Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патофизиологические механизмы развития остеопенического синдрома при множественной миеломе

На правах рукописи

АНУФРИЕВА Надежда Дмитриевна

КЛИНИКО-ИАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 7 СЕН

Владивосток 2009

003476957

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН, Гельцер Борис Израйлевич

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Дубиков Александр Иванович

профессор ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава»

доктор биологических наук, профессор

Новгородцева Татьяна Павловна НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения СО РАМН

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 3 О ^^^^^^^ 2009 г. в _часов на

заседании диссертационного совета К 208.007.01 при ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава» (690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Шестакова Н.В.

Актуальность исследования

В настоящее время ММ является наиболее исследованным гемобла-стозом, однако этиологические и патогенетические механизмы развития данного заболевания полностью не установлены (J. Mehta et al., 2002; K.M. Аб-дулкадыров, 2004). Медико-социальная значимость этой патологии обусловлена неуклонным прогрессированием заболевания, широкой вариабельностью клинических проявлений, низким уровнем качества жизни при средней выживаемости не более 3-5 лет, неизбежным развитием многочисленных осложнений (С.С. Бессмельцев, K.M. Абдулкадыров, 2004D. Joshua et al., 2002).

Одним из основных клинических проявлений ММ является поражение костей, которое в развернутой стадии ММ наблюдается у всех больных. Костные изменения проявляются остеолизисом (ОЛ), остеопорозом (ОП) и патологическими переломами (N. Giciliani at al., 2006). Патофизиологические механизмы OJT заключаются в секреции миеломными клетками остеокла-стактивирующих факторов. Под воздействием возросшего числа активных остеокластов происходит полное разрушение костной матрицы без последующего ее замещения (Н.В. Любимова, Н.Е. Кушлинский, 2006; В.Л. Мат-лан, 2006; L. Ehrlich et al., 2005). ОП в свою очередь характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей (М. Вуд, П. Банн, 2001; N.Giciliani at al. 2006; R. Berenson, 2002). Это связано с дисбалансом процессов костного ремоделирования, обусловленного нарушением резорбции и формирования костной ткани. Ранняя диагностика и своевременное лечение поражений костей скелета при ММ остается актуальной проблемой многих разделов клинической медицины. В настоящее время нельзя говорить не только о полном излечении ММ, но и надежном предотвращении костных осложнений болезни. Поэтому дальнейшее изучение патофизиологических механизмов развития остеодеструктив-ного синдрома у больных ММ является одним из важнейших аспектов данной патологии, решение которого необходимо для поиска более эффективных программ терапии.

На современном этапе многие вопросы патогенеза гематологических заболеваний рассматриваются с позиции нарушений процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиоксидантной защиты (АОЗ) организма и поражения клеточных мембран (В.Н. Титов, Д.М. Лисицин, 2005; И.И. Анто-неева, 2006). Накопление продуктов ПОЛ в мембранах клеток с угнетением ферментативных систем и нарушением целостности самой мембраны при ММ происходит за счет многих патологических процессов, к которым, главным образом, можно отнести анемию, гипоксию, эндогенную интоксикацию, поражение почек и печени, аномальный остеогенез, пролиферацию плазма-

тических клеток, а так же и цитостатическое действие применяемой химиотерапии (XT) (А. М. Even, 2004; A. Trojan et al., 2003).

Данные о состоянии системы ПОЛ-АОЗ у больных ММ носят ограниченный характер. Вместе с тем, в доступной литературе нам не встретилось работ, в которых бы освещалась роль процессов ПОЛ у больных ММ во взаимосвязи с остеодеструктивным синдромом. В связи с этим изучение костной патологии при ММ с оценкой роли оксидативного дисбаланса является актуальным для более глубокого понимания механизмов патогенеза остеоде-структивного синдрома. Новые данные будут способствовать разработке патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения синдрома костной патологии у больных ММ.

Цель исследования состояла в изучении состояния системы пере-кисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ) у больных множественной миеломой во взаимосвязи с показателями костного метаболизма и костной денситометрии для выяснения некоторых механизмов патогенеза остеопенического синдрома на различных стадиях заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности перекисного окисления липидов в эритроцитах крови у больных множественной миеломой на различных стадиях заболевания.

2. Оценить характер изменений активности антиоксидантной системы в эритроцитах и плазме крови у больных множественной миеломой на различных стадиях заболевания.

3. Оценить минеральную плотность костной ткани методом двухэнерге-тической рентгеновской абсорбциометрии у больных множественной миеломой в зависимости от стадии заболевания.

4. Определить характер нарушений костного метаболизма у больны множественной миеломой в зависимости от стадии заболевания.

5. Оценить влияние окислительно-антиокислительной системы на процес сы костной резорбции и костеобразования у больных множественно миеломой при различных стадиях заболевания.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование окислительж антиокислительной системы, минеральной плотности костной ткани и пок; зателей костного метаболизма у больных ММ в зависимости от стадии заб< левания.

Впервые показано, что у больных ММ имеет место дисбаланс сист' мы ПОЛ-АОЗ. Выявлены особенности перекисного окисления липидов функционирования антиоксидантной системы у больных ММ на различнь стадиях заболевания. В дебюте заболевания на фоне угнетении антиокс

дантной активности плазмы крови нарастает уровень продуктов перекисного окисления липидов. Установлена активация пер оксидации липидов, которая зависит от тяжести заболевания. Более тяжелое течение ММ (III стадия), переход в терминальную фазу заболевания характеризуется значительным угнетением активности антирадикальной защиты, снижением концентрации молекулярных продуктов ПОЛ, в частности МДА. Полученные результаты расширяют представления о патофизиологических механизмах развития ММ.

Впервые выявлено, что практически у всех больных ММ вне зависимости от стадии заболевания развивается остеопенический синдром. Наиболее часто клинически выраженный ОП у больных ММ регистрируется в поясничном отделе позвоночника, причем у женщин, страдающих ММ, снижение МПКТ имеет более значимый характер.

Впервые был проведен анализ динамики изменений маркеров костного метаболизма у больных ММ в зависимости от стадии заболевания. Выявлено наличие двух типов метаболизма костной ткани: для II стадии ММ характерно интенсивное костеобразование при высокой остеокластической активности, при III стадии костный метаболизм ассоциирован со значительным остеобластическим подавлением на фоне усиления костной резорбции.

