Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетические особенности и значение микрокристаллизации суставного хряща при остеоартрозе и асептическом некрозе головки бедренной кости

На правах рукописи

Кабалык Максим Александрович

Клинико-патогенетические особенности и значение микрокристаллизации суставного хряща при остеоартрозе и асептическом некрозе головки

бедренной кости

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 /¿а 2014

Владивосток - 2014

005556360

005556360

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном

учреждении высшего профессионального образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, доцент Дубиков Александр Иванович

Официальные оппоненты:

Калягин Алексей Николаевич, доктор медицинских наук, доцент, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра пропедевтики внутренних болезней, заведующий кафедрой. Раскина Татьяна Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра пропедевтики внутренних болезней, заведующая кафедрой.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный

исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «26» декабря 2014 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.007.04 при ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 690002, г. Владивосток, проспект Острякова 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на веб-сайте www.vgmu.ru.

Автореферат разослан _ 2014 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета , __— Коцдрашова Надежда Михайловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аюуалыюсть темы исследования. Заболевания опорно-двигательного аппарата в последние десятилетия привлекают все большее внимание ученых в силу своей высокой распространенности и социальной значимости. Поражая преимущественно лиц трудоспособного возраста, они приводят к ранней инвалидизации, имеют тенденцию к прогрессированию, значительно укорачивают продолжительность жизни. Среди болезней костно-мышечной системы, включенных в XIII класс МКБ, особое фундаментальное и медико-социальное значение имеют остеоартроз (OA) и асептический некроз головки бедренной кости (АНГБК) - классические примеры хронических дегенеративных заболеваний человека [Suri P. et al., 2012; Lee M.S. et al, 2010]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется около 600 тысяч вновь выявленных больных OA, а заболеваемость по этому заболеванию по данным статистики составляет 5,2 на 1000 лиц [Фоломеева О.М., 2008].

Проведенный анализ литературы показал, что изучение научно-обоснованных концепций патогенеза OA и АНГБК за последние годы достигло заметных успехов. Они связаны, главным образом, с выяснением ряда важных патогенетических звеньев дегенеративных и воспалительных процессов, свойственного этим заболеваниям. В то же время, несмотря на установление множества существенных патогенетических деталей, удовлетворительной общей концепции патогенеза OA и АНГБК не существует, что иллюстрируется отсутствием эффективных терапевтических подходов [McKnight Р.Е. et al., 2010; Garstang S.V. et al., 2006].

Фундаментальная значимость изучения вопросов патогенеза продиктована ещё и тем, что ни один из известных механизмов развития OA и АНГБК не способен выступить в качестве инициального фактора, который является источником патофизиологической лавины, приводящей к изменениям в СКХ [Buckvvalter J.A. et al., 2005, 2006; Adams C.S. et al, 1998] и суставном хряще [Ewers B.J. et al., 2001; Wells T. et al, 2003], выработке и реализации

патогенетического действия цитокинов и ферментов [Ь^еипезэе О. е1 а1, 2003; МапэеП 1.Р. й а], 2007].

Активизация изучения процессов патологической минерализации, наблюдаемая в последнее десятилетие, связана с одной стороны с очевидной необходимостью поиска ключа к патогенезу ОА и АНГБК, невозможностью объяснить всех патологических изменений в суставном хряще с помощью описанных ранее окислительной и цитокиновон теорий, с другой стороны инициирована появлением высокотехнологического оборудования, позволяющего взглянуть на глубинные процессы патогенеза этих заболеваний с позиций биоминерализации. Активизация изучения биоминерализации суставного хряща невозможна без совершенствования научно-технической базы, привлечения инновационных разработок.

Раскрытие патофизиологических механизмов лежащих в основе клинических проявлений ОА и АНГБК, которые в конечном итоге ограничивают трудоспособность и жизнедеятельность больных, будет способствовать в перспективе созданию диагностических и терапевтических стратегий.

Цель работы: изучение феномена микрокристаллизации суставного хряща, его клинического и патогенетического значения при ОА и АНГБК.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости феномена микрокристаллизации суставного хряща при ОА и АНГБК.

2. Определить типовую принадлежность микрокристаллических депозитов, типы импрегнации суставного хряща при ОА и АНГБК.

3. Изучить взаимосвязь феномена микрокристаллизации суставного хряща с возрастом, полом, клиническими проявлениями заболевания.

4. Изучить диагностической ценности методов рентгенструктурного анализа для идентификации микрокристаллических депозитов в суставном хряще при ОА и АНГБК.

