Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Клинико-нейрофизиологическое прогнозирование лiкувальноi эффективности нейролептиков при шизофрении

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ”Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ СОЦІАЛЬНОЇ ТА СУДОВОЇ ПСИХІАТРІЇ

Р Г 8 0 Л На правах рукопису

НОСОВ Сергій Григорович

КЛШІКО-НЕИРОФІЗІОЛОГІЧНЕ ПРОГНОЗУВАННЯ ЛІКУВАЛЬНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ НЕЙРОЛЕПТИКІВ ПРИ ШИЗОФРЕНІЇ

14.01.16 - психіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ -1997

Робота виконана у Дніпропетровській державній медичній академії Міністерства охорони здоров”я України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Л .М.Юр’єва

Офіційні опоненти:доктор медичних наук, професор В.Л.Гаванко доктор медичних наук, професор А.О.Двірський

Провідна організація: Український науково-дослідний інститут клінічної та експериментальної неврології та психіатрії

Захист відбудеться “______”________________1997 р. з_______години

на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 01.10.01 при Українському НДІ соціальної та судової психіатрії за адресою: 254080, м.Київ, вул. Фрунзе, 103.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Українського НДІ соціальної та судової психіатрії.

Автореферат розіслано: “_______”_____________ 1997 р.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої рада, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник

____________________І.А.Марценковськии

АННОТАЦИЯ

Носов С.Г. Клинико-нейрофизиологическое прогнозирование лечебной эффективности нейролептиков при шизофрении. Рукопись диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.16 - психатрия. Украинский НИИ социальной и судебной психиатрии, Киев, 1997.

Рукопись содержит теоретические разработки и практические рекомендации в отношении прогнозирования антипсихотической эффективности нейролептиков при шизофрении. На основе изучения клинического и компьтерного элекроэнцефалографического анализа данных с использованием топографического картирования биоэлектрической активности мозга были выявлены клинические и нейрофизиологические предикторы антипсихотической эффективности нейролептиков. Описаны вероятностные клинико-нейрофизиологические модели прогнозирования эффективности нейролептиков. На основе этих моделей разработаны реабилитационные мероприятия для больных шизофренией. Результаты исследования способствуют индивидуализации нейролептической терапии и реабилитации психически больных, снижению количества возможных осложнений и побочных эффектов нейролептиков, укороченню длительности госпитализации больных.

Ключові слова: лікувальне прогнозування, нейролептики, шизофренія, клініко-нейрофізіологічні преддктори, електроенцефа лографі я, міжпівкульна асиметрія

ANNOTATION

Nosov S.G. Clinical and neurophysiological prognosing of medicative efficacy of neuroleptics in schizophrenia (Medical Sciences, speciality 14.01.16

- Psychiatry), Ukrainian Research Institute of Social and Forensic Psychiatry, Health Ministry of Ukraine, Kiev, 1997.

The ii'anuscript of the thesis contains theoretical developments and practical recomendations for prediction of antipsychotic neuroleptic medicative efficacy in schizophrenia. Clinical and neurophysiological predictors of antipsychotic neuroleptic effectiveness were established on the basis of clinical and computerized electroencephalographic (topographic brain mapping) analysis of data. Described probable clinical and neurophysiological models of neuroleptic efficacy prognosing. On the basis of these models some practical measures of schizophrenic rehabilitation were elaborated. The results of the research are supposed to individualize therapy and rehabilitation of mental patients, decrease the number of possible complications and side effects of neuroleptic and shorten the hospitalization period.

Key words: medicative prognosing, neuroleptics, schizophrenia, clinical and neurophysiological predictors, electroencephalography, interhemispheric asymmetry

нейролептики з ліво-правопівкульним впливом.Пацієнтам, що мають просторово-часову синхронізацію в бета-тета частотних диапазонах додільно назначати нейролептики з переважним лівопівкульним впливом.

Перелік праць, опублікованих за темою дисертації

1. К вопросу клинико-нейрофизиологического прогнозирования антипсихотической лечебной эффективности нейролептиков при параноидной шгоофрении//Український вісник психоневрології.- Харків, 1995.-Т.З, вип.1.- С.61-65. (у співавт. з Л.М.Юр’євою).

2. Прогнозирование лечебной эффективности нейролептиков при неотложной терапии шизофрешш//Архів психіатрії.-Київ, 1996.-N 10-11.-С.127-128. (у співавт. з А.А.Скрипником).

3. Особенности динамики межполушарной асимметрии в процессе развития синдрома Кандинского-Клерамбо//Архів психіатрп.-Kiub,1997.-N12 -13.-С.93-95.

4. Клинико-нейрофизиологическое прогнозирование лечебной эффективности нейролептиков при шизофрении//Архів психіатрії.-Київ, 1997.-N14.-C.11-27.

5. Некоторые нейрофизиологические аспекты психопатологических состояний// Вопросы клинической и социальной психиатрии и наркологии: .-Днепропетровск, 1996.-С. 17-19.

6.Некоторые прогностические критерии лечебного эффекта психотропных средств у психически больных// Діагностика та лікування психічних захворювань в Україні: Мат. міжнар.конф.-Львів-Київ, 1995.-C.l 14-115.

7. Особенности динамики межполушарной асимметрии головного мозга больных шизофренией и прогнозирование эффективности ней-ролептиков//Вопросы клинической и социальной психиатрии и наркологии- Днепропетровск, 1996.-С.28-29.

