Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-патофизиологическое обоснование применения депренила (юмекса) при тонических нейромоторных дискинезиях

ггв

Ой

- • . РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ЩИЦИНСКИХ НАУК Научно-исследовательский институт неврологии

На правах рукописи

ПОГАЛЕЕВА Татьяна Николаевна

КЛИНИК0-ПАТ0ФИЗИ0Л0ШЕСК0Е ОБОСНОВАНИЕ

ПРИМЕНЕНИЯ ДЕПРЕНИЛА (ШЕКСА) ПРИ ТОНИЧЕСКИХ НЕЙРОМОТОРНЫХ ДИСКИНЕЗИЯХ

(14.00.13 - нервные болезни)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских каук

Москва - 1933

Работа выполнена в Хабаровском государственном медицинском институте.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор В.В.Скупченко

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор Б.М.Гехт

2. Доктор медицинских наук В.П.Бархатова

Ведущее учреждение - Московская медицинская академия

имени И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится " " _ 1993 г.

в_часов на заседаний Специализированного совета

Д.001.06.01 по защите диссертаций при Научно-исследовательског институте неврологии Российской Академии медицинских наук п< адресу: 123367, Москва, Волоколамское шоссе, 80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ неврологии Российской АМН.

Автореферат разослан сеуглф?12<32,

Ученый секретарь специализированного(совета, кандидат медицинских наук

И.А.Сучкова

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лечение больных с нейромоторными диски-;зиями представляет собой одну из наиболее актуальных проблем в не-юлогии (Петелин Л.С., 1970, 1977; Кандель Э.И., 1971, 1981; Несте-ш Л.Н., 1974; Маркова Е.Д., 1978, 1989; Бейн A.M., 1981; Иванова-юленская И.А., 1981; Карлов В.А., 1987; Бархатова Б.П., 1988,1990; упченко В.В., 1989, 1990). Арсенал лечебных приемов, включая как рапевтические, так и хирургические, непрерывно пополняется. Среди йрофармакологических средств, используемых в клинической практике, обый интерес представляют препараты, воздействующие на нейротранс-ттерные системы. Именно эти средства в значительной мере определя-возможности и перспективы решения трудных клинических проблем.

Существенный вклад в повышение эффективности медикаментозной :апии ряда дискинеотческих синдромов обеспечен широким внедрением {еврологическую практику Л-ДОПА-содержащих препаратов, активирую-с дофаминергический обмен (Бархатова В.П., Маркова Е.Д., Иванова->ленская И.А., 1970, 1973, 1978, 1982). Вместе с тем, несмотря на юмненную эффективность этих фармакологических средств при некото: видах нейромоторных нарушений, существуют серьезные ограничения применения, связанные, в частности, с возможными осложнениями, личным Еозрастом больных, нуждающихся в нейромоторной коррекции, днозначной трактовкой патогенетических механизмов гиперкинетичес-и дистонических синдромов.

Опыт клинического применения отдельных препаратов, оказывающих улирующее ышяние на нейротрансмиттерные дофаминергические систе-показал возможность их использования при лечении не только пар-зонизма, но и группы дискинезий, включающей торсионнодистоничес-синдром, ригидоспастичность, атетоз. В связи с этим открылись je перспективы применения препаратов, не содержащих Л-ДОПА, но ie повышающих дофаминергическую активность, например, юмекса. Б <е время патогенетическая обоснованность такого подхода продолжа-гатаваться недостаточной. Новые технологические приемы лечения )ят проблемы не только патогенетического, но и методологического :ктера.

Клинико-патофизиологические исследования, выполнявшиеся отечес-ными и зарубежными учеными, позволяли вскрыть ряд новых законо-остей в патогенезе дискинезий. В клиническую терминологию стали ить некоторые новые понятия, например, тонические дискинезии, которых применение дофаминергических активаторов клинически эф-ивно. Эти факты ставят важные б практическом и теоретическом от-нии вопросы, разрешение которых может повысить кячрпфип яопот^

и сделать его патогенетически более направленным.

Цель исследования. Повысить эффективность лечения (Зольных с тоническими нейромоторными дискинезиями.

Задача исследования. Выработать патогенетически обоснованные приемы лечения тонических дискинезий с использованием юмекса.

Для достижения цели и выполнения задачи работы было необходимо:

1. Изучить клиническую картину, системные патофизиологические и биохимические механизмы тонических дискинезий.

2. Изучить динамику клинических, патофизиологических и биохимических показателей в ходе лечения юмексом.

3. Определить показания, противопоказания и перспективы дальнейшего использования юмекса при непаркинсонических синдромах.

Новое, внесенное в изучение проблемы. На основании клинико-пато-физиологических сопоставлений в ходе лечения тонических нейромотор-ных дискинезий с использованием юмекса обосновано положение о системной патогенетической общности этого вида дискинезий, заключающейся в том, что наиболее значительное участие в формировании тонических дискинезий принимают различные уровни нейромоторной интеграции, относящиеся преимущественно к тонической компоненте двигательной регуляции, уровень активности которой контролируется катехоламинергической ней-ротраксмиттерной системой.

Показано, что применение юмекса вызывает системную нейродинами-ческую и нейромедиаторную перестройку, что является важным лечебным фактором.

Дано клинико-патосЕМЗиологическое обоснование возможности более широкого применения юмекса при непаркинсонических синдромах в различные возрастные периоды.

Практическая ценность. Уточнены вопросы клиники, патогенеза тонических нейромоторных дискинезий.

Разработан новый способ лечения больных с тоническими дискинезиями, включающими мышечную дистонию, ригидоспастичность, атетоз.

Обоснована целесообразность применения юмекса при тонических нейромоторных нарушениях у больных с детским церебральным параличом.

В обеспечении эффективной технологии лечения показана важность индивидуального подхода с контролем динамики суточной экскреции дофамина.

Положения, выносимые на защиту.

I. Патогенетическая общность тонических дискинезий обусловлена преимущественно наличием нейродинамического и нейротрансшттерного

-----^ — - -- --— — Л Л < «п *Т»» /-Ч»« т /-\ » ттжтт г\ -УГ т Т/-\йгт\Л\» */">ГТ1/-\Т\ТЛ_Г V _

ляционных процессов. Применение юмекса является патогенетически оп-вданным при тонических нейромоторных дискинезиях, включающих тор-оннодистонические синдрош, ригидоспастичность и атетоз.