Впервые показано существенное патофизиологическое значение дисбаланса системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» на развитие и прогрессирование остеопенического синдрома при миеломной болезни.

Личный вклад автора состоит в сборе первичных клинических данных, планировании исследования, личном проведении исследования окислительно-антиокислительной системы у лиц контрольной группы и больных ММ, обработке данных денситометрии, биохимических маркеров костного метаболизма, статистическом анализе материала и оценке полученных результатов.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило уточнить некоторые механизмы патогенеза остеопенического синдрома у больных множественной миеломой.

Показатели ПОЛ-АОЗ с учетом их тесной корреляции с тяжестью заболевания можно рассматривать как дополнительные информативные критерии, характеризующие особенности течения ММ. Исследование показателей костного метаболизма и минеральной плотности костной ткани позволит подобрать оптимальную программу антиостеопоротической терапии, обеспечить объективный контроль и оценку эффективности лечения костных осложнений при данном заболевании.

Основные положения, выносимые на защиту 1. У больных ММ наблюдается характерная динамика изменений системы ПОЛ-АОЗ в зависимости от стадии заболевания. В дебюте заболе-

вания на фоне угнетения антиоксидантной активности плазмы крови, проявляющейся снижением уровня общей АОА%, Акат, СОД% и СО-Дакт, нарастает концентрация малонового диальдегида, При хроническом течении ММ и, особенно, в терминальной фазе заболевания на фоне значительного угнетения активности антирадикальной защиты достоверно снижается концентрация малонового диальдегида, что может свидетельствовать об истощении системы ПОЛ-АОЗ.

2. Остеопенический синдром является облигатным проявлением ММ, коррелируя с тяжестью и длительностью патологического процесса, а также с полом обследованных.

3. При ММ имеется разнонаправленный характер процессов костного ремоделирования в зависимости от стадии заболевания: интенсивное костеобразование при высокой остеокластической активности характерно для II стадии, а усиление процессов костной резорбции на фоне подавления костеобразования - для III стадии заболевания.

4. Дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ является важным патогенетическим механизмом в развитии остеопенического синдрома у больных ММ.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на Тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 20032009 гг.), V Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2004 г.), II и III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007, 2008 гг.).

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них в цен тральной печати -1.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и сс стоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов ж следования, трех глав собственных исследований, заключения, выводо] практических рекомендаций и списка литературы. Список использование литературы включает 308 источника, из них 138 отечественных и 170 зар; бежных. Диссертация содержит 41 таблицу и 14 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы исследования. Для изучения процессов ПОЛ-АОЗ функционального состояния костной ткани при ММ под нашим наблюден[ ем в течение 2005-2008 г. находились 120 больных с этой патологией в во расте от 39 до 75 лет (49 мужчин и 71 женщина), средний возраст пациент! составил 62,15±0,88 лет. Цель работы предварительно объяснили всем учас

никам обследования, согласие на основе полной информации и конфидици-альности были получены от всех пациентов. Исследование было одобрено Независимым междисциплинарным этическим комитетом Владивостокского государственного медицинского университета. Подчеркивалось, что участие в исследовании является добровольным и его можно прекратить в любой момент, без неблагоприятных последствий для пациента, изменения отношения к нему медицинского персонала и не повлияет на проведение дальнейшего лечения. Исследования выполнены инвазивными и неинвазивными методами с информированного согласия участников и соответствуют этическим нормам Хельсинкской декларации (2000 г.). Контрольная группа состояла из 30 практически здоровых испытуемых лиц того же возраста и пола. Отбор в группы проводился на основании тщательного сбора анамнеза, а также данных текущих клинических, инструментальных и лабораторных обследований. Из обследования исключались лица, имеющие в анамнезе заболевания, способные повлиять на результаты проводимого исследования.

Пациенты находились на стационарном лечении в гематологическом отделении Краевой клинической больницы № 2 г. Владивостока (главный врач - А.П. Алексашкина), специального отделения клинического госпиталя ТОФ (начальник госпиталя - А. П. Соловьев). Кроме того, были обследованы амбулаторные больные городской поликлиники № 9 (кабинет городского гематолога, врач-гематолог Е.В. Сокурова) и поликлиники ККБ № 2 (кабинет краевого гематолога, врач-гематолог, кандидат медицинских наук B.C. Климов). Комплексные лабораторные исследования параметров ПОЛ-АОЗ были проведены на базе НИИ Медицинской климатологии и восстановительного лечения - ВФ ТУ ДНЦ ФПД СО РАМН (директор - профессор, доктор медицинских наук Е.М. Иванов). Исследование биохимических маркеров костного метаболизма проводились на базе лаборатории химии неинфекционного иммунитета Тихоокеанского института бионеорганической химии (ТИБОХ) ДВО РАН (руководитель - доктор химических наук П.А. Лукьянов). Исследования МПКТ проведены на базе ГУЗ ККЦОМД (отделение лучевой диагностики, кабинет рентгеновской денситометрии, врач-рентгенолог С.А. Аль-бавичус).

Критериями включения больных с ММ в исследование явились:

- согласие пациента;

- II и III стадии ММ.

Критерием исключения из исследования являлось:

- отказ пациента от участия в исследовании.

По классификации B.G.M.Durie, S.E Salmon (1975 г) в исследование были включены пациенты со 11 и III стадиями ММ. Со IIA стадией заболевания было 25 пациентов - 20,8 %, ПБ -22 -18,3%, IIIA - 35 - 29,2% и ШБ - 38 -

31,7%. Длительность заболевания ММ составила от 3 месяцев до 15 лет. У 76 (63,3%) больных диагностирована G-миелома, 26 (21,7%) - А-миелома, 18 (15,0 %) - миелома Бене-Джонса.

Больных с впервые установленным диагнозом ММ было 41 (25 жен-шин, 16 мужчин), средний возраст 62,43±1,45 лет. Их обследование проводилось до назначения специфической терапии. Обследовано 79 пациентов в хронической стадии заболевания, из них - 49 женщин, 30 мужчин, средний возраст составил 62,0± 1,10 года.

