Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-патогенетические закономерности течения и критерии прогноза перинатального повреждения ЦНС у доношенных новорожденных на первом году жизни

На правах рукописи

ЛЬВОВА Ольга Александровна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ТЕЧЕНИЯ И КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЦНС У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ на ПЕРВОМ ГОДУ ЖИЗНИ

Специальность 14.00.13 -Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2004

Работа выполнена на кафедре неврологии детского возраста и неонатологии, в лаборатории биохимических исследований ЦНИЛ ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия МЗ РФ» г. Екатеринбурга.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ковтун Ольга Петровна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Мещанинов Виктор Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Левитина Елена Станиславовна

кандидат медицинских наук, доцент Прусаков Владимир Федорович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пермская государственная

медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Защита состоится «...»...............2004 года в.......час. на заседании

диссертационного совета К208.102.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» (620219, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Минздрава РФ (г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 17).

Автореферат разослан «....»...........................2004 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Базарный

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Большинство заболеваний нервной системы у детей уходят истоками в перинатальный период, при этом значительная часть патологии ассоциируется с перенесенным в раннем детстве перинатальным поражением центральной нервной системы (ППЦНС) [Ю.И. Барашнев, 1994, 1997; А.Ю. Ратнер, 1987; Б.Я. Резник, B.C. Бирюков, 1987; Ю.А. Якунин, С.Л. Кипнис и др., 1978]. Перечень психоневрологических расстройств, связанных с гипоксическим повреждением головного мозга в перинатальный период, широк и включает задержку психомоторного развития, судороги, проявления детского церебрального паралича и др. [Д.Н. Дегтярев, А.В. Хачатрян и др., 2000; P.P. Кильдиярова, М.Н. Столович и др., 1987; А.Н. Киломенская, Н.К. Александрова, 1996; И.С. Сидорова, Н.П. Аснис, 1995; И.А. Скворцов, А.С. Буркова, 1986]. Высокая распространенность, риск формирования отсроченных неврологических нарушений, тяжелых инвалидизирующих последствий и прогредиентность течения ставят проблему ППЦНС в разряд приоритетных в детской неврологии, педиатрии и неонатологии. Усилия многих исследователей направлены на поиск, уточнение механизмов повреждающего воздействия гипоксии на ткань мозга и подбор универсальных препаратов, способных снизить степень патологического влияния на церебральные структуры, улучшить репарационные процессы в очаге повреждения.

Нарушение оксигенации тканей индуцирует целый каскад биохимических реакций, направленных на стимуляцию стресс - активирующих и стресс - лимитирующих систем. Результатом такого процесса становится адаптация новорожденного к новым условиям существования. Продолжающееся воздействие гипоксии на плод или новорожденного приводит к нарушению этого равновесия, перевесу либо диспропорции в компенсаторных реакциях, развитию типового синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский и др., 1995, 1997; Б.Р. Гельфанд; Ю.А. Юрков, В.В. Банкова и др., 1984; R.Bone, 1992,

1996]. Одним из ключевых звеньев ССВО выступает некомпенсированная активация процессов перекисного окисления липидов, которая развивается по механизму свободнорадикального окисления и сопровождается истощением резерва эндогенных антиоксидантов [СО. Бурмистров, Е.Е. Дубинина и др., 1990; Г.Г. Жданов, М.Л. Нодель, 1996; Н.М. Федоровский, И.И. Сергиенко и др., 1997]. Другим составным компонентом ССВО считается синдром эндогенной интоксикации [К.М. Дорохин, В.В. Спас, 1994; И.А. Ерюхин, О.С. Насонкин и др., 1989; ВА. Михайлович, В.Е. Марусанов и др., 1993; F.Cerra, 1991]. Дисбаланс в про- и антиоксидантной системе, «загруженность» альбумина и накопление биологически активных веществ в концентрации, неадекватной тяжести состояния, в настоящее время рассматриваются как ключевые механизмы повреждения нейронов [К.М. Дорохин, В.В. Спас, 1994; И.А. Ерюхин, О.С. Насонкин и др., 1989; М.А. Пирадов, Н.И. Габриэлян и др., 1990].

Несмотря на давнюю историю изучения проблемы ППЦНС, остаются нерешенными многие ее патогенетические и клинические аспекты. В настоящее время хорошо изучены особенности течения тяжелой формы перинатального поражения ЦНС, разработаны прогностические шкалы и алгоритмы оказания реанимационной, интенсивной и реабилитационной помощи этой категории пациентов. Интерес исследователей в большей мере касается состояния показателей ССВО у здоровых новорожденных на всех этапах адаптации адаптации [Ю.И. Барашнев, 1994, 1997, 1999; СО. Бурмистров, Е.Е. Дубинина и др., 1990; М.Ф. Дещекина, В.Ф. Демин и др., 1989; В.А. Клевко, В.Х. Мухин и др., 1989; А.В. Петренко, 1986; СЮ. Русанов, Л.И. Климова и др., 1985], взаимосвязи тяжести метаболических изменений и состояния здоровья в паре «мать - ребенок» [Н.Е. Маргорина, 1981; Б.Я. Резник, B.C. Бирюков, 1987, 1990; СЮ. Русанов, Л.И. Климова и др., 1985]. Однако эти данные ограничиваются ранним и поздним неонатальным периодом, сведения о динамике продуктов перекисного окисления липидов и эндогенизации (ПОЛ и СЭИ), как у здоровых, так и у больных младенцев старше 3 недель, представлены в литературе недостаточно и трактуются исследователями

неоднозначно [Ю.И. Барашнев, 1999; В.А. Клевко, В.Х. Мухин и др., 1989; С.Ю. Русанов, Л.И. Климова и др., 1985].

В тоже время данные о клинических проявлениях, результатах инструментального обследования, состоянии параметров ССВО у больных с легкими и среднетяжелыми формами ППЦНС малочисленны и противоречивы, хотя именно этот контингент пациентов имеет высокие шансы компенсации неврологических и соматических расстройств. В контексте рассматриваемой проблемы среди исследователей нет единой точки зрения относительно частоты выявления отдельных клинических синдромов, динамики их развития в процессе заболевания и формирования исходов [P.P. Кильдиярова, М.Н. Столович, 1987; Т.И. Серганова, 1989; М.С. Философова, Е.В. Шниткова и др., 1986; Э.И. Ямпольская, Д.И. Зелинская, 1986]. В доступной литературе отсутствуют четкие рекомендации по выбору патогенетических средств при лечении ППЦНС, нет единых методологических подходов к организации диспансеризации младенцев, системе прогнозирования исходов болезни в зависимости от особенностей анамнеза и форм тяжести.

Цель исследования - выявить клинико-пагогенетические закономерности течения перинатального повреждения ЦНС у доношенных детей в течение первого года жизни, разработать критерии прогноза форм тяжести и исходов заболевания на основе результатов анамнестических, клинических, инструментальных и биохимических исследований.

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. оценить факторы гинекологического, акушерского и соматического анамнеза матерей исследуемой группы детей и выяснить степень их влияния на состояние здоровья новорожденных;

2. представить клинико-инструментальную характеристику течения ППЦНС в различные периоды болезни (острый, ранний и поздний восстановительный) и в зависимости от форм тяжести заболевания (легкая и среднетяжелая);

3. провести катамнестическое наблюдение за детьми, перенесшими ППЦНС, в возрастные периоды 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев и определить исходы болезни;

4. выявить динамику параметров ССВО у больных в различные периоды заболевания и в зависимости от форм тяжести ППЦНС;

5. провести анализ антиоксидантной терапии в комплексном лечении детей, страдающих перинатальной патологией ЦНС;

6. разработать критерии прогноза ППЦНС в зависимости от факторов риска в анамнезе матери, формы тяжести заболевания и стартовых показателей ССВО.

Научная новизна.

В настоящей работе представлены клинико-патогенетические закономерности течения ППЦНС у доношенных новорожденных в различные периоды жизни. На основании проведенных исследований установлен параллелизм клинических и биохимических нарушений, торпидность течения и отсроченность их восстановления.

Доказано, что повреждающее воздействие гипоксии на церебральные структуры ассоциируется с развитием синдрома системного воспалительного ответа в виде дисбаланса про- и антиоксидантов, истощения фондов эндогенных антиоксидантов и резервов детоксикации.

