте от 6 до 17 лет, госпитализированных по поводу обострения хронической патологии ВОПТ. Среди обследованных было 104 ребенка с Яду/оп'-негативным ХГД, 159 детей с H.pylori-ассоциироваиным гастродуоденитом и 41 пациент с ЯБДК.

Клинические и анамнестические данные заносились в специально разработанную нами карту и в ходе работы использовались не только для характеристики нозологических форм H.pylori ассоциированной патологии ВОПТ, но и для определения факторов риска формирования отдельных нозологических форм поражении гастродуоденальной зоны.

Эндоскопический диагноз устанавливался в соответствии рекомендациями ESGE, 1995 и РОЭПС, 1999. Ипвазивную диагностику H.pylori осуществляли морфологически методом с полуколнчествениой оценки степени контаминации H.pylori СО желудка (Аруин Л.И., 1993, Логинов A.C., 1999). Забор биоптата производили из антралыюго и фундального отделов желудка биопсионными щипцами во время ЭГДС. Определение уреазной активности H.pylori в биоптатах проводилось наборами «HELPIL-тест» производства ООО «Сннтана СМ» (Россия). О наличии CagA-антигена судили по результатам иммуноферментного анализа определения суммарных антител.

Неинвазивпая диагностика H.pylori проводилась при помощи тест-системы "ХЕЛИК-тест" производства ООО «Синтана СМ» (Россия). Изучение кислотообразующей и двигательной функций ВОПТ проводилось с помощью приборов «Гастроскан-24» (пр-во НПО «Исток-Система» г.Фрязино, Россия).

Для изучения особенностей семейного воспитания и личностных особенностей детей использовались адаптированный вариант детского личностного вопросника Кеггелла, цветовой тест Люшера и опросник анализа семейных взаимоотношений.

Анализ «общей (полной) стоимости болезни» проводили путем учёта затрат, понесённых больницей при проведении диагностики п лечения болезни. Расчёт средней стоимости заболевания в стационаре или тариф заболевания выполнялся по следующей формуле: Тариф = (COIi + COI2+ COI3+...+ COI„) : п , где COIi-2,3..n - показатель стоимости заболевания у 1-го, 2-го, 3-го... n-го больного; п - число больных детей.

Для решения целей и задач, поставленных в исследовании, нами применялись принятые в доказательной медицине методы анализа данных. Дизайн исследования был определен как проспективное лонгитудинальное.

Дескриптивная статистика использовалась для описания статистических показателей. Потенциальные факторы риска синдрома диспепсии были оценены в однофакторном анализе. Для дихотомических переменных были рассчитаны отношения шансов (Odds Ratio, OR) Мантеля-Хансцеля (Mantel-Haenszel) и соответствующие 95% доверительные интервалы (95% ДИ).

Полученные данные были введены в электронную базу данных с использованием программного обеспечения Microsoft Access 2000 software (Microsoft Corp., Redmond, WA). Анализ данных проводились с использованием статистического пакета SAS software, версия 8.2 [SAS Institute Inc., Elliott RJ, 2000].

Результаты исследования и их обсуждение

По нашим данным, удельный вес H.pylori в структуре хронических воспалительных поражений гастродуоденальной зоны у детей и подростков составляет 65,8%, а доля Я.ру/ori-ассоциированного гастродуоденита в структуре ХГД в этой возрастной группе составляет 60,5%. Имеется тесная корреляционная связь между инфицированием H.pylori и эрозивным поражением СО гастродуоденальной зоны (г=0,95). Среди детей с H.pylori-негативным ХГД распространенность эрозивных поражений составила 1,9%, с H.pylori-ассовдгарованным гастродуоденитом 14,5%, среди детей с ЯБДПК частота эрозивных поражений составила 41,5% (17 детей).

Основной жалобой были абдоминальные боли, их предъявляли 98,0% (298 больных). При этом только в 19,4% (59 детей) боли имели интенсивный характер, влияя на самочувствие

10

ребенка и нарушая его жизнедеятельность. Преимущественно боли локализовались в эпигастральной области, примерно у половины больных отмечалось их сочетание с болью в левом и/или правом подреберьях, в ряде случаев они носили разлитой характер - 16,1% (49 детех!). Менее, чем у трети больных (30,9% ) в клинической картине преобладали боли натощак или ночные боли, они чаще локализовались в эпигастральной области или носили разлитой характер.

60,0% 50.0%

40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

ХГД1НР-) ХГД1НР+) ЯБДК

Рис 1 - Частота голодных и ночных болей в группах сравнения.

Хотя, такие боли чаще встречались при ЯБДК, их наличие не позволяет исключить Яду/оп-ассоциированный гастродуоденит и даже Яру/огг-негативное поражение гастродуоденальной зоны (Рис. 1). Различие в частоте болей достоверно между Н.ру1ог1-ассоциированными и Яру/оп-негативной формой поражения ВОПТ (р<0,05).

В части наблюдений боли либо связывались с психо-эмоциональными или физическими нагрузками, либо не связывались вообще ни с какими факторами. Такие боли встречались в группах сравнения приблизительно с равной частотой — от 12,8% до 16,3%. Еще приблизительно у четверти больных (25,7% - 78 детей) боли связывались и с пищевыми, и с непищевыми факторами. Примечательно, что связь болей с непереносимостью отдельных пищевых продуктов (молока, цитрусовых, рыбы) достоверно чаще встречалась в группе детей с ХГД, у которых Нру1ог1 выявлено не был.

Имелись определенные возрастные особенности причин болей - у детей до 11 лет значимым фактором развития абдоминальных болей были частые простудные заболевания, физическая нагрузка, погрешности в диете, в этом случае нередко после таких погрешностей у детей наблюдалась рвота. У подростков боли нередко были связаны со стрессами и психическим напряжением, употреблением жареной, копченой, острой пищи, распространенность язвенной болезни в этой возрастной группе была выше, поэтому и значение перечисленных факторов было больше.

Как мы установили, важным дифференциально-диагностическим признаком при поражении гастродуоденальной зоны является фактор, устраняющий или облегчающий боль. У 37,8 % (115 детей) боль уменьшались или купировались самопроизвольно в покое, при перемене положения или после приема небольшого количества жидкости, еще у 20,1% боль проходила после приема препаратов, действие которых при патологии желудка и ДПК мы в большей мере связываем с эффектом плацебо (активированный уголь, пробиотики, панкреатин, аллохол), в таблице они объединены в строку «Прочие лекарственные средства» (Таб.1). В дальнейшем в наших исследованиях, мы считали препарат эффективным, если его эффект достоверно отличался от установленного нами уровня плацебо-эффекта (24,6%). В этом отношении мы так же получили интересные данные. У 58,5% пациентов с заболеваниями гастродуоденальной зоны для купирования боли не потребовалось ни назначения спазмолитиков или прокинетнков, ни назначения антацидных или антисекреторных препаратов. Исходя из представлении о патогенезе хронических воспалительных заболеваний ВОПТ у детей, можно выделить два направления симптоматической терапии абдоминальных болей: купирование нарушений тонуса и моторики, а так же снижение внутриполостной кислотности.

Таблица 1

Факторы, устраняющие или уменьшающие абдоминальные боли в группах сравнения

Фактор, ХГД(НР-) п= 104 ХГД (НР+) п= 159 ЯБДК, и = 41 р<0,05

устраняющий боль абс. % (95% ДИ) абс % (95% ДИ) абс % (95% ДИ)

Самопроизвольно или после приема воды 63 60,6 (51,2-70,0) 42 26,4 (19,2-32,8) 10 24,4 (11,3-37,3) 1:2; 1:3

Прием пищи 21 20,2 (12,5-27,9) 37 23,3 (16,7-29,9) 18 43,9 (28,7-59,1) 1:3

Спазмолитики 39 37,5 (28,2-46,8) 66 41,5 (33,8-49,2) 9 22,0 (9,3-34,7) -

Антациды 26 25,0 (16,7-33,3) 51 32,1 (24,8-39,4) 16 39,1 (24,2-54,0) -

Антисекреторные 14 13,5 (6,7-20,1) 44 27,7 (20,7-34,7) 26 63,4 (48,7-78,1) 1:2; 1:3; 2:3

Прокинетики 58 55,8 (46.3-65,3) 47 29,6 (22,5-36,7) 7 17,1 (5,6-28,6) 1:2; 1:3

Прочие лекарственные средства 38 36,5 (27,2-45,8) 19 11,9 (6,9-16,9) 4 9,8 (0,7-18,9) 1:2; 1:3

Примечание: 1:2- различие между ХГД (НР-) и ХГД (НР+), 1 : 3 различие между ХГД (НР-) и ЯБДК; 2 : 3 различие между ХГД (НР+) и ЯБДК

Известно, что язвенная болезнь - заболевание, в генезе которого большую роль играет кислотно-пептический фактор. В связи с этим логично ожидать, что купированию симптомов этого заболевания могут способствовать меры по нейтрализации соляной кислоты или снижению ее секреции. Из приведенных в таблице лекарственных средств, таким действием обладают антациды и антисекреторные препараты, кроме того, определенным ощелачпвающим действием обладает пища.

Симптомокомплекс, характерный для постпрандиального варианта диспепсии (боли в эпигастралыюи и околопупочной области после приема пищи, маловыраженные, самостоятельно проходящие, чувство дискомфорта в верхней половине живота, быстрая насыщаемость) имелась у 170 больных (55,9%).

...................—Т -—————----—......1..........———-—

ХГД(Ш-) Щ|Ш41 ЯБДЕ

Группы .р .1 рн>.'нач

Рис 2 - Распространенность симптомокомплекса постпрандиалъного варианта диспепсии в группах сравнения.

Частота этого симптомокомплекса в группах сравнения различалась - в 1 группе он встречался у 74 детей (71,2+4,9%), во второй у 82 детей (51,9+4,9%), в третьей у 14 детей (34,1+7,5%), различие достоверно при р<0,05(Рис. 2).

Наряду с характеристикой абдоминальной болевой симптоматики, тщательный анализ был проведен и диспепсического синдрома. Диспепсические симптомы, такие как тошнота и рвота чаще отмечались при в группе детей с Я./гу/оп'-негативным ХГД, (различие достоверно при р<0,05), а отрыжка по нашим данным является наименее специфичным симптомом, она встречается с одинаковой частотой во всех группах.

Важным дифференциально-диагностическим симптомом, отмечавшимся у детей с поражением ВОПТ, преимущественно Я./ту/оп-ассоциированным, являлась изжога, она встречалась у 46,7% (142 ребенка), причем у 6 детей (2%) являлась превалирующим симптомом. Распространенность изжоги в группах сравнения так же различалась: в 1-й группе она составила 17,3%; 95% ДИ 10,0-24,6% (18 детей), во 2-й 56.0%; 95% ДИ 48,363,7% (89 детей), в 3-й - 85,4%; 95% ДИ 74,6-96,2% (35 детей). Различия достоверны при р<0,05 между всеми группами сравнения.

Нами не были выявлены существенные особенности, касающиеся данных осмотра больных различных групп сравнения. В частности, болезненность при пальпации живота в

I □Ас-генвчеснне симптомы ■Надушенияска ОКрасныЭдермог^афиэм I

Рис 3 - Астенические симптомы и ваготоническая направленность парасимпатической регуляции в группах сравнения.

пилородуоденальной зоне, точках Боаса, обложенность языка определялась одинаково часто при различных заболеваниях гастродуоденальной области. У достаточно большого числа детей выявлялись симптомы, свидетельствующие о поражении сопряженных органов: болезненность в точке желчного пузыря у 43 детей (14,1%), в области поджелудочной железы у 28 детей (9,2%), по ходу мезентериальных лимфоузлов у 86 (28,3%) детей, причем частота этих симптомом в группах сравнения значимо не различалась.

Кроме того, во многих случаях имели место астено-вегетативные симптомы (жалобы на головные боли, снижение работоспособности, повышенную утомляемость), нарушения сна в виде позднего засыпания, беспокойного сна, трудного «просыпания». В двух третях случаев отмечались вестибулярные нарушения, свидетельствующие в пользу ваготонии (головокружения, гипергидроз ладоней и/или стоп, красный, длительно сохраняющийся дермографизм). Частота симптомов различалась в группах сравнения (Рис. 3).

60.0V. 50,0«

«0,0«

30,0» 20,0«

10,0«

90 /М

80,OK

70,05«

хгдснр-)

IOU.UK

95,1«

71,1%

и

70,7«

ХГДСНРЧ

Астенические симптомы и ваготоническая направленность парасимпатической регуляции преобладала у детей с ЯБДК, а нарушения сна у пациентов с Я.ду/оп-негативным ХГД. Так же были установлены некоторые возрастные особенности этих состояний. У детей от б до 10 лет заболевания ВОГГГ большинстве случаев сопровождались паразитозами и частыми простудными заболеваниями, а у половины подростков в качестве сопутствующего имелся диагноз патологии ЦНС или синдрома вегетативных дисфункций, остальные состояния встречались реже.