Методы исследования. Состояние процессов ПОЛ и системы АОЗ оценивалось по активности каталазы (КАТ), супероксиддисмутазы (СОД), малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах и общей антиокидантной активности (АОА) в плазме крови больных ММ по стандартным методикам (М.С. Гончаренко, A.M. Латинова, 1985; А.П. Никифоров, 1995). О состоянии костного метаболизма судили по активности биохимических маркеров костного формирования (Osteocalcin) - набор IMMULITE Osteocalcin для автоматических хемилюминесцентных анализаторов IMMULITE - 2000 компании DPC (Diagnostic Products Corp. США) и костной резорбции (ß-CrossLaps) — методом электрохемилюнисцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе «Elecsys 1010» с использованием тест системы «b-CrossLaps serum» фирмы ROCHE, Франция. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) определялась методом двухэнергетической рентгеновской денсито-метрией на аппарате «Prodigy» (General Electrics Medical Systems «Lunar», США). Интерпретация результатов рентгеновской денситометрии проводилась при использовании прямой проекции зоны LrL4 и области шейки бедр: (Neck Right Femur, Neck Left Femur). Согласно рекомендациям ВОЗ, npi оценке МПКТ у мужчин и женщин в возрасте 50 лет и старше был использо ван Т-критерий и денситометрическая классификация ВОЗ.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с ис пользованием методов параметрического анализа. Рассчитывали средни арифметические значения (М), стандартные ошибки среднего значения (ш При осуществлении сравнительного анализа изученных показателей прим{ няли t - критерий Стьюдента. Для определения взаимосвязи признаков пр( водили корреляционный анализ по Пирсону с подсчётом коэффициента т нейной и множественной корреляции (г), его ошибки (Sr).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты анализа показателей ПОЛ-АОЗ у больных ММ свидетел ствуют о наличии определенной закономерности в динамике и активное! данной системы в зависимости от стадии и характера течения заболевания.

Так, у больных с впервые диагностированной ММ, на всех стадиях заболевания выявлено снижение общей АОА%: от 32,24% до 49,2% при норме 63,00% (табл. 1).

Таблица 1

Показатели ПОЛ-АОЗ у больных множественной миеломой

Контрольная группа п -30 II А ст п-10 II Бет п-10 III А ст п-10 III Б ст п—11

МДА мкМ/мл эр.м 7,62±0,28 9,03±0,55 р<0,05 8,85±0,81 10,62±0,7б р<0,01 8,31±0,47

АОА% 63,00±3,40 44,66±4,27 р<0,01 50,21±4,06 р<0,05 32,24±3,20 р<0,001 49,2±2,45 р<0,01

А кат моль/мин х л 11,40±1,02 7,52±0,58 р<0,01 9,63±0,82 6,83±0,56 р<0,01 8,4±0,79 р<0,05

Катал аза% 75,60±1,81 74,67±5,4 82,64±4,33 79,01+3,2 9 77,89±6,64

СОД % 44,40±0,90 53,3±3,45 р<0,05 42,32±4,56 34,5+3,46 р<0,05 27,29+1,90 р<0,001

СОД акт ед. а/мгНв 12,50±0,30 10,49±0,49 р<0,01 8,41±0,76 р<0,001 pl<0,05 5,54±0,55 р<0,001 pl <0,001 5,25+0,50 р<0,001 pl<0,001

Примечание: п- число наблюдений, р - различия показателей больных ММ и контрольной группы, pi- различие показателей со IIA стадией.

И хотя показатель АОА% не отличается нозологической специфичностью, его снижение свидетельствует о развитии окислительного стресса (H.A. Беляков, С.Г. Семесько, 2005). Во II А ст ММ у первичных больных выявлено максимальное повышение процентного содержания основного фермента антирадикальной защиты - СОД (выше контрольных величин на 19,6%, р<0,05). Однако данное повышение СОД% сопровождалось статистически значимым снижением активности этого фермента (СОДакт) на 16,8%, р<0,05. Эти изменения сочетались с повышением уровня МДА в эритроцитах на 18,5% (р<0,02). Повышение концентрации МДА можно рассматривать как чрезмерную пероксидацию мембранных структур, а также как реакцию организма на пролиферацию плазматических клеток, развивающийся анемический синдром с усилением гипоксии тканей. Учитывая, что именно во II Б

стадии регистрируются максимальные значения АОА%, Кат% и Акат, которые не компенсируют повышение уровня МДА в эритроцитах и продолжающееся падение активности СОДакт, можно предположить, что именно во II Б ст ММ происходит наиболее заметный дисбаланс системы ПОЛ-АОЗ. В III А ст у первичных больных ММ продолжают нарастать мембранодеструктив-ные процессы с чрезмерной липопероксидацией мембран. Это подтверждается максимальным снижением активности общей АОА% на 48,8% (р<0,001) и Акат на 40,0% (р<0,01) в сочетании с максимальным повышением уровня МДА в эритроцитах на 39,0% (р<0,01) относительно контрольных величин. На этом фоне происходит дальнейшее снижение СОД% (на 22,3%, р<0,05) и СОДакт (на 55,6%, р<0,001). В III Б ст ММ отмечен максимальный дисбаланс в работе системы ПОЛ-АОЗ, заключающийся в значительном снижении активности общей АОА% (на 28,0%, р<0,01), максимальном снижении СОД% (р<0,001) и СОДакт (р<0,001), росте процентного содержания катал азы. В III Б стадии уровень МДА в эритроцитах имеет минимальные значения: относительно предыдущей стадии содержание МДА снизилось на 21,2% (р<0,05) и приблизилось к контрольным величинам, что свидетельствует об угнетении процессов разрушения поврежденных клеток, и нарастающей эндогенной интоксикации.