Впервые проведен мониторинг показателей ССВО у здоровых и больных детей на протяжении первого года жизни и в зависимости от форм тяжести ППЦНС. По результатам, полученным в ходе исследования, создана математическая модель прогнозирования легких и среднетяжелых форм заболевания по анамнестическим сведениям матери.

В отличие от ранее выполненных работ проведен многофакторный анализ, в ходе которого выявлены наиболее информативные признаки, позволяющие по стартовым показателям прогнозировать исход ППЦНС и соматического здоровья ребенка.

Практическая ценность.

По результатам проведенной работы даны дифференциальные критерии для выделения легкой и среднетяжелой форм перинатальной патологии ЦНС на разных этапах наблюдения. Показаны особенности клинической картины, метаболических расстройств, синдромальной структуры и исходов ППЦНС в различные периоды заболевания (острый, ранний восстановительный, поздний восстановительный) и в зависимости форм тяжести заболевания.

Разработанная шкала прогнозирования форм тяжести по факторам риска анамнеза матери позволяет практическим врачам - неврологам, неонатологам и педиатрам, используя доступные сведения из выписных карт роддома, прогнозировать исход заболевания, а значит, заблаговременно определиться с тактикой лечения и динамикой наблюдения младенцев с ППЦНС в течение первого года жизни.

С учетом концентрации продуктов перекисного окисления липидов и эндогенной интоксикации в крови новорожденных на начальных этапах перинатального поражения (в возрасте 5-7 суток, 1 и 3 месяца) сформулировано правило, позволяющее с высокой чувствительностью и специфичностью (93-100%), прогнозировать исход заболевания к возрасту 12 месяцев. Такие сведения дадут основание практическим врачам уже на ранних стадиях болезни отработать подходы к индивидуальному наблюдению детей с ППЦНС в течение первого года жизни, выделить группы риска пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Течение ППЦНС у доношенных новорожденных детей характеризуется полисиндромностью клинических проявлений, торпидностью неврологических, соматических расстройств и неполным восстановлением утраченных функций к периоду исходов.

2. Патогенетической основой формирования ППЦНС являются метаболические нарушения в виде синдрома системного воспалительного ответа с дисбалансом активирующих и лимитирующих гипоксическое воздействие биохимических систем, нормализация которых наступает только к 12 месяцам жизни.

3. Легкие и среднетяжелые формы ППЦНС имеют отчетливые дифференциальные отличия по клиническим, инструментальным и биохимическим параметрам, совокупность которых определяет исход заболевания.

4. Прогноз течения и исхода перинатального повреждения ЦНС у детей сопряжен с отягощенным анамнезом матери, формой тяжести заболевания и стартовыми показателями ССВО.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Основные положения работы доложены и обсуждены на итоговой научной сессии молодых ученых УГМА (2000), на заседании проблемной комиссии УГМА (2000, 2004), на Приволжской окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатальной неврологии» в Перми (2003), на научно -практической конференции «Актуальные проблемы перинатальной неврологии» в г. Екатеринбурге (2004).

Комплекс клинических и биохимических методов для прогнозирования тяжести состояния и исходов заболевания у новорожденных используется в МУ «Детская больница № 5» г. Екатеринбурга, послужил основой для

разработки «Временного клинико - организационного руководства наблюдения и лечения детей с перинатальной энцефалопатией».

Материалы проведенных исследований применяются при проведении занятий со студентами, клиническими интернами, ординаторами и врачами -курсантами ФПК УГМА на кафедре неврологии детского возраста и неонатологии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 198 страницах, содержит 25 рисунков и 44 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, а также заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 181 отечественных и зарубежных источников литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа основана на изучении результатов динамического про- и ретроспективного исследования 100 новорожденных детей. Все пациенты госпитализировались из род. домов в отделения патологии новорожденных МУ «Детская больница № 5» г. Екатеринбурга с 1999г. по 2003г. Среди наблюдавшихся больных мальчики составили 54 чел., девочки - 46 чел. Исследования проводились в возрастные периоды 5-7 суток, 1 мес, 3 мес, 6 мес, 9 мес. и 12 месяцев.

Все дети, в зависимости от формы тяжести перинатального поражения ЦНС были разделены на две группы: группа 1 - младенцы со среднетяжелой формой ППЦНС (п=32); группа 2 - новорожденные с легкой формой ППЦНС (П=68).

Протокол исследования включал сбор анамнеза и жалоб, оценку неврологического статуса, инструментальные методы исследование

функционального и морфологического состояния церебральных структур, консультацию окулиста с описанием глазного дна, консультации хирурга, инфекциониста, психолога и кардиолога, оценку параметров ССВО.

Для объективной оценки состояния органов и систем применялись: ультразвуковое исследование головного мозга (НСГ), органов брюшной полости - на аппарате "ИТХ - 200", рентгенография шейного отдела позвоночника и черепа, электроэнцефалография (ЭЭГ) - на анализаторе биоэлектрической активности с томографическим картированием «Энцефалан -131-01», электрокардиография (ЭКГ) - на аппарате «ЭК 1Т- 03М».

Показатели ССВО оценивали в лаборатории ЦНИЛ (заведующий -профессор, д.м.н. В.В. Базарный, зав. лабораторией биохимических исследований - ст. научный сотрудник, д.б.н. О.Л. Андреева): малоновый диальдегид (МДА, ммоль х 106/л); антиоксидантная активность (АОА, %); супероксиддисмутаза (СОД, у.е.); глутатион окисленный, восстановленный (ГЛУокисл, ГЛУвосс, ммоль/л); общая концентрация альбумина и его эффективная концентрация (ЭКА, ОКА, г/л); резерв связывающей способности альбумина (РСА, %) рассчитывался по формуле ЭКА/ОКА х 100%; индекс токсичности (ИТ) = ОКА/ЭКА - 1 .

Для сравнительного проспективного исследования эффективности лечения в неонатальный период пациенты были разделены на две группы: группа 1 - получавшие препарат актовегин (п=30); группа 2 - получавшие препарат танакан (п=30). Отбор в группы производился случайным методом, дети сравниваемых групп были сопоставимы по характеристикам анамнеза матери и состоянию в род. доме, данным соматического и неврологического статуса, показателям ССВО в возрасте 5-7 суток.

В качестве контрольной группы были обследованы 129 практически здоровых ребенка: в возрасте 3-5 суток на базе родильного дома № 14 г. Екатеринбурга; в возрастные периоды 1 мес, 3 мес, 6 мес, 9 мес. и 12 месяцев на базе домов ребенка № 1, 2 и 3 г. Екатеринбурга. Все дети не имели жалоб и отклонений со стороны соматической и неврологической систем. Исследование

включало клинический осмотр, проведение НСГ, осмотр окулиста с описанием глазного дна, педиатра, забор крови для определения уровня содержания ССВО.

Статистическая обработка проводилась методом вариационной статистики с использованием программы Microsoft Excel. Достоверность полученных результатов оценивалась парным методом по критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при р<0,05. Для анализа данных, полученных при обработке протоколов исследования, применялись методы суммарных статистик, корреляционного анализа, дискриминантного анализа. Для построения диагностирующего правила по предложенной выборке были привлечены математические методы распознавания образов, реализованные в пакетах «STATGRAPH», «КВАЗАР», «КВАЗАР - ПЛЮС» (Институт механики и математики УрО РАН).

Результаты исследования и обсуждение

При анализе экстрагенитальной патологии, акушерско-гинекологического и интранатального анамнеза (всего более 40 характеристик), установлен низкий процент соматически здоровых женщин и физиологического течения беременности и родов в исследуемой группе больных.

Экстрагенитальная патология протекала у большинства матерей не изолированно, а имела различные сочетания. Так, два и больше соматических заболеваний имели больше половины женщин (59%), три и более - каждая четвертая (24%). Наиболее часто встречалось сочетание диффузного увеличения щитовидной железы и нейроциркуляторной дистонии. При анализе акушерско-гинекологического анамнеза настоящей беременности патология вынашивания зафиксирована у большинства женщин - 95%, все они проходили неоднократное стационарное или амбулаторное лечение. В целом интранатальный период можно характеризовать как относительно благополучный. Относительно негрубая патологию течения родового процесса в виде изменения скорости родового акта, преждевременного отхождения

околоплодных вод или длительного безводного периода, слабости родовой деятельности с применением мероприятий по родовозбуждению отмечена у 67% женщин. Все данные, полученные при анализе состояния здоровья матерей, представлены в рисунке 1.

