Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетические закономерности течения внебольничных пневмоний в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 у детей

На правах рукописи

Чаванина Светлана Александровна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ В ПЕРИОД ЭПИДЕМИИ ГРИППА А/НШ1/09 У ДЕТЕЙ

14.01.08-педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005552913

2 ОКТ 2014

Хабаровск-2014

005552913

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Богомолова Ирина Кимовна Официальные оппоненты:

Холодок Галина Николаевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Хабаровского филиала ФГБУ "Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук - Научно-исследовательского института охраны материнства и детства

Рычкова Любовь Владимировна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник ФГБУ "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва

Защита состоится "31 "октября 2014 года в 1000 на заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при ГБОУ ВПО "Дальневосточный государственный медицинский университет" Минздрава России, 678000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Дальневосточный государственный медицинский университет" Минздрава России, 678000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

Автореферат разослан " /$« 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д208.026.01 д.м.н., профессор

Сенькевич Ольга Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вопросы течения и диагностики пневмонии актуальны для изучения, что, прежде всего, обусловлено широкой распространенностью этой патологии в детском возрасте. В структуре болезней органов дыхания пневмонии составляют значительный удельный вес, определяя показатели здоровья, в первую очередь детей первых лет жизни (Таточенко В.К., 2010, Галкина Е.В., 2011). По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2012 году зарегистрировано около 200 тысяч случаев пневмонии среди детей в возрасте до 14 лет. Нередко заболевание сопровождается развитием тяжелых и осложненных форм, что приводит к затяжному течению процесса или может стать причиной неблагоприятного исхода. Несмотря на успехи медицины в области разработки и применения антибактериальных препаратов, сохраняется летальность от этого заболевания, при этом наибольший уровень смертности отмечается в раннем возрасте (Заплатников A.JT. и др., 2011).

В детской практике причиной развития внебольничных пневмоний в 14-35% случаев являются вирусные инфекции (Катосова JI.K. и др., 2009). Основное значение среди них имеет вирус гриппа (Александрова М.А., 2006). Исключительная антигенная изменчивость вируса гриппа, особенно типа А, становится причиной формирования новых вариантов возбудителя, к которым население может не иметь иммунитета, следствием чего являются эпидемии, возникающие практически ежегодно. Периодически распространение инфекции имеет глобальный пандемический характер. В период эпидемий и пандемий значительно возрастает частота пневмонии, увеличивается число тяжелых форм заболевания.

В марте - апреле 2009 года в Мексике и Калифорнии отмечались случаи гриппоподобного заболевания, вызванного особым штаммом вируса гриппа A/H1N1/09 (Ленева И.А., 2009, Echevarria-Zuno S. et al.,

2009, Patel M. et al., 2010, Кисилев О.И., 2011). Вирус отличался высокой контагиозностыо. В связи с быстрым его распространением по разным странам в июне 2009 года Всемирная организация здравоохранения объявила о наивысшем уровне угрозы пандемии (Осидак Л.В. и др., 2009, Fraser С. et al., 2009). В Российской Федерации подъем заболеваемости гриппом отмечен в сентябре 2009 г. (Кисилев О.И. и др.,

2010, Карпова Л.С. и др., 2011). В Забайкальском крае эпидемия продолжалась 12 недель, число заболевших превысило эпидемический порог в 8,7 раза (Лапа С.Э., 2010).

Кроме высокой контагиозности, вирус гриппа обладает способностью инфицировать нижние дыхательные пути, чем объясняется частое поражение легких. Практически во всех странах мира у больных пандемическим гриппом, госпитализированных в стационар, пневмония диагностирована в 40-100% случаях (Авдеев С.Н., 2010). У части пациентов заболевание характеризовалось тяжелым, быстропрогрессиру-ющим течением с развитием острого респираторного дистресс-синдрома и полиоргапной недостаточно™ (Dominguez-Cherit G. et al., 2009, Bautista E. et al., 2010, Яцышина С.Б. и др., 2010, Жданов К.В. и др.,

2010). В основном пострадало взрослое население. Тяжелые формы гриппа с летальными исходами наблюдались среди лиц в возрасте 3050 лет (Кузнецов Н.И., 2009, Dawood F.S. et al., 2009, Louie J.K. et al., 2009, Limaitre M. et al., 2010). Детский контингент также оказался вовлеченным в эпидемический процесс (Белан Ю.Б. и др., 2009, Koliou М. et al., 2009, Libster R. et al., 2009, Дондурей E.A. и др., 2011). Литературные данные о течении внебольничных пневмоний при гриппе A/H1N1/09 у детей малочисленные, в связи с чем, вызывает интерес изучение клиники пневмонии на фоне гриппа A/H1N1/09 у детей в разные возрастные периоды.

Исследованиями установлено, что в патогенезе многих заболеваний, в том числе пневмонии, имеет значение активация процессов сво-боднорадикального окисления липидов мембран и снижение параметров антиоксидантной системы организма (Нагоев Б.С. и др., 2009, Со-одаева и др., 2009, Пчелинцев В.П. и др, 2009, Алексеенко Е.Ю. и др.,

2011). Определенная роль в развитии воспаления легких отводится продукции провоспалительных цитокинов, их баланс с антагонистами является ключевым моментом, обусловливающим тяжесть патологического процесса (Маркелова Е.В. и др., 2008, Гущина Я.С. и др., 2006). Однако патогенетические механизмы формирования легочного воспаления при пандемическом гриппе у детей остаются недостаточно изученными.