Эмоциональность детей в виде раздражительности, тревожности, плаксивости отметили три четверти родителей (228 семей). Однако только пятая часть семей (20,1%) признали психологический климат в семье неудовлетворительным, почти такое число детей - 58 (19,1%) были из неполных семей, а в трети ответов указывалось на неблагоприятные жилищные условия и низкие доходы. Более трети детей (34,8%) имели дополнительные учебные или физические нагрузки.

Эффективность лечения во многом зависит от сроков между маш[фестацией заболевания и постановкой и диагноза, а так же соответственно, начала лечения. До постановки настоящего диагноза большинство детей предъявляли жалобы гастроэнтерологического профиля в течение достаточно длительного времени - от 1 года до 4 лет и более (77,6%). Однако внимания со стороны родителей эти жалобы не привлекали, более 60% родителей с детьми к врачу не обращались, и 208 детей из числа наблюдаемых (68,4%) достаточно длительно соответствующего обследования и лечения не получали. При анализе карт развития ребенка (Ф 112), мы обнаружили, что, несмотря па наличие неблагоприятных анамнестических факторов, подавляющее большинство детей не было отнесено в группу риска по развитию заболеваний органов пищеварения. Таким образом, диагноз гастродуоденальной патологии и назначение лечения запаздывали на 3-5 лет.

Подавляющее большинство наблюдаемых нами детей - 249 (81,4%) отмечали сезонность обострения, в том числе у 213 детей (70,1%) обострения случались в период с сентября по апрель и лишь у 11,3% детей обострения патологии ВОПТ приходились на летние месяцы. Отсутствие симптоматики в летнее создавало картину мнимого благополучия и не мотивировало медицинских работников и родителей проводить противорецидивные мероприятия, включая санаторное лечение. Такое противорецидивное лечение летом среди наблюдаемых нами детей прошло только 5,8%. Во многих случаях назначались «дежурные» курсы желчегонных трав, биопрепараты, ферменты, поливитамины, таким образом, упускалась возможность предупреждения осенних рецидивов путем активного использования физических факторов. Более того, в трети случаев (32,0%) в рекомендациях участковых педиатров необоснованно предлагалось ограничение двигательной активности.

Таким образом, в ходе исследования дана характеристика субъективной абдомипальной болевой симптоматики у детей с хроническими гастродуоденальпыми заболеваниями и оценены дифференциально-диагностические признаки. Анализ широкого спектра клинико-анамнестическнх данных не выявил принципиальных отличий при различных нозологических формах гастродуоденалыюн патологии, ассоциированной с H.pylori. Хотя именно эти данные являются основой для предварительной диагностики на амбулаторном этапе. Несмотря на это, согласно сложившимся стереотипам, еще до проведения лабораторно-инструментального обследования, во многих случаях врач первичного звена стремится недостаточно обоснованно установить нозологический диагноз. Это ведет к задержке проведения необходимых обследований, отодвигает сроки назначения рациональной этиопатогенетической терапии.

Эндоскопически, изменения гастродуоденалыюй зоны, были нами отмечены у абсолютного большинства больных, в том числе изменения СО ВОПТ у 292 детей (96,1%), а двигательные нарушения у 180 детей (59,2%), в большинстве случаев признаки поражения СО и двигательные нарушения сочетались. Только у 12 детей (3,9%) при ЭГДС патологических изменений зафиксировано не было.

Наиболее распространенным эндоскопическим диагнозом являлся гастродуоденит, то есть распространенное и на СО желудка, и на СО ДПК воспаление, такое поражение было диагностировано у 87,5% (266 детей), в остальных случаях имел место изолированно гастрит или дуоденит.

Ведущей формой поражения СО ВОПТ были поверхностные поражения, когда единственным эндоскопическим критерием воспаления являлась гиперемия, очаговая или разлитая (эритема), при этом в эндоскопических заключениях нередко фигурировал диагноз «поверхностный гастрит», что соответствует термину эритематозная гастропатия, согласно МСТ. У 97 пациентов (31,9%) наряду с гиперемией имел место отек СО желудка, который расценивался как признак гипертрофической гастропапга, и у 42 детей (13,8%) обнаруживались эрозии СО желудка или ДПК. Имелись существенные отличия в структуре гастропатий в группах сравнешы (Рис.4).

8Щ№»

60.0».

30.о«*

10ЛП

10.0»»

70ЛН

ООН

^ригкмпттная

Эрзгзньшкш

О Ii pviui,) И 2 группа НЭгруппа

Рис 4 - Структура гастропатий в группах сравнения.

Эритематозные изменения СО желудка достоверно чаще обнаруживались при H.pylori-негативном ХГД - 76,0% (95%ДИ 67,8-84,2%), чем при Я.ру/оп'-ассоциированном ХГД и ЯБДПК, соответственно 50,9% (95%ДИ 43,1-58,7%) и 12,2% (95%ДИ 2,2-22,2%). Гипертрофическая гастропатия была наиболее характерна для обеих форм H.pylori-ассоциированного поражения ВОГГГ, причем различия между 2 и 3 группами недостоверны. р>0,05. Нами выявлена статистически значимая взаимосвязь между инфицированием Н.pylori и формой поражения СО ВОПТ (х2=10,7).

Локализация воспалительного процесса в гастродуоденальной области при различных нозологических формах поражений ВОПТ по данным эндоскопического исследования представлена в таблице. Из представленных данных следует, что при Н./ту/оп-негативном ХГД почти у всех больных воспалительные изменения СО локализовались в антральном отделе желудка, у трех четвертей больных они затрагивали СО луковицы ДПК, у четверти распространялись на фундальный отдел желудка. В каждом десятом случае эндоскопических признаков изменения СО не обнаруживалось

(Табл. 2).

Таблица 2

Локализация изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в группах

сравнения

Наблюдаемые больные п=304

Локализация ХГД (НР-), п=104 ХГД (НР+), п=159 ЯБ, п=41

абс % (95% ДИ) абс % (95% ДИ) абс % (95% ДИ) Р< 0,05

Антральный отдел 91 87,5 (81,1-93,9) 143 89,9 (85,2-94,6) 40 97,6 (92,9-100,0) -

Фундальнын отдел 29 27,9 (19,3-36,5) 56 35,2 (27,8-42,6) 8 29,5 (15,5-43,5) -

Двенадцатиперстная кишка 79 76,0 (67,8-84,2) 145 91,2 (86,8-95,6) 39 95,1 (88,5-100,0) 1:3

Изменения отсутствуют 10 9,6 (3,9-15,3) 2 1,3 (0,0-3,1) 0 0,0 1:2 1:3

Примечание: 1:2 — различие между ХГД (НР-) и ХГД (НР+), 1 : 3 различие между ХГД (НР-) и ЯБДК; 2 : 3 различие между ХГД (НР+) и ЯБДК

У больных с H.pylori-позитивным ХГД и ЯБДПК эндоскопическая картина была несколько иной: почти во всех наблюдениях имело место сочетание признаков поражения СО антрального отдела желудка и ДПК в виде эритематозной или застойной дуоденопатин. Чаще воспалительный процесс в желудке был диффузный и затрагивал фундальнын отдел. Отсутствие каких-либо воспалительных изменений СО ВОПТ при H.pylori-ассоциированиых поражениях отмечалось достоверно реже (р<0.05).

Двигательные нарушения в виде гастроэзофагеалыюго или дуоденогастрального

рефлюксов были зарегистрированы нами у большей части пациентов — 161 из 304 (53,0%),

распространенность этих нарушений была достоверно выше у детей с ЯБДПК - 78,0%

(95% ДИ 71,5-84,5), чем при HP (+) ХГД - 54,7% (95% ДИ 47,0-62,4) и НР(-) ХГД - 40,4%

(95% ДИ 31,0-49,8). Наиболее распространенным вариантом двигательных расстройств,

выявлявшихся при эндоскопии являлся ДГР 118 детей (38,8%), Гиперемия нижней трети

пищевода, которая расценивалась нами как признак рефлюкс-эзофагита или

непосредственно гастроэзофагеальный рефлюкс имелись у 95 детей (31,3%). Сочетанные

19

нарушения моторики кардиальной и антральной зон желудка встречались у 52 пациентов (17,1%).

Таким образом, для Я.ру/оп-ассоциированных поражений гастродуоденальной зоны характерна гипертрофическая гастропатия, «зернистость» слизистой, распространение процесса на фундальный отдел и эритематозная или застойная дуоденопатия.

При морфологическом исследовании биоптатов антрального отдела желудка у большинства детей нами были выявлены признаки хронического гастрита различной степени активности (Рис.5).

дал1!»

Вьфаденнэя Умеренная иішітіачьнлії Ог^ТіП^їг

Сютеншнфшырэдш

□ ХГД(НР-) ®ХГД(НР+) ®ЯБДК I

Рис 5 - Степень лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки желудка у детей с гастродуоденитом и язвенной болезнью.

Более чем у половины детей с ЯБДПК в антральном отделе желудка отмечалась выраженная ЛПИ, минимальная степень ее имела место только у 10 детей. У большинства пациентов с Н.руЬп-позатавным гастритом (71,3%) в собственном слое в СО антрального отдела желудка выявлялась выраженная или умеренная ЛПИ с наличием внутриэпителиальных лейкоцитов и лимфоцитов, что расценивалось, как показатель активности воспалительного процесса. Минимальная 1 степень инфильтрации имела место менее, чем у четверти больных, а отсутствовала она только у 3 детей (1,9%).

Отмечалась статистически значимая связь между степенью воспалительных

изменений СО желудка и инфицированием Н.ру1оп (р<0,05, 5С=6,8, К Пирсона (С) = 0,42,

20

при Cmax=0,7). Кроме того, и нейтрофильная инфильтрация, характеризующая максимальную активность гастрита, практически в 4 раза чаще отмечалась в группе детей с Яр>'/оп-ассоцлированным ХГД и ЯБДПК: 5,8% у детей 1 группы, 29,6% во 2-й и 29,3% в 3-

й (р<0,05, х2=2,6).

Кроме того, в двух третях случаев в обеих группах сравнения в биоптатах СО желудка регистрировалось наличие множественных лимфоидных фолликулов, которые часто сочетались с выраженной ЛГГИ, проникающей в СО желудка через lamina propria.

Так же в ходе работы нами была определена степень обсемененности СО желудка H.pylori во 2 и 3 группах и изучена между степенью обсемененности СО и выраженностью морфологических признаков воспалительного процесса.

Выраженная Умеренная Слабая

ЯХГД(НР+) ОЯБДК[

Рис 6 - Степень обсеменности слизистой оболочки желудка при Ii.pylori-ассоциированном гастродуодените и язвенной болезни.

По нашим данным, наибольшая обсемененность H.pylori отмечена у пациентов с

ЯБДПК (Рис. 6). Слабая степень обсеменения H.pylori у пациентов с ХГД встречалась

несколько чаще (различия недостоверны р>0,05).

При анализе зависимости между выраженностью ЛПИ и степенью обсеменения

H.pylori, нами установлено, что умеренная и высокая степень обсеменения H.pylori

характеризуется выраженной инфильтрацией СО желудка (83% и 100% соответственно),

при низкой степени обсеменения H.pylori СО в двух третях случаев развивается умеренная

21

ЛПИ, а в трети — слабая. Различия достоверны (р<0,05), имеет место высокая степень сопряженности между выраженностью ЛПИ и степенью обсеменения СО желудка хеликобактером (-/2=6,9). Полученные данные подтверждают роль Н.pylori в развитии хронического воспаления СО желудка.

Кроме этого, мы проследили частоту выявления различных форм H.pylori и характер их взаимодействия с поверхностным эпителием при гастродуодените и язвенной болезни (Табл. 3).

Таблица 3

Частота различных форм //. pylori и характер их взаимодействия с поверхностным

эпителием при различных формах поражения ВОПТ

Характерис-тика H.pylori ХГД (НР+), п=159 ЯБДПК, п=41 Р< 0,05

абс % (95% ДИ) абс % (95% ДИ)

Палочковидные формы Н. pylori 132 82,9 (77,0-88,8) 25 92,7 (84,7-100,0) -

Кокковидные формы Н. pylori 81 50,9(43,1-58,7) 24 58,5 (43,4-73,6) -

Адгезия Н. pylori 94 79,1 (71,5-86,7) 26 83,4(68,7-98,1) -

Проникновение Н. pylori межклеточно 62 39,0(31,4-46,6) 15 36,6(21,9-51,3) -

Известно, что И. pylori может существовать в двух формах - спиралевидной, способной активно колонизировать эпителий СО, и кокковидной, обеспечивающей устойчивость к неблагоприятным воздействиям. Обе формы, а так же, что закономерно, их сочетание чаще прп язвенной болезни. Кроме того, степень повреждения СО зависит от адгезии и проникновения H.pylori межклеточно. Адгезия Н. pylori к эпителиоцитам была обнаружена более чем у 80% больных с гастродуоденальной патологией, однако чаще она имела место при ЯБДПК. Указанные различия не являются достоверным!, что свидетельствует об однотипности патогенного воздействия Н. pylori на эпителий СО желудка и об отсутсгаш принципиальной разницы между воспалением при ХГД и язвенной болезни.