У больных ММ с хроническим течением заболевания во II А ст регистрируется максимальное значение уровня общей АОА% (71,09 %±6,80), связанное, вероятно, с проведением XT (табл. 2). Торможение активности ферментов СОД на 52,2% (р<0,001) и каталазы на 50,3% (р<0,001), а также снижение СОД% в эритроцитах на 11,0% по сравнению со здоровыми лицами, сопровождалось ростом содержания МДА в эритроцитах на 35,09-(р<0,01). Во II Б ст выявлено резкое снижение по отношению к контрольны! величинам суммарного значения АОА% на 23,6% (р<0,02), СОД% на 29,1°/ (р<0,01) и СОДакт на 59,7% (р<0,001). Параллельно этому, происходит с> щественное снижение активности каталазы на 51,4% (р<0,001), ответстве* ной за детоксикацию перекиси водорода и запускающей каскад патологич( ских реакций. На фоне усиливающегося окислительного напряжения наблк дается максимальное нарастание содержания МДА в эритроцитах по отн< шению как к контрольным величинам (р<0,001), так и к аналогичным показ; телям при других стадиях заболевания. Чрезмерная активация процессс ПОЛ приводит к окислительной модификации белковых компонентов (в ч стности альбуминов), что приводит к потере ими антиоксидантных свойс (A.V. Evens et al., 2005; В. Halliver, М. Whiteman, 2004). Снижение ypoei СОД% и СОДакт способствует избыточной пролиферации плазматичесю клеток и блокирует восприимчивость клеток ММ к XT (D.R. Hodge et а 2005), На фоне снижения активности каталазы опухолевый процесс прогре

сирует. Помимо этого, снижение активности каталазы также способствует развитию лекарственной химиорезистентности (M. Е. Tome et al., 2001; W. Wang et al., 2006). В III ст хронического течения ММ значимые снижения активности общей АОА%, Акат, СОД% и СОДакт ведут к прогрессированию повреждающего действия свободнорадикальной группы на клеточные структуры и макромолекулы, нарушению процессов, участвующих в обновлении и перестройке биологических мембран, регуляции их состава, фаго- и пиноци-тоза.

Таблица 2

Показатели системы ПОЛ-АОЗ у больных с хроническим течением ММ в зависимости от стадии заболевания

Контрольная группа п - 30 II А п-15 II Б п-12 III А п-25 III Б п-27

МДА 10,33±0,67 11,51±0,52 6,42±0,49 5,67±0,41

мкМ/мл эр.м 7,62±0,28 р<0,01 р<0,001 р<0,05 р,<0,001 р2<0,001 р<0,001 р,<0,001 р2<0,001

АОА% 71,09±6,80 48,13±3,79 64,18±5Д2 49,31±4,17

63,00±3,40 р<0,02 р<0,02 pi<0,02 Рз<0,05

А кат 5,67±0,41 5,54±0,51 5,73±0,49 6,98±0,51

Моль/минхл 11,40±1,02 р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001

Катал аза% 67,96±3,87 72,28±5,13 68,74±4Д 73,27±6,09

75,60±1,81

СОД % 39,83±2,70 31,43±3,12 41,28±2,41 31,73±2,52

44,40±0,90 р<0,01 р<0,001 р,<0,05 р3<0,02

СОД акт 5,98±0,38 5,04±0,49 8,42±0,46 5,9±0,40

ед. а/мгНв 12,50±0,30 р<0,001 р<0,001 р<0,001 р,<0,01 р2<0,001 р<0,001 р3<0,001

Примечание: п - число наблюдений, р - различия показателей с контрольной группой, р1- различие показателей со ПА стадией, р2- различие показателей со ПБ стадией, р3- различие показателей со ША стадией.

За время проведения исследования умерли 22 пациента ММ. Ретроспективный анализ показателей системы ПОЛ-АОЗ терминальных больных сравнивались с аналогичными параметрами группы контроля и группой хронических больных в фазе плато. Содержание АОА% у хронических и терминальных больных, хотя существенно и не отличается от показателя общей АОА% в контроле, все же имеет тенденцию к снижению, особенно в терминальной стадии. Вместе с тем, содержание СОД% в эритроцитах была снижена как у хронических (статистически незначимо), так и у терминальных больных (на 35,5%, р<0,001) по сравнению с контролем. СОД% в группе хронических больных в фазе плато достоверно превышала аналогичный показатель терминальных пациентов на 33,6% (р<0,001), Данное изменение сопровождается снижением по сравнению с контрольными величинами активности супероксиддисмутазы (СОДакт) как у хронических (на 39,4%, р<0,001), так и терминальных больных (на 59,8%, р<0,001). Однако у хронических больных в фазе плато уровень СОДакт достоверно превышал аналогичный показатель терминальных больных (р(<0,001). Обращает на себя внимание тот факт, что содержание Кат% в обеих группах достоверно не отличается между собой и находится на относительно высоком уровне. В группе терминальных больных Кат% всего лишь на 10,3% ниже аналогичного показателя здоровых людей. Вместе с тем, из представленных данных видно, что и у хронических и у терминальных больных происходит резкое снижени активности фермента каталазы относительно контрольных цифр (р<0,001' Имеется значительное, статистически значимое различие показателей МДА больных в хронической стадии в фазе плато и терминальной стадии. Если первой группе отмечается повышение МДА при снижении антиоксидантног контроля, то терминальная стадия характеризуется угнетением и антиока дантной защиты, и перекисного окисления липидов. Содержание МДА эритроцитах хронических больных находится на более высоком уровне г сравнению с содержанием МДА в эритроцитах терминальных больных (I 46,3%, р<0,001). Уровень МДА в эритроцитах терминальных больных доел верно ниже содержания МДА в эритроцитах контрольной группы (на 22,79 р<0,01).

Таким образом, хроническая стадия ММ в фазе плато характеризуе ся истощением антиоксидантной защитной системы в сочетании высок!-уровнем продуктов перекисного окисления. У пациентов в терминальн< стадии заболевания нарушения системы ПОЛ-АОЗ усугубляются. На фо низкой активности антиоксидантной защиты появляется значительное сн жение уровня МДА. У этих пациентов основные ферменты антирадикальн системы не в состоянии контролировать развитие свободнорадикальных це ных реакций, а снижение уровня МДА ниже физиологических величин сг

собствует нарушению иммунного ответа и торможению разрушения злокачественных клеток. Мы считаем, что полученные данные возможно использовать для более глубокой оценки тяжести течения ММ и рассматривать как важный патофизиологический механизм развития ММ.