2. Лечебные возможности юмекса при непаркинсонических нейромото-ых нарушениях обусловлены потенцированием дофаминергической нейро-ансмиттерной активности.

Внедрение б практику. Практические рекомендации, вытекающие из зультатов исследования, нашли применение в работе неврологических делений Хабаровской краевой клинической больницы № I, городской бо-ницы Я' 3, нейрохирургического отделения Хабаровской краевой клини-зкой больницы & 2, Самарской областной клинической больницы.

Основные положения и выводы диссертации включены в лекционный рс и содержание практических занятий со студентами, врачами-интер-ш, клиническими ординатора!® кафедры нервных болезней и нейрохи-ргш Хабаровского государственного медицинского института, Самарс-го медицинского института.

1

Получено положительное решение на выдачу патента по заявке 1656029/13-720000 от 24.05.89 г. "Средство для лечения медленных зкинезий".

Апробация. Основные положения диссертации доложены на Всесоюзной -¡ференции по лечению нейромоторных нарушений у детей (Хабаровск, Э0), П Дальневосточной конференции невропатологов и нейрохирургов абаровск, 1991), I Самарской конференции невропатологов и нейрохи-згоб (Самара, 1992), на заседаниях Хабаровского и Самарского отдели Всероссийского общества невропатологов и нейрохирургов (1992, 33) и опубликованы в 9 научных работах.

Структура и объем. Диссертация состоит из введения, обзора лите-гуры, 4 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выво-

указателя литературы и приложений, что составляет страниц нинописи.

Работа иллюстрирована 36 таблицами, 22 рисунками. Указатель ли-затуры включает 380 источников, из них 159 отечественных и 221 ино-занных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа основана на результатах комплексного обследования 151 ¡ьноги. Среди них было 73 больных с торсионной дистопией и 78 боль-с с ригидоспастичностью и атетозом. Возраст больных с торсионной :тонией колебался от 4,5 до 62 лет и составил в среднем 35,0 ±1,8 ;а. У больных с ригидоспастичностью и атетозом возрастные колеба-

ния составили от 7 месяцев до 31 года, соответственно средний возраст был определен в 7,5 - 0,7 года. Больных мужского пола наблюдалось 73, кенского - 78.

Генерализованная форма мышечной дастонии отмечалась у 12 человек, спастическая кривошея - у 36 человек, дистония мышц руки г у 14 человек, дистония мышц ноги - у 4, гемидастония - у 6 человек, оро-мандибулярная дистония - у I пациента. Тонико-клоническая форма мышечной дастонии была у 35 больных, тоническая форма - у 28 больных, клоническая форма дастонии - у 10 больных (классификация Е.Д.Марковой, 1974, 1978).

Среди больных с ригидоспастичностью и атетозом преобладали пациенты с детским церебральным параличом (75 человек). Распределение по формам детского церебрального паралича было следующим: спастическая даплегия - 31 больной (41,3 %), двойная гемиплегия - II больных (14,7 %), спастическая гемиплегия^- 21 больной (28,0 %), гиперкинетическая форма - 12 больных (16,0 %).

Все больные получали курсовое лечение юмексом с учетом возрастной дозировки. Выбор препарата был обусловлен тем, что юмекс является селективным необратимым ингибитором МАО-B. Препарат препятствует' повторному захвату дофамина пресинаптическими нейронами, увеличивает скорость оборота и синтез дофамина благодаря блокированию пресинапти-ческих ауторецепторов дофамина, задерживает разрушение дофамина, тем самым повышает дофаминергическую активность мозга {Кпо££У., Magyar К., 19П-} вСгктауггМ.) Ritderer Ret а?., ) • Юмекс применялся в изолированном виде, с длительным перерывом после предыдущих курсов лечения. Взрослые больные с мышечной дистонией получали юмекс в дозе 10 мг (2 таблетки) в сутки. Прием осуществлялся однократно утром или дважды в день - утром и в обед. Дети получали препарат в дозе от 7,5 до 10 мг в сутки. Курс лечения.составлял от 3-4 недель' до нескольких месяцев е зависимости от клинического эффекта. Больные с ригидоспастичностью и атетозом старше 7-10 лет получали юмекс в дозе 10 мг в сутки. У детей младшего возраста начальная доза составляла от 0,6 до 2,5 мг в сутки. При малой эффективности препарата дозу постепенно увеличивали до 5-10 мг в день. Курс лечения длился от I до 3 месяцев.

При обследовании больных, кроме неврологического осмотра, проводили исследование суточной экскреции катехоламинов и дофа, стимуля-шонную ЭМГ с вызыванием Н-рефлекса, электроэнцефалографию, эластоми-отонометрию, изучение вегетативного статуса, нейропсихологические исследования.

Катехоламины и дофа (Д) в суточной моче определялись флуоримет-

---------------ч ~ - ~ П1 hA^rn ттг/тг/л™ О М 1/МПР ГТРТ1ЛЙ . М.Я.

эфиевой (1965) с использованием спектрофлуориметра ГЛРЗ—4 "Хитачи", счисление отношения адреналина (А), норадреналина (НА), дофамина jA) к их предшественникам в цепи биосинтеза позволяло условно су-1ть об относительной активности процессов синтеза и обмена катехол-линов, степени отклонения от нормы и нормализации их в течение ле-зния.

Стимуляционная ЭМГ с вызыванием Н-рефлекса проводилась на 4-ка-зльном электромиографе фирмы "Медикор". Вычислялось процентное от-зшение максимальных амплитуд рефлекторного и моторного ответов кам-зловидной мышцы (Н/М), определялась величина рефлекторного ответа ж моторном ответе, равном 50 % его максимальной величины. Опреде-ши степень вовлечения (СВ) в Н-рефлекс фазических альфа-больших )тонейронов (альфа-БМН) как отношение величины, на которую умень-[лся Н-рефлекс при М = 50 %, к половине моторного ответа и степень звлечения в Н-рефлекс тонических альфа-малых мотонейронов (альфа-Щ) как отношение величины рефлекторного ответа, полученного при М 50 %, к половине максимального моторного ответа. Вычислялся фази->-тонический индекс (ФТИ) как соотношение СВ альфа-БШ и СВ альфа-■¡Н в Н-рефлекс (Скупченко В.В., 1985).