В рамках исследования мы оценили взаимосвязь между выраженностью морфологических изменений СО и болевого синдрома. Согласно полученным нами данным, у детей с интенсивным болевым синдромом достоверно чаще определялась выраженная степень воспаления слизистой оболочки антрального отдела желудка. При слабовыраженпом болевом синдроме в 2 раза чаще выявлялась слабая степень воспаления (различия статистически значимые (р<0,05) (Таб. 4).

Таблица 4

Выраженность абдоминального болевого синдрома при различной степени и активности воспаления, склероза и обсемененностп Н.ру!огг

антрального отдела желудка.

Морфологический критерий Сильные боли п=178 Слабые боли п=63

абс % (95% ДИ) абс % (95% ДИ)

Ст. воспаления I(слабая) II (умеренная) III (выраженная) 0 43 135 24,1 (20,8-27,2) 75,9 (72,6-79,0) 2 26 35 3,2(1,0-5,4) 41,3 (35,1-47,5) 55,5 (49,2-61,8) р<0,05 р<0,05

Активность воспаления 0(отсутствие) I(слабая) II (умеренная) III (выраженная) 1 6 89 82 0,6 (0-1,2) 3,4 (2,0-4,8) 50.0 (46,3-53,7) 46.1 (42,4-49,8) 1 11 26 25 1,6 (0-3,2) 17,5 (12,7-22,3) 41,3(35,1-47,5) 39,7 (33,5-45,9) р<0,05

Склероз базальных отделов СОЖ и интерстиция 0(отсутствие) I (слабая) II (умеренная) III (выраженная) 4 38 124 12 2,2 (1,1-3,3) 21,3 (18,2-24,4) 69,7 (66,3-73,1) 6,7 (4,8-8,6) 4 17 39 3 6,3 (3,2-9,4) 27,0 (21,4-32,6) 61,9 (55,8-68,0) 4,7 (2,0-7,4) -

Степень колонизации

Н.р.

I(слабая) 2 1,1 (0,3-1,9) 2 3,2(1,0-5,4) -

II (умеренная) 50 28,1 (24,7-31,5) 17 27,0(21,4-32,6)

III (выраженная) 126 70,8 (67,4-74,2) 43 68,3 (62,4-74,2)

При сопоставлении показателен выражешюсти болевого синдрома в зависимости от активности антрального гастрита и степени склеротических изменений достоверных различий отмечено не было. Обращает на себя внимание так же отсутствие достоверных различий в степени колонизации Н.ру1оп у детей с разной степенью выраженности болевого синдрома.

Для изучения кислотообразованпя и моторики ВОПТ из всех групп сравнения нами были отобраны дети для проведения им суточной рН-метрии. Общее число детей оставило 148, в том числе из 1-й группы 52 ребенка, 2-й - 75 детей, 3-й - 23 ребенка. Среднее значение рН кардиального отдела составило 3,0 + 0,82 (95% ДИ 2,7-3,3), тела желудка 2,8+0,92 (95% ДИ 2,6 - 3,0). Самые низкие значения рН этих отделов были отмечены в группе детей с язвенной болезнью, различия по рН в теле желудка достоверны (р<0,05) между 1-й и 3-й группами (Таб. 5).

Таблица 5 23

Средние значения рН кардиального отдела и тела желудка за период измерения в группах сравнения

Статистический показатель ХГД(НР-), (п = 52) ХГД (НР+), (п = 75) ЯБДПК, (п=23)

кардия тело кардия тело кардни тела

Ср. арифметическое 3,2 3,0 3,0 2,7 2,6 2,3

95% доверительный интервал 2,8-3,5 2,7-3,2 1,4-3,5 2,4 -3,0 2,1-3,2 2,0 -2,6

У детей с ХГД, ассоциированным с Н.ру1оп кислотность оказалась выше, чем в 1 группе, но ниже, чем у детей с ЯБДПК, эти различия недостоверны, р>0,05.

Известно, что патогенньш потенциал повышенной кислотности зависит не столько от средних значений, сколько от времени в течение суток, когда рН находится ниже определенных цифр. В связи с этим нами был проведен анализ кислотного профиля тела желудка. Отмечено, что в течение суток большую часть времени (55%) уровень рН не превышает 1,9. По нашим данным приблизительно пятую часть времени - 21,2% в теле желудка поддерживается слабо кислая среда (рН>4,0). И около четверти времени исследования кислотность колебалась в шгтервалах 2,0^1,0.

В качестве решающего признака патологического рефлюкса признается «составной» показатель - индекс Ое Мее81ег. Нормальными считаются значения, не превышающие 14,7, повышенным индекс оказался у 26,5% обследованных детей, в том числе в 1-й группе у 21,6%, во 2-й у 24,9%, чаще всего повышение индекса отмечалось в у детей с ЯБДПК (Рис.7). Таким образом, патологический индекс чаще всего встречался у детей с НР-ассоциировашюй патологией В01II, особенно с язвенной болезнью.

пхгд1нр-) пхгд{нр+) оябдк^

Рис 7 - Частота патологического индекса Эе Мее.ч1ег в группах сравнения

Нами изучались факторы антенатального и перинатального анамнеза, наследственность, сведения о заболеваемости и лечении детей в различные возрастные периоды, данные социального анамнеза, пищевого статуса и другие.

Согласно полученным данным, отягощенный акушерский анамнез и патологическое течение родов встречались в анамнезе у детей с ЯБДПК чаще, причем в последнем случае различие достоверно (р<0,05) (Таб. 6).

Влияние этих факторов на состояние здоровья новорожденного ребенка заключается в высоком риске родовой травмы и повреждения ЦНС, а кесарево сечение препятствует формированию нормального биоценоза у ребенка. Согласно нашим данным, наличие в анамнезе ВУИ отмечалось у детей с Я.ру/оп'-негативным ХГД достоверно реже (р<0,05).Следствием комплекса неблагоприятных воздействий антенатального и интранатального периодов является патология ЦНС. Среди ближайших отдаленных исходов перинатальных поражений ЦНС называют гидроцефальный синдром, вегетативные дисфункции, невротические реакции, обуславливающие формирование вегетовисцеральных нарушений, психосоматической патологии. В наших исследованиях показано, что поражения ЦНС перинатального генеза достоверно чаще встречались в группе пациентов с ЯБДК и по отношению к Яр>'/оп-негативному и к Н.ру1оп-

позитивному ХГД (р<0,05).

_

Особенности антенатального и перинатального периодов в группах сравнения

Анамнестические факторы ХГД(НР-), п= 104 ХГД (НР+), п = 159 ЯБДПК, п = 41 Р< 0,05

абс % (95% ДИ) абс % (95% ДИ) абс. % (95% ДИ)

Экстрагени-тальная патология матери 70 67,3 (58,3-76,3) 106 66,7 (59,4-74,0) 28 78,3 (65,7-90,9) -

Урогенитальные инфекции матери 14 13,4 (6,9-19,9) 18 11,3 (6,4-16,2) 7 14,6 (3,8-25,4) -

Анемия во время беременности 51 49,0 (39,4-58,6) 74 46,5 (38,7-54,3) 17 41,6 (26,5-56,7) -

Отягощенный акушерский анамнез 23,1 (15,0-31,2) 38 23,9 (17,3-30,5) 16 39,0 (24,1-53,9) -

Патологическое течение родов 53 51,0 (41,4-60,6) 78 49,1 (41,3-56,8) 29 70,7 (56,9-84,6) 2:3

Преждевременные роды 11 10,6 (4,7-16,5) 16 10,1 (5,4-14,8) 6 14,6 (3,8-25,4) -

Внутриутробные инфекции 10 7,6 (2,5-12,7) 31 19,5 (13,3-25,7) 8 19,5 (7,4-31,6) 1:2

Перинатальное повреждение ЦНС 21 20,2 (12,5-27,9) 23 19,5 (11,6-23,6) 17 41,6 (26,5-56,7) 2:3

Примечание: 1:2- различие между ХГД (НР-) и ХГД (НР+), 1 : 3 различие между ХГД (НР-) и ЯБДК; 2 : 3 различие между ХГД (НР+) и ЯБДК

Фактором, определяющим формирование биоценоза ЖКТ, в том числе и верхних его отделов является грудное вскармливание. Грудное молоко предотвращает прикрепление бактерий к клеткам СО желудка и способствует усилению защиты СОЖ от негативного влияния бактериальной флоры, непродолжительное грудное вкармливание облегчает инфицирование Н.ру1оп. Нами было установлено, что продолжительность грудного вскармливания была выше у детей с Я.р>'/ог/-негативным ХГД по сравненшо со 2 и 3 группами (9,5 мес, 6,3 мес и 6,9 мес соответственно в 1, 2 и 3-й группах). Грудное вскармливание до года и более встречалось в 1- группе достоверно чаще (р<0,05). Кроме того, нами получены данные о том, что повторные курсы антибиотиков на первом году жизни ассоциируются риском инфицирования И.ру1оп.

Нами выявлено, что в группе детей с патологией ВОПТ ассоциированной с Н.pylori, независимо от формы, значительная часть родственников первой линии отмечала наличие язвенной болезни, гастрита, дуоденита - 64,0% (128 детей), а у детей с //.ру/оп-негативным ХГД болезни ВОПТ отмечались в 41,3% случаев (43 ребенка), различие достоверно (р<0,05).

При этом наибольшая наследственная отягощенность и по язвенной болезни, и по гастриту/гастродуодениту встречалась у детей, страдающих ЯБДПК. По-видимому, в развитии ЯБ играет роль сочетание как наследственного фактора, например, программирующего желудочную гиперсекрецию или цигопротективные свойства СО желудка, так и свойств микроорганизма, например, высокая патогенность, кодируемая CagA-антигеном.

В этом отношенни, мы изучили связь CagA-статуса с нозологическими формами H.pylori-ассоциированной патологии ВОПТ для чего провели обследование на CagA антиген детей 2 и 3 групп. Оказалось, что CagA-позитивные штаммы встречаются у 36,0% H.pylori-позитивных пациентов (72 ребенка). При ХГД удельный вес высокопатогенных штаммов составляет 24,5% (95% ДИ 17,8-31,2) - 39 детей, а при ЯБДК достигает 80,5% (95% ДИ 68,0-92,6), что превышает показатель распространенности во 2 группе в 3,2 раза (р<0,05) (Рис. 8).

Рис 8. - Частота CagA- позитивных штаммов при Я.ду/оп-ассоциированном хроническом гастродуодените и язвенной болезни.

Согласно нашим данным, частота аллергических заболеваний оказалась приблизительно одинаковой в группах детей, инфицированных Н.pylori. Повышение частоты аллергической патологии у детей 1-й группы, на наш взгляд, свидетельствует о

том, что участи детей воспаление СО. желудка и ДПК может иметь аллергическую природу и быть вариантом гастроинтестинальной непереносимости (Рис. 9).

40,0%

] о>:гд (НР-) вхгдснр*) оябдк

Рис 9 - Частота аллергических заболеваний, гельминтозов и частых ОРВИ в группах сравнения.

Паразитозы (лямблиоз, аскаридоз, энтеробиоз) достоверно чаще встречались у детей первой группы и, по-видимому, имели определенное значение в формировании симптоматики, а более частые острые заболевания при Я.ду/оп'-ассоциированной патологии ВОПТ отражают иммуномодулирующие свойства микроорганизма (Корсунский А.А., 2002).

Кроме того, у детей с Нру/огг-ассоциированной патологией ВОПТ в 1,7 раза в анамнезе отмечался острый гастрит или гастроэнтерит. Это можно объяснить, если принять во внимание, что острое воспалительное поражение СО желудка может предшествовать хроническому, кроме того, дебют хеликобактерной инфекции может протекать по типу острого гастрита.

Поражения ВОПТ относятся к числу заболеваний, в развитии и течении которых значительную роль играют психологическая и социальная составляющая, а так же особенности семейного уклада, материально-бытовые факторы, а так же вредные привычки старших членов семьи. По-видимому, нельзя выделить исключительно психосоматические или инфекционные варианты поражения ВОПТ, поэтому и в случае верифицированных Н.ру1оп-ассоциированных заболеваний необходимо исследовать потенциально возможные причины, отягощающие течение ХГД.

Распространенность неблагоприятных социально-бытовых факторов и вредных привычек в группах сравнения.