Научная новизна работы. Разработаны методы идентификации микрокристаллических депозитов, определения типовой принадлежности микрокристаллов на основании анализа кристаллических решеток с использованием метода рентгеновской дифрактометрии (Патент РФ №2510504, 27.03.2014). Разработаны методы определения способов импрегнации суставного хряща методами электронно-зондового анализа. Продемонстрирована высокая диагностическая значимость разработанных методов.

Изучена частота микрокристаллизации суставного хряща при коксартрозе и асептическом некрозе головки бедренной кости на основании методов рентгеноструктурного анализа послеоперационного материала. Установлена типовая принадлежность микрокристаллов, входящих в состав монодепозитов и поликристаллических отложений в суставном хряще у больных ОА и АНГБК. Установлены и изучены типы импрегнации суставного хряща микрокристаллами при ОА и АНГБК, а также их особенности в зависимости от стадий заболевания. В настоящей работе проведено комплексное исследование влияния микрокристаллизации хряща на клиническую картину ОА и АНГБК.

Практическая п теоретическая значимость. Предлагаемые методы рентгеновского структурного анализа (рентгеновская дифракция и электронно-зондовый анализ) для идентификации микрокристаллических депозитов, типов кристаллов и видов импрегнации суставного хряща обладают высокой диагностической значимостью, превосходят по чувствительности и специфичности методы микроскопии и стандартную рентгенографию, что позволяет их использовать для решения научных и практических задач.

Доказана патогенетическая роль микрокристаллизации суставного хряща при ОА и АНГБК, что позволяет рассматривать данную концепцию в качестве ведущей при разработке стратегий диагностики и лечения этих заболеваний.

Продемонстрирована клиническая значимость особенностей микрокристаллизации суставного хряща на разных стадиях ОА и АНГБК, что даёт основания для разработки терапевтических методов локальной и системной терапии ингибиторами кальцификации.

Положения, выносимые ыа защиту:

1. Феномен микрокристаллизации суставного хряща является неотъемлемой частью патогенеза ОА и АНГБК.

2. Основные типы микрокристаллического депонирования при ОА и АНГБК характеризуются различными сочетаниями и форм импрегнации.

3. Депонирование микрокристаллов связано с прогрессированием заболевания, увеличивается с возрастом, влияет на характер болевого синдрома и степень функциональной недостаточности.

4. Методы рентгенструктурного анализа являются достоверными в идентификации микрокристаллических депозитов в суставном хряще при ОА и АНГБК.

Внедрение результатов в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в преподавание ревматических болезней на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России. Результаты работы внедрены в практику ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2». Оформлены и утверждены 3 акта о внедрении, 1 Патент Российской Федерации на изобретение.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 6 - в изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией, 2 -в зарубежных изданиях.

Апробация работы. Основные положения диссертации изложены на городском обществе ревматологов города Владивостока, Евроазиатском международном конгрессе по биоревматологии (ВЯ1С-ОА1Ш, Москва, 2014), IX и X Дальневосточном медицинском конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2012, 2013), VI Национальном съезде терапевтов (Новосибирск, 2012), XII, XIII, XIV и XV Тихоокеанской

международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2011; 2012; 2013, 2014). Результаты работы в рамках данного исследования удостоены диплома первой степени, на конкурсе «Молодых учёных» (Владивосток, 2012, 2013) в рамках Конгресса «Человек и лекарство» работа получила высокие результаты и стала лауреатом первой степени.

Личный вклад автора. Автором выполнен основной объем работ по обобщению литературных данных по теме диссертации, разработан дизайн исследования, проведено всестороннее обследование пациентов, разработан способ подготовки послеоперационного материала и его анализ с помощью рентгеновской дифракции и электронного зонда. Основная часть лабораторных работ проведена автором в лаборатории рентгеновских методов исследования СО РАН совместно с заведующим лабораторией, к.г.-м.н., страшим научным сотрудником A.A. Корабцовым.