Цель исследования: изучить клиническое течение, состояние системы "перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита", закономерности иммунологических сдвигов при внебольничных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 у детей.

Задачи исследования: 1. Проанализировать клиническую картину, характер лабораторных и рентгенологических данных при внебольничных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 в зависимости от возраста детей.

2. Исследовать уровень ТБК-активных продуктов, активность катала-зы и общую антиокислительную активность сыворотки крови при вне-больничных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 в зависимости от возраста детей.

3. Определить уровень иммуноглобулинов (A, M и G), цитокинов (IL-1 ß, IL-8, TNFa, IFNy, IL-10) сыворотки крови при внебольничных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 в зависимости от возраста детей.

4. Сравнить клиническую картину, характер лабораторных и рентгенологических изменений, уровень ТБК-активных продуктов, активности каталазы и общей антиокислительной активности, содержание иммуноглобулинов и цитокинов при внебольничных пневмониях на фоне гриппа A/H1N1/09 и вне эпидемии.

Научная новизна. Впервые установлены возрастные особенности клинического течения внебольничных пневмоний в период эпидемии гриппа A/H1N1/09, которые у детей раннего возраста характеризуются более высокими значениями температуры тела, очаговым характером поражения легочной ткани с двусторонней локализацией.

Расширены представления о состоянии процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при внебольничных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 у детей, течение которых сопровождается повышением содержания продуктов липопероксидации (ТБК-активных продуктов), снижением активности каталазы и общей антиокислительной активности сыворотки крови, наиболее выраженные изменения наблюдаются у пациентов раннего возраста.

Показано, что у больных внебольничной пневмонией на фоне гриппа A/H1N1/09 увеличивается продукция иммуноглобулинов M, G, в большей степени выраженная в дошкольном и школьном периодах детства, значительно повышается уровень провоспалительных цитокинов (IL-1 ß, IL-8, TNF, IFNy) независимо от возраста детей.

Впервые показано, что в отличие от внеэпидемического периода внебольничные пневмонии на фоне гриппа A/H1N1/09 характеризуются частым развитием лихорадки, двустороннего поражения легочной ткани, тяжелых форм болезни; сопровождаются наиболее выраженными нарушениями в системе "ПОЛ-антиокснданты", обусловленными интенсификацией свободнорадикльных процессов на фоне снижения активности факторов антиоксидантной защиты, в большей степени повышением продукции иммуноглобулинов M и G, а также провоспалительного цитокина IFNy.

Практическая и теоретическая значимость. В работе расширены представления о клиническом течении внебольничных пневмоний в период эпидемии гриппа А/НШ1/09 у детей. Настороженного отношения требуют дети раннего возраста, формирующие группу риска по развитию воспалительного процесса в легких на фоне гриппа А/НШ1/09, что диктует необходимость своевременного проведения профилактических мероприятий и назначения противовирусных препаратов при появлении первых признаков болезни.

Показано, что при внебольничных пневмониях на фоне гриппа А/НШ1/09 у детей происходит возрастание свободнорадикальных процессов окисления липидов мембран с ослаблением антиоксидантной защиты, что свидетельствует о развитии оксидативного стресса и может рассматриваться как одно из патогенетических звеньев заболевания.

Положения, выносимые на защиту.

1. У детей раннего возраста внебольничные пневмонии в период эпидемии гриппа А/НШ1/09 протекают с более выраженной температурной реакцией, частым формированием очагового двустороннего процесса; сегментарные формы регистрируются преимущественно у школьников

2. У больных внебольничной пневмонией на фоне пандемического гриппа отмечаются сдвиги в системе "ПОЛ-антиоксиданты", выражающиеся в интенсификации процессов ПОЛ на фоне недостаточности антиоксидантной защиты, в большей степени выраженные у детей раннего возраста.

3. У больных внебольничной пневмонией на фоне гриппа А/НШ1/09 повышается содержание ^М, наиболее выраженная активация гуморального иммунитета наблюдается у детей школьного возраста; увеличение концентрации провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-8, ТЫР, 1РЫу определяется у всех пациентов вне зависимости от возраста.

4. Внебольничные пневмонии в период эпидемии гриппа А/НШ1/09 по сравнению с внеэпидемическим периодом чаще проявляются лихорадкой, двусторонним поражением легких, сопровождаются высоким риском развития тяжелых форм болезни, особенно у детей раннего возраста; характеризуются высоким уровнем процессов ПОЛ за счет избыточного накопления продуктов пероксидации и снижения активности каталазы и общей антиокислительной активности, выявленные у пациентов 1-3 и 4-6 лет; в большей степени возрастанием показателей 1§М, у больных старших возрастных групп, а также содержания независимо от возраста детей.

Внедрение результатов в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, используются в программах обучения студентов педиатрического, лечебного и стоматологического факультетов, ординаторов, интернов на кафедрах педиатрического профиля ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения РФ, лечебном процессе пульмонологического отделения ГУЗ "Краевая детская клиническая больница №2", детского отделения воздушно-капельных инфекций ГУЗ "Краевая клиническая инфекционная больница", деятельности врачей педиатров детских городских поликлиник № 2, 3, 5.