8. Терапевтический прогноз у больных шизофрени-ей//Актуальные вопросы медицины и биологии: Сб. статей.- Днепропетровск, 1996.-Ч.1,вып.7.-С.95.

9. Psychophysiological Data Comparative Analysis in Acute Schizophrenic Patients with Various Fable of Delusion//BiologicaI Roots of Human Behaviour: Abstracts of International Conference.-Simferopol, 1993.-P.5-6. (у співавт. з І.О.Зайцевою).

10. Neuroleptic Effectiveness Prognossing in Paranoid Schizophrenia

(clinical and neurophysiological aspects)//European

Neuropsychopharmacology.-Elsevien - Amsterdam - Lausanne - New York -Oxford - Shannon - Tokyo, 1995.-Vol.2, N3. -P. 324. (у співавт. з Л.М.Юр”євок>).

2. Виявлені загальні клінічні та нейрофізіологічні предикторн антипсихотичного ефекту нейролептиків.Окрема прогностична значущість клінічних предикторів нижча, ніж клініко-нейрофізіологічних.

3. Найкращий терапевтичний прогноз спостерігається у випадках, коли в клінічній картині домінують симптоми-предиктори антипси-хотичної ефективності нейролептиків, гірший прогноз відмічається при клінічних станах, де поряд з симптомами-предикторами домінуюче значення займають інші психопатологічні прояви (зниження критичності хворого, моторні стереотипії). Найгірший лікувальний прогноз - у випадках, коли симптоми-предиктори у клінічній картині слабо виражені.

4. Активізація компенсаторних механізмів і найкращий вихід хворих з шизофренічного психозу під впливом нейролептику виражені у випадку наявності в клінічній картині вираженої тривоги, маячних ідей впливу, меігтязмів, симптому “відкритості думок” разом з достатньо високою функціональною активністю лобних областей мозку, вираженими перебудовами в організації мозкового функціонувати в процесі терапії.

5. Розвиток добре вираженого, але неповного й відставленого у терміні ефекту нейролептиків спостерігався тоді, коли в клінічній картині поряд з тривогою, маячними ідеями впливу, ментизмом, псевдо-галюцінаціями та сенсорними автоматизмами спостерігались помітні афективні розлади, аутизм у зв’язку з иавантаженістю психотичною продукцією разом з помірно вираженими змінами функціонування мозку хворих під впливом нейролептиків.

6. Незначна ефективність нейролептичної терапії очікується при наявності у клінічній картині домінуючих проявів, що не належать до ряду предикторів (знижена критичність хворого до свого стану та поведінки, аутзм) поряд з маячними розладами, псевдогалюцінацніми, сенсорними автоматизмами, і слабких нейрофізіологічних їмін в процесі нейролептичного лікування.

7. Ефективність нейролептичної терапії' практично повністю відсутня у випадку, коли клінічна картина цього стану характеризується нерізко вираженими проявами ідеаторних, сенсорних автоматизмів і нечастою присутністю ознак моторних автоматизмів при наявності та домінуванні значного зниження критичності хворих до свого стану та поведінки, аутизму, стереотипій і відсутністю помітних нейрофізіологічних змін під впливом нейролептиків.

8. Запропоновані клініко-нейрофізіологічні прогностичні моделі дозволяють прогнозувати антипсихотичну ефективність нейролептиків на підставі індивідуалізованих та патогенетично-орієнтованих заходів. Прогнозування здійснюється на основі порівняння даних, отримашіх у конкретного хворого, з прогностичними моделями.

9. Хворим, у яких спостерігається значно зглажена просторово-часова синхронізація в тета та альфа діапазонах, доцільно назначати

Малюнок 9.

Лікувально-реабілітаційні заходи хворим на шизофренію на підставі клініко-нейрофізіолотічного прогнозування

Терапевтичні заходи

до початку лікування

1 модель

-» 2 модель -+

-» 3 модель

-*■ 4 модель -і

т*ст-доза

нейролептиків

1 модель

2 модель

З модель

4 модель

нейролептики з помірною аятшіснхотияною дією

Кліил о-

ІіеирчфіИчДОІіЧІЧ

мало.11

^ нейролептики середньої антапсихотичноТ потужності або з вираженою антнпснхотптаою дією

нейролептики з потужною антипсихотачною дією, комбінації нейролептиків

і*, відмова від нейролептичної терапії, подолання резистентності до терапії

Результати лікування <—

Закінчення терапії

Погіршення

Без змін

Поліпшення

ВИСНОВКИ

1. Антипсихотичний ефект нейролептиків характеризується з клінічної точки зору, значною редукцією до повної відсутності психопатологічних розладів, а з нейрофізіологічної точки зору - редукцією, деструкцією патологічної просторово-часової синхронізації, існуючої при психозі, характерною динамікою міжпівкульної функціональної аси-меірії головного мозку. Антипсихотичний ефект нейролептиків складається з двох взаємопов’язаних процесів: зниження функціональної активності неспецифічних активуючих систем мозку, і самоактивізація в створених нейролептиком умовах внутрішніх компенсаторних мозкових механізмів .Нейрофізіологічним проявом їх активізації є нормалізація мозкового функціонування з домінуючим альфа ритмом, який забезпечує найоптимальніший режим інформаційної переробки.