Запись электроэнцефалограммы осуществляли с помощью 16-канально-) электроэнцефалографа фирмы "Медикор". Помимо фоновой ЭЭГ применя-[ пробу на открывание и закрывание глаз, единичную и ритмическую фо-)- и фоностимуляцию, гипервентиляцию. Подсчитывались амплитуда аль-i-волн, альфа-индекс и коэффициент активации как отношение скрытого ¡риода синхронизации к скрытому периоду десинхронизации при различ-IX функциональных состояниях.

Проводилась эластомиотонометрия- для исследования пластического [шечного тонуса, который характеризовался как степень упругости мы-!Чной ткани, выражающаяся в сопротивлении мышцы давлению, приложен->му в определенной точке.

Исходный вегетативный тонус оценивался по вероятности преоблада-;я симпатических и парасимпатических проявлений, вегетативному ин-:ксу, минутному объему крови, индексу минутного объема крови и из-¡нению его при нагрузках, коэффициенту Хильдебранта. Вегетативная ¡активность оценивалась по солярному рефлексу и пробе Ашнера. 0 ве-¡тативном обеспечении деятельности судили по данным ортостатической юбы и пробы с физической нагрузкой.

При оценке результатов лечения были использованы шкала Fahn-msden (1985) для первичной мышечной дистонии и модификация данной :алы, выполненная 5. Fahn (1989) для фокальных форм мышечной дисто-ч. Шкала предусматривает оценку дастонических проявлений в различ-

ных областях тела с учетом провоцирующих факторов и степени выраженности дистонии. Шкала трудоспособности учитывает влияние дистонии на повседневную деятельность (способность одеваться, говорить, принимать пищу и т.д.). Для дистонии руки, ноги, туловища подсчитывается только процент трудоспособности.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

Клиническая картина генерализованной мышечной дистонии была представлена сочетанием двух основных феноменов - насильственных движений в мышцах туловища и конечностей (клонический вариант) и неравномерного повышения тонуса б различных мышечных группах, приводящего к патологическим позным установкам (тонический вариант). Торсионно-дистонические гиперкинезы характеризовались значительным полиморфизмом, сгибательно-разгибательными движениями в туловище, конечностях, вращениями рук, ног, туловища и шёл с дугообразным искривлением позвоночника, что придавало телу вычурные позы. При тоническом варианте преобладал мышечный гипертонус с формированием патологических позных установок в руках, ногах, шее. У 2 больных при выполнении активных движений или в покое возникали болезненные тонические спазмы мышц конечностей и туловища б виде "плотных валиков". Распространение мышечной дистонии на речедвигательную и глоточную мускулатуру вызвало нарушение речи у 3 и нарушение глотания у I больной.

Для генерализованных и фокальных форм дистонии характерным было наличие корригирующих жестов, парадоксальных кинезий,. усиление гиперкинеза при произвольных движениях, перемене позы. Мышечная дистония исчезала во время сна, уменьшалась после приема алкоголя и в положении лежа, усиливалась при волнении.

Среда 36 больных спастической кривошеей ротационная форма' ■ кри* вошеи (поворот .по вертикальной оси) наблюдалась у 36 % больных, осевая форма (отклонение вертикальной оси головы и шеи в любую сторону) - у 14 % больных, комбинированная (разнообразное сочетание обеих первых форм) - у 50 % больных. Напряжение мышц вызывало у 47 % больных боли, у 20 % больных - гипертрофию грудино-ключично-сосцевидной мышцы. Непроизвольное'тоническое напряжение шейных мышц нередко сочеталось с клоническими гиперкинезами. Тоническая форма спастической кривошеи отмечена у 14 больных, тонико-клоническая - у 18 больных, клоническая - у 4 больных.

Клиническая картина писчего спазма характеризовалась болями и напряжением мышц руки во время письма, при выполнении другой работы или б покое. Во время письма отмечалось насильственное чрезмерное

сжимание пальцев руки, возникали разнообразные гиперкинеза в виде сгибания, разгибания кисти в лучезапястном суставе, сгибания пальцев, пронации, супинации кисти, предплечья, насильственного приподнимания и выведения вперед плечевого сустава, отрыва локтевого сустава от поверхности стола. Нарушался почерк, снижалась скорость письма, было трудно писать по прямой линии. У 3 больных имелись дистонические позы руки в виде непроизвольных движений в покое.

При мышечной дистонии в ноге отмечались боли в мышцах ног, в коленных и тазобедренных суставах, ощущение стягивания и напряжения мышц ног. В покое и во время ходьбы возникали насильственные подворачивания стопы кнутри, сгибание, разгибание пальцев. Ходьба была значительно затруднена.

В клинической картине больных с гемидистонией отмечалось сочетание разнообразных дистонических гиперкинезов и позных установок конечностей. •

Ригидоспастичность представляет собой комбинацию ригидности и спастичности. При исследовании мышечного тонуса у больных с ригидо-спастичностью выявлялось равномерное сопротивление растяжению антагонистов с некоторым его усилением в начале пассивного движения. Повышение тонуса определялось не только в сгибателях, но и в разгибателях, обычно отсутствовал спастический феномен отдачи по окончании пассивного растяжения. При преобладании спастичности отмечались более выраженные гипотрофии, контрактуры в суставах, имелись более глубокие парезы, высокие сухожильные и периостальные рефлексы, патологические рефлексы. При преобладании ригидности отмечались менее выраженные парезы, гипотрофии, контрактуры, гиперрефлексия, патологические рефлексы. У больных с ригидоспастичностыо наблюдались патологические позные установки рук, ног.

Атетоз был выражен б дасталышх отделах конечностей, особенно б пальцах рук, в виде медленных червеобразных насильственных движений. Пальцы сгибались, разгибались в беспорядочном сочетании, одновременно могли возникать супинация, пронация, сгибание или разгибание кисти. Атетоз в стопах проявлялся несогласованным сгибанием, разгибанием пальцев, ротацией стопы кнутри, супинацией. Вовлечение в гиперкинез мышц лица, шеи приводило к постоянным мимическим движениям. Ате-тоидная дистония мышц глотки и гортани нарушала речь. При двойном атетозе гиперкинезы захватывали мышцы туловища, конечностей, лица, языка, шеи, глотки.