Апробация работы. Результаты работы представлены на XIV и XV Конгрессах педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2010 и 2011), IX и X Всероссийских научно-практических конференциях молодых ученых по медицине (Тула, 2010 и 2011), IX Общероссийском конгрессе детских инфекционистов "Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофи-лактики" (Москва, 2010), XI Конгрессе детских инфекционистов "Педиатрия и инфекция" (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Итоги эпидемии гриппа А/Н1Ш" (Чита, 2010), XX] Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011); Всероссийской научно-практической конференции "Итоги эпидемии гриппа А/НШГ (Челябинск, 2011), И и III Всероссийских научно-практических конференциях "Профилактика гриппа и острых респираторных инфекций" (Челябинск, 2012 и 2013), научно - практической конференции с международным участием "Органы дыхания: от ребенка к взрослому" (Чита, 2012), Всероссийской конференции "Фармакотерапия и диетология в педиатрии" (Красноярск, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины" (Чита, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для освещения результатов диссертационного исследования.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах, иллюстрирована 13 таблицами, 5 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 165 отечественных и 84 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование соответствовало принципам Хельсинской декларации и одобрено локальным этическим комитетом при ГБОУ ВПО ЧГМА (протокол № 3 от 18.11.2009 г.).

Всего обследовано 420 детей с внебольничной пневмонией в возрасте 1-16 лет, которые находились на лечении в ГУЗ "Краевая детская клиническая больница № 2". Пациенты распределены на группы: основную (А) и сравнения (Б). В каждой их них в соответствии с модифицированной классификацией Н.П. Гундобина (Кильдиярова и др., 2011) выделены 3 группы детей: 1 группа - 1-3 года, 2 группа - 4-6 лет, 3 группа - 7-16 лет.

Критерии включения в исследование: диагноз гриппа А/НINI/09 (для основной группы); диагноз внебольничной пневмонии, выставленный в соответствии с критериями, указанными в "Классификации клинических форм бронхоле точных заболеваний у детей" (Геппе H.A. и др.); согласие пациента или его родителей на обследование и лечение.

Критерии исключения: отказ от участия в предлагаемом обследовании.

Основную группу составили 288 детей (средний возраст 5,6±4,4 лет), госпитализированные в стационар в период эпидемии гриппа A/H1N1/ 09 (X-X1I 2009 года). В 1 группу вошло 129 (44,8%) пациентов, во 2 группу - 58 (20,1%), в 3 группу - 101 (35,1%). У 58 детей диагноз гриппа А/Н 1N1/09 подтвержден обнаружением РНК вируса в носоглоточных мазках методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, в 230 случаях выставлен на основании клинико-эпидемиологичес-ких данных.

Группа сравнения сформирована из 132 детей (средний возраст 4,6±4,0 лет), пролеченных с внебольничной пневмонией в период вне эпидемии гриппа (X-X1I 2010 года). В возрасте 1-3 года - 77 (58,3%) детей, 4-6 лет - 22 (16,7%) и 7-16 лет - 33 (25%) ребенка. Из данной группы исключались больные внебольничной пневмонией микоплазмен-ной или хламидийной этиологии.

Контрольную группу составили 40 здоровых детей, не болевших гриппом A/H1N1/09. из них в возрасте 1-3 лет - 10, 4-6 лет - 15 и 7-16 лет - 15 детей.

Проведен ретроспективный анализ медицинской документации (история болезни ф. № 003/у), клиническое обследование с заполнением специально разработанной карты. Всем детям выполнены общие ана-

ЛИЗЫ крови и мочи, рентгенография органов грудной клетки; посев мокроты на микрофлору и чувствительность к антибиотикам проведен с учетом возраста детей.

Исследование показателей процессов липопероксидации и антиок-сидантной защиты в сыворотке крови проведено у 40 детей группы А и 45 - группы Б. Для изучения уровня промежуточных интермеднатов использовали тест с тиобарбитуровой кислотой (Л.И. Андреева и со-авт., 1988). Общую антиокислительную активность сыворотки крови изучали методом М.Ш. Промыслова и соавт. (1990) в незначительной модификации. Скорость каталазной реакции определяли методом М.А. Королюк и соавт. (1988).

Содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов A, M, G, подклассов IgG, цитокинов (IL-ip, IL-8, IL-10, TNFa, IFNy) определяли у 46 детей группы А и 61 пациента группы Б методом твердофазного имму-ноферментного анализа с использованием наборов реагентов ЗАО "Век-тор-Бест" (г. Новосибирск).

Критерием отбора для исследования параметров системы "ПОЛ-антиоксиданты", иммунологических показателей явились лабораторно установленный диагноз гриппа A/H1N1/09 (для группы А), отсутствие сопутствующей хронической патологии, аллергических заболеваний.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 6.1 (Stat Soft Inc., США). Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на соответствие нормальному распределению. При нормальном распределении рядов данных различия между группами вычислялись с помощью критерия Стьюдента и дисперсионного анализа. Средние показатели по группам описывали как M±s, где M - среднее арифметическое, s - среднее стандартное отклонение. Для признаков, распределение которых отличалось от нормального, использовали критерии Манна-Уитни и Красксла-Уоллиса с указанием медианы, верхнего и нижнего квартиля. Для оценки значимости различий в группах, имеющих качественные переменные, применяли yv-квадрат Пирсона (у2). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика клинического течения впеболыш чнмх пневмонии в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 в зависимости от возраста детей

Большинство пациентов (83,3%) имели неблагоприятный премор-бидный фон: аллергические заболевания (38,5%) (пищевая и/или лекар-

ственная аллергия - в 28,5% случаев, атонический дерматит - 6,3%, бронхиальная астма - 3,8%), частые острые респираторные заболевания в анамнезе (36,5%), хроническую патологию JIOP-органов (11,1%). Ранее лечились по поводу пневмонии 26,4% больных.