Оценка МПКТ поясничного отдела позвоночника методом рентгеновской двухэнергетической денситометрии показала, что Т-критерий области Li-L4 у обследуемых больных ММ находился б диапазоне от 0 до -5,1 SD и в среднем составил -2,30±0,13 SD (табл. 3). Снижение МПКТ, диагностически значимое для ОП, выявлено у 39,6% больных ММ, для остеопении - у 56,6% больных. Полученные результаты демонстрируют различия в структуре остеопенического синдрома у больных ММ в зависимости от стадии заболевания. Так во II стадии заболевания остеопения диагностируется у 61,9% больных ММ с показателями Т-критерия -1,б8±0,10 SD, остеопороз - у 33,3% больных со средними показателями Т-критерия -2,71±0,15 SD; в III стадии заболевания ОП диагностируется у 43,4% пациентов ММ со средними показателями Т-критерия -3,72±0,19 SD. При сравнении денситометрических значений по Т-критерию были найдены достоверные различия между II и III стадиями ММ. Так, денситометрические показатели при остеопении в III ст ММ на 13,6% выше аналогичных во II ст (р<0,05), а данные показатели при ОП в III ст ММ на 36,0% выше, чем во II стадии ММ (р<0,001). Кроме того, выраженность остеопенического синдрома зависит от длительности течения заболевания. Выявлена сильная обратная достоверная корреляция между показателем снижения МПКТ и длительностью заболевания (г-0,778, р<0,001). Также обнаружено, что у женщин снижение МПКТ более выражено (на 30,0%, р<0,05) и соответствует ОП (-2,6±0,21 SD), в то время как МПКТ у мужчин соответствует остеопеническим показателям (-2,00±0,16 SD).

МПКТ поясничного отдела позвоночника у мужчин в 1,66 раза (р< 0,001) была ниже МПКТ поясничного отдела контрольных величин и в 1,3 раза (р<0,05) раза выше аналогичного показателя у женщин. Анализируя показатели снижения МПКТ у мужчин и женщин в зависимости от длительности ММ, выявлена обратная сильная достоверная корреляция между Т-критерием и продолжительностью заболевания (г -0,725, р< 0,001 и г -0,797, р< 0,001 соответственно). Вместе с тем, доказано, что снижение МПКТ более заметно у больных с переломами костей скелета различной локализации и соответствует показателям ОП.

Проведенное исследовании МПКТ проксимальных отделов обеих бедренных костей показало, что Т-критерий Neck Right Femur в среднем составил -2,01±0,09 SD, a Neck Left Femur -2,00±0,11 SD. Отклонения от нормальных денситометрических показателей как в области левой, так и правой шейки бедра были обнаружены в 98% случаев. Проведенное исследование

МГЖТ проксимальных отделов обеих бедренных костей выявило, что выраженность остеопенического синдрома при ММ максимальна в III Б стадии болезни. При сравнении показателей МПКТ области LrL4 и Neck Femur установлено, что остеопенический синдром у больных ММ почти с одинаковой частотой выявляется как в области поясничного отдела позвоночника, так и в проксимальных отделах обеих бедренных костей. В то же время, клинически выраженный ОП у больных ММ наиболее часто регистрируется в поясничном отделе позвоночника, причем у женщин, страдающих ММ, данное снижение имеет более значимый характер.

Таблица 3

Показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника (L1-L4) _у больных II и III стадиями ММ_

Контрольная группа п -30 Больные ММ

В целом п-53 II стадия п-21 III стадия п -32

Средний возраст 60,17±0,31 59,98 ±1,29 56,76±1,95 62,09±1,07

Длительность заболевания (лет) 2,69±0,16 2,21±0,19 3,05±0,20

Т-критерий БЭ -1,20±0,10 -2,30±0,13 р<0,001 -1,85±0ДЗ р<0,01 -2,59±0Д4 р<0,001 Pi<0,01

Остеопения -1,73±0,09 р<0,001 -1,68±0Д0 р<0,01 -1,83±0Д2 р<0,001 Pi <0,05

Остеопороз -3,29±0,15 р<0,001 -2,71±0,15 р<0,001 -3,72±0Д9 р<0,001 Р!<0,001

г = длительность заболева-ния/Т-критерий -0,778 -0,717 -0,755

Примечание: п- число наблюдений, р - различия показателей больных и контрольной группы, pi - различия показателей II и III стадии.

Для оценки резорбции костной ткани у больных ММ было проведен определение уровня маркера b-CrossLaps (табл. 4). При изучении активности процессов резорбции костной ткани у больных ММ выявлено их усилени (на 34,5%), прогрессирующее по мере утяжеления заболевания. Так во II А с ММ он составил 0,34±0,001 нг/мл, в III Б ст — 0,43±0,014 нг/мл. При это1\ уровень b-CrossLaps во II ст достоверно выше контрольных величин (ь

4,0%, р<0,001), но на 13,8% ниже уровня маркера костной резорбции в 111 ст олезни (р<0,005). Рассматривая уровень b-CrossLaps у больных ММ выяс-;ено, что максимальное нарушение в метаболических процессах костной кани выявлено в 111 Б ст заболевания. Уровень специфического маркера ко-тной резорбции возрастает до 0,43±0,014 нг/мл, и на 48,0% (р<0,001) пре-;ышает контрольные величины.

Таблица 4

Уровни b-CrossLaps и остеокальцина у больных ММ в зависимости от стадии заболевания_

Контрольная II А II Б III А III Б

группа л - 30 п - 11 п -10 п -14 п -18

bCrossLaps 0,34±0,001 0,37±0,02 0,38+0,013 0,43±0,014

0,29±0,014 р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001

нг/мл

Остеокальцин 7,64±0,30 7,23±0,58 5,02±0,28 4,15±0,22

6,27+0,15 р<0,01 р<0,01 р<0,001

нг/мл

Лримечание: п- число наблюдений, р - различия показателей больных ММ и контрольной группы.