Рис.1 Состояние здоровья и течение беременности матерей исследуемой группы детей

Патологическое течение беременности

¡95%

Соматические заболевания (всего) 2-3 и более соматических заболеваний

Инфекционные очаги во врем: беременности Патологическое течение

111111111111111111И11111ПИ1111|||||||{||||||||{ДДД 63%

родов

Изменение на УЗИ ■■■■ННННИ50^*

Оценивая взаимодействие в паре «мать - новорожденный» можно сказать, что выявлены некоторые закономерности в состоянии детей в раннем восстановительном периоде, формировании инфекционной патологии и заболеваний обменного характера. Так, в работе выявлена прямая корреляционная связь средней силы (г=+0,612) между тяжелым состоянием ребенка в неонатальном периоде и наличием в анамнезе матери совокупности фетоплацентарной недостаточности (ХФПН), угрозы прерывания или многоводия во втором - третьем триместрах беременности. Инфекционная патология новорожденных также имела прямую корреляционную связь средней силы (г=+0,762) с частотой регистрации инфекционных заболеваний у беременных женщин. Из 69% матерей, имеющих в течение беременности проявление анемии и нейроциркуляторной дистонии, у большинства младенцев (63,8%, п=44) формировались признаки постгипоксической кардиопатии, анемии 1-2 степени (г=+0,689). При этом клинические признаки анемии у 26% детей регистрировались затем на протяжении всего восстановительного периода (рис. 2).

рис.2 Влияние патологии матери на состояние новорожденного

х«пн, миоговодие,

угроз*

Матери_Дети

Значительная соматическая отягощенность матерей (только каждая пятая из женщин была здорова), преобладание в структуре соматического неблагополучия заболеваний, оказывающих влияние на кровоснабжение и метаболизм плода внутриутробно, большое количество инфекционных очагов, патологическое течение беременности создают неблагоприятный фон для формирования, развития и созревания плода, а значит, влияют на выраженность клинических проявлений ППЦНС, предрасположенность к полиорганному поражению у новорожденного.

В целом, характеризуя изменения, выявленные у новорожденных при исследовании неврологической сферы в неонатальном периоде отмечено, что в большинстве случаев синдромологическая структура ППЦНС складывается из нескольких, минимум двух, синдромов. Необходимо подчеркнуть, как торпидность клинических проявлений страдания церебральных и спинальных структур на протяжении всего периода новорожденности, так и отрицательную динамику в течение заболевания - нарастание частоты регистрации и появление отсроченных во времени проявлений перинатального повреждения ЦНС в возрастном периоде 1-3 месяца (синдром вегето-висцеральных

дисфункций, темповой задержки психомоторного развития, судорожный синдром).

В неонатальном периоде все пациенты демонстрировали полиорганную картину поражения экстраневральной сферы (100%) - от двух до семи соматических заболеваний. При этом частота выявления двух - трех и четырех - пяти нозологий примерно одинакова (43% и 39% соответственно), шесть и более нозологий встречается значительно реже - у 18% детей. У пациентов доминировали инфекционные очаги на коже, слизистой оболочке полости рта и кишечника, конъюнктиве глаз (79%). Однако серопозитивные результаты при обследовании на TORCH-комплекс получены у незначительного числа обследованных детей (14%). Кардиопатия гипоксического генеза, подтвержденная данными ЭКГ, выявлена у 49% младенцев, что составляет половину всех пациентов. Частота регистрации патологии сердечной мышцы, с учетом представительства синдрома вегетативной дисфункции (ВВД) у 62% больных говорит о значительной восприимчивости к гипоксии не только нервной ткани, но и сердечно - сосудистой системы.

Дополнительное обследование младенцев в периоде новорожденности показало, что у 61% пациентов имелись изменения в ликворе, преимущественно по типу разведения (38%), признаки субарахноидального кровоизлияния присутствовали у каждого пятого ребенка (23%). Морфологические очаги в церебральных структурах при проведении нейросонографии (НСГ) подтверждены у подавляющего большинства пациентов, при этом за период новорожденности прослеживалась отчетливая и достоверная нормализация нейровизуализационной картины, регресс очагов перивентрикулярной ишемии (ПВИ) и кровоизлияний 1 степени (р<0,05).

Таким образом, неонатальный период у детей исследованной группы отличался полиорганностью поражения. При доминирующей неврологической симптоматике, подтвержденной данными дополнительного обследования, у всех младенцев имелась патология соматической сферы. Такое общее неврологически - соматическое неблагополучие говорит о системном

воздействии гипоксии на плод и новорожденного, универсальности повреждающего воздействия продуктов патологического метаболизма на ткани всех органов и систем организма младенцев. Формирование множественной патологии соматической сферы у младенцев значительно влияет на скорость и степень репаративных процессов в нервной системе и препятствует в дальнейшем нормализации ее состояния в течение всего периода наблюдения. Сочетание нескольких этиологических причин при ведущей роли гипоксии, появление в периоде новорожденности новых клинических проявлений страдания церебральных структур, нарастание выраженности и частоты регистрации уже имеющихся признаков перинатальной патологии диктует необходимость особенных подходов к ведению младенцев с ПГТЦНС, тщательного мониторинга их состояния на этапе новорожденности. Полученные результаты характеризуют ППЦНС как динамичную патологию, способную к трансформации, а значит, возможность повлиять на состояние ребенка в процессе заболевания.

Сводные сведения состояния неврологической сферы у детей с перинатальной патологией в течение первого года жизни представлены в таблице 1.

Таблица 1

Динамика клинических проявлений и данных инструментального обследования у пациентов с ППЦНС в течение первого года жизни, %

Выявленные изменения Возраст, месяцы

3 6 9 12

Предъявлены жалобы, всего 76,2 82,6 82,6*** 58,3

Гидроцефальный с-м, субкомпенсация 57,1*, # 30,4** 8,3

ВВД 47,6 65,2 65,2*** 38,9

ДН, всего: 100*,# 78,3 73,9*** 33,3

- парезы - пирамидная недостаточность - миаютический с-м 57,1*,# 13,0 13,0*** -

52,4 56,5 47,8 33,3

19,0# 8,7 13,0*** -

ЗПМР 23,8* 4,3 13,0 16,7

С-м нарушения сна -*,# 30,4 26,0 33,3

Судорожный синдром 9,5 8,7 8,7 -

НСГ: - без структурных изменений - вентрикулодилатация 1 - 2 ст. - дилатация м/полушарной щели - остаточные явления ПВИ - псевдокисты 38,1* 60,8** 87,0*** 33,3

19,0 21,7** 4,3 5,6

42,9# 30,4** 4,3 13,9

14,2*,# - - -

9,5 - - -

ЭЭГ:в пределах возрастной нормы патологические изменения 14,2* 34,8 39,6*** 11,1

28,6* 56,5 43,5 44,4

Где: * - р<0,05 при сравнении частоты встречаемости в возрасте три и шесть месяцев; ** - р<0,05 при сравнении частоты встречаемости в шесть и девять месяцев; *** - р<0,05 при сравнении частоты встречаемости в девять и двенадцать месяцев; - р<0,05 при сравнении частоты встречаемости в возрасте три и двенадцать месяцев.

Анализируя данные, полученные при оценке катамнеза в течение первого года жизни в возрастные периоды 3, 6, 9 и 12 месяцев, можно отметить следующее. Гидроцефальный синдром, наиболее выраженный у пациентов в неонатальном периоде и возрасте три месяца, демонстрирует стойкую тенденцию к компенсации и нормализации (р<0,05). Наиболее стабильным в течение первого года жизни по клиническим проявлениям и жалобам оставался синдром вегето - висцеральных нарушений (р>0,05). Синдром двигательных нарушений (ДН) также оставался неизменным по частоте регистрации (р>0,05),

однако к периоду исходов не выявлено грубых его проявлений в виде параличей и парезов, которые претерпели трансформацию в относительно благоприятный синдром пирамидной недостаточности еще в возрасте 6 месяцев (р<0,05). Встречаемость судорожного синдрома в течение всего первого года жизни остается неизменно низкой. Возобновления судорожных приступов не отмечалось, и к году у детей было констатировано выздоровление. Небольшое число больных с синдромом задержки статико-моторного и психо-предречевого развития продемонстрировали относительную стабильность клинических проявлений и к периоду исходов сформировали неравномерность параметров нервно-психического развития. Особенностью течения перинатального поражения ЦНС на первом году жизни можно считать появление у пациентов диссомнических расстройств в возрасте шести месяцев (р<0,05) и постоянство регистрации далее по всем периодам наблюдения.