Течение заболевания сопровождалось повышением температуры тела у 81% госпитализированных. Низкая фебрильная лихорадка отмечалась одинаково часто во всех возрастных группах (р=0,645), высокая фебрильная - у 31% больных раннего возраста, что в 2 раза чаще, чем у дошкольников и школьников (р=0,009). Недомогание, слабость, нарушение аппетита выявлены в 70% случаев, с большей частотой у больных 1 группы по сравнению с другими группами (78,2%, 65,5%, 61,3%, р=0,016). У всех обследованных отмечался кашель. Одышка регистрировалась у 11,5% пациентов, во всех возрастных группах с одинаковой частотой (р=0,593). При объективном обследовании сочетание локальных перкуторных и аускультативных симптомов чаще выявлялось у школьников по сравнению с 1 и 2 группами (р=0,002). Явления дыхательной недостаточности зарегистрированы у 6 (2,08%) детей и только при тяжелом течении пневмонии.

Очаговая пневмония наблюдалась преимущественно у детей 1-3 и 4-6 лет, по сравнению со школьниками (93%, 86,2%, 66,3%, р<0,001), но реже встречались сегментарные формы (3,1%, 8,6%, 24,7%, р<0,001). Во всех возрастных группах в половине случаев воспалительная инфильтрация определялась справа (р=0,390), двусторонняя локализация процесса чаще отмечалась у детей раннего возраста (р=0,005). Изменения в гемограмме наблюдались у 74% обследованных. Лейкоцитоз определялся преимущественно в 1 группе по сравнению с пациентами 4-6 и 7-16 лет (р=0,04). У дошкольников в большинстве случаев регистрировался нейтрофилез (р<0,001), у школьников - лимфоцитоз (р=0,003) по сравнению с другими группами.

Тяжелое течение пневмонии отмечено у 13 (4,5%) наблюдавшихся: 8 (2,8%) детей раннего возраста, 2 (0,7%) больных в возрасте 4-6 лет и 3 (1%) - в возрасте 7-16 лет. Осложнения зарегистрированы у 7 (2,4%) больных, из них легочно-плевральные - у 4 детей, токсикоз - в 2 случаях, кардит - у 1 ребенка.

Сравнительный анализ полученных данных при внебольничных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 и вне эпидемии показал, что исследуемые группы различались по возрастному критерию. В каждой группе преобладали больные раннего возраста, однако в период эпидемии гриппа A/M 1 N1/09 лица школьного возраста встречались чаше,

чем в группе сравнения (р=0,039).

Частота фоновых состояний и сопутствующей патологии у пациентов основной группы и группы сравнения достоверно не отличалась (Р>0,05).

Установлено, что у детей раннего возраста группы А лихорадка регистрировалась чаще, чем в группе сравнения (р=0,009). С одинаковой частотой наблюдались кашель, одышка, признаки интоксикационного синдрома (р>0,05). Очаговый характер поражения легочной ткани преимущественно регистрировался у детей 1-3 лет с пневмонией в период эпидемии гриппа А/НШ1/09 (р=0,003), но реже диагностировались сегментарные формы (р=0,007). У больных группы А практически в два раза чаще наблюдалась двусторонняя локализация процесса (р=0,003). В гемограмме анемия регистрировалась преимущественно у детей основной группы (р=0,023), в группе сравнения чаще наблюдались лейкоцитоз (р=0,0059), нейтрофилез (р<0,001) и ускорение СОЭ (р=0,021).

В группе Б у всех обследованных соответствующего возраста диагностирована пневмония средней степени тяжести, у одного ребенка развился плеврит. Различия между группами зарегистрированы по частоте встречаемости тяжелых форм болезни (р=0,025).

У детей дошкольного возраста группы А зарегистрированные симптомы заболевания встречались практически с той же частотой, что и в группе сравнения (р>0,05). Одинаково часто в каждой группе диагностирована очаговая, очагово-сливная и сегментарная пневмонии (р>0,05). В обеих группах у более половины пациентов дошкольного возраста наблюдалась правосторонняя локализация процесса (р=0,154), двустороннее поражение отмечалось у каждого четвертого больного (р=0,675). В общем анализе крови лейкопения определялась преимущественно у пациентов основной группы (р=0.049), почти в 2 раза чаще нейтрофилез (р=0,027) по сравнению со сверстниками группы Б.

В группе Б не отмечено пациентов дошкольного возраста с тяжелым течением пневмонии, отличия с основной группой не достоверные (р>0,05).