Для определения активности процессов костеобразования было проведено исследование уровня ОК, которое выявило статистически значимые изменения костного метаболизма и нарушение процессов ремоделирования костной ткани при ММ (табл. 4). Несмотря на то, что средний уровень ОК в общей группе больных ММ лишь на 10,0% был ниже контрольного значения, было выявлено, что по мере прогрессирования заболевания остеобластиче-ская активность снижается. Вероятнее всего, во II ст ММ метаболизм костной ткани протекает по типу интенсивного костного обмена при наличии высокой остеокластической и остеобластической деятельности, но баланс смещен в сторону преобладания резорбции. В свою очередь, III ст ММ характеризуется статистически значимым снижением уровня остеокальцина как по отношению к группе контроля, так и ко II ст. Во II А ст ММ уровень ОК на 21,0% превышал контрольные цифры (р<0,01). Во II Б ст уровень костеобразования остается на значимо высоком уровне по сравнению с контролем (на 15,0%). Прогрессирование заболевания характеризуется значительным снижением костеобразования, что подтверждается максимальным снижением уровня ОК в III Б стадии болезни. Мы считаем, что в III ст ММ метаболизм костной ткани идет со значительным остеобластическим подавлением на фоне высокой активности остеокластов.

Таким образом, проведенное нами обследование подтверждает, что остеобластическая активность у больных ММ может быть как усиленной, так и ослабленной. Прогрессирование заболевания характеризуется значительными изменениями метаболизма костной ткани: от ускоренного ремоделиро-вания во II стадии ММ, когда наблюдается активация как резорбции, так и костного формирования, до разобщения этих уравновешенных в норме процессов в 111 стадии заболевания. При этом усиливаются костнорезорбтивные процессы при одновременном угнетении остеобластической активности. Каждый из описанных вариантов дисфункции костного ремоделирования может приводить к потере костной массы.

Известно, что миеломные клетки посредством ряда факторов способны стимулировать остеокласты, активировать костную резорбцию, рост опухолевых метастазов, а также пролиферацию функционально неполноценных остеобластов, их апоптотическую гибель и, как следствие, неполноценное образование костной ткани (M. Zlei et al., 2007; S. Barillé-Nion, R. Bataille, 2003; P. Secchiero et al., 2008). Учитывая, что в результате проведенного исследования у всех больных ММ выявлены определенные нарушения в системе ПОЛ-АОЗ, нами было проведено изучение изменений процессов ПОЛ-АОЗ и их корреляционный анализ с общим белком, М-градиентом, плазма тическими клетками и креатинином у 53 пациентов ММ с остеопеническим синдромом . Так во II А ст заболевания на фоне незначительной активащн общей АОА% (на 12,3%, р<0,02) в сочетании со сниженной активностью ос новного фермента антирадикальной защиты СОД в 2,2 раза (р<0,001) и Ака на 48,3% (р<0,001) относительно физиологических величин выявлен повы шенный уровень M ДА на 39,2% (р<0,01). В данной стадии заболевания вы явлены: две тесные прямые корреляционные связи - МДА/Плазм. клетки (г: +0,729, р<0,02, Sr = 0,228) и МДА/креатинин (г =+0,725, р<0,02, Sr = 0,229; две прямые средней силы взаимосвязи - МДА/М-градиент (г = +0,570) МДА/Об.белок (г =+0,567); две средние обратные корреляции - СС Дакт/Об.белок (г=-0,608), СОДакт/Креатинин (г =-0,560). Вероятно, деструк тивный характер перекисного окисления липидов совместно с повышенны] общим белком, плазматическими клетками и М-градиентом способствуе прогрессированию заболевания и, как следствие, нарушению построения фу зиологической микроархитектоники костной ткани. Ослабление активност основного фермента антирадикальной защиты (СОДакт) способствует прс лиферации плазматических клеток, что также усугубляет течение заболев! ния. Во II Б ст ММ подавление активности системы антирадикальной защит организма способствуют усугублению процессов липопероксидации. Akti вация M ДА (в 1,5 раза, р<0,001) способствует усилению синдрома эндоге! ной интоксикации, стимулируя при этом пролиферацию плазматических юн

ок. Анализ корреляционных связей выявил наличие устойчивых положи-ельных взаимоотношений: тесная прямая - МДА/Плазм. клетки (г =+0,701, <0,05, Sr=0,252), тесная прямая - МДА/М-градиент (г=+0,777, р<0,01, г=0,222). Учитывая, что во II Б стадии регистрируются минимальные пока-атели СОД% и СОДакт, а взаимоотношения между СОД%/Об.белком (г = -0,669, р<0,05), СОДакт/ Об.белком (г = +0,736, р<0,02, Sr = 0,239) меняют вою направленность и силу (по отношению к предыдущей стадии), можно федположить, что в данной стадии миеломы нарастание оксидантного на-фяжения максимально, что вносит дополнительный вклад в прогрессирова-ше заболевания. В III А ст ММ у больных с остеопеническим синдромом происходит резкое падение содержания МДА в эритроцитах относительно предыдущей стадии (на 43,5%, р<0,001) и относительно контрольного показателя на 14,3% (р<0,02). Несмотря на это, взаимосвязь МДА/плазм.клетки сохраняет устойчивость, несколько меняя свою силу (г = +0,569). Именно в III А стадии заболевания на фоне прогрессирования заболевания с повышением показателей М-градиента, плазматических клеток и общего белка, про-тиворадикальные ферменты не в состоянии сдерживать развитие пероксида-ции и действие свободнорадикальных цепных реакций. Анализ корреляционных взаимосвязей: Акат/М-градиент (г=-0,674, р<0,02), Акат/Об.белок (г=-0,608, р<0,05), СОД%/М-градиент (г =- 0,528), СОД%/Об.белок (г =-0,538), позволяют говорить об участии процессов ПОЛ-АОЗ в развитии и прогрес-сировании ММ. III Б стадия ММ характеризуется истощением как процессов ПОЛ, так и АОЗ, что подтверждается низкими показателями АОА% (р<0,05), СОД% (р<0,01), СОДакт (р<0,001), Акат (р<0,01) и минимальным содержанием МДА (р<0,001). В III Б стадии ММ выявлена устойчивая умеренной силы корреляция МДА/Плазм. клетки (г = +0,63 8, р<0,05). Принимая это во внимание, а также то, что снижение СОД% и СОД акт имеют обратные тесные взаимосвязи с пролиферацией плазматических клеток (СОД%/Плазм. клетки г =-0,757, р<0,01, Sr =0,163), СОДакт/Плазм. клетки (г =-0,793, р<0,01, Sr=0,152) можно говорить об участии процессов системы ПОЛ-АОЗ в про-грессировании множественной миеломы с развитием костной деструкции.