В ходе изучения суточной экскреции катехоламинов и дофа у 55 больных с мышечной дистонией проводилось сопоставление результатов биохимических исследований с особенностями клинических проявлений.

У больных с тонической формой мышечной дистонии, для которой характерно повышение мышечного тонуса, приводящее к развитию фиксированных патологических поз, исходно определялось статистически достоверное снижение экскреции катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) и коэффициента.ДА/Д, что указывало на относительное уменьшение активности процессов синтеза дофамина.

При гиперкинетической форме мышечной дистонии, для которой характерно преобладание торсионнодистонических гиперкинезов, экскреция дофамина и норадреналина в 2,2 и 1,8 раза,соответственно, превышала аналогичные показатели больных с тонической формой мышечной дистонии. Коэффициент А/НА был достоверно ниже показателя контрольной группы, а коэффициент ДА/Д был несколько повышен в сравнении с контролем,что свидетельствовало о повышении дофаминергической и норадренергической активности при клонической форме мышечной дистонии.

При смешанной (тонико-клонической) форме мышечной дистонии достоверных различий экскреции катехоламинов и дофа, относительных показателей катехоламинового обмена в сравнении с контрольной группой не наблюдалось. Полученные результаты, указывающие на биохимическую гетерогенность мышечной дистонии, связанную с ее клиническим полиморфизмом, согласуются с данными Б.П.Бархатовой (1978, 1990).

Изучение экскреции катехоламинов и дофа больных мышечной дисто-нией при назначении юмекса подтверждает известный факт дофаминергической активации этим препаратом. У больных с тонической формой мышечной дистонии выросла экскреция дофамина, увеличился показатель ДА/Д. что указывало на относительное уменьшение катаболизма дофамина. Увеличилась экскреция адреналина и норадреналина (табл.1, 2).

Повышение экскреции дофамина при назначении юмекса выявлялось и у больных с тонико-клонической формой мышечной дистонии. Экскреция адреналина, норадреналина, дофа, а также относительные показатели катехоламинового обмена не изменялись (табл.1, 2).

При клонической форме мышечной дистонии достоверных различий экскреции катехоламинов и дофа, относительных показателей катехоламинового обмена при назначении юмекса не получено (табл.1, 2).

Изучение экскреции катехоламинов и дофа у 38 больных с ригидо-спастичностью и атетозом при детском церебральном параличе не выявило достоверных различий исходных показателей в сравнении с контрольной группой. На фоне приема юмекса отаечалось достоверное повышение экскреции дофамина у больных со спастическим гемипарезом. Увеличивался и показатель ДА/Д, что указывало на относительное снижение катаболизма дофамина. У больных с двойной гемиплегией и спастической дипле-гией достоверных изменений экскреции дофамина не обнаружено (табл.3,4)

Таблица I

Экскреция катехоламинов и дофа (ммоль/сутки) у больных мышечной дистонией

Группы п А НА ДА Д

Контроль Тоничес- 100 18 47,61*3,12 , «со 28,13*3,62 144,66*10,58 ООО 71,11*6,11 1146,40*63,10 ооо 704,12*72.05 173,80*12,40 156,96*19,51

кая форма 17 40,52*4,61* 102,80*8,8^' 1098,50*10^80" 144,18*14,81

Клониче- 9 ооо 30.40*4,43 154.76*22,14 1234,76*95,00 141,71*23,48

ская форма Тонико- 8 28 45,29*8,80 44.39*6.43 165,48*25,76 111,29*13.22 1264,50*98,70 996,80*73,65 139,4*20,24 168,70*24,40

клониче- ская форма 28 48,41*6,02 137,73*13,75 1250,12*96,40' 161,60*19,20

Примечание. В числителе - до лечения, в знаменателе - после лечения. ооо - достоверность различий показателей в сравнении с контрольной группой, р< 0,001. х, хх - достоверность динамики показателей на фоне препарата, р<0,05 и р< 0,01 соответственно.

Таблица 2

Относительные показатели катехоламинового обмена у больных мышечной дистонией

Группы п А/НА ^ НА/ДА ДА/Д

Контроль 100 0,3653*0,0210 0,1229*0,0085 9,3803*0,5432

Тоничес- 18 0,3879*0,0451 0,1166*0,0141 ООО 5,2352*0,5955

кая форма 17 0,4175*0,0363 0,1005*0,0073 10,0633*1,7043х

Клониче- 9 ООО 0,2162*0.0301 0,1273*0,0150 11.3233*2,4585

ская форма 8 0,2733*0,0252 0,1364*0,0129 9,7231*0,9308

Тонико- ' клониче-ская Форма 28 28 0,4477*0.0488 0,3914*0,0375 0,1131*0.0136 0,1152*0,0151 8,4744*0,8714 13,7172*3,7552

Примечание. В числителе - до лечения, в знаменателе - после лечения. ооо - достоверность различий показателей в сравнении с контрольной группой, р 10,001. х - достоверность динамики показателя из фоне препарата, р<0,05.

Таблица 3

Экскреция катехолашнов, дофа (нмоль/сутки) у больных с ригидоспасточностью и атетозом

Группы п А НА ДА Д

Контроль 10 18,84*3,58 55,06*6,33 551,31*91,40 73,27*9,70

Гемипа-рез 19 15.24*2,40 21,98*4,67 44.91*6.90 63,66*9,37 449,90*57.74 720,I0±73,87XX 83.83*13.13 69,34*12,00

Диплегия 10 17.09^2.21 20,89*2,06 39,58*4,67 47,96*4,66 538,51*78.40 563,92i58,70 76.25*7.22 93,78*16,00

Двойная гемипле- гия 7 20.87*6,23 •'26,12*9,11 56,16*16,80 58,39*13,80 557,66iII0,00 677,73iII2,50 117,70*29.20 99,52*22,57

Бсего 36 16.74*1.77 22,41*2,88 45.83^4.86 57,76i6,52 505.36*44.14 663,35*46,57* 88.64*9.31 ' 84,54*8,99

Примечание. Б числителе - до лечения, в знаменателе - после лечения. Жухх - достоверность динамики показателя на фоне приема препарата, р^0,05, р-сО.О! соответственно.