Данные нейровизуализации у пациентов на первом году жизни также свидетельствуют о нормализации и компенсации патологических процессов в структурах головного мозга. Неуклонно возрастает число детей с нормальными данными НСГ, к возрасту 3 месяца у единичных больных выявляются остаточные явления перивентрикулярной ишемии, псевдокисты на месте кровоизлияний, которые полностью регрессируют к 6 месяцам жизни. Косвенные признаки, свидетельствующие о ликвородинамических нарушениях, компенсируются несколько позже клинических проявлений - к 9 месяцам жизни, а к периоду исходов только трое больных имеют подтвержденные ликвородинамические нарушения. Результаты электрофизиологических исследований отличаются торпидностью проявлений на протяжении всего первого года жизни (р>0,05). Такая динамика имеет параллели с постоянством регистрации синдрома нарушения сна, задержки статико-моторного и психо-предречевого развития (ЗПМР).

На протяжении всего периода наблюдения у большинства младенцев отмечаются два - три соматических заболевания, наиболее часто в виде сочетания анемии, кардиопатии и синдрома раздраженного кишечника (рис. 3).

К периоду исходов, в возрасте 12 месяцев половина детей исследуемой группы (50%) по комплексу «жалобы - неврологический статус -инструментальные данные» были здоровы. Другие пациенты сформировали резидуальную церебральную органическую недостаточность (РЦОН) Грубых органических исходов у обследованных не отмечено. Синдромологическая структура РЦОН в основном представлена двумя и более синдромами, преимущественно сочетанного - органического и функционального характера. Среди функциональных нарушений на первый план вышли проявления астеновегетативного характера - 44,5%, среди органических - пирамидная недостаточность - 33,3%. По данным нейросонографии грубых изменений церебральных структур, кистозной трансформации, лейкомаляционных очагов, вентрикулодилатации 2-3 степени не отмечено ни у кого из детей. Только у 19,4% пациентов зафиксированы проявления дилатации 1 степени различных отделов ликворопроводящей системы. У каждого третьего ребенка к периоду исходов зафиксированы патологические изменения по результатам ЭЭГ -исследования. Неблагополучие соматической сферы к возрасту 12 месяцев имели большинство детей (80,5%), из них каждый второй - не меньше двух

заболеваний. Половина обследованных детей имели такие проявления как анемия, синдром раздраженного кишечника или аллергический дерматит. Основные сведения о состоянии неврологической и соматической сфер у пациентов в возрасте 12 месяцев представлены в рис. 4.

Новорожденным исследуемой группы на всех этапах наблюдения проведена оценка высоко специализированных биохимических показателей ССВО в сравнении с контрольной группой.

Оценивая динамику содержание продуктов измененного метаболизма в течение первого года жизни у детей с перинатальной патологией, можно отметить выраженную направленность процессов саногенеза на всех этапах наблюдения. Особенно отчетливо это прослеживается при сравнении параметров на первом месяце жизни, в начале и конце неонатального периода (достоверная динамика показана по всем оцениваемым показателям, р<0,05). В раннем восстановительном периоде, в сроке 1 месяц - 3 месяца, достоверно изменяются показатели МДА, АО А, СОД, ГЛУокисл, ГЛУвосс, РСА и ИТ - то есть абсолютное большинство (р<0,05). Далее в промежутках 3 - 6 и 6 - 9 месяцев отмечена фаза относительно стабильной регистрации уровня продуктов ССВО, когда половина показателей демонстрирует торпидность регистрации (МДА, АОА, СОД и ОКА, р>0,05), только параметры ГЛУокисл и

ИТ сохраняют выраженную и стойкую тенденцию к снижению (р<0,05). В конце позднего восстановительного периода ППЦНС, при сравнении концентраций в возрасте 9 и 12 месяцев выявляется второй «пик» достоверного изменения содержания продуктов патологического метаболизма - большинство из них (МДА, ГЛУокисл, ГЛУвосс, ЭКА, РСА и ИТ) приходят в соответствие с нормальным уровнем контрольной группы (р<0,05).

В целом, отмечено, что в ранний неонатальный период, в возрасте 1, 3 и 6 мес. по всем девяти показателям больные дети достоверно отличаются от здоровых младенцев контрольной группы (р<0,05). В полгода только уровень СОД приходит в соответствие с контрольной группой и далее остается неизменным до конца первого года жизни. В возрасте 9 месяцев намечается отчетливая тенденция к восстановлению параметров ССВО у больных с перинатальной патологией ЦНС - показатели СОД, АОА и ОКА достигают уровня контрольной группы. К периоду исходов, 12 месяцам, происходит нормализация всех оцениваемых параметров, их содержание становится сопоставимым с концентрацией продуктов ССВО у здоровых младенцев (р>0,05). Все полученные сведения представлены в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительная динамика концентрации продуктов ССВО у детей с перинатальной патологией ЦНС и здоровых младенцев на протяжении первого

года жизни

Возраст, АОА сод ГЛУ ГЛУ ЭКА ОКА РСА ИТ

месяцы окисл восс

5-7 суток м 0,145 25,36 227,93 1,031 0,568 18,7 28,05 64,76 0,546

* * * * * * * * *

ш 0,001 0,38 2,25 0,006 0,010 0,310 0,26 0,48 0,007

1 м 0,102 30,80 320,96 0,742 0,112 23,70 32,53 68,83 0,446

* * * * ♦ * * *

т 0,001 0,38 2,88 0,008 0,004 0,292 0,367 0,42 0,007

3 М 0,122 35,86 266,19 0,686 0,345 24,18 32,55 70,29 0,433

* * * * * * * * *

т 0,003 0,93 3,37 0,016 0,010 0,502 0,719 0,71 0,010

6 М 0,122 35,99 263,79 0,441 0,145 25,33 34 72,65 0,380

* * * • * * * *

т 0,003 0,83 4,61 0,016 0,011 0,595 0,747 0,656 0,010

9 М 0,121 38,01 252,27 0,379 0,130 27,4 34,96 73,54 0,35

* * * * * *

т 0,002 1,84 9,18 0,013 0,006 0,479 0,819 0,908 0,007

12 М 0,103 40,13 260,82 0,339 0,078 28,92 36,18 76,75 0,31

т 0,002 0,456 2,01 0,005 0,003 0,451 0,437 0,573 0,006

Где: * - р<0,05 при сравнении показателей ССВО у здоровых и больных детей в соответствующие возрастные периоды.

При проведении сравнительного анализа динамики уровня ССВО у больных детей по периодам заболевания (острый - ранний - поздний восстановительный) и по полугодиям жизни подтверждена, как тенденция к нормализации содержания продуктов измененного метаболизма, так и достоверность полученных различий в сравниваемые периоды.

Математическим методом дискриминантного анализа проведено прогнозирование исхода перинатальной патологии ЦНС (выздоровление или РЦОН) по уровню продуктов ССВО в крови новорожденных детей в остром периоде заболевания (в возрасте 5-7 суток). Сформирована выборка из 60 детей, включавшая в себя 9 параметров ССВО (МДА, АО А, СОД ГЛУокисл, ГЛУвосс, ЭКА, ОКА, РСА, ИТ). Из них выделены существенные признаки с уровнем значимости отличий р<0,05. Учитывая существенные признаки, рассчитывается интегративный прогностический индекс (ИЛИ) по формуле: ИЛИ = (концентрация МДА х 84,17) + (концентрация АОА х (- 0,075)) + (концентрация СОД х 0,017) + (концентрация ГЛУокисл х 10,15) + (концентрация ЭКА х 0,34) + (концентрация ОКА х (- 0,49)) + (концентрация РСА х 0,016) + (концентрация ИТ х 2,57) + (- 20,16).

Если рассчитанный по прогностическому правилу результат будет укладываться в числовой промежуток меньше нуля, то у пациента прогнозируется к году выздоровление. Если рассчитанный по

прогностическому правилу результат будет укладываться в числовой промежуток больше нуля, то у пациента прогнозируется исход в РЦОН. Для правила прогноза определены чувствительность - 88,9%, специфичность -94,4% и эффективность - 91,6%.