Таким образом, у больных ММ с остеопеническим синдромом происходят значительные изменения в работе системы ПОЛ-АОЗ. На фоне срыва компенсаторно-приспособительных механизмов происходит блокировка содружественной работы системы ПОЛ-АОЗ, обеспечивающей уничтожение злокачественных клеток ММ, что в свою очередь приводит к неполноценному образованию костной ткани.

Данные результатов проведенного исследования у больных ММ с остеопеническим синдромом, а именно - нарушение физиологических процессов ПОЛ-АОЗ, снижение МПКТ (Т-критерий области ЬГЬ4), изменение ме-

таболических процессов в костной ткани, позволяют провести корреляционный анализ (г) с определением средней ошибки коэффициента корреляции (Б,) между показателями системы ПОЛ-АОЗ, Т-критерием поясничного отдела позвоночника и маркерами костной резорбции (Ь-СгоэзЬарз) и костеобра зования (ОК). Во II А стадии ММ еще заметны проявления нормальных фи зиологических процессов ремоделирования костной ткани, а именно - повы шение уровня ОК идет параллельно нарастанию активности Ь-СговзЬар: (г=+0,686), Акат тесно коррелируют с Ь-СгоэвЬарз (г=+0,754), а ОК коррели рует с МДА (г=+0,618). В то же время, уже видны нарушения в процессе по строения нормальной структуры костной ткани: Ь-СгоБзЬарв/Ьг!^ (г= -

0.474) и ОК /Ьг1_4 (г= -0,445). Во II Б стадии ММ были выявлены следующи* корреляции: тесная, положительная МДА/Ь-СгоБзЬарв (г=+0,703, р<0,05 8г=0,251); средней силы прямая МДАЮК (г=+0,607) и сильная обратная ста тистическая связь Кат%/Ь1-Ь4 (г=-0,705, р<0,05, 8г=0,250). Возможно, про цессы системы ПОЛ-АОЗ во II Б ст ММ действуют разнонаправлено, т.€ стимулируя как костную резорбцию, так и костеобразование. Одновременн идет ослабление статистических взаимосвязей между ОК/Ь-СгоззЬарэ ( =+0,367). В ША стадии регистрируется разобщение процессов резорбции ремоделирования костной ткани параллельно нарастающему дисбалансу системе ПОЛ-АОЗ. В III Б ст ММ, несмотря на статистическое снижение ак тивности общей АОА%, именно корреляционные связи: прямая тесна АОА%/ЬгЬ4 (г=+0,832, р<0,01, 8г=0,138), АОА%/ОК (г=+0,751, р<0,0: 8г=0,187) и обратная сильная корреляция АОАУо/Ь-СговэЬаря (г=-0,88£ р<0,01, 8г=0,116) обращают на себя внимание. Данный факт еще раз под тверждает значимость синергизма действия различных классов антиокс!-дантных веществ в развитии остеодеструктивного синдрома у больных ММ.

Проведенное исследование позволяет уточнить взаимоотношения о' дельных звеньев патогенеза остеодеструктивного синдрома у больных МК Мы считаем, что результаты наших исследований о роли нарушения проце< сов системы ПОЛ-АОЗ в развитии остеопенического синдрома могут бьп использованы для дальнейшего изучения патогенеза ММ, совершенствов: ния методов диагностики, оптимизации терапии данного заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У всех больных ММ наблюдаются нарушения в системе ПОЛ-АОЗ. дебюте заболевания на фоне угнетения антиоксидантной активности плазм крови, усугубляющейся по мере прогрессирования заболевания, нарасти уровень продуктов перекисного окисления липидов. При хроническом теч нии ММ во ПА и НБ стадиях характер изменений системы ПОЛ-АОЗ во мн гом повторяет изменения у пациентов с впервые установленным диагнозо

ри III А, 111Б стадиях и терминальной фазе заболевания на фоне значительно угнетения активности антирадикапьной за.щиты выявлено статистиче-<и значимое снижение концентрации МДА.

. Исследование МПКТ показало, что остеопенический синдром в пояснич-ом отделе позвоночника имеет место у 96,2% больных ММ, в проксималь-ых отделах бедренных костей у 98%. При этом снижение МПКТ статисти-ески значимое для клинически выраженного остеопороза в поясничном отеле позвоночника выявлено у 40% больных, в проксимальных отделах беленных костей - у 30%. По мере прогрессирования ММ степень снижения ДПКТ нарастает.

. Вне зависимости от стадии заболевания у женщин снижение МПКТ по-¡сничного отдела позвоночника более выражено, чем у мужчин (на 30,0%). 1отеря костной плотности существенно выше у больных с патологическими переломами костей скелета различной локализации (на 78,4%).

4. Динамика изменений маркеров костного обмена у больных ММ указывает на наличие двух типов метаболизма костной ткани. Для II стадии ММ характерно интенсивное костеобразование при высокой остеокластической активности. В III стадии костный метаболизм ассоциирован со значительным остеобластическим подавлением на фоне усиления костной резорбции.

5. Наличие тесных корреляционных взаимосвязей между показателями системы ПОЛ-АОЗ и костного метаболизма (остеокальцин, b-CrossLaps) указывает на существенное патофизиологическое значение дисбаланса процессов перекисного окисления липидов и антирадикальной защиты в развитии и прогрессировании остеопенического синдрома при миеломной болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для получения информации о характере процессов ремоделирования костной ткани, эффективности проводимой терапии больным ММ рекомендовано осуществлять определение маркеров костного метаболизма (Ь-CrossLaps, остеокальцин). С учетом полученных данных больным ММ рекомендуется наблюдение врача-остеопатолога для назначения профилактической/лечебной антиостеопоротической терапии с определением частоты и объема проведения мониторинга костной плотности и маркеров костного метаболизма.

2. Наличие двух типов метаболизма костной ткани при ММ требует дифференциального подхода к выбору антиостеопоротической терапии. Интенсивное костеобразование при высокой остеокластической активности во II стадии ММ рекомендуется считать показанием для назначения бисфосфонатов. При костном метаболизме ассоциированным со значительным остеобластическим подавлением на фоне усиления костной резорбции в III стадии ММ в

качестве антиостеопоротической терапии препаратом выбора рекомендоваш рассматривать миакальцик.