Проведенные исследования позволили еыявить патофизиологическую общность тонических дискинезий (торсионнодистонического синдрома, атетоза, ригидоспастичности), проявляющуюся преобладанием активности дуги тонического рефлекса. По данным стимуляционной ЭМГ с вызыванием Н-рефлекса при тонической форме мышечной дистонии было выявлено снижение суммарной возбудимости мотонейронов по показателю Н/М, уменьшение степени вовлечения в рефлекторный ответ альфа-БМН, в Н-рефлекс преимущественно вовлекались альфа-ММН, оказался сниженным фазико-то-нический индекс. При ригидоспастичности и атетозе наблюдалось снижение степени вовлечения в рефлекторный ответ альфа-HviH, уменьшение фа-зико-тонического индекса. Эти данные подтверждают взаимосвязь спина-льной нейродинамики с характером нейромоторных нарушений (Скупченко В.В., 1985). При назначении юмекса у больных с тонической формой мышечной дистонии произошло достоверное увеличение показателей H/Ivl, СБ альфа-БМН, ФТИ, что указывало на преобладание активирующих супраспи-нальных адренергических влияний. При тонико-клонической форме мышечной дистонии юмекс оказывал менее выраженный эффект и сдвиги показателей стимуляционной ЭМГ были не столь отчетливыми. Наблюдалось увеличение степени вовлечения в Н-рефлекс альфа-больших мотонейронов и снижение степени вовлечения альфа-малых мотонейронов до нормальных

значений (табл.5). При назначении юмекса больным с ригидоспасточностью и атетозом возросли показатели H/M, СВ альфа-БМН, ФШ, что также

Таблица 4

Относительные показатели катехоламинового обмена у больных с ригидоспастичностью и атетозом

Группы п А/НА НА/ДА ДА/Д

Контроль Гемипарез 10 19 0,3656*0,0589 0.396£¿0,0580 0,1135*0,0186 0,1072*0,0114 7,9088*1,1210 6,989*1,1784

0,3898*0,0438 0,0968*0,0101 12,0877*1,1480**

Диплегия 10 0,4704±0,0623 0,0811*0,0085 7,9142*1,6077

0,4836±0,0644 0,0945-0,0145 7,0473*1,5215

Двойная гемипле- гия 7 0.3811±0.0652 0,1072-0,0208 5,1814*0,9960

0,4359*0,0791 0,0 94 8±0,0236 8,5248*1,4739

Всего 36 0,4152±0,0375 0,0997*0,0076 6,9434*0,8020

0,426*0,0328 0,0957*0,0779 9,7722*0,8767*

Примечание. В числителе - до лечения, в знаменателе - после лечения. х, хх - достоверность динамики показателя на фоне приема препарата, р 4.0,05, р 40,01 соответственно.

Таблица 5

Показатели стимулядаонной 3I.T с вызыванием Н-рефлекса у больных с тонической и тонико-клонической формами мышечной дистонии

Группы п Н/М, % СВ альфа-БМН,$ СВ альфа-ММН,$ ФТИ

Контроль 120 55,00*4,50 63,40*3,80 46,30*3,40 1,36*0.12

Тоничес- 16 41,76*3.96° ооо 33,22*6,60 60,10*5,35в 0,79*0,16°°

кая форма 53,61*4,40х 56,47*6,48х 49,94*3,65 1,40*0,16х

Тонико- 26 51,33*2,88' ООО 45,75*3,40 ООО 64,00*4,06 0,88*0,15°

клони-ческая 56,94*2,30 55,25*3,56 57,50*4,87 1,09*0,12

форма

Примечание. В числителе - -до лечения, в 'знаменателе - после лечения. о,оо, ооо - достоверность различий показателей в сравнении с контрольной группой, р<с0,05, р^О.ОГ, р<£0,001 соответственно, х -достоверность динамики показателя на фоне препарата, р<0,05.

указывало на преимущественное вовлечение в рефлекторный ответ фази-ческих альфа-БМН, имеющих адренергический механизм облегчения (табл.6).

Таблица 6

Показатели стимуляционной ЭМГ с вызыванием Н-рефлекса у больных с ригидоспастичностью и атетозом

Группы п Н/М, % СВ альфа-БМН,: % СВ альфа-Ш ЩД ФТИ

Контроль 120 55,40±4,50 63,40±3,80 46,30±3,40 1,36*0,12

Спастическая дипле-гия 15 51.32±5Л8 63,08^2,43* 52.33±7,41 64 , 92-3,75 59,84±5,730 56 , 95±4,36 I.28iOЛ9 1,41±0,21

Двойная ге-миплегия 9 45.57i5.I9 45,00^3,87 52.4^7.33 51,37^4,97 46.30±5.57 51,12±8,02 1.28±0.29 1,13*0,23

Спастическая геми-плегия 10 33,42^3,50° 44,51-3,10* ООО 30,62^4,67 53,50±5,22ХХ 38,59*5.34 32.4Ii3.82 о.вб^.оэ05 1,80±0,2(?Х>Г

Всего 34 44,53-3,07 52,27^2,30* 45.97±4.30' 57,48i2,82* 50.3li3.54 48.75i3.39 1.01±0.08е 1,49*0,13**

Примечание. В числителе - до лечения, в знаменателе - после лечения. о, оо, ооо - достоверность различий показателей в сравнении с контролем, р<0,05, р<0,01, р< 0,001 соответственно, х, хх, ххх достоверность динамики показателей на фоне приема препарата, р< 0,05 р<0,01, р«£ 0,001 соответственно.

Электроэнцефалографическое исследование 59 больных с мышечной дистонией выявило более чем у половины больных изменения в виде деформации основной активности,^межполушарной асимметрии по амплитуде альфа-активности, альфа-индексу, диффузных тета-волн, билатерально-синхронных вспылек тета- и дельта-БОлн, гиперсинхронного альфа-ритма При электроэнцефалографическрм исследовании 40 больных с ригидоспастичностью и атетозом были выявлены изменения биоэлектрической активности мозга в виде замедления редуцирования тета- и дельта-волн, диффузной и локальной мерленноволновой активности (во фронтальных отведениях), чаще высокой амплитуды, межполушарной асимметрии, билатерально-синхронных пароксизмов тета- и дельта-волн, комплексов "острая медленная волна", снижения реактивности на функциональные нагрузки, усиления патологической активности при проведении функциональных проб.