Аналогичным образом проведено прогнозирование исхода перинатальной патологии ЦНС (выздоровление или РЦОН) по уровню продуктов ССВО в крови новорожденных детей в возрасте 1 и 3 месяца. Прогностическое правило сформулировано для соматической сферы (здоров - не здоров) с учетом содержания метаболитов ССВО в возрасте 5-7 суток и 1 месяц.

Итак, в течение первых трех месяцев жизни у детей с перинатальной патологией ЦНС возможно прогнозировать состояние здоровья к возрасту 12 месяцев по содержанию продуктов свободно радикального окисления и эндогенизации. Для каждого возрастного периода (5-7 суток, 1 и 3 месяца) с помощью математических методов определены показатели ССВО, определив концентрацию которых, с высокой специфичностью, чувствительностью и эффективностью (больше 80%) можно прогнозировать у ребенка выздоровление или исход в резидуальную церебральную недостаточность в годовалом возрасте.

При проведении ретроспективного анализа пациентов со среднетяжелой (группа 1) и легкой (группа 2) формой перинатальной патологии получены следующие данные. По результатам обработки катамнестических сведений отмечено торпидное течение патологических процессов, как в неврологической, так и в соматической сфере у детей первой группы. Так, частота регистрации большинства соматических заболеваний, гидроцефального синдрома, в том числе по данным НСГ - исследования, синдрома пирамидной недостаточности, ЗПМР оставалась неизменной на протяжении всего периода наблюдения (р>0,05). Такие синдромы, как нарушения сна, вегето -висцеральных дисфункций, аллергический дерматит, патологические изменения при проведении ЭЭГ и ЭКГ исследований у детей со среднетяжелой формой ППЦНС даже демонстрировали отрицательную динамику, особенно при переходе из раннего в поздний восстановительный период (р<0,05).

Во второй группе отмечена положительная динамика по основным синдромам органического поражения структур ЦНС - гидроцефальному, парезов конечностей, ЗПМР (р<0,05). К периоду исходов все участники первой группы сформировали от одного до четырех синдромов РЦОН, в тоже время 78,3% пациентов второй группы могли считаться неврологически здоровыми. В структуре детей с резидуальными явлениями в первой группе по сравнению со второй достоверно (р<0,05) преобладали астеновегетативный синдром, ЗПМР, пирамидная недостаточность и диссомния (рис. 5).. В общем, уровень соматического неблагополучия в обеих группах к году был сопоставим: 76,9% и 73,9% для 1 и 2 групп соответственно (р>0,05), в том числе по количественному и качественному составу на протяжении всего периода наблюдения.

Общие закономерности изменения каждого показателя анализируемых высоко специализированных биохимических систем для пациентов первой и второй групп представлены в табл. 3 - табл. 4.

Таблица 3

Сравнительная динамика концентрации продуктов ССВО у детей со среднетяжелой формой перинатальной патологии ЦНС и здоровых младенцев на протяжении первого года жизни

Возраст, месяцы МДА АОА СОД ГЛУ окисл ГЛУ восс ЭКА ОКА РСА ИТ

5-7 суток М 0,156 * 21,39 * 207,22 * 1,092 * 0,608 * 15,32 * 25,26 * 59,54 4 0,64 *

т 0,001 0,65 3,42 0,006 0,007 0,27 0,28 0,76 0,01

1 М 0,119 * 26,94 * 327,33 * 0,817 * 0,138 * 20,5 * 28,44 * 64,15 * 0,53 *

т 0,002 0,57 7,40 0,016 0,005 0,39 0,44 0,61 0,01

3 М 0,126 * 31,91 * 259,47 0,720 * 0,389 * 21,75 * 28,75 * 66,78 * 0,48 *

т 0,003 0,92 7,5 0,02 0,01 0,25 0,41 0,38 0,007

6 М 0,132 * 30,57 * 239,91 0,511 * 0,199 ♦ 21,83 * 29,67 * 68,74 • 0,44 *

т 0,001 0,85 12,02 0,008 0,036 0,31 0,92 0,65 0,012

9 М 0,130 * 31,80 * 215,63 0,429 * 0,157 » 24,9 * 30,4 * 68,62 * 0,38 *

т 0,002 3,78 20,93 0,024 0,007 0,246 0,59 0,44 0,003

12 М 0,120 * 36,87 * 247,98 0,374 * 0,098 * 25,76 * 31,38 Ф 72,51 * 0,35 *

т 0,001 0,34 2,43 0,009 0,002 0,257 0,37 0,32 0,003

Где: * - р<0,05 при сравнении показателей ССВО у здоровых и больных детей группы 1 в возрасте 5 -7 суток, 1 месяц, три месяца, шесть месяцев, девять месяцев, двенадцать месяцев, соответственно.

Таблица 4

Сравнительная динамика концентрации продуктов ССВО у детей с легкой формой перинатальной патологии ЦНС и здоровых младенцев на протяжении первого года жизни

Возраст, месяцы МДА АОА СОД ГЛУ окисл ГЛУ восс ЭКА ОКА РСА ИТ

5-7 суток М 0,139 * 27,25 * 237,82 * 1,003 * 0,550 » 20,28 * 29,3 * 67,18 * 0,50 *

т 0,0008 0,27 2,06 0,007 0,015 0,29 0,24 озз 0,005

1 М 0,095 32,67 * 317,87 * 0,707 » 0,100 * 25,26 * 34,52 * 71,11 * 0,41 *

т 0,001 0,32 2,45 0,007 0,006 0,22 0,28 0,26 0,004

3 М 0,120 * 38,29 * 270,32 * 0,665 * 0,319 * 25,67 * 34,9 * 72,45 * 0,41 *

т 0,005 0,84 2,62 0,02 0,01 0,41 0,36 0,54 0,009

6 М 0,119 • 37,79 * 271,74 0,418 * 0,127 * 26,5 * 36,44 74,96 * 0,36 *

т 0,003 0,64 3,06 0,019 0,004 0,56 0,66 0,58 0,009

9 М 0,114 * 42,15 260,03 0,347 0,112 * 29,06 37 76,82 0,33 *

т 0,003 0,87 2,44 0,008 0,004 0,33 0,24 0,52 0,007

12 М 0,094 41,84 257,49 0,341 0,069 30,56 36,64 78,96 0,29

т 0,002 0,33 1,61 0,002 0,002 0,36 0,39 0,38 0,006

Где: * - р<0,05 при сравнении показателей ССВО у здоровых и больных детей группы 2 в возрасте 5 -7 суток, 1 месяц, три месяца, шесть месяцев, девять месяцев, двенадцать месяцев, соответственно.

Проведенный анализ биохимических показателей ССВО выявил, что у всех детей со среднетяжелой формой ГШЦНС отмечается достоверная положительная динамика по всем исследуемым показателям в неонатальном периоде (р>0,05). Такая тенденция сохраняется к концу раннего восстановительного периода и обусловлена, по видимому, интенсивным курсом терапии, проведенным в периоде новорожденности, а также максимальной

скоростью репаративных процессов в организме младенцев в этот период. Во втором полугодии отмечается латентный период по динамике большинства параметров свободно радикального окисления и эндогенизации - только у трети из них выявлены достоверно значимые изменения на отрезке 6-9 месяцев. Несмотря на положительную направленность в концентрации продуктов ПОЛ и СЭИ в течение первого года, к 12 месяцам они не достигают уровня параметров детей контрольной группы (р>0,05). Исключением становится только уровень СОД. Уже к возрасту трех месяцев он нормализуется и более в течение первого года не меняется.

В целом, хотелось бы отметить общую и выраженную положительную динамику показателей ССВО у детей с легкой формой перинатального поражения ЦНС. В периоде новорожденности у всех пациентов отмечены значимые изменения по всем параметрам ССВО (р<0,05). Выявленная тенденция сохранялась в периоды 1 - 3 месяца и 6 - 9 месяцев, когда концентрация шести из девяти продуктов свободно радикального окисления и эндогенизации демонстрируют достоверное улучшение (р<0,05). В возрасте 9 месяцев уровень большинства параметров (шесть из девяти) был сопоставим с концентрацией продуктов ССВО контрольной группы, а в 12 месяцев отмечено полное восстановление по всем показателям ССВО (р>0,05). Такая динамика содержания продуктов ССВО у детей с легкой формой ППЦНС говорит о ранней, стойкой стабилизации и нормализации тонких биохимических процессов, вовлеченных в патологический каскад, может стать основой для улучшения в соматической, неврологической сферах и формирования благоприятных исходов перинатального поражения ЦНС.