Сравнительный анализ клинических показателей при пневмониях у детей школьного возраста показал, что различий по частоте встречаемости основных симптомов заболевания между группами не установлено (р>0,05). В каждой группе с одинаковой частотой регистрировались очаговая, очагово-сливная, сегментарная и долевая пневмонии (р>0,05), также не выявлено различий между группами по частоте ветре-

чаемости локализации процесса (р>0.05). В гемограмме у больных 716 лет группы сравнения лейкоцитоз наблюдался в 2,7 раза чаще, чем в основной группе (р=0,046). По остальным показателям отличий между группами не установлено (р>0,05).

Тяжелые формы заболевания диагностированы только у школьников основной группы по сравнению с группой Б аналогичного возраста (р>0,05).

Показатели свободнорадикального окисления и аитиокси-дантной защиты сыворотки крови при внеболышчных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 в зависимости от возраста детей

Установлено, что у больных раннего возраста содержание ТБК-ак-тивных продуктов превышало показатели здоровых сверстников в 1,4 раза (2,35±0,10 мкмоль/мг липидов, р<0,001). Наблюдалось снижение общей антиокислительной активности (АОА) на 10% относительно данных контроля (11,44±0,42%, р<0,001), активности каталазы в 1,4 раза (2,11±0,09 нмоль/схмг белка, р<0,001). У пациентов 4-6 лет концентрация ТБК-активных продуктов составила 2,08±0,16 мкмоль/мг липидов, что выше в 1,2 раза контрольных показателей (р=0,002). Отмечалось падение активности каталазы в 1,3 раза по сравнению с показателями здоровых сверстников (2,04±0,08 нмоль/схмг белка, р<0,001), АОА на 7% (11,83±0,62%, р<0,001). У больных 7-16 лет количество ТБК-активных продуктов в 1,2 раза превышало контрольные данные (2,09±0,20 мкмоль/мг липидов, р=0,017). Выявлено снижение АОА на 5% по сравнению с контрольными значениями (12,13±0,74%, р=0,021), активности каталазы в 1,3 раза (2,11±0,11 нмоль/схмг белка, р<0,001). Дисбаланс в содержании продуктов ПОЛ и показателей АОЗ неоднозначно выражен у больных разного возраста. В группе детей 1-3 лет уровень ТБК-ак-тивных продуктов на 12% превышал таковой у больных 2 и 3 групп (р<0,001 ), АОА снижалась на 6% (р=0,037).

Сравнительный анализ полученных данных при внебольничных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 и вне эпидемии показал, что у пациентов 1-3 лет группы А количество ТБК-активных продуктов оказалось выше на 13 %, чем в группе сравнения (р<0,001), АОА ниже на 5% (р<0,001). Группы не различались но уровню активности каталазы (р=0,533). У пациентов 4-6 лет группы А активность каталазы уменьшалась на 6% относительно группы Б (р=0,013), АОА на 4% (р=0,039). Уровень ТБК-активных продуктов у детей основной группы соответствовал аналогичным данным у сверстников группы сравнения (р=0,792).

Между группами у пациентов 7-16 лет не выявлено значимых различий содержания ТБК-активных продуктов, уровня АОА, активности ката-лазы (р>0,05).

Исследование содержания иммуноглобулинов и цнтокннов сыворотки крови при внебольничных пневмониях в период эпидемии гриппа А/НШ1/09 в зависимости от возраста детей

Установлено, что у детей раннего возраста уровень ^А не отличался от контрольных данных (р=0,412). Концентрация ^М превышала аналогичные показатели здоровых сверстников в 1,6 раза (р=0,02), количество ^О - в 1,5 раза (р<0,001). Наблюдалось увеличение значений ^О, в 1,2 раза относительно контрольных параметров, - в 1,6 раза, ^ - в 8,1 раза (р<0,001), 1ёС4 - в 8,5 раза (р<0,001). У пациентов в возрасте 4-6 лет содержание ^А соответствовало параметрам здоровых сверстников (р=0,09). Отмечено увеличение уровней ^М, соответственно в 2 и 3,4 раза относительно контрольных значений (р<0,001). Концентрация ^О, превышала показатели контроля в 3 раза (р=0,01), ДО, - в 4,3 раза, - в 7,7 раза, - в 18,6 раза (р<0,001). У больных школьного возраста уровень ^А соответствовал контрольным данным (р=0,203). Содержание оказалось выше параметров здоровых детей в 1,9 раза (р<0,001), ДО - в 3 раза (р<0,001). Концентрация ^С, повышалась относительно контроля в 2,5 раза, ДОт, - в 3,3 раза, ДО, - в 8 раз, 1§04 - в 20 раз (р<0,001). Наблюдаемые отклонения секреции иммуноглобулинов неоднозначно выражены у больных разного возраста. В группе детей 1-3 лет количество оказалось в 2,9 раза и 3,3 раза ниже значений больных 4-6 лет и 7-16 лет соответственно (р=0,0397) (табл. 1).

При исследовании содержания цитокинов выявлено, что у больных 1 группы количество 1Ь-1(3 увеличивалось относительно показателей здоровых сверстников в 9,6 раза, 1Ь-8 - в 19 раз, №N7- в 30 раз (р<0,001), ТЫРа - в 2 раза (р=0,014). Концентрация 1Ь-10 не отличалась от контрольных данных (р=0,593). У больных 2 группы уровень 1Ь-1р превышал показатели контрольной группы в 8,5 раза, 1Ь-8 - в 11,5 раза, ТЫРа - в 1,6 раза, №N7 - в 23,2 раза (р<0,001). Количество 1И0 соответствовало данным контроля (р=0,531).