Оценка вегетативного тонуса проведена 95 больным, среди них бы-о 32 пациента с тонико-клонической формой мышечной достонии, 20 патентов - с тонической формой, 8 - с ¡тонической, 35 больных - с ри-идоспастичностью и атетозом. Исходный вегетативный тонус у больных тонической формой дистонии имел преимущественно парасимпатическую аправленность (повышение парасимпатического тонуса по вегетативно-у индексу, минутному объему крови, индексу минутного объема крови, риросту индекса минутного объема кроЕИ при нагрузках). Вероятности реобладания симпатических и парасимпатических проявлений оказались очти равными.

Исходный вегетативный тонус у больных с тонико-клонической форой мышечной дистонии по отдельным критериям мог быть характеризо-ан как состояние вегетативного равновесия (индекс минутного объема рови в покое), а по другим - как преобладание парасимпатического энуса (по вероятности преобладания парасимпатических проявлений, ве-зтатиьному индексу, минутному объему крови, приросту индекса минутого объема крови при нагрузках). В целом тонус оценен как парасим-атический.

У больных с клонической формой мышечной дистонии и с ригидоспа-гичностью и атетозом наблюдался смешанный исходный вегетативный то/с.

У больных с мышечкой дистонией (58 человек) выявилась нормаль-ая вегетативная реактивность, у больных с ригидоспасточностью и ате-эзом (38 человек) - симпатическая реакция.

При оценке вегетативного обеспечения деятельности во всех рас-латриваемых группах больных (96 человек) при ортостатической пробе ) показателям систолического, диастолического АД, ЧСС преобладало >рмальное обеспечение деятельности. При пробе с физической нагруз-)й у больных с мышечной дистонией (43 человека) по показателям сис-хлического, диастолического АД, ЧСС также отмечалось преимуществен> нормальное вегетативное обеспечение, а у больных с ригидоспастич-ютью и атетозом (19 человек) по показателю систолического АД в 68$ 1блюдений выявлялось недостаточное вегетативное обеспечение деятель->сти. По показателям диастолического АД и ЧСС преобладало нормаль->е вегетативное обеспечение.

Следует отметить, что результаты биохимических и патофизиологи-оких исследований в определенной мере коррелировали с клиническими ;блюдениями. Более убедительные результаты при назначении юмекса бы-получены у больных с тонической формой мышечной дистонии, при корой выявлялись нарушения дофаминового обмена. Лучший эффект отме-лся при спастической кривошее и дистонии мышц ноги. У больных с

тонической формой спастической кривошеи наблюдались уменьшение бол вого синдрома, расслабление мышц шеи, снижение степени насильствен ного наклона и поворота головы. Увеличивался объем произвольных де жений в шейном отделе, улучшалось самообслуживание. У 5 больных пр знаки спастической кривошеи регрессировали. При дистонии мышц ног снижалась степень выраженности болей и мышечного напряжения, улучш лась походка, уменьшались дистонические установки стоп и пальцев.

Обычно улучшение состояния при спастической кривошее возникало сроки от нескольких дней до 2-3 недель с момента приема препарата, при дистонии мышц ноги - через 1-2 недели. Назначение юмекса прино ло эффект в виде уменьшения интенсивности и длительности болезненн тонических спазмов мышц туловища и конечностей в виде "плотного ва ка" вплоть до их устранения, уменьшения дистонических проявлений аксиальной мускулатуре.

При тонической форме писчего спазма клинический эффект возник спустя 1-3 месяца, был менее выражен и проявлялся снижением напряж ния мышц руки во время письма, увеличением скорости письма. Уменьш ся болевой синдром во время письма и в покое. При тонической форме гемидшстонии наблюдалось уменьшение мышечного тонуса, патологическ позных установок стоп и кистей, улучшались ходьба, активные движен кисти. Суммарная оценка дистонических проявлений у больных с тонич ской формой мышечной дистонии представлена в табл.7.

По данным ЭЭГ у больных тонической формой мышечной дистонии п; кенение юмекса вызывало десинхронизирующий эффект. Подсчет альфа-и: декса и амплитуды альфа-активности, коэффициента активации при ра: личных функциональных пробах, проведенный у 15 больных- с тоническо; формой мышечной дистонии, еыявил снижение амплитуды альфа-активное во время функциональных нагрузок, в период последействия, снижение фонового альфа-индекса и альфа-индекса после проведения функционал: них проб. Возрос коэффициент активации.

Клинический эффект при назначении юмекса больным с тонико-кло] ческой формой мышечной дистонии, при которой отсутствовали достове] ные нарушения дофаминового обмена, был менее отчетливым. При тонике клонической форме спастической кривошеи наблюдалось небольшое умен] шение болей и напряжения мышц, степени наклона и поворота головы, увеличение объема движений в шейном отделе. При писчем спазме проис ходило снижение болей и напряжения мышц руки в покое и при выполнении работы, уменьшение дистонических поз руки. Лечение юмексом спс собствовало уменьшению патологических позных установок, улучшению ходьбы и самообслуживания у больных с тонико-клонической формой г( нерализованной мышечной дистонии (табл.8).

Таблица 7

Клиническая оценка больных с тонической формой мышечной дистонии по шкале РаЬп-Паг$с{еп при назначении юмекса

зуппы п Баллы Процент трудоспособности

ютическая кривошея 14 25,90±1.80 9,57±2,83*х* 41.88±2.9б 74,9£±6,12ХХХ

шрализованная мы-шая дистония 3 19,70^4,33 6,33±1,45х 64.00t6.08 81,00±4,58

:тония мышц ноги 4 - 55,31^5,32 96,65±4,85

:тония мышц руки 5 - 74.57±6.03 84,85±4,25

мдистония 2 - 45,7±3.28 69,1±4,20

!г0 28 23,18^1.65 9,00±2,35ххх 51,4±3.45 79,96±3,96ХХХ

Примечание. В числителе - до лечения, в знаменателе - после ле-шя. х, ххх - достоверность динамики показателей на фоне препара-р^0,05, р ^ 0,001 соответственно.