Факторы ХГД СНГ-), п= 104 ХГД (НР+), п= 159 ЯБДПК, п = 41 Р< 0,05

абс % (95% ДИ) абс % (95% ДИ) абс. % (95% ДИ)

Конфликты в семье или в школе 85 81,7 (74,3-89,1) 61 38,4 (30,8-46,0) 37 90,2 (81,1-99,3) 1:2 2:3

Неполная семья 19 18,2 (10,8-25,6) 26 16,4 (10,6-22,2) 8 19,5 (7,4-31,6) -

Неудовлетворительные условия проживания 25 24,0 (15,8-32,2) 64 40,3 (32,7-47,9) 16 39,0 (24,1-53,9) 1:2

Вредные привычки родителей 38 36,5 (27,2-45,8) 55 34,6 (27,2-42,0) 15 36,6 (21,9-51,3) -

Употребление алкоголя, курение детей 29 27,8 (19,2-36,4) 24 15,1 (9,5-20,7) 4 9,8 (0,7-18,9) 1:3

Примечание: 1:2- различие между ХГД (НР-) и ХГД (НР+), 1 : 3 различие между ХГД (НР-) и ЯБДК; 2 : 3 различие между ХГД (НР+) и ЯБДК

Только у 39,8% обследованных детей (121 ребенок) было отмечено отсутствие конфликтов в школе или дома, остальные дети жаловались на проблемы во взаимоотношениях с одноклассниками, учителями, родителями, сложности в обучении, например, высокие учебные или внеучебные нагрузки, различия достоверны между 1-й и 2-й, а так же между 2-й и 3-й группами (р<0,05). Согласно полученным данным, 82,6% детей воспитывались в полных, а 17,4% - в неполных семьях, различия между группами недостоверны (Таб. 7). Неудовлетворительные условия проживания, в том числе отсутствие удобств в доме, переуплотпепость были отмечены более, чем у трети опрошенных, несколько чаще в группах с H.pylori-ассоциированной патологией. Известно, что циркуляция Н.pylori н его распространенность в популяции зависит от социально-экономического статуса (Корсунский A.A., 2006). Наши данные подтверждают эту закономерность - различия в условиях проживания между Н.ру1оп-позитивным и негативным ХГД достоверны (р<0,05).

Огромное влияние на формирование личности ребенка, его адаптацию в жизни оказывает стиль семейного воспитания. Нами были изучены особенности семейного уклада и отношений между детьми и родителями. По нашим данным, самой распространенной формой нарушения детско-родительских отношений была потворствующая гиперпротекция, когда ребенок находится в центре внимания, максимально удовлетворяются все его потребности, что нередко побуждает ребенка высказывать необоснованные жалобы, в том числе и на абдоминальные боли. Такая форма преобладала у школьников с //.ду/оп-негатпвным ХГД (38,5%).

Кроме того, по результатам теста Люшера у детей отмечено повышение значений стандартного отклонения от аутогенной нормы (22,3+0,4) и вегетативного коэффициента (2,7+0,3) (в сравнении с 3,9+0,5 и 1,4+0,5 соответственно (р<0,05)). Таким образом, показано, что дети с поражением ВОПТ имели высокий уровень непродуктивной нервно-психической деятельности и напряженности, а также излишне возбудимы, склонны к паиическим реакциям. В лечение таких детей необходимо включать мероприятия, направленные на профилактику и коррекцию психологических нарушений.

Итак, проведенная в рамках нашего исследования оценка факторов риска реализации варианта Я./ту/от-г'-ассоцинрованной патологии ВОПТ выявила определенные закономерности, предопределяющие ту или иную форму патологии ВОПТ. Установлены наиболее вероятные предикторы формирования гастродуоденальной патологии. Систематизировать и наглядно представить полученные данные можно с помощью клинико-патогенетической модели формирования патологии ВОПТ (Рис. 10). Следует отметить, что в данную модель нами включены только те факторы, влияние которых изучалось в ходе настоящей работы. Мы признаем, что не учтен ряд достаточно известных факторов развития заболеваний ВОПТ, таких как прием лекарственных препаратов, предрасположенность к аллергической и аутоиммунной патологии, наличие эндокринно-обменных нарушений и другие. Тем не менее, в представленном ввде модель позволяет прогнозировать развитие заболевания, выявлять факторы предрасполагающие к реализации, реализующие заболевание и предпринимать меры по их элиминации.

В качестве комментариев к модели можно отметить, что итогом действия неблагоприятных анамнестических факторов во 2-й и 3-й группах может являться формирование иммуносупрессивного фона, дисбиотпческих нарушешш в кишечнике, снижение защитных свойств СО желудка, что облегчает инфицирование Н.ру1оп. Наличие перинатальных поражений ЦНС и отягощенная наследственность программируют реализацию инфекционного процесса в форме ЯБ. Нами не выявлено факторов анамнеза, предрасполагающих к развитию Я./ту/оп-негативного ХГД. Неудовлетворительные

30

условия проживания, в том числе переуплотненность, отсутствие удобств в доме повышают микробную циркуляцию в семье, а наличие Н.ру!оп у членов семьи реализует патологию ВОПТ в форме Я.ру/оп-ассоциированного хронического гастродуоденита.

Рисунок 10

Клшшко-патогенетнческая модель формирования патолопш ВОПТ

Факторы анамнеза, обуславливающие предрасположенность и результат пх действ™

ХГД НР- ХГДНР+ ЯБДК

Внутр1гутробные инфекции 11епродолжительное грудное вскармливание Повторные курсы антибиотиков на 1-году жизни Перепесешгые инфекции жкт Внутриутробные инфекции Непродолжительное грудное вскармливание Перинатальное поражение ЦНС Повторные курсы антибиотиков на 1 -году жизни Отягощенная по ЯБ наследственность

Предпосылки к инфекционному поражению ВОПТ Предпосылки к инфекционному поражению ВОПТ в форме ЯБ

Факторы, способствующие реализации и результат их действия

ХГДНР- ХГДНР+ ЯБДК

Патологая центральной и вегетативной НС Психо-социальная дезадаптация Особенности личности Неудовлетворительные условия проживания Впутрисемейный контакт с носителем Н.ру1оп Снижение резистентности Патология центральной и вегетативной НС Контакт с носителем высокопатогенного штамма Н.ру1оп Психо-социальная дезадаптация Особенности личности

Формирование микро-циркуляторных расстройств, двига-тельиых нарушешш, висцеральной пшер-чувствительносги Повышение вероятности неблагоприятного исхода при встрече с инфекционным агентом Формирование микроцирку ляторных и секреторных расстройств, двигательных нарушешш Повышение вероятности неблагоприятного исхода при встрече с высокопатогенным инфекционным агентом

Факторы, реализующие заболевание и результат их воздействия

ХГДНР- ХГДНР+ ЯБДК

Нарушения питания и режима Паразпгозы Аллергия Вредные привычки и пристрастия Инфицирование H.pylori Инфицирование высокопатогенными штаммами H.pylori

Воспаление СО ВОПТ, преимущественно поверхностное, двигательные нарушения Воспаление СО ВОПТ, преимущественно выраженное с высоким риском гастродуоденальных эрозий Воспаление СО ВОПТ, преимущественно выраженное с высоким риском гастродуоденальных эрозий, язвенного процесса

Так же в ходе исследования мы изучили взаимосвязь воспалительных изменений слизистой оболочки ВОІТГ и моторно-эвакуаторных нарушений у детей при H.pylori-ассоциированной патологии, а так же динамики этих нарушений при использоваїпга различных схем эрадикационной терапии.

Частота моторных нарушений увеличивалась с возрастом ребенка при ХГД, длительность заболевания ХГД тесно коррелировала с возрастом ребенка и, соответственно с частотой нарушений моторики (г=0,71). Таким образом, ХГД, ассоциированный с H.pylori, является прогрессирующим заболеванием, при котором к воспалительным изменениям СО по мере развития патологического процесса присоединяются и двигательные расстройства.

Нами так же изучалась зависимость частоты нарушений моторики ВОПТ от обсемененности H.pylori СО желудка и выраженности морфологических изменений в СО желудка. Морфологическое исследование биоптатов СО антрального и фундального отделов желудка было проведено у 67 детей. Анализ полученных данных не позволил нам говорить о прямой зависимости частоты ГЭР от степени обсеменения СО желудка, в то время как частота выявления ДГР или сочетанных нарушений моторики ВОПТ возрастала по мере увеличения степени обсеменения H.pylori (Таб. 8).

Таблица 8

Частота нарушений моторики верхних отделов пищеварительного тракта при различной степени обсемененности Н.ру!ог/' слизистой оболочки желудка

Степень обсемененности Н.pylori ГЭР ДГР Всего детей с нарушениями моторики

Абс. % (95% ДИ) Абс. % (95% ДИ) Абс. % (95% ДИ)

С лабая(+)(п= 13) Умеренная (++) (11=42) Выраженная (+++) (п=12) 6 29 46,1 (32,3-59,9) 69,0 (61,9%-76,1) 3 13 23,1 (11,4-34,8) 30,9 (23,8-38,0) 9 34 69,2 (56,4-82,0) 80,9 (74,8-87,0)

4 33,3 (19.7-46,9) 6 50,0 (35,6-64,4) 7 58,3 (44,1-72,2)

Можно так же отметить и тот факт, что при слабой обсемененности ГЭР и ДПР не сочетались между собой, а при умеренной ц выраженной в трети случаев имели место сочетанные нарушения моторики. Достоверные различия получены нами по общей частоте распространенности двигательных нарушений при слабой и сильной степени обсемененности антралыюго отдела (р<0,05).

Таким образом, Я./ту/оп-ассоциированные поражения ВОПТ в большинстве случаев сопровождаются моторными нарушениями в виде рефлюксов. При этом ГЭР и рефлюкс-эзофагит наблюдаются при ЯБДПК чаще, чем при ХГД, Недостаточность кардии в определенной степени связано со степенью воспалительной инфильтрации СО фундального отдела желудка. Частота ДГР находится в прямой зависимости от степени обсеменения слизистой оболочки Н.ру1огг (Таб. 9).

Итак, если двигательные нарушения ВОПТ тесно связаны с воспалительной реакцией СО желудка и обсемененностъю его Н.ру1оп, есть основания полагать, что устранение воспалительных изменений будет способствовать п нормализации моторики. В связи с этим мы изучили динамику моторных нарушений в различные сроки после антихеликобактерпой терапии.

Частота нарушений моторики верхних отделов пищеварительного тракта при различной

степени обсемененности слизистой оболочки желудка

Степень активности Всего детей

гастрита ГЭР ДГР с нарушениями

моторики

Абс. % Абс. % Абс. %

(95% ДИ) (95% ДИ) (95% ДИ)

антрум 4 2 6

Нет(-)(п=6) 66,7 33,3 100

(47,5-85,9) (14,1-52,5)

Слабая (+) (п=22) 12 54,5 6 27,3 14 63,6

(43,9-65,1) (17,8-36,8) (53,3-73,9)

Умеренная (++) 20 58,8 9 26,5 25 73,5

(п=34) (50,4-67,2) (18,9-34,1) (65,9-81,1)

Выраженная(+++) 4 57,1 4 57,1 6 85,7

(п=7) (38,4-75,8) (38,4-75,8) (75,2-98,9)

фундум

Нет(-)(п=7) 3 42,9 4 57,1 5 71,4

(24,2-61,6) (38,4-75,8) (54,3-88,5)

Слабая (+) (п=7) 5 71,4 2 28,6 5 71,4

(54,3-88,5) (11,5-45,7) (54,3-88,5)

Умеренная (++) 1 100 1 100 1 100

(и=1)

Все наблюдаемые нами дети в зависимости от применяемой схемы лечения были рандомизировано разделены на 6 групп и получали тройную терапию в течение одной недели:

1 группа (п=29) - висмута трикалия дищлрат + метронидазол + амоксициллин (BMA);

2 группа (п=22) - висмута трикалия дицитрат + нифурател + кларитромицин (ВМК);

3 группа (п=24) - висмута трикалия дицитрат + нифурател +спирамицин (ВНС);

4 группа (п=25) - омепразол+фуразолидон+амоксициллин (ОФА);

5 группа (п=25) - омепразол + фуразолидон + кларитромицин (ОФК);

6 группа (п=18) - ранитидин + фуразолидон + кларитромицин (РФК).

Детям назначались возрастные дозы, рекомендуемые инструкциями, прилагаемыми к препаратам для лечения Я.ру/ог;-ассоцш1рованных заболеваний.

Повторные эндоскопические исследования проводились с целью контроля эффективности лечения через 10-14 дней после начала эрадикационной терапии у больных с эрозивно-язвенными процессами в ВОПТ и для контроля эффективности

34

эрадикационной терапии через 5-6 недель после окончания лечения. Оценивалось состояние СО ВОПТ и частота нарушений моторики при различных схемах терапии. Отдельно оценивалась рефлнжсная активность после проведения схем терапии, включающих висмута трикалия дицитрат и ингибиторы протонной помпы.

По нашим данным, если до начала лечепия моторно-эвакуаторные нарушения наблюдались у 61,5% (95% ДИ 57,4-65,6%) детей, то через 6 недель после окончания эрадикационной терапии доля таких детей возросла до 70,6% (95% ДИ 66,8-74,4%). Причем в целом частота нарушений возросла за счет ДГР - с 31,5% (95% ДИ 27,6-35,4%) до 49,7% (95% ДИ 45,5-53,9%), в обоих случаях различия достоверны (р<0,05). Кроме того, возросло число сочетанных нарушений моторики с 15,7% до 21,5%. В то же время частота ГЭР и рефлюкс-эзофапгга после проведения эрадикационной терапии незначительно снизилась с 45,5 до 42,7% (р>0,05).