Практичні рекомендації

Використання у повсякденній практиці лікарів-психіатрів описаних клініко-нейрофізіологічних моделей прогнозування ашипсихо-тичної лікувальної ефективності нейролептиків дозволяє індивідуалізувати лікування, здійснювати патогенетично орієнтовані лікувально-реабілітаційні заходи психічно хворим. Клінічне та комп'ютерне елекроенцефалогафічне обстеження хворого на шизофренію до початку лікування і після тест-дози нейролептика дозволить отримати дані, які можливо порівняти з параметрами запропонованих чотирьох клініко-нейрофізіологічних моделей, вибрати найбільш схожий варіант і зробити висновки стосовно прогнозу антипсихотичної ефективності вибраного лікарем препарату. Слід вважати, що прогностична цінність клінічних предикторів нижча, ніж нейрофізіологічних, що пов’язано із суб’єктивізмом лікаря в оцінці ступеню вираженості клінічного прояву захворювання, навіть з використанням оцінкової шкали. Неоднорідна, суб’єктивна клінічна оцінка стану може виникати у зв’язку з різним діагностичним досвідом лікарів, особливостями психічного стану хворих (неможливість поконтактувати з хворим, наявність диссимулятивних тенденцій та ін.). Більш об’єктивні нейрофізіологічні критерії, отримані внаслідок обробки ЕЕГ-інформації на ПЕОМ, дозволяють плідніше прогнозувати антапсихотичну ефективність використовуємого нейролептика.

Перелік та послідовність лікувально-реабілітаційних заходів згідно з чотирьма клініко-нейрофізіологічнимн прогностичними моделями наведено на малюнку 9.

Малюнок 8.

Динаміка патологічної просторово-часової організації біоелектричної активності мозку хворих на шизофренію без ознак антипсихотичного

ефекту нейролептиків

До початку лікування Після тест-дози Кінець 3-го тижня лікування

р-ритм

сс-ритм

9-ритм

5-ритм

Середні коефіцієнти схожості функціональної активності областей мозку

І1І 0,00-0,30 Г"7П о,зі - 0,60 ІІ11І о.бі - і.оо

Малюнок 7.

Динаміка міжпівкульної асиметрії в лобно-скроневих, відділах мозку хворих на шизофренію без ознак антапсихотичного ефекту нейролептиків

а

ритм

Ліва півкуля

1 2 Права півкуля

1 - Кмпа до початку лікування нейролептиками

2 - Кмпа після тест-дози нейролептиків

3 - Кмпа у кінці третього тижня лікування

4 - Кмпа у контрольній групі

Малюнок 6.

Динаміка патологічної просторово-часової організації біоелектричної активності мозку хворих на шизофренію с неповним и невираженим антипсихотичним ефектом нейролептиків

До початку лікування Після тесг-дози Кінець 3-го тижня лікування

Р-ритм

а-рчт

6-ритм

3-ритм

Середні коефіцієнти схожості функціональної активності областей мозку

Е П о,оо-о,зо П 0,31-0,60 ИГ“”"

0,61 - 1,00

Малюнок 5.

Динаміка міжпівкульної асиметрії у лобно-скроневих відділах мозку хворих на шизофренію с неповним та невиражешш ан піпсихотичішм ефектом нейролептиків

9 ритм

се ритм Ліва півкуля

о—4?—■—:—?

•і...............

1

Права півкуля

1 - Кмпа до початку лікування нейролептиками

2 - Кмпа після тест-дози нейролептиків

3 - Кмпа у кінці третього тижня лікування

4 - Кмпа у контрольній групі

Зросла внутріпівкульна асиметрія тета ритму, а асиметрія альфа ритму залишилась без динаміки. Схематичне зображення динаміки міжпівкульної асиметрії та просторово-часової синхронізації наведено на малюнках 5,6.

Ступінь загальної редукції психопатологічної симптоматики у кінці 3 тижня лікування - 21,17+0,86%. Вірогідність різниць по нейрофізіологічних параметрах між групою хворих та контрольною групою була достатньо високою (р<0.01). У хворих з таким типом динаміки в процесі нейролептичної терапії найчастіше формувалась ремісія С або спостерігалось короткочасне покращення психічного стану.

Четверта прогностична клініко-нейрофізіологічна модель характеризує практично повну відсутність антипсихотичної ефективності нейролептиків. Клінічна картина цього стану характеризувалась фрагментарними проявами ідеаторних, сенсорних автоматизмами і нечастою присутністю ознак моторних автоматизмів при наявності та домінуванні значного зниження критичності хворих до свого стану та поведінки, аутизму, стереотипій. Нейрофізіологічна картина вбирала патологічну прострово-часову синхронізацію альфа ритму, яка розповсюджувалась на лобно-скронево-центральні зони лівої півкулі і лобні зони правої гемісфери. Крім того, спостерігалась стійка локалізація тета волн у лобних областях мозку, більше виражена у лівій півкулі, проявлення спалахів гострих тета коливань у скроневих зонах мозку. Міжпівкульна та внутріпівкульна асиметрія була зниженою в альфа лиапазоні. Лікування аміназином приводило тільки до зменшення тривожної напруженості хворих, викликало зростання альфа-синхронізації та спектральної протужності тета та дельта ритмів. Після тест-дози га-лонеридолу спостерігалось деяке зниження тривоги, проявів моторних, сенсорних автоматизмів без редукції іншої психопатологічної симптоматики. Ступінь редукції психопатологічних проявів після тест-дози становив 10,37+0,91%, а у кінці 3 тижня лікування - 12,54+0,85%. Нейрофізіологічна картина змінювалась дуже мало: спостерігалось незначне зменшення хвиль тета діапазону, зростання кількості, амплітуди та синхронізації альфа коливань, появлення хвиль дельта диапазону. Вірогідної динаміки просторово-часової синхронізації, міжпівкульної та внутріпівкульної асиметрії виявлено не було. Нейрофізіологічні характеристики групи хворих та контрольної групи в кінці 3 тижня вірогідно відрізнялись (р<0,001). Схематичне зображення динаміки міжпівкульної асиметрії та просторово-часової синхронізації наведено на малюнках 7,8.