Математическим методом дискриминантного анализа проведено прогнозирование формы тяжести перинатальной патологии ЦНС новорожденного по анамнезу матери. Из сведений в анамнезе выделены существенные признаки (всего 14) с уровнем значимости отличий р<0,05.

Интегративный прогностический индекс (ИПИ) рассчитывается по формуле: сумма из произведения фактора анамнеза и коэффициента,

рассчитанного программой распознавания, и константы, которая составляет (-4,23). Если рассчитанный по прогностическому правилу ИЛИ будет укладываться в числовой промежуток меньше нуля, то у пациента прогнозируется легкая форма перинатального поражения ЦНС. Если рассчитанный по прогностическому правилу результат будет укладываться в числовой промежуток больше нуля, то у пациента прогнозируется средне тяжелая форма перинатального поражения ЦНС. Для правила прогноза определены чувствительность - 87,5%, специфичность - 95,45% и эффективность - 92,2%.

Проведено сравнительное сопоставление младенцев, получавших в периоде новорожденности препараты актовегин (группа 1) и танакан (группа 2). По результатам, полученным в ходе проспективного сравнительного исследования групп новорожденных, выявлено отсутствие явных влияний применяемых препаратов на течение и исходы перинатальной патологии ЦНС на всех этапах катамнестического наблюдения. За первый месяц жизни существенных клинических, инструментальных различий, в том числе по показателям ССВО в группах не отмечено (р>0,05). По всем сравниваемым показателям - синдромологической структуре ППЦНС, частоте и характеру соматических заболеваний, данным нейросонографии и ЭЭГ - исследования выявлены одинаковые процентные значения (р>0,05).

Такие же соотношения отмечались при оценке всех перечисленных параметров в течение первого года жизни. На всех этапах проспективного исследования - в возрасте полугода и к периоду исходов, структура неврологической и соматической патологии, нормальные и измененные данные инструментальных методов исследования, динамика параметров ССВО в обеих группах совпадали (р>0,05). В возрасте 12 месяцев по количеству выздоровевших детей и больных, сформировавших РЦОН, группы остались сопоставимы.

Итак, частота регистрации и синдромологический состав резидуальной патологии нервной системы, характер и количественный состав заболеваний

соматической сферы, степень изменений данных инструментального исследования структур головного мозга, уровень содержания продуктов ССВО на всех этапах катамнестического наблюдения свидетельствуют об одинаковом влиянии препаратов актовегин и танакан на скорость и качество репаративных процессов в организме ребенка в течение первого года жизни.

Выводы

1. Совокупность факторов риска анамнеза матери является критерием здоровья новорожденного, определяет форму тяжести и прогноз перинатального повреждения ЦНС. Частота формирования неврологической и соматической патологии у младенцев в неонатальном периоде ассоциируется с наличием у 73% беременных инфекционных очагов и 87% женщин заболеваний, влияющих на кровоснабжение плода (НЦД, анемии и ХФПН; г>0,612).

2. Клиническая картина ППЦНС у детей на первом году характеризуется сочетанием органических и функциональных неврологических расстройств, торпидностью течения и значительным представительством соматической патологии. В первые дни заболевания доминировали синдромы: двиг<»ельных нарушений (83,0%), гипертешионный (62,0%), ве:еш-висцеральных дисфункций (58,0%). Во втором полугодии по прежнему наблюдалось преобладание синдромов двигательных нарушений (78,0%) и вегето-висцеральных дисфункций (65,2%), при этом частота регистрации ликвородинамических нарушений уменьшается в два раза (30,0%).

3. Легкие и среднетяжелые формы перинатального повреждения ЦНС имеют четкие различия темпов восстановления клинической картины, данных инструментального исследования и состояния параметров ССВО. При легких формах заболевания в 1,5-2 раза реже регистрируются синдромы ликвородинамических и двигательных нарушений, вегето-висцеральных дисфункций. При среднетяжелых формах ППЦНС отмечается постоянство регистрации ведущих клинических синдромов (ВВД, ЗПМР, двигательных нарушений) по всем периодам наблюдения, к 12 месяцам уровень

показателей ПОЛ и СЭИ не восстанавливается, все дети имеют признаки страдания церебральных структур.

4. В ранние сроки заболевания параметры ССВО значительно отличаются от показателей здоровых детей. Во втором полугодии содержание продуктов ПОЛ и СЭИ приближается к норме и в 12 месяцев у большинства детей восстанавливается до уровня контрольной группы.

5. Применение актовегина и танакана в комплексном лечении пациентов с перинатальным повреждением ЦНС патогенетически обосновано, способствует регрессу неврологических нарушений, восстановлению уровня ПОЛ и СЭИ, благоприятному течению заболевания.

6. Среди больных, перенесших ППЦНС, к 12 месяцам жизни благоприятный исход с полным восстановлением имеют 50% детей. В структуре неблагоприятных исходов преобладает резидуальная церебральная органическая недостаточность в виде сочетания синдромов: вегетативной недостаточности, двигательных нарушений, диссомнии.

7. Исход заболевания зависит от стартовых параметров ССВО. При значении интегративного прогностического индекса больше нуля прогнозируется неблагоприятный исход (РЦОН), при значении ИЛИ меньше нуля -выздоровление (специфичность, чувствительность метода- более 86,1%).

Практические рекомендации

1. Дети с перинатальным поражением ЦНС нуждаются в диспансерном наблюдении невролога в течение первого года жизни в сроки 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев.

2. Для объективной оценки состояния здоровья на всех указанных этапах наблюдения следует проводить комплекс диагностических мероприятий, включающих опрос, клиническое обследование, НСГ и ЭЭГ - исследование.

3. У больных на первом году жизни необходимо особое внимание уделять функциональным синдромам поражения ЦНС (вегето - висцеральных

дисфункций, диссомнии, ЗПМР). Профилактика их появления и пролонгированного типа течения позволит избежать формирования у детей затяжного соматоневрологического неблагополучия.

4. Оценку параметров ССВО следует проводить на начальных этапах заболевания в возрасте 5-7 суток, 1 и 3 месяца для объективизации формы тяжести перинатальной патологии ЦНС и прогнозирования исхода заболевания к 12 месяцам. Дополнительным прогностическим критерием может служить расчет ИЛИ: при значении его больше нуля прогнозируется неблагоприятный исход (РЦОН), при значении ИЛИ меньше нуля -выздоровление.

5. Пациенты с ППЦНС на первом году жизни нуждаются в обязательном наблюдении педиатра и коррекции соматических заболеваний.

6. Детей со среднетяжелой формой перинатальной патологии ЦНС следует относить к группе риска по формированию органических исходов к возрасту 12 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Взаимосвязь синдрома эндогенной интоксикации и перинатальных поражений мозга у новорожденных детей // Флуоресцентный метод исследования свойств альбумина и липопротеинов в клинической оценке состояний организма. - Екатеринбург: Изд. УГМА, 1999. - С. 74. (Ковтун О.П., Андреева О.Л., Сергеева М.П.)

2. К структуре перинатальных повреждений нервной системы у новорожденных детей // Интенсивная терапия в педиатрии: Тез. докл. науч.-практ. конф. - Екатеринбург: Изд. УГМА, 1999. - С. 23. (Ковтун О.П., Андросова Л.А., Липатова Н.Н., Варламова Е.Р., Екимова Н.Н., Гуляева С.П., Перовская Г.В.)

3. Клинико-патогенетические закономерности формирования повреждения мозга у детей в перинатальный период // Актуальные вопросы педиатрии и проблемы детского возраста: Сб. науч. работ, посвященный 50-летию

образования МУ "Детская больница № 5" / Под редакцией д.м.н., проф. О.П. Ковтун. - Екатеринбург: ЗАО "Фоторепортер", 2000. - С. 67. (Ковтун О.П., Андреева О.Л., Овчинникова Л.В.)

4. Принципы диагностики и лечения перинатальных повреждений нервной системы у детей / Методические рекомендации. — Екатеринбург: Изд. УГМА, 2001. - 45 с. (Ковтун О.П., Громада Н.Е.) .