После завершения эрадикационной терапии различные нарушеїпія моторики ВОПТ чаще всего отмечались в 3-й (83,3%) и 5-й (76,0%) группах, где в качестве антибиотика применялись макролиды спирамицин ті кларитромпцин, реже всего 1-й, где использовался амоксициллин (58,6%).

Можно выделить несколько механизмов ГЭР после эрадикации Н.руїогі. Так, после успешной эрадикации, отмечается исчезновения алкилирующего эффекта аммония, получаемого из мочевины с помощью уреазы Н.руїогі, возрастает секреция соляной кислоты. На фоне уменьшения моторной активности желудка, накопление в нем кислого содержимого создает предпосылки для развития рефлюкс-эзофагита.

Сравнительный анализ показал, что ухудшение в плане появления или нарастания моторных расстройств отмечалось у 30% детей в 3-й группе и у 42% детей в 5 группе, хотя стоит заметить, что в целом среди пациентов, которым была проведена антихеликобактерная терапия, независимо от применявшейся схемы нарастание моторных расстройств было отмечено в 31,7% случаев. ДГР реже всего отмечался в 4 группе (40%), ГЭР и эзофагит в 1-й (34,4%), обе группы получали в качестве антибиотика амоксициллин. Чаще всего ДГР выявлялся в 5-й (64%) группе, а ГЭР в 4-й (56%) группе.

Несомненный интерес представляет и динамика рефлюксной активности после проведення эрадикационной терапии схемами на основе впсмута трикалия дицитрата и ингибиторов протонной помпы. Это связано с тем, что перед гастроэнтерологом встает вопрос о выборе в качестве базисного препарата из группы ИПП, которая рекомендуется Маастрихтским консенсусом, 2008, но ограничена к применению в России в детском возрасте или коллоидного соединения висмута, которое разрешено назпачать детям с 4-летнего возраста. Согласно полученным сведениям, через 6 недель после окончания

35

антихеликобактерной терапии, у детей, получавших схемы с включением ИПП все виды нарушений моторики встречались чаще, чем у детей, получавших схемы с включением препаратов висмута, однако различия статистически недостоверны, р>0,05 (Рис. 11).

Вгегедекй с

Нй О! НОР * тштт Ш СОНОВЄ ШСЙіуій

бори

50,0«

40,0*

ЗО/ПІ

Рис 11 - Частота рефлюксов у детей после антихеликобактерной терапии на основе препаратов висмута и ингибиторов протонной помпы.

Итак, эрадикационная терапия не только не решает проблему моторных нарушений у пациентов с Н.руїогі-ассоциированными заболеваниями ВОПТ, но и в ряде случаев усугубляет их. Поэтому на следующем этапе исследования мы изучили эффективность применения прокинетика домперидона, который относится к антагонистам периферических допаминовых рецепторов. Препарат назначался 5 мг 3 раза/сут при массе тела до 30 кг, по 10 мг 3 раза/сут при массе тела более 30 кг.

В ходе выполнения этого раздела была проведена антихеликобактерная терапия 121 ребенку с Дру/оп-ассоциированными заболеваниями ВОПТ. Дети рандомизированно были разбиты на 2 группы - 59 детей, получавших только эрадикационную терапию и 62 ребенка, получавшие, кроме этого, домперидон. В зависимости от сроков и длительности назначения прокинетика дети были разделены на три подгруппы: 1-я - 18 детей у которых

домперидои назначался одновременно с тронной антихеликобактерной терапией; 2-я - 23 детей ребенка, получавших препарат в течение 4 недель, после завершения тройной терапии; 3-я (21 ребенок) подгруппа получала прокинетик как параллельно с тройной терапией, так и после ее завершения.

Частота двигательных нарушений до проведения эрадикации по данным эндоскопического исследования составила 63,6% (77 детей), в том числе ГЭР выявлялся у 52,9% (64 ребенка), ДГР у 37,2% (45 детей), в том числе их сочетание у 18,2% (22 ребенка). Всем детям была проведена 7-дневная трехкомпонентная антихеликобактерная терапия, включающая антибиотик группы макролидов или амоксициллин, имидазол или препарат нитрофуранового ряда, ИПП или коллоидное соединение висмута.

Через 6 недель при повторной ЭГДС сравнивалась частота и выраженность нарушений моторики у детей, получавших и не получавших домперидои. Нами выявлено, что терапия прокинетиками способствовала значительному снижению частоты моторно-эвакуаторных нарушений: если у детей, не получавших домперидои, после эрадикационной терапии рефлюксы выявлялись в 84,7% (95% ДИ 80,0%-89,4%) случаев (50 детей), то среди получавших прокинетик только в 29,0% (95% ДИ 23,2%-34,8%) случаев (18 детей) (р<0,001). Так же достоверно ниже среди получавших домперидои частота ДГР 53,6+6,5% и 25,8+5,6% соответственно, а так же ГЭР - 44,8+6,5% и 11,3+4,0%. Во всех случаях различия статистически достоверны при р<0,05.

Выявлено, что появление моторных дисфункций или их усиление отмечалось реже в группе, получавших прокинетики (41,9%) по сравнению с детьми, их не получавшими (55,3%). Появление ДГР было зафиксировано у 58% детей, не получавших прокинетики и у 37,1% - получавших их, признаки терминального эзофагита обнаруживались соответственно у 45,7% и 29,0%. В то же время, исчезновение указанных изменений чаще отмечалось у детей, получавших прокинетики: ДГР 12,2% и 22,6% детей соответственно, рефлюкс-эзофагит у 22,4% и 27,4%. Сочетапные нарушения моторики ВОПТ не исчезли без прокинетпков ш1 у одного ребенка.

Более детальный анализ показал, что появление или усиление нарушений моторики реже отмечалось у детей, получавших прокинетики одновременно с тройной терапией а уменьшение или купирование их чаще в подгруппе, получавшей домперидои, как вовремя, так и после эрадикационной терапии.

В ходе выполнения исследования была проанализирована фармакоэкономическая эффективность эрадикационной терапии 98 детей, госпитализированных в ДГКБ нм.Филлипского г.Ставрополя. Ежегодно госпитализировались в связи с обострением гастродуоденальной патологии 94 из 98 (95,9%) наблюдаемых, из них 1 раз в год

37

госпитализировались 22 ребенка с ЯБДК и 48 с ХГД, 2 раза в год - 13 больных с ЯБДК и 11 с ХГД. Длительность стационарного лечения при ЯБДК варьировала от 18 до 24 дней, в среднем составляя 20,4+6,1 дней. У больных детей с ХГД длительность пребывания в стационаре колебалась от 14 до 24 дней, в среднем 17,3±1,7 дней.

Последующее амбулаторное лечение у пациентов с ЯБДК продолжалось 14-30 дней, в среднем 27,3+5,9 дней. Дети с ХГД находились на амбулаторном лечении после выписки из стационара достоверно меньше — 16,1+5,2 дня. Таким образом, длительность стационарного и последующего амбулаторного лечения ЯБДК у детей была в 1,5 раза дольше, чем при ХГД. Различия в сроках лечения в зависимости от характера заболевания были статистически достоверными как для стационарного, так и для амбулаторного этапов лечения (р<0,05).

Всем детям была выполнена ЭГДС с получением бноптатов СО желудка для постановки быстрого уреазного теста. При эндоскопическом исследовании во всех случаях оценивали состояние кардиальной розетки и пилорического сфинктера, слизистой оболочки тела и антралыюго отдела желудка, ДПК, учитывали степень выраженности гиперемии, отека, наличие и количество эрозий и язв. Повторное эндоскопическое исследование проводили через 5-6 недель от начала лечения для оценки рубцевания язвенного дефекта и эрадикациц Н.ру1оН.

Экономические расчёты стоимости лечения касались 15 больных ЯБДК и 65 больных ХГД, находившихся на госпитализации в ДГКБ им. Г.К.Филиппского, а после выписки из стационара продолжавших получать лечение амбулаторпо в условиях поликлиник города. Анализ минимизации затрат использовали для установления более экономичной схемы лечения ЯБДК, при доказанной клиническим исследованием одинаковой терапевтической эффективности.

Всем больным с выявленной //./у'/оп-асссщиировашгой патологией ВОПТ назначалась эрадикационная терапия в одном из трех вариантов: субцитрат висмута + амоксициллин + метронндазол (схема САМ), субцитрат висмута + тетрациклин + метронидазол (схема СТМ), ранитидин + кларитромицин (Клацид) + фуразолидон (схема РКФ). При этом схема СТМ назначалась лицам старше 15 лет. Антисекреторная терапия при лечении по схеме СТМ включала прием фамотидина по 40 мг в сутки в течение первых 4 недель, затем - по 20 ли- в сутки в течение последующих 8 недель, по схеме САМ — омепразола по 40 мг в сутки в течении 8 недель.

Анализ динамики купирования симптомов на фоне эрадикациопной терапии показал, что болевой синдром исчезал у детей на 4-5 сутки (среднем 4,7+1,1), в группе сравнения

симптомы купировались на 6-8 сутки (в среднем 7,4+1,3), различия достоверны при р<0,05.

Эффективность эраднкационной терапии оценивалась быстрым уреазным тестом и уреазным дыхательным тестом. По данным быстрого уреазного теста, в группе детей, получавших схему СТМ, частота эрадикацип при ХГД составила 85,0%, прп ЯБДК -72,7%. В группе больных, получавших схему САМ, частота эрадикации при ХГД равнялась 85,0%, при ЯБДК - 81,8%. При использовании схемы РКФ, частота эрадикацип была чуть ниже и составила 82,6%, а среди больных с ЯБДК - 76,9%. В группе больных, получавших схему ДТМ, частота эрадикацип при ХГД составила 85,0%, а при ЯБДК -81,8%. В группе больных, получавших схему ДАМ, частота эрадикации при ХГД составила 90,0%, а при ЯБДК - 81,8%. В группе больных, получавших схему РКФ, частота эрадикации среди больных с ХГД составила 87,0% и при ЯБДК - 76,9%.

Средняя длительность пребывания исследуемых пациентов с ХГД в стационаре составила 17,3 дней. Средняя длительность пребывания больных детей с ЯБДК в стационаре составила 20,4 дней. Средняя длительность амбулаторного лечения у наблюдаемых больных детей с ХГД составила 16,1 дня, количество врачебных посещений в течение срока амбулаторного лечения составляет в среднем 5. При средней длительности амбулаторного лечения ЯБДК 27,3 дней, количество врачебных посещений в течение срока амбулаторного лечения составляет в среднем 8.

Таким образом, прямые медицинские затраты на стационарное лечение ХГД и ЯБДК значительно превышали стоимость амбулаторного лечения, и во всех случаях прямые затраты на лечение ЯБДК были выше, чем при ХГД. В наших исследованиях косвенные затраты были связаны с временной нетрудоспособностью родителей наблюдаемых детей в связи с необходимостью ухода за ребенком. Эти затраты соответствовали заработной плате родителей пациентов за данный период времени.

Анализ «мштмпзации затрат» проводили с учетом сроков купирования болевого и диспепсического синдромов, стоимости лечения, эраднкационной эффективности и степени снижения выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки гастродуоденалыюй зоны.

У детей с ХГД наибольшая клпнико-экономическая эффективность достигалась при применении схемы эраднкационной тераппи САМ, которая была эффективной в отношении эрадикации Я.ру/о/7-инфекции и с точки зрения снижения выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки гастродуоденалыюй зоны. Схема СТМ была более экономически выгодна в отношепии купирования болевого и диспепсического синдромов, но она обладала меньшим эрадикационным потенциалом, что предполагает

39

более высокий риск рецидива заболевания. Схема РКФ не имела существенных клинических или экономических преимуществ перед двумя другими, поэтому ее использование у больных с ХГД представляется наименее целесообразным.

При лечении ЯБДК у детей старшего возраста наибольшая клинико-экономическая эффективность была достигнута при применении схемы СТМ, хотя меньший процент эрадикации в сравнении с другими схемами тераппи вызывает определенные сомнения. При невозможности применения данной схемы у детей младшего возраста предпочтение следует отдавать схеме САМ, которая при более высокой стоимости была достаточно эффективной в отношении купирования клинических сипдромов в более ранние сроки. Применение схемы РКФ при ЯБДК, как и у больных с ХГД, оказывается менее целесообразным.

В результате сопоставления эпидемиологических и клинико-фармакоэкономических данных установлено, что ведение пациентов с ХГД амбулаторно менее затратно в 2,8 раза. При анализе стоимости лечения ЯБДК у детей выявлено, что стоимость стационарного лечения ЯБ незначительно отличается от стоимости лечения ХГД в стационаре и лишь в 1,7 раза более затратно, чем амбулаторное ведение пациентов с ЯБ. Наибольшее количество затрат приходится па ведение пациентов с впервые выявленной ЯБДК в течение первого года наблюдения, однако, эти затраты окупаются качественным обследованием и рационально подобранной терапией, которые в дальнейшем обеспечивают меньшее число рецидивов и осложнений.