Структура н объём диссертации. Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 60 рисунками. Библиографический указатель включает 461 источник, из них 441 - зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование были включены 266 человек, которым проводилось тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава на базе ГБУЗ «Приморская краевая клиническая больница №1» (г. Владивосток) с декабря 2010 г. по декабрь 2012 г. В группу пациентов с ОА было включено 110 человек. Средний возраст больных составил 58,9±7,14 (Ме 60) лет. В исследовании приняло участие 70 женщин (63,6%) и 40 мужчин (36,4%), отношение тендерных долей (женщин и мужчин)

составило 1,8:1. В группу пациентов с АНГБК включено 106 пациентов, средний возраст которых составил 57,1±10,23 (Me 58) лет. В исследовании приняло участие 64 женщин (60,4%) и 42 мужчин (39,6%) с АНГБК, соотношение тендерных долей (женщин и мужчин) составило 1,5. Группу сравнения составили 50 пациентов, которым проводилось тотальное эндопротезирование тазобедренных суставов по поводу переломов проксимального отдела бедренной кости. Пациенты не имели клинических признаков OA и не принимали лекарств, влияющих на метаболизм костной ткани. Средний возраст пациентов в этой группе составил 57,04± 19,78 (Me 60) лет. В исследовании приняло участие 22 женщины (44%) и 28 мужчины (56%), соотношение тендерных долей (мужчин и женщин) составило 1,3.

Диагноз основывался на национальных клинических рекомендациях [Насонов АЛ., 2008] с использованием классификационных критериев. Рентгенологическая оценка стадии OA проводилась в соответствии с критериями Kellgren J.H. и Lawrence J.S. [Kellgren J.H., 1957]. Клиническую и функциональную оценку суставного синдрома проводили с использованием индекса HHS (Harris Hip Score) и по визуально-аналоговой шкале боли. В исследование не включались пациенты с сахарным диабетом и другими эндокринопатиями, ревматоидным артритом, онкологическими заболеваниями, гемохроматозом, хронической почечной недостаточностью.

Исследовательский протокол был одобрен междисциплинарным комитетом по этике (протокол №1 от 14 октября 2013 г.), информированное согласие было получено у всех участников исследования.

Головки бедренных костей были получены в процессе операции (д.м.н. И.И. Кузьмин). Суставной хрящ тангенциально поверхностно отделялся с использованием скальпеля однократного применения, после чего подвергался предварительной обработке и анализу по собственной методике (Патент РФ №2510504, 27.03.2014). Для исследования методом растровой электронной микроскопии (РЭМ) с энергодисперсионным рентгеновским спектрометром

(ЭРС) образцы хряща дополнительно подвергались вакуумному высушиванию и напылению углерода на поверхность с целью фиксации.

Исследование суставного хряща на наличие кристаллов состояло из двух этапов. На первом этапе образцы хряща изучались с использованием рентгеновского дифрактометра D8 DISCOVER с GADDS (General Area Detector Sistein) для поточных измерений ("Bruker AXS GmbH", Германия). В тех случаях, когда результат анализа было сложно интерпретировать или он был отрицательным, прибегали к контрольному анализу с помощью РЭМ с ЭРС. При этом получали растровые фотографии, которые показывали степень инкрустации хряща микрокристаллами. Растровые изображения и подтверждение результатов проводили на растровом электронном микроскопе РЭМ JSM 6490 LV ("JEOL", Япония) с ЭРС INCAx-sight ("JEOL", Япония). Исследования проводили в лаборатории рентгеновских методов анализа института геологии Сибирского Отделения РАН (заведующий лабораторией -к.г.-м.и., Корабцов A.A.).

Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программы STATISTICA 10,0. Количественные показатели представлены в виде X ± m (Me), где X - среднее значение, a m — стандартная ошибка среднего. Me - медиана. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалось абсолютное число и/или относительная величина в процентах (%). Во всех процедурах статистического анализа рассчитывался достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости в данном исследовании принимался равным 0,05. Относительный риск воздействия оценивали по отношению шансов (OR). Для проверки совпадения распределения исследуемых количественных показателей с нормальным в группах пользовались критерием согласия Колмогорова-Смирнова. Так как закон распределения исследуемых числовых показателей отличался от нормального, то для проверки статистических гипотез о различиях абсолютных и относительных частот, долей н отношений в двух независимых выборках использовался критерий хи-квадрат (% 2) с поправкой Иетса.

Проблему множественных сравнений решали введением поправки Бонферони. Для определения существования функциональных связей между параметрами вычисляли коэффициент корреляции R Спирмана.

Для оценки чувствительности и специфичности метода обследования применяли ROC-анализ при помощи программного обеспечения MedCalc 12.1.