В большинстве случаев больные с тонической и тонико-клонической мами дистонии нуждались в повторных курсах лечения юмексом или в ¡тоянном его приеме, так как после отмены препарата наблюдался ре-шв отдельных симптомов.

Десинхронизирующий эффект, по данным ЭЭГ, в ходе лечения юмексом 1ьных с тонико-клонической формой мышечной дистонии выражался в шшении коэффициента активации во время функциональных проб. Амп-:уда альфа-активности,-альфа-индекс достоверно не изменялись. Наб-;ались уменьшение дезорганизации биоэлектрической активности мозга, отолушарной асимметрии альфа-активности по амплитуде и индексу, 'чшение зонального распределения биоэлектрической активности,умень-те выраженности билатерально-синхронных вспышек в диапазоне тета-

1н.

В группе больных с клонической формой мышечной дистонии лечеб-I эффект юмекса был минимальным и выражался в незначительном снищи болей и напряжения мышц, некотором улучшении самообслуживания.

Таблица 8

Клиническая оценка больных с тонико-клонической формой мышечной дистонии по шкале РзИп-Папс/еп при назначении юмекса

Группы /7 Баллы Процент трудоспособности

Спастическач 18 26,65*1,63 39.92*3,86

кривошея 17, эо*];^** 53,67*4,74*

Генерализован- 5 31,80*3,70 56.60*3,79

ная мышечная дистония 23,60*4,19 65,40*4,52

Дистония мышц 8 - 47,66*3,23

руки 62,68*4,92

Гемидистония 4 - 32,95*2.81

45,68*3,56

Всего 35 29,26*2,33 44,25*3,43

20,04*2,38х* 57,61*3,53х

Примечание. В числителе - до лечения, б знаменателе - после лечения. х, хх - достоверность динамики показателей на фоне препарата, р<0,05, р 4 0,01 соответственно.

Исходная оценка дистонических проявлений составила 38,67 балла, после лечения - 37,33 балла; трудоспособность до лечения - 44,24 %, после лечения - 46,16 %. В этой группе отмечалось исходное повышение дофаминергической активности. Положительный эффект, полученный при назначении юмекса больным с тонико-клонической формой дистонии и в ряде наблюдений с клонической формой, может быть связан с более сложными биохимическими механизмами патогенеза гиперкинетического синдрома. По мнению В.П.Бархатовой (1590), в патологический процесс при этом, вероятно, вовлекаются различные нейротрансмиттерные системы.

В группе больных с ригидоспастичностью и атетозом клинический эффект юмекса был представлен снижением мышечного тонуса, степени выраженности суставных контрактур, уменьшением патологических поз-шх установок конечностей, увеличением объема активных движений,улучшением походки, письма, навыков самообслуживания.

Более выраженный эффект отмечался при назначении юмекса больным в возрасте от нескольких месяцев до 5-7 лет. Лечение сопровождалось улучшением эмоционального фона, настроения, повышением успеваемости в школе. Лучшие результаты лечения отмечались при гемипаретической форме детского церебрального паралича, несколько меньше - при спас-

ческой диплегии, двойной гемиплегии. Клинический эффект у больных с мипаретической формой появлялся через 3-4 недели после начала лече-я. У больных с двойной гемиплегией и спастической гемиплегией че-з 1-2 недели выявлялось снижение мышечного тонуса с последующим растанием положительной динамики до определенного уровня, который хранялся на протяжении всего курса лечения. При приеме юмекса уметался атетоидный гиперкинез. Значительно хуже поддавался лечению ойной атетоз, особенно у больных старшей возрастной группы, где эф-кт выражался в основном некоторым улучшением эмоционального состоя-я.

Десинхронизирующий эффект юмекса, по данным ЗЭГ, у больных с гидоспастичностью и атетозом был выражен слабо и проявлялся повыше-ем коэффициента активации при проведении функциональных проб.

На фоне приема юмекса наблюдался сдвиг исходного вегетативного нуса в сторону большей выраженности вегетативного равновесия и сим-тикотонии. У больных с тонической формой мышечной дистонии, с риги-спастичностью и атетозом выявлено достоверное увеличение Еероятнос-преобладания симпатических проявлений, минутного объэма крови, что азывало на повышение симпатического тонуса. Индекс минутного объема ови у больных этих групп увеличился до нормальных значений. Прирост декса минутного объема Крови у больных с тонической и тонико-клони-ской формами дистонии после лечения стал соответствовать нормальным ачениям. У больных с клонической формой дистонии увеличился прирост декса минутного объема крови при ортостатической пробе. Коэффициент льдебранта до и после назначения юмекса по всех группах больных со-авлял нормальные значения.

Лечение юмексом вызывало изменение вегетативной реактивности в де появления симпатической реакции при пробе Ашнера у больных с то-ческой формой мышечной дистонии, появления тенденции к симпатичес-й реакции у больных с тонической, клонической и тонико-клонической рмами дистонии при исследовании солярного рефлекса. У больных с ри-доспастичностью и атетозом симпатическая реакция на пробу Ашнера енилась парасимпатической.

На фоне действия юмекса выявлено изменение вегетативного обеспе-ния деятельности в сторону нормализации и избыточного обеспечения, и проведении ортостатической пробы в группе с тонической формой мы-чной дистонии отмечалось увеличение числа больных с избыточным ве-тативным обеспечением по показателям диастолического АД и ЧСС. Б уппе с тонико-клонической формой мышечной дистонии произошло увели-ние числа больных с нормальным обеспечением по систолическому АД.

снижение количества больных с недостаточным обеспечением по систолическому и диастолическому давлению, увеличение числа больных с избыточным обеспечением по диастолическому давлению и ЧСС. Среди больных с ригидоспастичностыо и атетозом уменьшилось число наблюдений с недостаточным обеспечением по диастолическому давлению и увеличилось количество больных с избыточным обеспечением по диастолическому АД и ЧСС. При пробе с физической нагрузкой выросло число больных с нормальным и избыточным вегетативным обеспечением и уменьшилось количество больных с недостаточным обеспечением деятельности.

Таким образом, лечение юмексом, по данным оценки вегетативного статуса, вызывало мягкий сдвиг вегетативного тонуса, вегетативной реактивности и вегетативного обеспечения деятельности в сторону относительной симпатикотонии.