Проведенный нами клпнико-экономический анализ H.pylori-ассоциированных ХГД и ЯБДК показал, что различные клинические проявления H.pylori-инфекции у детей имеют неодинаковые экономические последствия, что необходимо учитывать как при экономической оценке качества медицинской помощи, так и при разработке программ проведения лечебных и профилактических мероприятий.

Итак, в процессе работы мы исследовали клинические, анамнестические, эндоскопические и морфо-функциональные аспекты патологии ВОПТ, изучили факторы, обуславливающие реализацию конкретной нозологической форм!,г, построили клинпко-патогенетическую модель, позволяющую осуществлять раннюю профилактику заболеваний гастродуоденалыюй области.

Стереотипность поражения СО желудка при различных нозологических формах //./Л'/оп-ассоцииропанпой патологии, выявленная нами активность и распрострапепность воспалительных изменений позволяют рассматривать неэрозивный и эрозивный ХГД, ЯБДПК как различные формы H.pylori -ассоциированной патологии. Это обосновывает применение стратегии "test and treat" в детской гастроэнтерологической практике и

40

обуславливает необходимость широкого использования неинвазивных методов диагностики.

В ходе работы нами показано, что органические поражения и функциональные расстройства ВОПТ тесно связаны и взаимно отягощают клинические проявления и морфо-функциональные изменения. Показано нарастание моторных расстройств после эрадикацин Н.ру1оп, что, по-видимому является следствием нарушения сложившихся компенсаторных процессов па фоне персистенции Н.ру1оп. Это указывает на необходимость комплексного и этаппого подхода к лечению //.ду/оп-ассоциированной патологии ВОПТ с применением прокннетиков, антацндов, антисекреторных средств. Проведенное нами изучение применения такой схемы подтвердило эффективность комплексного и этапного подхода. Наконец, нами исследованы фармако-экономические аспекты лечения патологии ВОПТ, определены оптимальные лекарственные схемы и организационные формы ведения больных с заболеваниями гастродуоденальной зоны.

Выводы

1. Несмотря на выявленные различия в характеристиках болевого синдрома, частоте изжоги и постпрандиальных симптомов, наследственной отягощенности при Н. ру1о /-/- п е гат шш о м ХГД, Н.ру1оп-позитивном ХГД и язвенной болезни, диагностическая значимость комплекса клинико-анамнестических данных недостаточна для достоверного определения нозологического диагноза, но является основанием для валидации синдрома диспепсии и проведения дифференциально-диагностических мероприятий, включая, в первую очередь, неннвазивный тест на Н.ру1оп.

2. ЭГДС позволяет установить высокоспецифичные для Н.ру1оп-ассощшрованпого изменения слизистой оболочки желудка в виде эрозивной и гипертрофической гастропатии (/_2-10,7), пептических язв, которые в высокой степени коррелируют с морфологическим заключением о выраженности и активности воспалительного процесса, нарушениями моторики и кислотности ВОПТ по данным рН-метрип (р<0,05), что дает основания рассматривать на амбулаторном этапе эндоскопическое исследование в комплексе с пеннвазивным тестом на Н.ру1оп ках падежный метод верификации нозологической формы поражения гастродуоденальной зоны.

3. Разработанная памп клинико-патогепетическая модель формирования патологии гастродуоденальной зоны, включающая взаимодействие факторов анамнеза, обуславливающих предрасположенность, факторов, способствующих реализации и

факторов, реализующих заболевание позволяет осуществлять профилактику, прогнозировать и на ранних этапах выявлять гастродуоденальные заболевания.

4. #./9'/оп-ассоциированные заболеваниями ВОПТ в 61,5% случаев сопровождаются двигательными нарушениями гастродуоденальной зоны, проведение эрадикационной терапии приводит к увеличению частоты и выраженности моторных дисфункций, в большей степени это отмечается при использовании схем, включающих макролиды и в меньшей - амоксициллин и макмирор, кроме того, моторные нарушения усиливают в меньшей степени схемы на основе коллоидного субцитрата висмута, чем с использованием ИПП, включение в состав комплексной терапии прокииетиков (домперидон) способствует уменьшению частоты и степени выраженности моторно-эвакуаторных нарушении ВОПТ, в том числе и связанных с проведением эрадикационных мероприятий.

5. Установленная нами тесная взамосвязь между воспалительными изменениями слизистой оболочки и нарушениями моторики ВОПТ обосновывает необходимость осуществления комплексного подхода к ведению детей с Я./ту/оп-ассоциированным поражением гастродуоденальной зоны, предусматривающего сочетание на различных этапах антпхеликобактерной, прокинетической и цитопротективной терапии, что может обеспечить устранение основных звеньев патологического процесса и профилактику рецидивов.

6. К лечению разных нозологических форм патологии ВОПТ нужно подходить с учетом фармако-экономических характеристик, выбирая при этом оптимальные варианты лечебно-диагностических и профилактических мероприятий, диагностику и лечение ХГД, независимо от Н.ру1оп-статуса в большинстве случаев целесообразно проводить амбулаторно, наибольшие затраты приходятся на ведение пациентов с впервые выявленной язвенной болезнью в течение первого года наблюдения, однако, они оправдываются качественным обследованием и рационально подобранной терапией, что обеспечивает меньшее число рецидивов и осложнений.

Практические рекомендации

1. При первичном обращении пациента с симптомами поражения верхних отделов пищеварительного тракта рекомендуется установить синдромный диагноз, для уточнешш этиологического фактора целесообразно назначить неинвазивный тест на Н.ру1оп.

2. ЭГДС является достаточно информативным методом исследования, позволяющим в комплексе с неинвазивным тестом на Н.ру!оп в амбулаторных условиях верифицировать нозологическую форму патологии гастродуоденальной зоны, не прибегая к

42

морфологическому обследованию биоптатов слизистой оболочки.

3. Профилактику и раннее выявление гастродуоденальных заболеваний следует проводить дифференцированно, с учетом наличия и интенсивности действия выявленных нами факторов, обуславливающих предрасположенность, способствующих реализации и реализующих заболевание, выделяя группы риска по формированию тех иных нозологических форм поражения ВОПТ.

4. У детей с Я.ру/оп'-ассоциированной патологией оптимальными с позиций эффективности эрадикации и снижения выраженности моторных нарушений в постэрадпкациокный период являются схемы антихелпкобактерной терапии на основе амоксициллина, коллоидного соединения висмута и нифуратела.

5. Для скорейшего купирования симптомов и предупреждения рецидивов гастродуоденальных заболеваний рекомедуется использовать этапный подход к лечению, предусматривающий назначение прокинетика (домперидона) одновременно с антихелпкобактерной терапией с последующим курсом до 4 недель, включением в комплекс лечения мукоцитопротекторов.

6. В большинстве случаев ведение детей с хроническим гастродуоденитом, независимо от этиологии, целесообразно осуществлять амбулаторно с проведением малоинвазивных и экономически оправданных тестов, а ведение пациентов с впервые выявленной язвенной болезнью впервые выявленной и в случае обострений в условиях стационара.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Кашников B.C., Климов Л.Я., Вдовпна Т.М., Кулешова O.K., Перетяченко И.В., Жданова H.A., Еремеева О.И., Курьянинова В.А. Рецидивирующая стриктура пищевода у девочки с врожденным буллезным эпидермолпзом. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2002. № 3. С. 99-101.

2. Кашников B.C., Климов Л.Я., Иванис H.H., Токаева П.Б., Полищук А.О., Еремеева О.И., Щербаков П.Л. Распространенность моторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта у детей с хронической гастродуоденальной патологией.// Педиатрия журнал имени Г.Н. Сперанского,- 2002,- № 2 - приложение,- 5-й международный симпозиум «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с H.pylori.- С. 53-54.

3. Кашников B.C., Садовничая Т.А. Структура хронической гастродуоденальной патологии у детей Ставропольского края. // Сборник научных статей Ставропольской государственной медицинской академии, Ставрополь, 2002,- с. 3637.

4. Кашников B.C. Пасечников В.Д., Чуков С.З., Особенности семейной инфицированности H.pylori и ассоциированной заболеваемости.// Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Ессентуки, 2002. С. 168.

5. Кашпиков B.C., Пасечников В. Д., Чуков С.З. К вопросу об эпидемиологии хеликобакторной инфекции.// Сборник научных статей Ставропольской государственной медицинской академии, Ставрополь, 2002. С. 156.

6. Кашпиков B.C., Садовничая Т.А. Анализ патологии ЖКТ у детей Ставропольского края.// Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Ессентуки 2002 г. С. 115.

7. Пасечников В.Д., Чуков С.З., Кашников B.C. Семейный статус по инфицпроваиности H.pylori и проблемы диспансерного наблюдения семейным врачом или врачом -педиатром.// Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Ессентуки 2002 г. С. 134.

8. Пасечников В. Д., Чуков С.З., Кашников B.C. Распространенность хеликобактероной инфекции у детей Юга России.// 1-й конгресс педиатров -инфекционистов России. М, 2003,- С.74.

9. Кашников B.C. , Правдива И. А., Чуков С.З. Эндоскопическая диагностика заболеваний ассоциированных с H.pylori - ннфекцией.//Человек и лекарства, М., 2003,- С. 99.

10. Кашннков B.C. , Чуков С.З. Современные задачи медико-генетических исследований у детей с гастродуоденальной патологией.// 8-ой конгресс педиатров России,- М„ 2003,- С. 60.

11. Кашннков B.C., Чуков С.З. Принципы неинвазивной диагностики H.pylori -ассоциированных заболеваний у детей.// 1-й съезд детских аллергологов России.-М„ 2003,-С.51.

12. Кашников B.C., Щербаков ПЛ., Климов Л.Я., Ивапис H.H. Характер моторных нарушений ЖКТ у детей с хронической патологией гастродуоденальной зоны.// 2-й конгресс педиатров инфекционистов России. М., 2003 - С 89.

13. Кашннков B.C., Галумян О. Н., Сафонов А.Б., Семин С. Г. Современная диагностика заболеваний, ассоциированных с хеликобакторной инфекцией в амбулаторных условиях.// Материалы 3-его конгресса педиаторов инфекционистов России,- М., 2004,- С. 66.

14. Кашннков B.C., Садовничая Т.А. Сопутствующая патология у детей дошкольного возраста с хроническими запорами.// Известия высших учебных заведений. Северокавказский регион. Гастроэнтерология Юга России. Ставрополь, 2005.- с. 77-78.

15. Кашников B.C., Щербаков П.Л., Климов ЛЯ., Иванис H.H. Моторные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей с хроническими заболеваниями гастродуоденальной зоны.// Материалы 12 конгресса детских гастроэнтерологов России, Всероссийское совещание «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» М., 2005,- с.125.

16. Кашннков B.C., Садовничая Т.А. Организация профилактической работы с детьми по предупреждению хронических болезней органов пищеварения ведущих к нарушению социальной адаптации ребенка.// Международная научно-практическая конференция. Крупные города и адресная социальная помощь: проблемы и пути решения. Ставрополь, 2005.- С.125-127.

17. Кашников B.C., Чуков С.З., Галумян О Н., Семин С.Г. Распространенность хеликобактеруноп инфекции у детей Юга России.// Материалы 10-ого съезда педиатров России, февраль 2005 г.- М., 2005.- С.220.

18. Кашннков B.C., Садовничая Т.А. Анализ гастродуоденальной патологии у детей Ставрополья.// Материалы 10-ого съезда педиатров России, февраль 2005 г.- М.,

45

2005,- С.220.

19. Кашников B.C., Чуков С.З., Галумян О.H., Семин С.Г. Семейный статус по инфицированности H.pylori и результаты, диспапсерность наблюдения в рамках семейной службы.// Материалы 10-ого съезда педиатров России, февраль 2005 г,-М., 2005.-С.221.

20. Кашников B.C., Галумян О.Н., Семин С.Г. Информативность методов диагностики хеликобакгерноп инфекции в амбулаторных условиях.// Материалы 1 0-ого съезда педиатров России, февраль 2005 г.- М., 2005,- С. 137.

21. Кашников B.C., Чуков С.З., Галумян О.Н., Семин С.Г. Неинвазнвная диагностика H.pylori - ассоциированных заболеваний в педиатрической практике.// Материалы 1 0-ого съезда педиатров России, февраль 2005 г.- М., 2005.- С.222.

22. Кашников B.C., Щербаков П.Л., Галумян О Н., Семин С.Г., Климов Л.Я. Моторные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей с хроническими заболеваниями гастродуоденальной зоны.// Материалы 10-ого съезда педиатров России, февраль 2005 г.- М., 2005,- С.221.

23. Кашннков B.C., Щербаков ПЛ., Галумян О Н., Семин С.Г. Нарушения моторики ВОПТ у детей с гастродуоденитом.// Материалы 12 конгресса детских гастроэнтерологов России,- М. 2005.- С.191-192.

24. Кашников B.C., Семин С.Г., Сафонов А.Б., Гагумян О.Н. Результаты расширенной диспансеризации детей различных возрастов.// Материалы 12 конгресса детских гастроэнтерологов России,- М. 2005.- С. 253-255.