Группы дискриминировали с использованием J-критерия Youden. Для оценки функции продолжительности жизни использовали метод множительных оценок Каплана-Майера. Для анализа эффектов взаимодействий высокого порядка нескольких категориальных независимых факторов использовали факторный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Диагностическая значимость методов рентгенструктурного аналнза для обнаружения микрокристаллических депозитов в суставном хряще при остеоартрозе и асептическом некрозе головки бедренной кости

При оценке чувствительности и специфичности рентгеновской дифракции обнаруживать кристаллы при ОА установлено, что при высокой статистической достоверности (р<0,0001), очень хорошем качестве модели анализа (AUC=0,829, SE=0,046) чувствительность метода составляет 81,8%, специфичность — 84,0%. При этом прогностическая значимость положительного результата составила 56,104% (95% ДИ 45,93 до 67,62%), отрицательного - 94,755% (95% ДИ 90,84 до 97,34%).

Отношения правдоподобий в случаях положительного и отрицательного результатов для рентгеновской дифракции составляют более 10 и менее 0,1 соответственно, что позволяет судить о высокой достоверности окончательного диагностического решения рентгеновской дифракции при обнаружении кристаллов при ОА.

Можно сделать вывод о том, что рентгеновская дифракция является высокочувствительным и специфичным методом диагностики микрокристаллических депозитов в суставном хряще у пациентов при ОА.

Оценка обще» чувствительности и специфичности электронно-зондового анализа для обнаружения микрокристаллов при ОА на модели очень хорошего качества (А1_1СЮ,809, 8Е=0,085) показала, что при высокой статистической достоверности (р<0,0001) чувствительность метода составляет 76,4%, специфичность - 80,0%. Анализ значимости прогноза электронно-зондового исследования показал, что прогностическая достоверность положительного результата составляет 50,001% (95% ДИ 40,34 до 59,44%), отрицательного -93,132% (95% ДИ 88,77 до 96,18%).

Отношения правдоподобий в случаях положительной и отрицательной посттестовых вероятностей составляют более 10 и менее 0,1 соответственно, что говорит о высокой значимости окончательного диагностического решения при обнаружении кристаллов в суставном хряще у пациентов с ОА методами электронно-зондового анализа.

Проведён анализ диагностической значимости рентгенструктурного анализа для диагностики микрокристаллических отложений в суставном хряще у больных АНГБК. При оценке чувствительности и специфичности рентгеновской дифракции обнаруживать кристаллы в суставном хряще при АНГБК установлено, что при высокой статистической достоверности (р<0,0001), превосходном качестве модели анализа (АиС=0,902, 5Е=0,042) чувствительность метода составляет 93,3%, а специфичность — 95,7%. Прогностическая значимость положительного результата составила 53,314% (95% ДИ 32,89 до 72,96%), отрицательного - 99,633% (95% ДИ 97,97 до 99,99%).

Отношения правдоподобий в случаях положительного и отрицательного результатов для рентгеновской дифракции при АНГБК составляют более 10 и менее 0,1 соответственно, что позволяет судить о высокой достоверности окончательного диагностического решения рентгеновской дифракции при обнаружении кристаллов при АНГБК.

Результаты проведённого анализа позволяют сделать вывод о том, что рентгеновская дифракция является высокочувствительным и специфичным

методом диагностики микрокристаллических депозитов в суставном хряще у пациентов с АНГБК.

Оценка общей чувствительности и специфичности электронно-зондового анализа для обнаружения микрокристаллов в суставом хряще при АНГБК на модели очень хорошего качества (AUC=0,878, SE=0,046) продемонстрировала, что при высокой статистической достоверности (р<0,0001) чувствительность метода составляет 94,7%, специфичность — 81,0%.

Анализ значимости прогноза электронно-зондового исследования показал, что прогностическая достоверность положительного результата составляет 40,781% (95% ДИ 37,8 до 54,02 %), отрицательного - 99,657% (95% ДИ 99,32 до 99,85%).

Отношение правдоподобий в случаях положительного результата составила 4,6 и отрицательного менее 0,1. На основании этих данных можно утверждать, что электронно-зондовый анализ с высокой степенью достоверности позволяет отвергнуть диагноз и с сравнительно небольшой степенью подтвердить.

Результаты проведённого анализа позволяют сделать вывод о том, что методы рентгенструктурного анализа являются в высокой степени чувствительными и специфичными методами обнаружения микрокристаллических депозитов в суставном хряще у пациентов с ОА и АНГБК.

Клиннко-патогенетические особенности н значение мнкрокристаллизацни суставного хряща при остеоартрозе

Из 110 пациентов с ОА, включенных в исследование у 72,7% по данным рентгеновской дифрактометрии, как показано на рисунке 1, были идентифицированы микрокристаллические депозиты в суставном хряще, что по сравнению с ннтактной группой выше в 5,3 раза (х2=12,13, р=0,0005).