У детей 7-16 лет содержание 1Ь-1В повышалось по сравнению с контрольными значениями в 3,9 раза, 1Ь-8 - в 8 раз, [РГ^у - в 21 раз (р<0,001), ТЫРсс - в 2 раза (р=0,008). Уровень 1Ь-10 не отличался ог показателей контроля (р=0,391). Не выявлено различий в содержании изучаемых цитокинов в зависимости от возраста детей (р>0,05).

Таблица 1

Уровень иммуноглобулинов сыворотки крови при внебольничных пневмониях (Ме, [25й; 75й] перцентили)

Показатель Группы 1 группа 2 группа 3 группа

1{*А (мг/мл) А 0,78 [0,55; 1,63] Р, 1,53 [1,11; 2,37] 1,59 [0,97; 1,75]

Б 1,47 [1,06; 2,21]* 1,91 [1,13; 2,39]* 1,94 (1,35; 2,25]*

юнтроль 1,00 [0,92; 1,07] 1,22 [1,12; 1,33] 1,38 [1,28; 1,45]

IgM (мг/мл) А 1,27 [0,68; 2,78]* 2,18 [2,00; 2,70]* Р, 2,63 [1,84; 2,96]* Р,

Б 2,24 [1,61; 2,67]* 1,61 [1,46; 2,32]* 1,98 [1,44; 2,31]*

юнтроль 0,80 [0,72; 0,96] 1,04 [0,76; 1,50] 1,35 [1,12; ¡,50]

(мг/мл) А 10,13 [9,47; 20,22]* Р.. Р,.Р, 29,96 [15,50; 38,30]* 33,54 [23,03; 64,17]* Р,

Б 19,62 [15,22; 5,35]* 17,88 [16,36; 38,84]* 20,41 [15,52; 27,78]*

кош-роль 6,84 [6,70; 7,11] 8,87 [8,70; 9,02] 11,45 [11,10; 12,50]

(мг/мл) А 5,71 [5,24; 13,28]* Р..Р, 16,33 [12,15; 21,24]* 15,71 [11,09; 31,71]* Р-,

Б 9,46 [9,17; 12,65]* 12,43 [9,06; 20,28]* 12,04 [9,19; 13,67]*

юнтроль 4,57 [4,37; 4,75] 5,46 [5,20; 5,70] 6,24 [6,06; 6,32]

(мг/мл) А 3,90 [3,14; 7,33]* Р.. Р, 11,32 [8,14; 14,08]* 12,33 [8,27; 23,33]*

Б 7,46 [4,48; 9,88]* 8,91 [6,03; 14,42]* 8,97 [7,11; 13,30]*

юнтроль 2,45 [2,33; 2,48] 2,64 [2,51; 2,69] 3,75 [3,70; 3,82]

1ёС3 (мг/мл) А 3,26 [2,55; 3,45]* Р,.Р, 3,85 [2,55; 4,50]* 4,42 [3,5; 7,26]*

Б 3,09 [2,62; 3,64]* 4,22 [2,01; 4,34]* 3,83 [2,97; 5,29]*

юнтроль 0,40 [0,38; 0,42] 0,50 [0,49; 0,52] 0,54 [0,52; 0,59]

Щ (мг/мл) А 0,93 [0,42; 1,92]* Р,> Р, 2,24 [1,60; 2,60]* 3,02 [2,02; 3,36]*

Б 1,73 [1,20; 2,13]* 2,05 [1,97; 2,54]* 2,51 [1,52; 2,96]*

юнтроль 0,11 [0,08; 0,12] 0,12 [0,09; 0,15] 0.15 [0,14; 0,18]

Примечание: * - значимость различий по сравнению контролем аналогичного возраста;

р| - значимость различий между 1А и 2А группами; р2 - значимость различий между 1А и ЗЛ группами; р, - значимость различий с группой Б аналогичного возраста.

Сравнительный анализ иммунологических показателей при внеболь-ничных пневмониях в период эпидемии гриппа А/НШ1/09 и вне эпидемии показал, что у пациентов раннего возраста группы В уровень превышал аналогичные данные основной группы, но оставался в пределах допустимых значений, поэтому выявленные отклонения не расценивались как отличия. Содержание 1цМ у больных основной группы соответствовало таковому при пневмониях вне эпидемии (р=0,208). Количество у детей группы А оказалось ниже, чем у сверстников группы сравнения (р=0,046), за счет (р=0,029) (табл. 1). Между группами не выявлено различий в содержании 1Ь-1р, 1Ь-8, 1Ь-10 (р=0,843). У детей 1 -3 ле г основной группы отмечалось увеличение концентрации №N7 относительно группы В (р<0,001), снижение уровня ТОТа в 2,9 раза (р=0,0083). У больных 4-6 лет группы А количество увеличивалось в 1,3 раза относительно данных группы сравнения (р=0,0072). Не выявлено различий между группами в содержании ^А, (р>0,05). У больных основной группы отмечалось повышение уровня 1ИЫу по сравнению с группой 2Б (р<0,001), снижение концентрации 'ШРа в 1,8 раза (р=0,0147). Между группами не установлено отличий уровней 11.-1(3, 1Ь-8 и 11,-10 (р>0,05). У детей 7-16 лет основной группы количество 1§А соответствовало аналогичным данным группы сравнения (р=0,120). Концентрация ^М у больных 3 А группы в 1,3 раза превышала показатели 3 Б группы (р=0,045),содержание ^С увеличивалось в 1,6 раза (р=0,006), за счет ^О, (р=0,0492). Не выявлено различий уровней 1Ь-1Р, 1Ь-8, 1Ь-10 между группами у пациентов 7-16 лет (р>0,05). У детей основной группы отмечено повышение количества ШЫу относительно показателей группы сравнения, снижение содержания Т№а в 1,7 раза (р<0,001).