У хворих з таким типом динаміки в процесі нейролептичної терапії спостерігалось тільки короткочасне покращення психічного стану у формі стабілізації ендогеного процесу.

Малюнок 4. .

Динаміка патологічної просторово-часової організації біоелектричної активності мозку хворих на шизофренію с неповним та помірно вираженим антипсихотичшм ефектом нейролептиків

До початку лікування Після тест-дози Кінець 3-го тижня лікування

Середні коефіцієнти схожості функціональної активності областей мозку

І І 0,00- 0,30 І 0,31 -0,60

Малюнок З

Динаміка міжпівкуяьової асиметрії в лобно-скроневих відділах мозку хворих на шизофренію с неповним та помірно вираженим антипсихо-тичним ефектом нейролептиків

в ритм а ритм

1 - Кмпа до початку лікування нейролептиками

2 - Кмпа після тесг-дози нейролептиків

3 - Кмпа у кінці третього тижня лікування

4 - Кмпа у контрольній групі

тест-дози становила 31,13+1,75%, а у кінці 3 тижня лікування -61,28+1,10% від первинного ступешо вираженості. Нейрофізіологічні зміни після тест-дози галоперидолу характеризувались значною редукцією патологічної просторово-часової синхронізації в тета діапазоні, особливо в правій півкулі, з появом синхронізації альфа ритму і розновсіодженіспо його у передні віддали мозку, значним збільшенням міжпівкульної асиметрії в тета частоті й зменшенням цього показника у альфа диапазоні. Відмічалось збільшення лівопівкульної асиметрії в тета диапазоні з остаточною підвищеною спектральною потужністю цього ритму у лобних областях мозку, що характеризує зниження функціональної активності лобної кори мозку. Схематичне зображення динаміки міжпівкульної асиметрії та просторово-часової синхронізації наведено на малюнках 3,4. В кінці лікування у хворих з такою динамікою розладів найчастіше відмічалась ремісія типу В-С.

Третя клінініко-нейрофізіологічна прогностична модель характеризує слабкий антипсихотичний ефект нейролептикіїз. До початку лікування клінічна картина психозу була представлена незначною ви-раженістю маячних та псевдогалюцінаторних розладів, сенсорних та моторних автоматизмів, поряд з якими спостерігались помірна тривога, виражені формальні розлади мислення, аутизм. Нейрофізіологічні характеристики цього стану зводились до просторово-часової синхронізації в тета та альфа диапазонах, яка розповсюджувалась на лоб-но-скронево-тім’яні зони лівої півкулі та на лобні області правої ге-мисфери. Міжпівкульна асиметрія була зниженою як в альфа, так і в тета даапазоні. Відмічалось помітне зниження і менше виражене зниження правопівкульної асиметрії в тета частоті, протилежний стан внутріпівкульної асиметрії альфа ритму. Після гест-дози аміназину виявилось зростання існуючої просторово-часової синхронізації в тета та альфа диапазоні, зросла зглаженість міжпівкульної та внутріпівкульної асиметрії. При цьому не тільки не відмічалось редукції проявів синдрому психічного автоматизму, але навпаки, з’явилось пониження настрою, виражена психічна заторможеність хворих. Помітної редукції симптоматики та динаміки нейрофізіологічних показників не спостерігалось і у кінці 3 тижня лікування аміназином. Після тест-дози галоперидола спостерігалось незначне зменшення вираженості моторних, сенсорних автоматизмів, деяких проявів ідеаторного автоматизму (ментизми, слухові псевдогалюцінації), симптому “відкритості думок”. Ступінь загальної редукції психопатологічних проявів - 16,62+0,90%. Нейрофізіологічна динаміка характеризувалась частковою редукцією патологічної просторово-часової синхронізації в тета диапазоні з її ознаками в лобно-скроневих зонах лівої півкулі й практично повною відсутністю динаміки патологічної синхронізації альфа ритму, появленням хвиль дельта диапазону у лобно-скроневих областях мозку. Міжпівкульна асиметрія нерізко збільшилась в тета частоті без істотних змін в альфа диапазоні.

Малюнок 2.

Динаміка патологічної просторово-часової організації біоелектричної активності мозку хворих на шизофренію з вираженим антипсихотич-шїм ефектом нейролептиків

До початку лікування Після тест-дози Кінець 3-го тижня лікування

Р-ритм

а-ритм

о-рнтм

5-ритм

Середні коефіцієнти схожості функціональної активності областей мозку

0,00-0,30

[ .. І 0,31 - 0,60

Малюнок 1

Динаміка міжпівкульної асиметрії у лобно-скроневих відділах, мозку хворих на шизофренію з вираженим антгаїсихотичіпш ефектом нейролептиків

Р рита

1 - Кмпа до початку лікування нейролептиками

2 - Кмпа після гест-дози нейролептиків

3 - Кмпа у кінці третього тижня лікування

4 - Кмпа у контрольній групі

частотах та її зниження в альфа ритмі, що поєднується з підвищенням лобно-потиличного амплітудного градієнту альфа ритму і витікаючим з цього підвищенням внуїріпівкульної асиметрії, більш вираженої у лівій гемісфері. У кінці 3 тижня лікування у хворих з такою клініко-нейрофізіологічною динамікою після тест-дози спостерігалось значне зниження (на 76,47+1,34%) вираженості психопатологічних проявів порівняльно з начальним ступенем вираженості, значна динаміка організації біоелектричної активності мозку та функціональної асиметрії, що не мала вірогідності різниць порівняльно з контрольною групою (р>0,05). Відмічений тип динаміки може бути системним позитивним предиктором високої антипсихотичної ефективності нейролептичного лікування. У хворих з такою клініко-нейрофізіолгічною динамікою частіше в кінці лікування встановлювалсь ремісія В (за М.Я.Єврейським). Схематичне зображення динаміки міжпівкульної асиметрії та просторово-часової синхронізації наведено на малюнках 1,2.