100 80 60 40 20 0

Х==12,13, р=0,0005

тх'к

27,3%,

Ш, Ш Ш ■В ■ п=8

II.....

п=42

i Наличие кристаллов й Отсутствие кристаллов

Группа сравнения

Рисунок 1. Распространённость микрокристаллических депозитов при ОА

Таким образом, у пациентов с ОА микрокристаллы в суставном хряще обнаруживаются значительно чаще (ОР=14,0, 95%ДИ=1,3-15,6), чем у пациентов без ОА.

Из 106 пациентов с АИГБК включенных в исследование, у 98,1% по данным рентгеновской дифракции обнаруживали микрокристаллические депозиты в суставном хряще (рисунок 2), что статистически значимо выше по сравнению с группой пациентов с ОА (х2=23,23, р=0,00001) и группой сравнения (х2=29,84, р=0,00001).

ш Наличие кристаллов

1 ¡м|||Ш| 98,1 1ИВ1И *

*

т и

АНГБК ОА Группа сравнения

Рисунок 2. Частота встречаемости микрокристаллических депозитов при АНГБК

Примечание. * - статистически-значимые различия при р=0,00001.

Таким образом, у пациентов с АНГБК микрокристаллические депозиты в суставном хряще встречаются чаще встречаются значительно чаще, чем при ОА (С)Р=9,0, 95%ДИ=1,1 -13,6).

Нами установлено, что при ОА женщины в 1,7 раза чаще, чем мужчины подвергались эндопротезированию тазобедренных суставов (х2= 15,29, р=0,000Г). Между тем у лиц обоих полов обнаруживали кристаллы в суставном хряще одинаково часто (х2=0,01, р=0,91), однако значительно чаще, чем в группе сравнения (мужчины: х2='6,76, р=0,00001; женщины: х2= 12,99, р=0,0004).

При АНГБК женщины подвергались чаще мужчин в 1,5 раза (х2=6,45, р=0,011; рисунок 3). При этом у 100% женщин в суставном хряще были обнаружены микрокристаллы, в то время как мужчины имели кристаллы в 95,6% наблюдений (х2=0,93, р=0,321). При сравнении с группой пациентов с ОА установлено, что мужчины с АНГБК в 1,3 раза (х2=5,98, р=0,014), а женщины в 1,3 раза (]£= 19,89, р=0,00001) чаще имеют микрокристаллические депозиты. Также статистически значимые различия были получены при сравнении пациентов с АНГБК обоих полов с интактной группой: мужчины (х2=36,5, р=0,00001), женщины (х2=79,04, р=0,00001).

т Наличие кристаллов

Рисунок 3. Частота встречаемости микрокристаллических депозитов в суставном хряще у мужчин и женщин при АНГБК

Примечание. * - статистически-значимые различия при р=0,00001; # -статистически-значимые различия при р=0,014.

Можно заключить, что несмотря на более частую склонность женщин к АНГБК, тендерные особенности не влияют на микрокристаллизацию суставного хряща, поскольку встречаются с одинаковой частотой у лиц обоих полов. Однако примечательно, что микрокристаллизация суставного хряща при АНГБК встречается значительно чаще у лиц обоих полов, чем при OA.

Микрокристаллические депозиты статистически значимо чаще встречались при OA IV стадии, чем на более ранних - 11-111 стадиях (х2=5,97, р=0,015). Кроме того, при сравнении с пациентами контрольной группы были получены статистически значимые различия. В частности пациенты с OA на II-III стадиях заболевания имели микрокристаллические депозиты в 4,7 раза чаще (Х2=32,31, р=0,00001), а на IV стадии - в 5,7 раз (х2=38,37, р=0,00001), чем в группе сравнения. Мы констатируем факт, что изучение распространённости микрокристаллических депозитов на разных стадиях АНГБК не показала статистически значимых различий (х2=0,15, р=0,58). Очевидно, что на поздних стадиях АНГБК кальцификация суставного хряща не увеличивается по мере прогресспрования рентгенологической симптоматики, подобно тому что мы наблюдали при OA. На III и IV стадиях АНГБК степень минерализации хряща значительно выше, чем при OA и в группе сравнения.