По данным эластомиотонометрии, отмечалось достоверное снижение величины пластического мышечного тонуса в мышцах, вовлеченных в дис-тоническое движение, что подтверждает клинический эффект юмекса у больных нейромоторными дискинезиями.

При проведении нейропсихологических проб у больных нейромоторны-;.-л даскинезиями до лечения выявлено снижение памяти, проявляющееся ухудшением непосредственного и отсроченного воспроизведения, ослаблением активности и истощаемостью внимания. В ходе лечения юмексом наблюдалось улучшение мнестических функций. Вырос объем кратковременной, долговременной памяти на речевые символы, увеличились продуктивность и предел запоминания, уменьшилось количество допущенных ошибок. Увеличился объем кратковременной памяти на невербальные символы. Объем памяти на цифры при их воспроизведении в прямом и обратном порядке существенно не изменился.

Таким образом, проведенные исследования убедительно свидетельствуют о том, что прием юмекса обеспечивает выраженную дофаминергиче-скую активацию. Этот факт делает вполне обоснованным и патогенетически оправданным применение юмекса у больных с тоническими дискинези-ями, у которых выявлена в той или иной мере выраженная дофаминергиче-ская недостаточность. Дофаминергическая активация, достигаемая в результате применения юмекса, способствует нормализации не только церебральной, но и спинальной нейродинамики за счет усиления тормозного контроля тонических механизмов на всех уровнях нейромоторной интеграции.

Важно подчеркнуть, что эффект действия юмекса имеет системный характер и включает не только моторные, но и вегетативные, нейротран-смиттерные и нейродинамические механизмы. Происходат своеобразная коррекция моторно-вегетативного гомеостаза, способствующая компенса-

да не только двигательной, но и вегетативной, медиаторной недостато-ности. Полученные данные дают основание рассматривать в регуляцион-ом отношении фазические, тонические моторные и симпатические, пара-импатические вегетативные части как элементы единого целостного мо-орно-вегетативного нейродинамического комплекса.

ВЫВОДЫ

1. Тоническим дискинезиям, к которым отнесены мышечная дистония, гетоз и ригидоспастичность, свойственна как феноменологическая, так

патофизиологическая общность. Клинически это выражается относите-ьно медленным характером гйперкинезов, наличием пластического повы-зния мышечного тонуса. Патофизиологическая общность состоит в том, го важную роль в формировании тонических двигательных феноменов иг-1ет наличие патологически устойчивого состояния нейродинамического нейротрансмиттерного дисбаланса фазического и тонического компонен->в на всех уровнях нейромоторной регуляции.

2. В результате применения юмекса развивается системный нейро->ансмиттерный и нейродинамический эффект, выражающийся в направлен->й коррекции дисбаланса в сторону активации фазического, катехол-инергического механизмов и относительного ослабления тонического и линергического регуляционных компонентов, что делает патогенетиче-и обоснованным использование с лечебной целью этого препарата при нических дискинезиях.

3. Положительная динамика нейромоторных и вегетативных наруше-й, достигаемая в процессе лечения юмексом больных с тоническими скинезиями, дает возможность рассматривать юмекс как направленно йстбующий корректор моторно-вегетатившх нарушений.

4. Раннее применение юмекса при тонических дискинезиях перина-иьного и иного генеза позволяет получать более стойкий лечебный йект. Ослабление нейромоторных нарушений при лечении юмексом может гь достигнуто в различные сроки от начала приема препарата - от жольких дней до нескольких месяцев.

5. Использование юмекса при тонических дискинезиях следует рас-1тривать как важный компонент комплексного лечения, в который мо: быть включены и другие медикаментозные и немедикаментозные мето-лечения, в частности, прием Л-ДОПА-содержащих препаратов, центра-[ых холинолигиков, проведение стереотаксических операций.

6. При определении показаний к применению юмекса и с целью кон-1ля в процессе лечения больных с нейромоторными нарушениями важную

роль, наряду с клинической оценкой, играет исследование суточной экскреции катехоламинов.

7. Клинический эффект от применения юмекса у (Зольных с клонико-тоническим вариантом мышечной дистонии значительно менее выражен, вместе с этим назначение препарата можно считать оправданным, поскольку даже частичное уменьшение степени выраженности мышечной дистонии и болевого синдрома способствует повышению социальной и профессиональной адаптации.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТИЛЕ ДОССЕРТАЩИ

1. Скупченко Б.В., Максимчук Л.В., Погалеева Т.Н. Предварительное клиническое испытание юмекса в терапии медленных дискинезий // I Дальневосточная конференция невропатологов и нейрохирургов. - Хабаровск, 1989. - С.63-69.

2. Погалеева Т.Н. Применение миотонометрии при изучении нейромоторных дискинезий // Лечение нейромоторных нарушений у детей: Всесоюзная научно-практическая конференция. - Хабаровск, 1990. - С. 99100.

3. Скупченко В.В., Максимчук Л.В., Погалеева Т.Н. Применение юмекса в лечении тонических дискинезий // Лечение нейромоторных нарушений у детей: Всесоюзная научно-практическая конференция. - Хабаровск, 1990. - С.123-126.

4. Скупченко В.В., Максимчук Л.В., Погалеева Т.Н. Перспективы применения юмекса при лечении нейромоторных нарушений у детей в санаторно-курортных условиях // Санаторно-курортное лечение в здравницах Дальнего Востока: Научно-практическая конференция,' посвященная 10-летию санатория "Жемчужина Хингана". - Хабаровск, 1990. - С.64-66.

5. Скупченко В.В., Максимчук Л.В., Погалеева Т.Н. Шекс как мягкий корректор моторно-вегетативного гомеостаза // Венгерская фармакология. - Будапешт, 1990. - - С. 155-160.

6. Скупченко В.В., Погалеева Т.Н. Клинико-патофизиологические исследования больных с тоническими дискинезиями в ходе лечения юмек-сом // П Дальневосточная конференция невропатологов и нейрохирургов. - Хабаровск, 1991. - С.250-254.

7. Скупченко В.В., Максимчук Л.В., Погалеева Т.Н. Проблема дифференцированного подхода к выбору методов лечения нейромоторных дискинезий при детском церебральном параличе // П Дальневосточная конференция невропатологов и нейрохирургов. - Хабаровск, 1991. - С.172-176.