Друга югініко-нейрофізіологічна модель прогнозу антипсихотичної дії нейролептиків свідчить про розвиток добре вираженого, але неповного й відставленого у терміні ефекту цих препаратів. До початку лікування клінічна картина психозу, характеризувалася тривогою, помірно вираженими маячними ідеями впливу, сенсорними автоматизмами, поряд з якими спостерігалися афективні розлади субдепресивного характеру, аутизм у звязку з навантаженістю психопатологічною симптоматикою. Нейрофізіологічна картина цього стану характеризувалась наявністю розповсюдженої на лобно-скронево-тім’яні області мозку просторово-часової синхронізації' в тета діапазоні, яка охоплювала ці зони мозку не тільки в лівій, але частково й в правій півкулі. Спостерігалась закономірність: чим більше вираженість трьох типів автоматизмів синдрому Кандинського-Клерамбо, тим розповаодженішою була просторово-часова синхронізація мозкової біоритмики. Крім того, спостерігалися прояви десинхронізації альфа ритму, але менше виражені, ніж у попередній прогностичній моделі. Після тест-дози нейролептиків клініко-ненрофізіологічна динаміка стану була неодинаковою. Під впливом аміназину найчастіше відмічалася редукція тривога та деяких проявів моторних і сенсорних автоматизмів без змін вираженості ідеаторних автоматизмів. У хворих, що лікувалися аміназином, як правило, не спостерігалось становлення якісної ремісії, а в більшості випадків, стан ремісії не був досягнутий. Нейрофізіологічні зміни стосувались підвищення спектральної потужності тета та дельта ритмів ЕЕГ. Після тест-дози галоперидолу відмічалась помітна редукція психопатологічної симптоматики, що проявлялась у значному зниженні вираженості моторного, сенсорного автоматизмів, а також проявів ідеаторного автоматизму (ментизм, псевдогалюцінації), симптому “відкритості думок”. Загальна ступінь редукції психопатологічних розладів після

(стабільні) нон-респондери (18 чол.). Досліджені також зміни міжпівкулької функціональної асиметрії та прострово-часової синхронізації мозкової біоритмики в групах та підгрупах психічно хворих на протязі нейролептичної терапії.

Згідно з прогностичним алгоритмом були виявлені клінічні та нейрофізіологічні прогностичні критерії антипсихотичної ефективності аміназину та гаяоперидолу, виділені загальні клінічні та нейрофізіологічні предиктори антипсихотичного ефекту нейролептиків. До клінінічішх предикторів належать тривога, маячні ідеї вплігоу, ментиз-ми, симптом “відкритості думок”, сенсорні автоматизми, в меншій мірі -слухові псевдогалюцінаторні розлади. До нейрофізіологічних предикторів належать: просторово-часова синхронізація мозкової біоритмики в бета та тета диапазоні, помірно зглажена міжпівкульна функціональна асиметрія перевагою активності лівої гемісфери, значне зростання міжпівкульної асиметрії в бета та тета диапазонах після тест-дози нейролептика, що поєднується з синхронізацією, зменшенням функціональної асиметрії та антеріоризацією альфа ритму.

На підставі кореляційного аналізу клінічних та ней-

рофізіологічних прогностичних критеріїв були створені чотири клініко-нейрофізіологічні прогностичні моделі.

Перша з них характеризує найкращий розвиток антипсихопічного ефекту нейролептиків і клінічно характеризується вираженими маячних ідей переслідування, впливу, проявів симптому “відкритості

думок”, ідеаторного автоматизму (ментизми, слухові псевдо-

галюцінаторні розлади), помірних формальних розладів мислення. Нейрофізіологічна картина цього варіанту синдрому психічного автоматизму до початку лікування характеризується підвищеною функціональною активністю головного мозку, особливо лівої півкулі, що виражається у прострово-часовій синхронізації бета і тета частот та десинхронізації альфа ритму в лобно-скронево-централышх областях ндєї гемисфери, зниженою міжпівкульною асиметрією в бета і тета частотах, та підвищеною асиметрією альфа ритму. У лівій півкулі відмічається зниженість лобно-потиличної функціональної асиметрії, особливо в бета диалазоні. Спостерігається також асиметрія медіанної частоти спектру та її відхилення від математичного очікування з перевагою цих показників у лівій півкулі мозку. Після тест-дози нейролептика спостерігається значна загальна редукція психопатологічної симптоматики (39,67+0,06%), насамперед, за рахунок таких симптомів: ідеї впливу, псевдогалюцінаторні розлади, симптом “відкритості думок”. Відмічена особлива нейрофізіологічна динаміка, що полягає у значній редукції патологічної просторово-часової синхронізації в бета та в мен-шему ступені в тета діапазонах, появі синхронізованого альфа ритму з розповсюдженням його у лобно-скроневі зони геміс-фер, більше лівої. Відмічається значне підвищення міжпівкульної асиметрії в бета та тета

5. Відсутність вірогідності різниць (р>0.05) ступеня вираженості та редукції прояву на двох етапах між нон-респондерами на аміназин та галоперидол.