При исследовании суставного хряща методом рентгеновской дифракции нами установлено, что у всех пациентов из группы OA с микрокристаллами в суставном они были представлены основным (стабильным) типом — ГА, а 21,8% пациентов идентифицированы смешанный кристаллы, состоящие из главного компонента - ГА и побочных - кальцита, витлокита, пирофосфата дигидрата кальция в различных вариантах сочетаний, в то время как в группе сравнения ассоциаций микрокристаллов обнаружено не было (%2=8,78, р=0,003). Однако мы учитывали, что реальную структуру и состав биоапатитов нельзя считать окончательно идентифицированными из-за трудности прецизионного рентгенологического анализа [Elliott J.С., 1994]. Исследование суставного хряща методом рентгеновской дифракции выявило у пациентов с АНГБК стабильный тип микрокристаллов — ГА. При этом у 77,3% обследованных

обнаруживали смешанные кристаллические образования сходные по составу с таковыми при ОА (рисунок 4), но статистически значимо чаще (ОА: х2=42,20, р=0,00001; группа сравнения: х2='21,97, р=0,00001). Примечательно, что пациенты с АНГБК вне зависимости от пола в равной степени имели смешанные микрокристаллические депозиты в суставном хряще (х2=1,78, р=0,18).

120 100 80 60 40 20

^ Монокристаллы Смесь

I *П

Всего в группе АНГБК Мужчин ы АНГБК Женщи ны АНГБК Всего в группе ОА Мужчин ы ОА Гр.срав Женщи „л нения ны ОА всего

® Монокристаллы 22,7 28,1 19,1 73,5 75 72,5 100

Смесь 77,3 71,9 80,9 26,7 25 27,5 ; 0

Рисунок 4. Распространённость смешанных микрокристаллов у пациентов с АНГБК

Примечание. * - статистически значимые различия по сравнению с группой ОА при р=0,00001; # - статистически значимые различия по сравнению с группой сравнения при р=0,00001.

Нами были выделены два основных типа микрокристаллического депонирования: диффузный и очаговый. Интересно, что распространённость очагового типа кальцификации в группе пациентов с ОА составила 66,7% (п=53), диффузного - 33,7% (п=27), что имело статистически значимые различия (х2=21,78, р=0,0000 ]). Анализ группы сравнения показал, что все пациенты (п=8) с наличием микрокристаллических депозитов имели очаговый тип кальцификации хряща.

Эти данные позволяют сделать вывод в пользу того, что при OA наблюдаются оба типа кальцификации суставного хряща с преобладанием очагового, что является нехарактерным для здоровых лиц.

Распространённость диффузного типа кальцификации суставного хряща при АНГБК составила 71,2% (п=70), очагового - 28,8% (п=38), что имело статистически значимые различия (х2=33,62, р=0,00001). По сравнению с группой OA, диффузный тип превалировал у пациентов с АНГБК в 1,6 раза (х2= 14,34, р=0,0002). В то время, когда в группе сравнения все пациенты (п=8) имели исключительно очаговый тип кальцификации хряща.

При изучении распространённости типов кальцификации суставного хряща на разных стадиях АНГБК были обнаружены статистически значимые различия между лицами с 11-III и IV стадиями, свидетельствующие о том, что на всех изученных стадиях преобладал диффузный тип кальцификации хряща (III ст: х2=24,50, р=0,00001; IV ст: х2=69,62, р=0,00001). При сравнении с группой пациентов с OA, установлены статистически значимые различия. Так, на III стадии АНГБК очаговый тип инкрустации суставного хряща наблюдался в 2,5 раза реже, чем при одноимённой стадии OA (х2=44,83, р=0,00001), а диффузный наоборот в 3,4 раза чаще (х2=43,05, р=0,00001). Это позволяет сделать вывод о том, что вне зависимости от стадии, при АНГБК наблюдается преимущественно диффузная кальцификация суставного хряща, в то время как при OA наблюдаются оба типа кальцификации суставного хряща с преобладанием очагового, что является нехарактерным для здоровых лиц.

Интересным представлялось обнаружить возрастную границу кальцификации суставного хряща. Дискриминация двух групп показала, что наличие депозитов в суставном хряще предпочтительно для лиц старше 60 лет (Youden Index J=0,5). Стоит отметить, что профиль апостериорной вероятности кальциноза хряща у женщин установил планку возраста с 61 года (Youden Index J=0,6), а у мужчин с 56 лет (Youden Index J=0,6).

Кальцификация суставного хряща в 25% случаях обнаруживалась в контрольной группе на 19,9 лет позже, чем при OA (х2=5,47, р=0,019). Половина

всех (50%) обнаружений микрокристаллических депозитов в контрольной группе обнаруживалось у пациентов на 19,5 лет старше, чем при OA (%2=5,08, р=0,024). В то время как 75% кальцифицированных суставных хрящей в интактной группе было обнаружено у лиц на 18,6 лет старше, в группе OA (Х2=3,69, р=0,046).