25. Кашников B.C., Семин С.Г., Чуков С.З., Галумян О.Н. Диагностика хеликобакгериоза у детей.// Материалы 12 конгресса детских гастроэнтерологов России,- М. 2005,- С. 261-262.

26. Кашников B.C., Семин С.Г., Сафонов А.Б., Курилов A.A., Ровенская Ю.В. Использование кинацида в лечении детей с ангинами.// Конгресс «Человек и лекарство». М., 2005,- С.80.

27. Кашников B.C., Семин С.Г., Сафонов А.Б., Москалева C.B., Ровенская Ю.В. Специфические ИГЕ в корреляции с наличием AT к хламидиям, лямблиям, гельминтам, Н. pylori.//Конгресс «Человек и лекарство». М., 2005.- С. 123.

28. Кашников B.C., Щербаков П Л., Цветкова Л.Н., Потапов A.C. Лечение хронических воспалительных заболеваний у детей - драма хеликобакгериоза.// Бюллетень Сибирской медицины. 2005., приложение № 2,- С. 10-13.

29. Кашников B.C., Звягин A.A., Щербаков П.Л., Почивалов A.B. Эзомепразол (нексиум) в лечении функциональной диспепсии у детей по данным суточного Рн-

46

мониторирования.// Бюллетень Сибирской медицины. 2005., приложение № 2.- С. 80-85.

30. Баранов А. А., Щербаков П. JI., Кантиков B.C., Митрохин С.Д., Каганов Б.С., Корсупскнй A.A., Потапов A.C., Катосова JT.K., Самсыгина Г.А., Щербакова М.Ю., Кудрявцева JI.B. Методы нормализации пищеварения у детей с дисбактериозом: пособие для врачей,- М.: МЗ РФ-ГУ НЦЗД РАМН, 2005,- 60 с.

31. Кашппков B.C., Семин С.Г., Семина C.B., Сафонов А.Б., Москалева C.B., Галумян О.Н. Определение специфических IGG-4-антител к пищевым аллергенам у детей.// Материалы 13 конгресса детских гастроэнтерологов России,- М., 2006,- С.267-269.

32. Кашппков B.C., Семин С.Г., Семина C.B., Сафонов А.Б., Москалева С. В., Галумян О.Н. Анализ корреляционных исследований пациентов с HCV-инфекцией в условиях медицинского центра.// Материалы 13 конгресса детских гастроэнтерологов России,- М., 2006.- С.349-350.

33. Кашппков B.C., Образцов A.C., Семин С.Г., Филин В.А. Влияние патологии верхних отделов пищеварительного тракта па течение хронической крапивницы у детей.// Сборник научных работ - РГМУ к 75-летию кафедры ПДБ,- М. 2006,-С.114-117.

34. Кашппков B.C., Семин С.Г., Сафонов А.Б., Галумян О.Н. Роль альтернативной терапии в эрадикации хеликобактерной инфекции у детей и родственников в амбулаторных условиях.// Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии»,- М., 2007,- С.44.

35. Кашппков B.C., Семин С.Г., Сафонов А. Б., Галумян О.Н. Оценка факторов риска у пациентов с заболеваниями ВОПТ, ассоциированных с хеликобактериозом.// Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии»,- М., 2007,- С.137.

36. Кашппков B.C., Филин В.А., Сафонов А.Б., Трунова М.В. Заболевания ЖКТ у детей с атопическим дерматитом.// Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии»,- М., 2007,- С.167.

37. Кашппков B.C., Гюлумян О.Н., Сафонов А.Б., Семин С. Г. Семейные схемы лечения хеликобактерной инфекции в амбулаторных условиях.// Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2007.- Том 86.-№5.- С.32-37.

38. Кашппков B.C., Щербаков П. JL, Кашникова С.Н, Татаринов П.А., Дюков И.В., Щербакова М.Ю. Фармакоэкономическая оценка различных схем эрадикационной терапии хеликобактериза у детей.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2008.- № 7.- С. 111-118.

39. Кашников B.C. Веселова О.Ю. Основные принципы организации рационального питания подростков. Межрегиональная научно практическая конференция. «Здоровый город: российская семья-проблемы, пути решения и перспективы» Ставрополь 2008 г.- С.290-292.

40. Кашников B.C., Щербаков П.Л., Корниенко Е.А. Лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori. // Лечащий врач.-2010.-№7.-С.6-11.

41. Кашников B.C., Щербаков П.Л.,Белоусова Н.Л., Щербакова М.Ю. Эрадикационная терапия антибпотикорезистентных штаммов Helicobacter pylori. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2010.- № 11.- С.103-109.

42. Кашпиков B.C., Щербаков П.Л., Нижевич A.A. Инфекция Helicobacter pylori у детей. Практическое руководство по детским болезням под общей редакцией

B.Ф.Коколиной и А.Г.Румянцева. Гастроэнтерология детского возраста под редакций С.В.Бельмера, проф. А.И.Хавкина, проф. П.Л. Щербакова, 2 том. 2010 г.

C. 138-177.

43. Кашников B.C., Щербаков П.Л.,Белоусова Н.Л., Щербакова М.Ю. Применение суспензии нитрофурановых препаратов в комплексной терапии хеликобактериоза.//Фарматека.-2010.-№ 15.-С. 114-117

44. Кашнпков B.C., Стоян М.В., Климов Л.Я., Курьяшшова В.А., Еремеева О.И. Возрастно-половая и антропометрическая характеристика детей с целиакией в Ставропольском крае. Вопросы детской диетологии, 2011 год, том 9, № 2. С.77-78.

45. Щербаков П.Л., Корниенко Е.А., Кашников B.C. Болезни органов пищеварения у детей при хеликобактериозе. 2011 г. Глава 9. Лечение заболеваний, ассоциированных и инфекцией Helicobacter pylori. С. 118-159.

46. Кашников B.C., Говорун В.М., Дюков И.В., Корниенко Е.А., Корсунский A.A., Кудрявцева Л.В., Щербакова М.Ю., Щербаков П.Л. Гастроэнтерология под общей редакцией Л.Б.Лазебника, П.Л.Щербакова. Хеликобактерноз. Глава 12. 2011 г. С.282-311.

47. Кашииков B.C., Курьянинова В.А., Клпмов Л.Я., Боташева B.C., Еремеева О.И., Кулешова O.K., Стоян М.В. Случай поздней диагностики типичной целиакии у ребенка в возрасте 6 лет. Вопросы детской диетологии.- 2011,- том 9.- №6.- с SS-Öl.

48. Кашннков B.C., Почивалов A.B., Щербаков П.Л., Звягин A.A. Индивидуализация антихеликобактерной терапии при фупкциопальной диспепсии у детей и подростков. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2011.-№1.- С. 22-26.

49. Кашннков B.C., Щербаков П Л., Янова О Б., Белоусова Н.Л., Машарова A.A., Щербакова М.Ю., Фирсова Л.Д., Ким В.А., Говорун В.М. Использование энтерофурпла в эрадикационной терапии хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2011.- Mtl.- С. 85-90.

50. Кашннков B.C., Печкуров Д.В., Пахомова И.А. Психологические особенности детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, госпитализированных в гастроэнтерологическое отделение. //Материалы 19 Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ, Москва 2012 год. с.51-52.

51. Кашннков B.C., Курьяшшова В.А., Климов Л.Я., Стоян М.В., Кулешова O.K. Частота и структура форм недостаточности питания у детей с целиакией. //Вопросы детской диетологии.-2012.- том 10.- №2,- С.71

52. Кашннков B.C., Курьянинова В.А., Климов Л.Я., Стоян М.В., Кулешова O.K. Влияние пролонгированного грудного вскармливания на структуру и сроки манифестации целиаюш у детей. //Вопросы детской диетологии,- 2012,- том 10.-№2,- С. 71-72

53. Кашннков B.C., Щербаков П.Л., Печкуров Д.В. Комплексный подход к лечению Н. Ру!оп-ассоциироваш1ых поражений верхних отделов пищеварительного тракта у детей.//Классическая и прикладная гастроэнтерология.-2012.-38-я сессия ЦНИИ Гастроэптерологии.-С.29

54. Кашннков B.C., Щербаков ПЛ., Печкуров Д.В. Комплексный подход к устранению воспалительных и моторно-эвакуаторных изменений верхних отделов пищеварительного тракта у детей при инфицировании Helicobacter pylori. // Практическая медицина.- 2012,- № 58.- С. 45-48.

Список сокращений

вне - вегетативная нервная система

ВОПТ верхние отделы пищеварительного тракта

ГЭР гастро-эзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ - гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь

ДГКБ - детская городская клиническая больница

ДГР - дуоднено-гастральный рефлюкс

джвп - дискинезия желчевыводящих путей

дпк - двенадцатиперстная кишка

жкт - желудочно-кишечный тракт

ипп - ингибиторы протонной помпы

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ПЦР - полимеразная цепная реакция

со - слизистая оболочка

УЗИ - ультразвуковое исследование

хг - хронический гастрит

хгд - хронический гастродуоденит

цне - центральная нервная система

эгде - эзофагогастродуоденоскопия

ЯБ - язвенная болезнь

НР- - //./?у/ол7-нсгативиын

НР+ - //.ру/оп'-позцтивный

Подписано в печать 04.09.2012. Формат 60x84 Чі6. Гарнитура «Тайме». Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. я. 3,0. Тираж 100. Заказ №234.

Отпечатано в типографии іодательско-полиграфігчсского комплекса СтГАУ «АГРУС», г. Ставрополь, ул. Пушкина, 15.

Актуальность. Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) занимают одно из ведущих мест в структуре патологии детского возраста и последние десятилетия отмечается повсеместный рост их распространенности на 5-7% в ежегодно [19, 20, 200, 238, 286]. Несмотря на то, что разработке подходов к профилактике и лечению заболеваний ВОПТ уделяется огромное внимание, ежегодно в отечественной и зарубежной научной литературе публикуется множество работ, необходимо признать, что существующие в настоящее время концепции этиологии и патогенеза не обеспечивают эффективного контроля, а значит, нуждаются в пересмотре.

Заболевания ВОПТ, во многих случаях являются полигенными и полиэтиологическими состояниями, причем нередко различные патогенетические механизмы сочетаются между собой [184, 273]. На протяжении нескольких десятилетий в отечественной и мировой литературе дискутируется вопрос о причинно-следственной связи между воспалительными изменениями слизистой оболочки (СО) ВОПТ и моторно-эвакуаторными нарушениями [35, 79, 115, 147, 204, 228]. Однако, на современном этапе все более очевидно, что эти патогенетические механизмы являются связанными ветвями патологического процесса, взаимно дополняя его клиническую картину [40, 133]. Моторные нарушения усиливают как болевой синдром, так и диспепсические явления, что накладывает отпечаток на клинические проявления и требует дополнительных лечебных мероприятий [76, 183, 194].

Открытие Helicobacter pylori коренным образом изменило взгляды ученых и врачей на проблему этиологии и патогенеза широкого круга заболеваний, прежде всего, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) [90, 113, 278]. Однако, до настоящего времени не разрешены многие вопросы формирования хронической патологии ВОПТ. Эти вопросы касаются не столько возможности микроорганизма вызывать поражение

СО гастродуоденальной зоны, сколько реализации персистенции в конкретные нозологические формы. Далеко не у всех инфицированных Н.руЬп имеют место клинические и морфологические проявления заболевания [73].

Проблема ведения Н.ру1оп-ассоциированных поражений ВОПТ не исчерпывается только эрадикацией возбудителя [139, 146]. Совершенно очевидно, что синдром диспепсии при этих поражениях отражает не только местный воспалительный процесс, но и моторные нарушения, а в большинстве случаев еще и психосоматический компонент [9, 184, 308]. Из этого положения следует, что антихеликобактерную терапию следует рассматривать только как этап комплексного лечения и профилактики обострений. А само лечение должно включать как применение прокинетиков, цитопротекторов, антацидов, так и психотерапевтические средства [14].

Основой планирования и проведения мероприятий по профилактике и лечению заболеваний является эпидемиологический анализ [20]. С учетом расширяющихся диагностических возможностей, огромного круга лекарственных средств, все более настойчиво проявляется требование рационального подхода к их назначению [104]. Особенно это относится к ведению детей с Н.ру1оп -ассоциированными заболеваниями ВОПТ в связи с их большой распространенностью и склонностью к рецидивированию [132]. При этом должны учитываться не только непосредственные, но и отдаленные результаты лечения, снижение затрат, связанных с рецидивированием заболевания, в конечном итоге с достижением длительной ремиссии или полного выздоровления. Только с этих позиций, на наш взгляд, можно эффективно снизить распространенность заболеваний ВОПТ.

Цель работы на основе клинико-анамнестических и морфо-функциональных характеристик разработать и обосновать экономически эффективный комплексный и этапный подход к профилактике, раннему выявлению и лечению Н.ру1оп-ассоциированного поражения верхних отделов пищеварительного тракта у детей.

Задачи исследования:

1. Определить диагностическую значимость комплекса клинических и анамнестических данных для раннего выявления и определения тактики ведения пациентов с поражениями гастродуоденальной зоны.