3. Для определения антиоксидантного статуса больных ММ рекомендуете исследование маркеров функционального состояния системы ПОЛ-АОЗ Снижение антирадикальной активности плазмы крови на фоне повышени: концентрации МДА можно считать показанием для назначения сопутст вующей антиоксидантной терапии. Рекомендуется использовать определен» уровня МДА в эритроцитах как дополнительный критерий степени тяжест] заболевания. Снижение уровня МДА ниже физиологических величин на фо не значительного угнетения активности антирадикальной защиты можн< рассматривать как неблагоприятный прогностический фактор у больны ММ.

4. Всем больным ММ рекомендовано проведение рентгеновской денситс метрии (DEXA) поясничного отдела позвоночника и проксимальных отдело бедренных костей. Данное исследование позволяет с высокой достоверно стью оценить интенсивность снижения минеральной плотности костной тк£ ни, которая усиливается по мере прогрессирования заболевания. Показател МПЬСТ поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов бедре! ных костей рекомендуется рассматривать в качестве независимых показать лей прогрессирования заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ануфриева Н.Д. Состояние печеночной гемодинамики у больных хрош ческими гемобластозами / В.В. Куценко, Н.Д. Ануфриева // Сборник статей 5-летию МСЧ работников строительной отрасли Приморья. - Владивосто 1995.-С. 58-61.

2. Ануфриева Н.Д. Активность калликреин-кининовой системы у больнь множественной миеломой / H.H. Жилкова, Н.Д. Ануфриева // III Украйнею конф., поев, памяти акад. В.В. Фролькиса: тез. докладов. - Киев, 2002. С. 7-£

3. Ануфриева Н.Д. Проблемы диагностики множественной миеломы / Н., Ануфриева// Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической клинической медицины: тез. докладов V-й Тихоокеан. науч.-практ. kohi студентов и молодых ученых с международ, участ. - Владивосток, 2004. С.48.

4. Ануфриева Н.Д. Уровень серотонина плазмы крови у больных множес венной миеломой / H.H. Жилкова, Н.Д. Ануфриева // V Украинская коне поев, памяти акад. В.В. Фролькиса: тез. докладов. - Киев, 2004. -С. 10-11.

5. Ануфриева Н.Д. Изменения кровотока печени у больных множественж миеломой / Н.Д. Ануфриева // Актуальные проблемы экспериментально профилактической и клинической медицины: тез. докладов VI-й Тихоокеа

1уч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международ, участ. - Вла-1ВОСТОК, 2005.-С.43.

Ануфриева Н.Д. Перекисное окисление липидов у больных множест-;нной миеломой / Н.Д. Ануфриева, JI.B. Згурская // Актуальные проблемы сспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы экладов VII-й Тихоокеан. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с еждународ. участ. - Владивосток, 2006. - С 62-63.

. Ануфриева Н.Д. Влияние протокола МР (мельфолан+преднизолон) на остояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных множественной [иеломой / Н.Д. Ануфриева // Актуальные проблемы экспериментальной, рофилактической и клинической медицины: тех. докладов VIII-й Тихоокеан. ауч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международ, участ. - Вла-.ивосток, 2007. - С 66-67.

'. Ануфриева Н.Д. Диагностика остеолитического синдрома у больных шожественной миеломой / Н.Д. Ануфриева // Актуальные проблемы экспе-)иментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докладов /Ш-й Тихоокеан. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международ. участ, - Владивосток, 2007. - С 66.

9. Ануфриева Н.Д. Трудности диагностики множественной миеломы/Н.Н. Жилкова, Н.Д. Ануфриева//Материалы II Национал, конгресса терапевтов.-М.: «Бионика», 2007. - С. 77-78.

10. Ануфриева Н.Д. Состояние перекисного окисления липидов у больных множественной миеломой / H.H. Жилкова, Н.Д. Ануфриева // Материалы II Национал, конгресса терапевтов. - М.: «Бионика», 2007. - С. 78.

11. Ануфриева Н.Д. Диагностика синдрома остеопении у больных множественной миеломой / H.H. Жилкова, Н.Д. Ануфриева // Материалы III Национал. конгресса терапевтов. - М.: «Бионика», 2008. - С. 89.

12. Ануфриева Н.Д. Нарушение антиоксидантного статуса организма у больных с впервые диагностированной множественной миеломой / Н.Д. Ануфриева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докладов X -й Тихоокеан. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международ, участ. - Владивосток, 2009. - С. 70.

13. Ануфриева Н.Д. Некоторые патофизиологические аспекты остеодест-руктивного синдрома при множественной миеломе/ Н.Д. Ануфрие-ва//Актуапьные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: Тез. докладов X -й Тихоокеан. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международ, участ. - Владивосток, 2009. - С. 70.

14. Ануфриева Н.Д. Патофизиологические и терапевтические аспекты поражения костей, ассоциированных с множественной миеломой / Б.И. Гель-

цер, H.H. Жилкова, Е.А. Кочеткова, Н.Д. Ануфриева // Клиническая медищ на,- 2009. -№ 12.-С. 16-20.

Список сокращений

Акат - активность каталазы

АОА - общая антиоксидантная активность

АОЗ —антиоксидантная защита

Кат% - процентное содержание каталазы

МДА - малоновый диальдегид

ММ - множественная миелома

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

Об. белок - общий белок

ОК - остеокальцин

OJI - остеолизис

ОП - остеопороз

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД% - процентное содержание супероксиддисмутазы

СОДакт - активность супероксиддисмутаза

XT - химиотерапия

b-CrossLaps -бета кросслапс

LrL4 - область прямой проекции поясничного отдела позвоночника Neck Left Femur - область левой шейки бедра Neck Right Femur - область правой шейки бедра SD - стандартное отклонение

АНУФРИЕВА Надежда Дмитриевна

Клинико-патофизиологические механизмы развития остеопенического синдрома при множественной миеломе

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Зак. № 146. Формат 60x90/16. Усл.п.л. 1,0. Тираж 100 экз. Подписано в печать 28.08.2009 г.

Отпечатано в типографии ВГУЭС 690600, г. Владивосток, ул. Державина, 57