Резюмируя вышесказанное, нами предлагается схема патогенетического обоснования направлений лечебно-профилактических мероприятий при внебольничной пневмонии в период эпидемии гриппа А/Н11М1/09 (рис. 1).

Продукция иммуноглобулинов

(повышение соОержапия ¡цМ,

Продукция провоспалнтельных иигокинов [повышение соОсрм'анин //.•• //У, И-8, ТЫ ¡-'а, //•"Л';0

Вирус гриппа А/Н1М1/09 Бактериальный агент

<

Повреждение эпителия респираторных отделов дыхательных путей

■ •

Воспаление альвеол, бронхиол

Нарушение перфузии газов

Гипоксия

Эпидемический период: химиопрофилактика

Предэпидемическпй период: вакцинация, санитарно-гигиеническое обучение

Профилактические мероприятия

Нарушение функции мембран

Активация процессов ПОЛ {иоаышенис собсржания ТВК активных продуктов)

Разъяснительная работа медицинских работников с привлечением средств массовой информации

Недостаточность аншоксидантных факторов (снижение активности каталазы, снижение ЛОЛ)

Назначение лекарственных препаратов с аитиоксидантным действием

Рисунок 1. Схема патогенетического обоснования направлений лечебно-профилактических мероприятий при внебольничной пневмонии в период эпидемии гриппа А/НШ1/09

выводы

1. Внебольничные пневмонии у детей в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 характеризовались преимущественно среднетяжелым течением (95,5%), сопровождались интоксикацией (70%), лихорадкой (81%), локальными физикальными симптомами (59,4%), воспалительными изменениями в гемограмме у 55,2% пациентов, очаговым поражением в 82,3% случаях, при этом фебрильная лихорадка, двусторонняя локализация процесса чаще регистрировались в раннем возрасте.

2. Внебольничные пневмонии в период эпидемии гриппа A/H INI/09 сопровождались нарушениями процессов перекисного окисления липи-дов в виде повышения ТБК-активных продуктов, снижения активности каталазы и общей антиокислительиой активности сыворотки крови, наиболее выраженными у детей раннего возраста.

3. При внебольничных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 наблюдалось развитие иммунных сдвигов с увеличением содержания IgM и IgG сыворотки крови, наиболее выраженными у детей 7-16 лет, а так же возрастанием концентрации IL-lß, 1L-8, TNFa, IFNy независимо от возраста детей.

4. Внебольничные пневмонии вне эпидемии гриппа A/H1N1/09 имели среднетяжелое течение, проявлялись лихорадкой (71,9%), симптомами интоксикации (71%), очаговым поражением (73,5%), правосторонней локализацией процесса (68,2%) без возрастных отличий; локальные физикальные изменения в легких отмечены в 71,2% случаях, преимущественно у детей дошкольного и школьного возраста; в гемограмме сдвиги воспалительного характера регистрировались у 67,4% пациентов. Заболевание сопровождалось интенсификацией процессов перекисного окисления липидов на фоне снижения активности каталазы и общей антиокислительной активности, повышением содержания IgM и IgG сыворотки крови, увеличением продукции IL-lß, IL-8, TNFa независимо от возраста детей.

5. При внебольничных пневмониях в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 по сравнению с внебольничными пневмониями вне эпидемии чаще развиваются лихорадка, двустороннее поражение легочной ткани, тяжелые формы болезни, наблюдаемые у детей раннего возраста, выше активность процессов нероксидации за счет повышения уровня ТБК-активных продуктов и снижения активности каталазы и общей антиокислительной активности, выявленные у пациентов 1-3 и 4-6 лег; в большей степени возрастает концентрация IgM, IgG у больных старших возрастных групп, а также содержание IFNy сыворотки крови независимо от возраста дегей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детей раннего возраста следует относить к группе риска тяжелого течения внебольничных пневмоний на фоне гриппа A/H1N1/09.

2. Для снижения интенсивности процессов перекисного окисления липи-дов и повышения уровня антиоксидантной защиты в комплексной терапии внебольничной пневмонии, ассоциированной с гриппом A/H1N1/09, целесообразно применение лекарственных препаратов с антиоксидан-тным действием (Веторон® детский раствор), особенно у пациентов раннего возраста.

3. При проведении мероприятий по гигиеническому воспитанию населения осуществлять непрерывную разъяснительную работу о важности вакцинации против гриппа всех групп населения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в рецензируемых журналах, определенных ВАК:

1. Богомолова И.К. Возрастные особенности течения внебольничных пневмоний у детей в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 / И.К. Богомолова, С.А. Чаванина, Н.В. Левченко // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - том 26, № 3. - С. 116-119.