6. Наявність вірогідності різниць (р<0.05) ступеню вираженості та редукції прояву на двох етапах між повними респондерами та повними нон-респондерами на галоперидол і аміназин.

7. Виражена динаміка нейрофізіологічного показника після тест-дози і в кінці 3 тижня лікування, наявність вірогідності різниць (р<0.05) між респондерами до початку лікування та контрольною групою, значне зниження вірогідності різниць між цими групами після тест-дози нейролептика та у кінці 3 тижня лікування.

8. Прогностична цінність клінічного та нейрофізіологічного симптому (тобто кількість клінічних випадків у групах респондерів на нейролептики із ступенем редукції симптому, який перебільшує загальний показник редукції симптоматики, віднесена до загальної кількості клінічних випадків, де спостерігається цей симптом, і помножена на 100%) не нижче 50%.

На наступному етапі вивчення прогнозування здійснювалась побудова прогностичних клініко-нейрофізіологічних моделей антипси-хотичної ефективності нейролептичної терапії. Для цього було проведено попарний кореляційний аналіз клінічних та нейрофізіологічних симптомів-предикторів. Враховувались високі показники взаємокореляції прогностичних критеріїв (0,61... І). В результаті аналізу клінічні та нейрофізіологічні прогностичні показники за кореляційними коефіцієнтами розподілилися на декілька груп, які являють собою клініко-нейрофізіолоіічні прогностичні моделі.

Статистична обробка даних здійснювалась за допомогою ПЕОМ IBM PC Pentium у програмному середовищі WINDOWS 3.11 з використанням програм групування даних Access та математичного аналізу Excel.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

На підставі описаних критеріїв в роботі, насамперед, був проведений розподіл психічно хворих на дві групи: хворі-респондери на галоперидол (36 чол.), та на аміназин (16 чол.), а також хворі-нон-респопдери на галоперидол (18 чол.) і на аміназин (ЗО чол.). Порівняння середнього показника редукції психопатологічних проявів кожного пацієнта з середнім показником редукції симптоматики по групі у кінці З тижня лікування нейролептиком були виділені підгрупи повних респондерів на галоперидол (21 чол.), неповних респондерів на галоперидол (15 чол.); неповних нон-респондерів на галоперидол (11 чол.) і повних (стабільних) нон-респондерів на галоперидол (7 чол.). Серед респондерів на аміназин також були виділені підгрупи: повні респондери (8 чол.), неповні респондери (8 чол.); неповні нон-респондери (12 чол.), повні

розташованих зон мозку з використанням засобу, запропоновановано-му М.М.Ливановим (1972). В роботі розглядалися фокуси частотно-амплітудної синхронізації середньої та максимальної синхронності по-тенцналів мозку, були обчислені середні кроскореляціиш коефіцієнти чотирьох частотних діапазонів по групах хворих, побудовані сумарні топографічні карти, які характеризували просторово-часову синхронізацію до начала лікування нейролептиком, після тест-дози та в кінці 3 тижня терапії. Проведений візуальний аналіз і обчислені вірогідності різниць просторово-часової синхронізації на 2 етапах лікування та вірогідність різниць між сумарними кореляційними коефіцієнтами груп хворих та контрольної групи за t-критерієм Стью-дента з асиметричним розподілом.

Для визначення прогностичних критеріїв антипсихотичної ефективності аміназину та галоперидолу на підставі 50% загальної редукції психопатологічних проявів наприкінці 3 тижня лікування у реагуючих на терапію (“респондерів”) (Gaebel W., Ulrich G., Muller-Oerlinghausen В., 1986) хворі на шизофренію були розподілені на 2 групи (реагуючі на лікування - респондери, та не реагуючі на лікування - нон-респондери). Кожна з цих груп далі була розподілена на 2 підгрупи (повних та неповних респондерів, неповних, повних (стабільних) нон-респондерів). В процесі розподілу хворих на групи та підгрупи враховувався факт досягнення або недосягнення у хворих терапевтичних ремісій та Їх якість (за класифікацією М.Я .Єврейського).

Наступним етапом дослідження було визначення клініко-нейрофізіологічних варіантів реагуваїгая хворих на нейролептики, на підставі яких були виділені клінічні симптоми та нейрофізіологічні показники, які мають певне прогностичне значення стосовно розвитку анлшсихотичного ефекту нейролептиків. До предикторів були віднесені клініко-нейрофізіологічні прояви шизофренії', динаміка яких на протязі терапії задовольняла умовам запропонованого нами прогностичного алгоритму:

1. Наявність прояву не менше, ніж у 50% хворих-респондерів на аміназин та галоперидол.

2. Ступінь редукції клінічного прояву на двох етапах дослідження нейролептичного впливу не нижче середнього значення загальної редукції' всієї симптоматики у групах респондерів на аміназин та галоперидол (особливо серед повних респондерів).

3. Наявність вірогідності різниць (за t-критерієм Стьюдента) по ЕЕГ-параметру до початку лікування хворих між групами респондерів на аміназин, на галоперидол та контрольною групою (р<0.05).