5. Динамика показателей перекисного окисления и эндогенизации у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы // Современные проблемы профилактической педиатрии: Материалы 8 Конгресса педиатров России. - М.: Династия, 2003. - С. 159. (Ковтун О.П., Андреева О.Л.)

6. Исходы и особенности клинического течения перинатальной патологии ЦНС у детей первого года жизни // Вестник Уральской государственной медицинской академии, выпуск 12.- Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2003. -С. 103 -105. (Ковтун О.П., Андреева О.Л.)

7. Клинико - патогенетические особенности формирования перинатального поражения ЦНС у детей // Актуальные вопросы перинатальной неврологии: Материалы Приволжской окружной науч.-практ. конф. -Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2003.- С. 56 - 59. (Ковтун О.П., Андреева О.Л.)

8. Клинико-синдромологическая характеристика течения перинатального повреждения ЦНС в ранний восстановительный период на этапе стационарного лечения // Адаптационно-компенсаторные иммунологические реакции в норме и патологии у детей: Сб. науч. статей / Под. ред. В.В. Фомина, А.И. Ольховикова, С.А. Царьковой, О.А. Чеснаковой. - Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2003. - С. 104 - 109. (О.П. Ковтун)

9. Минимальная мозговая дисфункция у детей / Методические рекомендации. - Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2003. - 41 с. (О.П. Ковтун, А.В. Сулимов)

10. Временное клинико - организационное руководство наблюдения и лечения детей с перинатальной энцефалопатией / Территориальный стандарт. - Екатеринбург, 2004. - 54 с. (О.П. Ковтун, Е.В. Аронскинд, А.В. Сулимов)

11. Данные катамнестического наблюдения в течение первого года жизни и исходов у детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС средней степени тяжести // Перинатальная неврология: Материалы республиканской науч.-практ. конференции, посвященной 70-летию А.Ю. Ратнера. - Казань: Изд-во «Полиграф» РМИБЦ МЗ Республики Татарстан, 2004. - С. 47-53. (О.П. Ковтун)

12. Сравнительная характеристика клинического течения перинатального поражения ЦНС легкой и среднетяжелой формы тяжести // Вопросы современной педиатрии: Сборник материалов науч.-практ. конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии».- Москва, 2004. - С. 47. (О.П. Ковтун)

Лист сокращений

АОА - антиоксидантная активность

ВВД - синдром вегето-висцеральных дисфункций

ГЛУвосс - восстановленный глутатион

ГЛУокисл - окисленный глутатион

ГС - гипертензионный синдром

ДН - синдром двигательных нарушений

ЗПМР - синдром задержки статико-моторного и психо-предречевого развития

ИЛИ - интегративный прогностический индекс

ИТ - индекс токсичности

МДА - малоновый диальдегид

НСГ - нейросонография

ОКА - общая концентрация альбумина

ПВИ - перивентрикулярная ишемия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППЦНС - перинатальная патология центральной нервной системы РСА - резерв связывания альбумина

РЦОН - резидуальная церебральная органическая недостаточность СЗВУРП - синдром задержки внутриутробного развития плода СОД- супероксиддисмутаза

СПНРВ - синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости ССВО - синдром системного воспалительного ответа СЭИ - синдром эндогенной интоксикации УЗИ - улыразвуковое исследование

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ЭКГ - электрокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

TORCH - комплекс - основные возбудители внутриутробных инфекций (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирусна хламидиоз, уреаплазмоз)

Подписано в печать 11.112004 Тираж 100 Заказ №128

Отпечатано в типографии ГОУЗ МИАЦ, г. Екатеринбург

»2 6 5 1 8

Большинство заболеваний нервной системы у детей уходят истоками в перинатальный период, при этом значительная часть патологии ассоциируется с перенесенным в раннем детстве перинатальным поражением центральной нервной системы (ППЦНС) [8, 10, 76, 77, 112]. Перечень психоневрологических расстройств, связанных с гипоксическим повреждением головного мозга в перинатальный период, широк и включает задержку психомоторного развития, судороги, проявления детского церебрального паралича и др [26, 39, 45, 88, 89]. Высокая распространенность, риск формирования отсроченных неврологических нарушений, тяжелых инвалидизирующих последствий и прогредиентность течения ставят проблему ППЦНС в разряд приоритетных в детской неврологии, педиатрии и неонатологии. Усилия многих исследователей направлены на поиск, уточнение механизмов повреждающего воздействия гипоксии на ткань мозга и подбор универсальных препаратов, способных снизить степень патологического влияния на церебральные структуры, улучшить репарационные процессы в очаге повреждения.

Нарушение оксигенации тканей индуцирует целый каскад биохимических реакций, направленных на стимуляцию стресс активирующих и стресс - лимитирующих систем. Результатом такого процесса становится адаптация новорожденного к новым условиям существования. Продолжающееся воздействие гипоксии на плод или новорожденного приводит к нарушению этого равновесия, перевесу либо диспропорции в компенсаторных реакциях, развитию типового синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [20, 21, 65, 71, 110, 115, 121, 122]. Одним из ключевых звеньев ССВО выступает некомпенсированная активация процессов перекисного окисления липидов, которая развивается по механизму свободнорадикального окисления и сопровождается истощением резерва эндогенных антиоксидантов [14, 33, 100, 127]. Другим составным компонентом ССВО считается синдром эндогенной интоксикации [29, 32, 58, 71, 100, 109]. Дисбаланс в про- и антиоксидантной системе, «загруженность» альбумина и накопление биологически активных веществ в концентрации, неадекватной тяжести состояния, в настоящее время рассматриваются как ключевые механизмы повреждения нейронов [29, 32, 58,71, 100, 109].

Несмотря на давнюю историю изучения проблемы ППЦНС, остаются нерешенными многие ее патогенетические и клинические аспекты. В настоящее время хорошо изучены особенности течения тяжелой формы перинатального поражения ЦНС, разработаны прогностические шкалы и алгоритмы оказания реанимационной, интенсивной и реабилитационной помощи этой категории пациентов. Интерес исследователей в большей мере касается состояния показателей ССВО у здоровых новорожденных на всех этапах адаптации адаптации [6, 14, 28, 30, 41, 69, 81], взаимосвязи тяжести метаболических изменений и состояния здоровья в паре «мать - ребенок» [28, 55, 78, 79, 81]. Однако эти данные ограничиваются ранним и поздним неонатальным периодом, сведения о динамике продуктов ПОЛ и СЭИ, как у здоровых, так и у больных младенцев старше 3 недель, представлены в литературе недостаточно и трактуются исследователями неоднозначно [6, 41, 69,81].

В тоже время данные о клинических проявлениях, результатах инструментального обследования, состоянии параметров ССВО у больных с легкими и среднетяжелыми формами ППЦНС малочисленны и противоречивы, хотя именно этот контингент пациентов имеет • высокие шансы компенсации неврологических и соматических расстройств. В контексте рассматриваемой проблемы среди исследователей нет единой точки зрения относительно частоты выявления отдельных клинических синдромов, динамики их развития в процессе заболевания и формирования исходов [39, 87, 103, 114]. В доступной литературе отсутствуют четкие рекомендации по выбору патогенетических средств при лечении ППЦНС, нет единых методологических подходов к организации диспансеризации младенцев, системе прогнозирования исходов болезни в зависимости от особенностей анамнеза и форм тяжести.

Цель исследования - выявить клинико-патогенетические закономерности течения перинатального повреждения ЦНС у доношенных детей в течение первого года жизни, разработать критерии прогноза форм тяжести и исходов заболевания на основе результатов анамнестических, клинических, инструментальных и биохимических исследований.

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследовании:

1. оценить факторы гинекологического, акушерского и соматического анамнеза матерей исследуемой группы детей и выяснить степень их влияния на состояние здоровья новорожденных;

2. представить клинико-инструментальную характеристику течения ППЦНС в различные периоды болезни (острый, ранний и поздний восстановительный) и в зависимости от форм тяжести заболевания (легкая и среднетяжелая);

3. провести катамнестическое наблюдение за детьми, перенесшими ППЦНС, в возрастные периоды 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев и определить исходы болезни;

4. выявить динамику параметров ССВО у больных в различные периоды заболевания и в зависимости от форм тяжести ППЦНС;

5. провести анализ антиоксидантной терапии в комплексном лечении детей, страдающих перинатальной патологией ЦНС;

6. разработать критерии прогноза ППЦНС в зависимости от факторов риска в анамнезе матери, формы тяжести заболевания и стартовых показателей ССВО.