Установлено, что уровень боли измеренный по ВАШ в миллиметрах прямо коррелирует с депонированием кристаллов в суставном хрящу у пациентов с OA (г=0,4, р=0,004). У больных без кристаллов уровень боли по ВАШ составил 61,7±19,36 мм (Me 55 мм), в то время как у пациентов с наличием микрокристаллических депозитов в суставном хряще уровень боли был 80,35± 14,27 мм (Me 80 мм), что статистически значимо выше (х2=4,07, р=0,043). Нам удалось установить, что уровень функциональной активности по шкале Харриса прямо коррелирует с депонированием кристаллов в суставном хрящу у пациентов с OA (г=0,5, р=0,00004). В тоже время у пациентов из группы сравнения статистически значимых корреляционных связей кальцификации хряща и уровня ограничения функциональной активности обнаружено не было (r=0,1, р=0,6).

Была изучена взаимосвязь возраста пациентов с АНГБК и наличием у них отложений микрокристаллов. Статистически значимых связей между этими факторами получено не было (г=0,04, р=0,771), что очевидно обусловлено малым количеством пациентов с отсутствием кристаллов в суставном хряще. Возраст пациентов прямо коррелировал с наличием поликристаллических депозитов (г=0,4, р=0,0008), диффузным типом импрегнации хряща (г=0,5, р=0,0008), и обратно - с очаговым (г=-0,4, р=0,0008). Дискриминация пациентов с АНГБК на две группы по возрасту показала, что наличие диффузных микрокристаллических депозитов в суставном хряще свойственно лицам старше 58 лет (Youden Index J=0,8), а смешанных кристаллов - старше 55 лет (Youden Index J=0,7). Лица женского пола повторяют тренд общей группы, в то время как для мужчин критический возраст диффузной кальцификации

суставного хряща составляет 56 лет (Youden Index J-0,5), смешанных микрокристаллических депозитов — старше 45 лет (Youden Index J=0,6).

Нами установлено, что уровень боли при АНГБК прямо коррелирует с наличием микрокристаллических депозитов в суставном хряще у пациентов с АНГБК (г=0,4, р=0,004), также как и при OA. Корреляционная связь была плотнее между уровнем боли и наличием смешанных кристаллических ансамблей (г=0,6, р=0,00001). Стоит заметить, что у пациентов со смешанными кристаллами уровень боли по ВАШ был статистически значимо выше, чем у пациентов с монокристаллами (соответственно: 94,85±7,69 мм, Me 100 мм; 82,5±13,19 мм, Me 86 мм; р=0,004). У пациентов с АНГБК имела место положительная корреляционная связь уровня функциональной активности по шкале Харриса с наличием смешанных микрокристаллических депозитов (г=0,5, р=0,0002).

Резюмируя вышеизложенное нужно отметить, что в настоящем исследовании, при использовании высокотехнологичного оборудования, были установлены клинические и патогенетические особенности микрокристаллизации суставного хряща. Данный феномен продемонстрировал важное значение с позиций участия в патогенезе и влияния на клинические характеристики исследуемых групп, что позволяет считать его важным фактором патогенеза OA и АНГБК.

ВЫВОДЫ

1. Феномен микрокристаллнзации суставного хряща наблюдается у 72,7% больных OA и 98,1% АНГБК в виде монокристаллов или смеси кристаллических изоморф основного фосфата кальция (преимущественно гидроксиапатит), и характеризуются двумя формами накопления — диффузной и очаговой.

2. Частота феномена микрокристаллизация суставного хряща при OA возрастает по мере увеличения рентгенологической стадии заболевания с преимущественно диффузным типом импрегнации.

3. Наличие микрокристаллических депозитов в суставном хряще у больных OA и АНГБК сопровождается более высоким уровнем боли и функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата.

4. Методы рентгеновского структурного анализа (рентгеновская дифрактометрия и электронно-зондовый анализ) имеют высокую специфичность, чувствительность в диагностике микрокристаллического стресса хряща у больных OA и АНГБК.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных с OA и АНГБК с болевым синдромом резистентным к лечению рекомендовано исследование суставного хряща на феномен микрокристаллизации.