4. Вірогідність різниць (р>0.05) ступеню вираженості га редукції прояву на двох відмічених етапах між респондерами на аміназин та галоперидол низька.

дослідження з використанням методики топографічного картування біоелектричної активності головного мозку до початку лікуваня, через ЗО хвилин після тест-дози одного з нейролептиків (аміназин або галопе-ридол), а також в кінці 3 тижня нейролептичної монотерапії. Тест-доза галоперидолу становила 5 мг, аміназину - 25 мг. Препарати вводились внутрівенно струнно повільно у 20 мл 0,9% розчину хлоріду натрія; введення аміназину поєднувалось із кордіаміном в дозі 2 мл. Курсова терапія нейролептиком проводилась у таких середньодобових дозах: га-лоперидол - 15-30 мг, аміназин - 150-300 мг. У випадках гострої необхідності хворим назначались коректори неврологічних побічних дій нейролептиків - паркопан 2-4 мг на добу, або циклодол 4-8 мг на добу.

Обстеженим контрольної групи проводилось одноразове комп’ютерне електроенцефалографічне дослідження.

Клінічна оцінка ступеня вираженості.психопатологічної симптоматики і подалі динамічні обстеження хворих проводились за модифікованою нами шкалою “Стандартизованої реєстрації клінічних даних про перебіг ендогешіх психозів та прикордонних станів під впливом психофармакотерапії“ Г.Я.Авруцького - С.Г.Зайцева (1975). Особливості модифікації полягали в тому, що нами запропонована гі’ятирангова система оцінки вираженості психопатологічного стану хворого, а також зменшена кількість розглядаємих симптомів до кола тих, що характеризують синдром психічного автоматизму. Динамічна оцінка психопатологічної симптоматики здійснювалась на двох етапах: 1 - “до початку лікування - кінець 3 тижня лікування”, 2 - “до початку лікування - тест-доза нейролептика”.

Електроенцефалоірафічне дослідження проводилось за допомогою комп’ютерної системи реєстрації, обробки та топографічного картування ЕЕГ-інформації ДХ-2000 та ДХ-МТ. ЕЕГ-обстеження здійснювалось при закритих очах у розслабленому стані від 16 еле-кродів, розташованих на шкірі голови за міжнародною схемою 10-20%. Проводилось вивчення динаміки міжпівкульної функціональної асиметрії амплітуд бета, альфа, тета і дельта частотних діапазонів, медіанної частоти спектру та її відхилення від математичного очікування, дослідження динаміки просторово-часової організації біоритмшш мозку на протязі нейролептичної терапії на двох перечисле-шіх вище етапах.

Обчислювались сумарні коефіцієнти міжпівкульної асиметрії (Кмиа) по чотирьох частотних діапазонах у групах хворих, будувались сумарні топографічні карти міжпівкульної асиметрії, проводився візуальний та статистичний аналіз вірогідності різниць показників за Ь критерієм Стьюдента на 2 етапах лікування та між групами психічно хворих та контрольною групою.

Просторово-часова організація біоелектричної активності визначалась на підставі кроскореляційного аналізу параметрів поряд

пацієнти можуть характеризуватися як повні та пасткові респоидери, часткові та повні (стабільні) нон-респондери стосовно лікування нейролептиками.

3. Вивчення варіантів клініко-нейрофізіологічної динаміки забезпечує можливість видалення прогностичних критеріїв антипсихотач-ної ефективності нейролептиків при шизофренії, побудування клініко* нейрофізіологічних моделей прогнозуваїшя антішсихотичної ефективності нейролептиків.

4. З урахуванням предикторів антипсихотичної до нейролептиків, зведеюіх до прогностичних кліїтіко-нейрофізіологічних моделей, можлива побудова ефективних індивідуалізованих та патогенетично орієнтованих лікувально-реабілітаційних заходів хворим на шизо-френіїо.

МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Об”єктом дослідження є сформована вибірковим методом репрезентативна група 100 праворуких чоловіків віком від 19 до 32 років (середній вік 24,3+ 4,3 роки), хворих на гостру приступоподібну та при-ступоподібно-прогредієнтну параноїдду шизофренію (295.33 за МКХ -9) з провідним у клінічній картині психотичшш синдромом психічного автоматизму (синдромом Кандинського - Клерамбо). Всі хворі під час дослідження перебували на стаціонарному лікуванні у ліїсувально-виробшічому об’єднанні “Міжобласний клінічний психоневрологічний центр” (м. Дніпропетровськ). Середній вік початку психічного захворювання становив 21,6+2,3 роки.

Крім того, було обстежено 30 праворуких чоловіків віком 20-30 років (середній вік 25,9+2,7 року) без ознак исихотичної, вираженої особової та невротичної патології (контрольна група).

У всіх обстежеїшх хворих, а також осіб контрольної групи під час дослідження не було знайдено психопатологічних, неврологічних та електрофізіологічних ознак органічного ураження головного мозку, центральної та периферійної нервової системи, проявів соматичних захворювань, епілепсії, алкогольної та наркотичної залежності. В результаті анамнестичного обстеження не було виявлено даних про наявність в минулому перенесених черепно-мозкових уражень, нейроінфекцін, ней-роінтоксикацій, проявів епілептичного захворювання, тяжких соматичних захворювань. Всі обстежені на протязі не менше, ніж 2 тижня до початку дослідження не вживали психотропних препаратів.

Рукість психічно хворих та осіб контрольної ірупи визначалась за допомогою “Сенсибілізованого опитника для визначення рукссті“, розробленого кафедрою психіатрії Ворошиловградського медичного інституту (1985).