2. Чаванина С.А. Клиническое течение и иммунологические показатели при пневмониях у детей в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // Сибирское медицинское обозрение.- - 2011. - № 6. - с. 21-24.

3. Характеристика пневмоний у детей Забайкалья в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 [Электронный ресурс] / И.К. Богомолова, С.А. Чаванина [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2012. -№ 2. - С. 37-41. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv2 (1 дек. 2012).

4. Чаванина С.А. Внеболышчная пневмония у детей: современное состояние проблемы [Электронный ресурс] / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова//Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 1.- С. 184192. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmvl (6 мая 2013).

Работы, опубликованные в прочих изданиях:

1. Клинические особенности гриппа A/H1N1/09 у детей / И.К. Богомолова, Н.В. Левченко, С.А. Чаванина [и др.] // XIV Конгр. педиатров России с междунар. участием "Актуальные проблемы педиатрии": сб. материалов. - Москва, 2010. - С. 103.

2. Особенности течения острых пневмоний у детей с гриппом A/H 1 N1/09 / И.К. Богомолова, Н.В. Левченко, С.А. Чаванина, К.Г. Носков // IX Всерос. университетская научн.-практ. конф. молодых ученых по медицине: сб. материалов. - Тула, 2010. - С.28.

3. Клиническая эффективность осельтамивира у больных с гриппом A/H1N1/09 / И.К. Богомолова, Н.В. Левченко, С.А. Чаванина, К.Г. Носков // XVII Всерос. нац. конгр. "Человек и лекарство": сб. материалов - Москва, 2010. - С.339.

4. Чаванина С.А. Клиническая характеристика острых пневмоний у детей в период эпидемии гриппа А/1 UNI/ в Забайкалье / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // Итоги эпидемии гриппа A H1N1: материалы Всерос. научн.-практ. конф. с междунар. участием. - Чита, 2010. - С.64-65.

5. Результаты лабораторной диагностики гриппа A/H1N1/09 / И.К. Богомолова, С.А. Чаванина [и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы IX Общероссийского Конгресса детских инфекционистов. - Москва, 2010. - С. 12.

6. Грипп А/НШ1/09удетеи: клиника, лечение / И.К. Богомолова, К.Г. Носков, Н.В. Левченко, С.А. Чаванина // Журнал инфекционной патологии. - 2010. - том 17, №3. - С. 30-31.

7. Чаванина С.А. Анализ факторов риска и течения острых пневмоний у детей в период эпидемии гриппа A/H1N1/ / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // XV Конгр. педиатров России с междунар. участием "Актуальные проблемы педиатрии": сб. материалов. - М., 2011. - С.932.

8. Анализ антибактериальной терапии пневмоний у детей в период эпидемии гриппа A/H1N1// С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко [и др.] /./ X Всерос. университетская научн.-практ. конф. молодых ученых по медицине: сб. материалов. - Тула, 2011. -С.111-112.

9. Иммунологические показатели при осложненном течении гриппа А/

H1N1/09 у детей / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко [и др.] // Итоги эпидемии гриппа A/H1N1/: материалы Всерос. научи.-практ. конф. - Челябинск, 2011. - С. 39-40.

10. Чаванина С.А. Особенности клинического течения пневмоний у детей раннего возраста в период эпидемии гриппа Л/Н1N1/09 / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. научных трудов. - Уфа, 2011.- С. 83-84.

11. Чаванина С.Л. Клиническое течение пневмоний, ассоциированных с гриппом A/H1N1/09 у детей школьного возраста / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // Органы дыхания: от ребенка к взрослому: материалы научн.-практ. конф. с междунар. участ. - Чита, 2012.- С. 61-62.

12. Чаванина С.А. Анализ антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // Фармакотерапия и диетология в педиатрии: материалы конф. -Красноярск, 2012.- С. 63.

13. Пневмонии у детей в период эпидемии гриппа A/H1N1/09: клинико-рентгенологические особенности / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова [и др.] // Профилактика гриппа и острых респираторных инфекций: материалы II Всерос. научн.-практ. конф. - Челябинск, 2012. -С. 32-34.

14. Чаванина С.А. Изменение уровней цитокинов при осложненном течении гриппа A/HI N1/09 у детей / С.А. Чаванина, И.К.Богомолова, Н.В. Левченко // Педиатрия и инфекция: материалы XI Конгр. детских инфекционистов - Москва, 2012. - С. 90-91.

15. Процессы липопероксидации и антиокислительная активность при осложненном течении гриппа A/H1N1/09 у детей / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова [и др.] // Профилактика гриппа и острых респираторных инфекций: материалы III Всерос. научн.-практ. конф. - Челябинск, 2013. - С. 53-54.

16. Чаванина С.А. Иммунологические изменения при внебольничных пневмониях у детей в период эпидемии гриппа A/H1N1/09 / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы Всерос. научн.-практ. конф. с междунар. участием - Чита, 2013 г. - Том 1. - С.188-191.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная общая активность ПОЛ - иерекисное окисление липидов

ТБК- активные продукты - тиобароитуровой кислоты активные продукты

^ - иммуноглобулины

1РЫ - интерферон

1Ь - интерлейкин

ТЫР - фактор некроза опухоли

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. нсано в печать 18.09.2014. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60 х 84 V|(i. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Закач № 105/2014.

Отпечатано в редакционно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39-а.