2. В качестве высокоспецифического метода обнаружения микрокристаллических депозитов в суставном хряще рекомендовано использовать рентгеновскую дифракцию и электронно-зондовый анализ.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Кабалык, М.А. Методы обнаружения кристаллов в суставном хряще: Status praesens. Часть 1 / А.И. Дубиков, Т.Ю. Петрикеева // Научно-практическая ревматология.-2012.-Т.52, №3.-С. 87-91.

2. Кабалык, М.А. Методы обнаружения кристаллов в суставном хряще: Status praesens. Часть 2 / А.И. Дубиков, Т.Ю. Петрикеева // Научно-практическая ревматология.-2012.-Т.53, №4. —С. 88-90.

3. Феномен микрокристаллизацпи хряща при коксартрозе и асептическом некрозе головки бедренной кости / А.И. Дубиков, М.А. Кабалык, Т.Ю. Петрикеева, H.H. Кузьмин, A.A. Корабцов // Научно-практическая ревматология,-2012.-Т.54, №5.-С. 37-41.

4. Дубнков, А.И. Патогенетическое значение микрокристаллизации суставного хряща при остеоартрозе / М.А. Кабалык, Т.Ю. Петрикеева // Научно-практическая ревматология. — 2013. — Т.51. — С. 50-51.

5. Kabalyk, М. Phenomenon of cartilage micro-crystallization in hip osteoarthritis and avascular necrosis of the femoral head / A. Dubikov, T. Petrikeeva, A. Korabtsov, I. Kuzmin // European Journal of Internal Medicine. - 2013. - Vol. 24. -P. 117.

6. Кабалык M.A., Дубнков А.П., Петрикеева Т.Ю. Способ обнаружения микрокристаллов в суставном хряще и других биологический тканях // Патент РФ №2510504, Официальный бюллетень федеральной службы по интеллектуальной собственности «Изобретения. Полезные модели», 2014, №9.

7. Кабалык, М.А. Феномен микрокристаллического стресса при остеоартрозе / А.И. Дубиков, Т.Ю. Петрикеева, A.A. Карабцов, И.И. Кузьмин, Череповский A.B. // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2014. - №1. — С.70-74.

8. Kabalyk, М. Mycrocrystallic stress phenomenon in osteoarthritis / M. Kabalyk, A. Dubikov// International Journal of Rheumatic Diseases. —2014. №17.— P. 18.

9. Кабалык, М.А. Микрокристаллизацня суставного хряща при коксартрозе / А.И. Дубиков, Т.Ю. Петрикеева // Материалы VII Национального конгресса терапевтов, 2012-С. 87-88.

10. Кабалык, М.А. Микрокристаллические депозиты в суставном хряще при асептическом некрозе головки бедренной кости - новый фактор патогенеза / А.И. Дубиков, Т.Ю. Петрикеева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов XIII тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, Владивосток, 2012. — С.234.

11. Петрикеева, Т.Ю. Остеоартроз — микрокристаллическая артропатий или дегенеративно-воспалительный процесс? / М.А. Кабалык, А.И. Дубиков // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической

медицины: тезисы докладов XIII тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, Владивосток, 2012,-С.98.

12. Топильская, О.О. Оценка суставного синдрома у пациентов с дегенеративными заболеваниями суставов в общеврачебной практике / М.А. Кабалык, Т.Ю. Петрикеева, Е.В. Киняйктна // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов XIII тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, Владивосток, 2012. - С. 105.

13. Кабалык, М.А. Возрастные особенности микрокристаллической импрегнации суставного хряща при асептическом некрозе головки бедренной кости / А.И. Дубиков, Т.Ю. Петрикеева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов XIV тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, 2013. - С. 123-124.

14. Петрикеева, Т.Ю. Диагностическая значимость методов рентгеноструктурного анализа для обнаружения суставных кристаллических депозитов при остеоартрозе / М.А. Кабалык, А.И. Дубиков // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов XIV тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, Владивосток, 2013. — С.126-127.

Кабалык Максим Александрович

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЗНАЧЕНИЕ МИКРОКРИСТАЛЛИЗАЦИИ СУСТАВНОГО ХРЯЩА ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ И АСЕПТИЧЕСКОМ НЕКРОЗЕ ГОЛОВКИ БЕДРЕННОЙ КОСТИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 24.10.2014 Формат 60x84/16. Бумага писчая. Уч.- изд. л. 1,0. Тираж 110 экз. Заказ №543. Отпечатано в типографии ИПК МГУ им. адм. Г.И. Невельского 690059 г. Владивосток, ул. Верхнепортовая, 50а