2. Выявить особенности эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки, моторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта и желудочного кислотообразования у детей с различными формами Н.ру1оп-ассоциированного поражения гастродуоденальной зоны.

3. Разработать клинико-патогенетическую модель формирования патологии верхних отделов пищеварительного тракта как основу для прогнозирования, раннего выявления и профилактики гастродуоденальных заболеваний.

4. Изучить моторно-эвакуаторные нарушения верхних отделов пищеварительного тракта у пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным поражением гастродуоденальной зоны, их динамику после проведения различных схем антихеликобактерной терапии первой линии, возможности устранения путем включения в терапию прокинетиков.

5. Обосновать комплексный и этапный подход к ведению детей с Н.руЬп -ассоциированным поражением гастродуоденальной зоны, направленный на устранение основных звеньев патологического процесса и профилактику рецидивов.

6. Провести фармакоэкономическую оценку эффективности различных вариантов лечения Н.ру1оп -ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны для оптимизации ведения пациентов на этапе стационара и амбулаторно.

Научная новизна исследования

В ходе исследования разработана концепция Н.ру1ои -ассоциированного поражения ВОПТ как единого патологического процесса, формирование различных нозологических форм которого описано разработанной нами клинико-патогенетической моделью, включающей факторы, обуславливающие предрасположенность, способствующие реализации и факторы, непосредственно реализующие заболевание. Выявлено значение факторов антенатального и постнатального анамнеза, способствующих формированию иммуносупрессивного фона, дисбиотических нарушений в кишечнике, снижение защитных свойств СО ЖКТ, что облегчает инфицирование Н.ру1оп . Показана роль перинатальных поражений центральной нервной системы (ЦНС) и отягощенной наследственности, инфицирования CagA-позитивными штаммами Н.ру1оп как факторов, повышающих вероятность реализации инфекционного процесса в форме язвенной болезни.

Показана стереотипность симптоматики при различных нозологических формах патологии ВОПТ, вместе с тем, установлены существенные особенности эндоскопической картины и морфо-функционального состояния СО гастродуоденальной зоны при Н.руЬп-негативном и Н.ру1оп позитивном поражении ВОПТ, а так же сходство по большинству параметров состояния СО гастродуоденальной зоны при Н.ру1оп-ассоциированном гастродуодените и ЯБ ДПК.

Впервые показана общность механизмов и сочетанность воспалительных и функциональных изменений СО и моторно-эвакуаторных нарушений при Н.ру1оп-ассоциированном поражении ВОПТ, причем, частота моторно-эвакуаторных нарушений возрастает в постэрадикационном периоде. Научно обоснован комплексный и этапный подход к ведению детей с Н.ру1оп -ассоциированной патологией гастродуоденальной зоны, направленный на устранение основных звеньев патологического процесса и профилактику рецидивов заболеваний.

Стереотипность симптоматики различных нозологических форм патологии ВОПТ на фоне существенных особенностей эндоскопической картины и морфо-функционального состояния СО гастродуоденальной зоны при Н.ру1оп-негативном и Н.ру1оп-позитивном поражении ВОПТ обосновывает необходимость неинвазивной диагностики Н.ру1оп с определением Са^-статуса уже при первичном обращении пациента с синдромом диспепсии.

Народно-хозяйственное значение работы заключается в том, что разработанная нами клинико-патогенетическая модель формирования различных нозологических форм хронического поражения ВОПТ позволяет осуществлять прогнозирование, раннюю диагностику, а так же эффективную профилактику хронических заболеваний гастродуоденальной зоны с учетом влияния факторов, обуславливающих предрасположенность, способствующих реализации и факторов реализующих патологию.

Научно доказано, что применение комплексного и этапного подхода к лечению Н.ру1оп -ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны позволяет значительно снизить выраженность моторно-эвакуаторных нарушений ВОПТ в постэрадикационном периоде и вероятность рецидивов заболевания. На основании проведенного нами фармако-экономического анализа обоснованы оптимальные с позиций затраты/эффективность схемы антихеликобактерной терапии и этапность лечения ХГД и ЯБДПК, конкретизированы сроки и содержание дальнейшего наблюдения.

Практическая значимость полученных результатов

Важное народно-хозяйственное значение работы заключается в том, что разработанная нами клинико-патогенетическая модель формирования различных нозологических форм хронического поражения ВОПТ позволяет осуществлять прогнозирование, раннюю диагностику, а так же эффективную профилактику хронических заболеваний гастродуоденальной зоны с учетом влияния факторов, обуславливающих предрасположенность, способствующих реализации и реализующих патологию что позволяет значительно снизить распространенность патологии ВОПТ и затраты на ведение таких больных.

Стереотипность симптоматики различных нозологических форм патологии ВОПТ на фоне существенных особенностей эндоскопической картины и морфо-функционального состояния СО гастродуоденальной зоны при Н.ру1оп -негативном и Н.ру1оп -позитивном поражении ВОПТ обосновывает необходимость неинвазивной диагностики Н.ру1оп с определением CagA-cтaтyca уже при первичном обращении пациента с синдромом диспепсии.

Применение комплексного и этапного подхода к лечению Н.ру1оп -ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны позволяет значительно снизить выраженность моторно-эвакуаторных нарушений ВОПТ в постэрадикационном периоде и вероятность рецидивов заболевания.

На основании проведенного нами фармакоэкономического анализа определены оптимальные с позиций затраты/эффективность схемы антихеликобактерной терапии и этапность лечения ХГД и ЯБДПК, конкретизированы сроки и содержание дальнейшего наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При различных нозологических формах гастродуоденальной патологии имеет место стереотипность симптоматики на фоне существенных особенностей эндоскопической картины и морфо-функционального состояния СО в зависимости от Н.ру1оп -статуса, что обосновывает включение неинвазивного теста на Н.руЬп в стандарт обследования уже при первичном обращении пациента с синдромом диспепсии.

2. Нозологическая форма поражения ВОПТ обуславливается не только Н.ру1оп -статусом, но и действием факторов, обуславливающих предрасположенность и способствующих реализации заболевания, разработанная нами клинико-патогенетическая модель позволяет целенаправленно осуществлять прогнозирование, раннюю диагностику, а так же профилактику хронических гастродуоденальных заболеваний.

3. В основе патогенеза и клинических проявлений Н.ру1оп ассоциированного поражения ВОПТ имеет место сочетание воспалительных изменений СО, моторно-эвакуаторных и секреторных нарушений, в постэрадикационном периоде на фоне купирования воспалительных изменений ВОПТ отмечается нарастание функциональных расстройств.

4. Применение комплексного и этапного подхода к лечению Н.ру1оп -ассоциированного поражения ВОПТ, включающего рациональный и дифференцированный выбор препаратов для антихеликобактерной терапии с учетом нозологической формы, назначение прокинетиков в соответствии с предложенной нами схемой позволяет снизить частоту моторно-эвакуаторных расстройств в постэрадикационном периоде.

5. В современных условиях организации здравоохранения основой для выбора оптимальных схем ведения детей с различными нозологическими формами поражения ВОПТ на этапах медицинской помощи, конкретизации сроков и содержания дальнейшего наблюдения необходимо проводить фармако-экономический анализ.

Апробация работы.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр детских болезней лечебного и стоматологического факультетов и пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Внедрение в практику.

Дыхательный уреазный тест на определение Н.ру1оп и метод иммунологической диагностики Н.ру1оп , а так же CagA-aнтигeнa внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ДГКБ им.Г.К.Филлипского.

Комплексный и этапный подход к лечению Н.руЬп -ассоциированной патологии ВОПТ используется при ведении пациентов в стационаре и на последующем этапе в амбулаторно-поликлинических учреждениях г.Ставрополя.

Фармако-экономическое обоснование рационального выбора лекарственных препаратов для антихеликобактерной терапии, проведенное в ходе исследования легло в основу применяемых в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) Ставропольского края стандартов лечения Н.ру1оп -ассоциированных заболеваний.

Основные положения работы включены в программу практических занятий и лекционного курса для студентов, интернов, ординаторов и врачей на кафедре педиатрии Ставропольской государственной медицинской академии.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 182 страницах компьютерного текста и содержит следующие главы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель

Выводы

1. Несмотря на выявленные различия в характеристиках болевого синдрома, частоте изжоги и постпрандиальных симптомов, наследственной отягощенности при Н.ру1оп -негативном ХГД, Н.ру1оп -позитивном ХГД и язвенной болезни, диагностическая значимость комплекса клинико-анамнестических данных недостаточна для достоверного определения нозологического диагноза, но является основанием для валидации синдрома диспепсии и проведения дифференциально-диагностических мероприятий, включая, в первую очередь, неинвазивный тест на Н.руЬп .

2. ЭГДС позволяет установить высокоспецифичные для Н.ру1оп -ассоциированного изменения слизистой оболочки желудка в виде— эрозивной и гипертрофической гастропатии (% =10,7), пептических язв, которые в высокой степени коррелируют с морфологическим заключением о выраженности и активности воспалительного процесса, нарушениями моторики и кислотности ВОПТ по данным рН-метрии (р<0,05), что дает основания рассматривать на амбулаторном этапе эндоскопическое исследование в комплексе с неинвазивным тестом на Н.ру1оп как надежный метод верификации нозологической формы поражения гастродуоденальной зоны.

3. Разработаная нами клинико-патогенетическая модель— формирования патологии гастродуоденальной зоны, включающая взаимодействие факторов анамнеза, обуславливающих предрасположенность, факторов, способствующих реализации и факторов, реализующих заболевание позволяет осуществлять профилактику, прогнозировать и на ранних этапах выявлять гастродуоденальные заболевания.

4. Н.ру1оп -ассоциированные заболеваниями ВОПТ в 61,5% случаев сопровождаются двигательными нарушениями гастродуоденальной зоны, проведение эрадикационной терапии приводит к увеличению частоты~и выраженности моторных дисфункций, в большей степени это отмечается при использовании схем, включающих макролиды и в меньшей - амоксициллин и макмирор, кроме того, моторные нарушения усиливают в меньшей степени схемы на основе коллоидного субцитрата висмута, чем с использованием ИПП, включение в состав комплексной терапии прокинетиков (домперидон) способствует уменьшению частоты и степени выраженности моторно-эвакуаторных нарушений ВОПТ, в том числе и связанных с проведением эрадикационных мерорприятий.

5. Установленная нами тесная взамосвязь между воспалительными изменениями слизистой оболочки и нарушениями моторики ВОПТ обосновывает комплексный подход к ведению детей с Н.ру1оп -ассоциированным поражением гастродуоденальной зоны, предусматривающий сочетание на различных этапах антихеликобактерной, прокинетической и цитопротективной терапии, что может обеспечить устранение основных звеньев патологического процесса и профилактику рецидивов.

6. К лечению разных нозологических форм патологии ВОПТ нужно подходить с учетом фармако-экономических характеристик, выбирая при этом оптимальные варианты лечебно-диагностических и профилактических мероприятий, диагностику и лечение ХГД, независимо от Н.ру1оп -статуса в большинстве случаев целесообразно проводить амбулаторно, наибольшие затраты приходятся на ведение пациентов с впервые выявленной язвенной болезнью в течение первого года наблюдения, однако, они оправдываются качественным обследованием и рационально подобранной терапией, что обеспечивает меньшее число рецидивов и осложнений.

Практические рекомендации

1. При первичном обращении пациента с симптомами поражения верхних отделов пищеварительного тракта рекомендуется установить синдромный диагноз, для уточнения этиологического фактора целесообразно назначить неинвазивный тест на H.pylori .

2. ЭГДС является достаточно информативным методом исследования, позволяющим в комплексе с неинвазивным тестом на H.pylori в амбулаторных условиях верифицировать нозологическую форму патологии гастродуоденальной зоны, не прибегая к морфологическому обследованию биоптатов слизистой оболочки.

3. Профилактику и раннее выявление гастродуоденальных заболеваний следует проводить дифференцированно, с учетом наличия и интенсивности действия выявленных нами факторов, обуславливающих предрасположенность, способствующих реализации и реализующих заболевание, выделяя группы риска по формированию тех иных нозологических форм поражения ВОПТ.

4. У детей с H.pylori -ассоциированной патологией оптимальными с позиций эффективности эрадикации и снижения выраженности моторных нарушений в постэрадикационный период являются схемы антихеликобактерной терапии на основе амоксициллина, коллоидного соединения висмута и нифуратела.

5. Для скорейшего купирования симптомов и предупреждения рецидивов гастродуоденальных заболеваний рекомедуется использовать этапный подход к лечению, предусматривающий назначение прокинетика (домперидона) одновременно с антихеликобактерной терапией с последующим курсом до 4 недель, включением в комплекс лечения мукоцитопротекторов.

6. В большинстве случаев ведение детей с хроническим гастродуоденитом, независимо от этиологии, целесообразно осуществлять амбулаторно с проведением малоинвазивных и экономически оправданных тестов, а ведение пациентов с впервые выявленной язвенной болезнью впервые выявленной и в случае обострений в условиях стационара.