Научная новизна.

В настоящей работе представлены клинико-патогенетические закономерности течения ППЦНС у доношенных новорожденных в различные периоды жизни. На основании проведенных исследований установлен параллелизм клинических и биохимических нарушений, торпидность течения и отсроченность их восстановления.

Доказано, что повреждающее воздействие гипоксии на церебральные структуры ассоциируется с развитием синдрома системного воспалительного ответа в виде дисбаланса про- и антиоксидантов, истощения фондов эндогенных антиоксидантов и резервов детоксикации.

Впервые проведен мониторинг показателей ССВО у здоровых и больных детей на протяжении первого года жизни и в зависимости от форм тяжести ППЦНС. По результатам, полученным в ходе исследования, создана математическая модель прогнозирования легких и среднетяжелых форм заболевания по анамнестическим сведениям матери.

В отличие от ранее выполненных работ проведен многофакторный анализ, в ходе которого выявлены наиболее информативные признаки, позволяющие по стартовым показателям прогнозировать исход ППЦНС и соматического здоровья ребенка.

Практическая ценность.

По результатам проведенной работы даны дифференциальные критерии для выделения легкой и среднетяжелой форм перинатальной патологии ЦНС на разных этапах наблюдения. Показаны особенности клинической картины, метаболических расстройств, синдромальной структуры и исходов ППЦНС в различные периоды заболевания (острый, ранний восстановительный, поздний восстановительный) и в зависимости форм тяжести заболевания.

Разработанная шкала прогнозирования форм тяжести по факторам риска анамнеза матери позволяет практическим врачам - неврологам, неонатологам и педиатрам, используя доступные сведения из выписных карт роддома, прогнозировать исход заболевания, а значит, заблаговременно определиться с тактикой лечения и динамикой наблюдения младенцев с ППЦНС в течение первого года жизни.

С учетом концентрации продуктов перекисного окисления липидов и эндогенной интоксикации в крови новорожденных на начальных этапах перинатального поражения (в возрасте 5-7 суток, 1 и 3; месяца) сформулировано правило, позволяющее с высокой чувствительностью и специфичностью (93-100%), прогнозировать исход заболевания к возрасту 12 месяцев. Такие сведения дадут основание практическим врачам уже на ранних стадиях болезни отработать подходы к индивидуальному наблюдению детей с ППЦНС в течение первого года жизни, выделить группы риска пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Основные положения, выносимые па защиту.

1. Течение ППЦНС у доношенных новорожденных детей характеризуется полисиндромностью клинических проявлений, торпидностью неврологических, соматических расстройств и неполным восстановлением утраченных функций к периоду исходов.

2. Патогенетической основой формирования ППЦНС являются метаболические нарушения в виде синдрома системного воспалительного ответа с дисбалансом активирующих и лимитирующих гипоксическое воздействие биохимических систем, нормализация которых наступает только к 12 месяцам жизни.

3. Легкие и среднетяжелые формы ППЦНС имеют отчетливые дифференциальные отличия по клиническим, инструментальным и биохимическим параметрам, совокупность которых определяет исход заболевания.

4. Прогноз течения и исхода перинатального повреждения ЦНС у детей сопряжен с отягощенным анамнезом матери, формой тяжести заболевания и стартовыми показателями ССВО.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Основные положения работы доложены и обсуждены на итоговой научной сессии молодых ученых УГМА (2000), на заседании проблемной комиссии УГМА I

2000, 2004), на Приволжской окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатальной неврологии» в Перми (2003), на научно - практической конференции «Актуальные проблемы перинатальной неврологии» в г. Екатеринбурге (2004).

Комплекс клинических и биохимических методов для прогнозирования тяжести состояния и исходов заболевания у новорожденных используется в МУ «Детская больница № 5» г. Екатеринбурга, послужил основой для разработки «Временного клинико -организационного руководства наблюдения и лечения детей с перинатальной энцефалопатией». I

Материалы проведенных исследований применяются при проведении занятий со студентами, клиническими интернами, ординаторами и врачами -курсантами ФПК УГМА на кафедре неврологии детского возраста и неонатологии.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 198 страницах, содержит 25 рисунков и 44 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, а также заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 181 отечественных и зарубежных источников литературы.

ВЫВОДЫ

1. Совокупность факторов риска анамнеза матери является критерием здоровья новорожденного, определяет форму тяжести и | прогноз перинатального повреждения ЦНС. Частота формирования неврологической и соматической патологии у младенцев в неонатальном периоде ассоциируется с наличием у 73% беременных инфекционных очагов и 87% женщин заболеваний, влияющих на кровоснабжение плода (НЦД, анемии и ХФПН; г>0,612).

2. Клиническая картина ПГТЦНС у детей на первом году характеризуется сочетанием органических и функциональных неврологических I расстройств, торпидностыо течения и значительным представительством соматической патологии. В первые дни заболевания доминировали синдромы: двигательных нарушений (83,0%), гипертензионный (62,0%), вегето-висцеральных дисфункций (58,0%). Во втором полугодии по прежнему наблюдалось преобладание синдромов двигательных нарушений (78,0%») и вегето-висцеральных дисфункций (65,2%), при этом частота регистрации ликвородинамических нарушений уменьшается в два раза (30,0%). ,

3. Легкие и среднетяжелые формы перинатального повреждения ЦНС имеют I четкие различия темпов восстановления клинической картины, данных инструментального исследования и состояния параметров ССВО. При легких формах заболевания в 1,5-2 раза реже регистрируются синдромы ликвородинамических и двигательных нарушений, вегето-висцеральных дисфункций. При среднетяжелых формах ППЦНС отмечается постоянство регистрации ведущих клинических синдромов (ВВД, ЗПМР, двигательных нарушений) по всем периодам наблюдения, к 12 месяцам уровень показателей ПОЛ и СЭИ не восстанавливается, все дети имеют признаки страдания церебральных структур.

4. В ранние сроки заболевания параметры ССВО значительно отличаются от показателей здоровых детей. Во втором полугодии содержание продуктов ПОЛ и СЭИ приближается к норме и в 12 месяцев у большинства детей восстанавливается до уровня контрольной группы.

5. Применение актовегина и танакана в комплексном лечении пациентов с перинатальным повреждением ЦНС патогенетически обосновано, I способствует регрессу неврологических нарушений, восстановлению уровня ПОЛ и СЭИ, благоприятному течению заболевания.

6. Среди больных, перенесших ППЦНС, к 12 месяцам жизни благоприятный исход с полным восстановлением имеют 50% детей. В структуре неблагоприятных исходов преобладает резидуальная церебральная органическая недостаточность в виде сочетания синдромов: вегетативной недостаточности, двигательных нарушений, диссомнии. 1

7. Исход заболевания зависит от стартовых параметров ССВО. При значении I интегративного прогностического индекса больше нуля прогнозируется неблагоприятный исход (РЦОН), при значении ИПИ меньше нуля 1 выздоровление (специфичность, чувствительность метода - более 86,1%>). I I I I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дети с перинатальным поражением ЦНС нуждаются в диспансерном наблюдении невролога в течение первого года жизни в сроки 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев.

2. Для объективной оценки состояния здоровья на всех указанных этапах наблюдения следует проводить комплекс диагностических мероприятий, включающих опрос, клиническое обследование, НСГ и ЭЭГ исследование.

3. У больных на первом году жизни необходимо особое внимание уделять функциональным синдромам поражения ЦНС (вегето - висцеральных дисфункций, диссомнии, ЗПМР). Профилактика их появления и пролонгированного типа течения позволит избежать формирования у детей затяжного сомато-неврологического неблагополучия.

4. Оценку параметров ССВО следует проводить на начальных этапах заболевания в возрасте 5-7 суток, 1 и 3 месяца для объективизации формы тяжести перинатальной патологии ЦНС и прогнозирования исхода заболевания к 12 месяцам. Дополнительным прогностическим критерием может служить расчет ИПИ: при значении его больше нуля ! прогнозируется неблагоприятный исход (РЦОН), при значении ИПИ меньше нуля - выздоровление.

5. Пациенты с ППЦНС на первом году жизни нуждаются в обязательном наблюдении педиатра и коррекции соматических заболеваний.

6. Детей со среднетяжелой формой перинатальной патологии ЦНС следует относить к группе риска по формированию органических исходов к возрасту 12 месяцев. |