Всім пацієнтам проводилось динамічне кдініко-психопатологічне та комп’ютерне електроеіщефалоірафічне

з

систем (Харків, 1993); науково-практичній конференції “Судебная и социальная психиатрия 90-х годов” (Київ-Харків-Дніпропетровськ, 1994); 9 Конгресі європейських психофармакологів (Амстердам, 1995);

Міжнародній науково-практичній конференції “Діагностика та лікування психічних захворювань в Україні“ (Львів-Київ, 1995); науково-практичній конференції “Вопросы клинической и социальной психиатрии и наркологии” (Дніпропетровськ, 1996); науково-практичній конференції “Лікування психічних та наркологічних захворювань” (Київ, 1996).

Впровадження результатів дослідження Результати дослідження впроваджені в практику роботи

лікувально-виробничого об’єднання “Міжобласний клінінічний психоневрологічний центр” (м. Дніпропетровськ), Дніпропетровського міського психоневрологічного диспансеру, Запорізької обласної психоневрологічної лікарні та Запорізького міського психоневрологічного диспансеру. Отримані результати включено до семінарських та прак-

тичних занять “Додаткові засоби дослідження у діагностиці психічних захворювань та визначення ефективності їх терапії“, “Клінічна психофармакологія та прогнозування лікувального ефекту нейролептиків” на кафедрі психіатрії ФПО Дніпропетровської медичної академії.

Структура та обсяг роботи Основні матеріали роботи викладено на 132 сторінках друкованого тексту. Робота складається із вступу, чотирьох розділів (огляд літератури; характеристика контингенту хворих та методів дослідження; результати дослідження; обговорення результатів дослідження). Робота закінчується висновками. Матеріал ілюстровано 18 таблицями, 9 малюнками. Перелік використаної літератури складає 338 джерел, з яких

- 225 вітчизняних та 113 зарубіжних. Загальний обсяг роботи - 194 сторінки.

Положення дисертації, винесені на захист

1. Антипсихотична ефективність нейролептиків при шизофренії характеризується неухильною редукцією психопатологічних проявів, яка поєднується з руйнуванням патологічної просторово-часової організації біоелектричної активності головного мозку психічно хворих, що існує в психозі, характерною динамікою функціональної міжпівкульної та внутріпівкульної асиметрії, покращенням функціонування лобних областей мозку, активізацією внутріїшіїх компенсаторних мозкових механізмів.

2. Існує чотирі інтегральних, принципово відрізняючихся варіанта клініко-нейрофізіологічної динаміки у хворих на шизофренію під впливом нейролептичної терапії, що базуються на положеннях теорії реактивності організму людини. В залежності від варіанту динаміки

2. Вивчення динаміки нейрофізіологічних показників в процесі нейролептичної терапії хворих на шизофренію.

3. Створення клініко-нейрофізіологітахіх моделей прогнозування лікувальної ефективності нейролептиків.

4. Розробка клініко-нейрофізіологічних прогностичних критеріїв антипсихопгчної ефективності нейролептиків при шизофренії.

5. Розробка практичних, рекомендацій до створення патогенетично орієнтоваїшх лікувально-реабілітаційних заходів для хворих на шизофренію на підставі прогностичних моделей.

Теоретична значущість та наукова новизна дослідження

Вперше створені системні динамітні клініко-нейрофізіологічні моделі прогнозування антипсихотичної ефективності нейролептиків у хворих на шкзофреніїо.Показана залежність розвитку антипсихотично-го ефекту не тільки від дії' самого препарату, але й від здатності мозку хворого до активізації власшіх компенсаторних механізмів; відмічені нейрофізіологічні зміни, що характеризують активізацію цих компенсаторних механізмів під впливом нейролептиків. Створена система патогенетично орієнтованого лікування та реабілітації хворих на шизофренію.

Практична значущість дослідження

На підставі розроблених терапевтичних предикторів та клініко-нейрофізіологічних моделей запропоновані практичні рекомендації до удосконалення лікувально-реабілітаційних заходів для психічно хворих. Це дозволяє підвищити якість лікування хворих на шизофренію, зменшити економічні витрати на медичне обслуговування. Нами модифікована шкала оцінки динаміки психопатологічних проявів на протязі лікування, розроблено алгоритм оцінки клінічних та нейрофізіологічних характеристик як потенційних предикторів, що може бути використано для наукових досліджень, які стосуються проблем терапевтичного прогнозування.

Конкретний особистий внесок дисертанта Автор самостійно вивчив вітчизняну, зарубіжну літературу з питань клінічного, біологічного прогнозування лікувальної ефективності нейролептиків при шизофренії'. Самостійно проведена експериментальна частина роботи та здійснена статистична обробка отриманих даних, зроблені висновки, запропоновані практичні рекомендації використання результатів.

Апробація роботи

Основні положення дисертації докладені та обговорені на міжнародному симпозіумі “Biological Roots оГ Human Behaviour” (Симферополь, 1993); науково-практичній конференції “Сучасні проблеми медико-соціальної реабілітації психічно хворих” (Харків, 1993); Другому семінарі розробників та споживачів комп'ютерних діагностичних

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження Широке використання нейролептичних препаратів у лікуванні психічно хворих потребує прогнозування їх ефективності. Незважаючи на значну кількість наукових праць, присвячених вирішенню цієї проблеми, загальна розробленість питань прогнозу лікувальної ефективності нейролептиків є недостатньою. Найкраще досліджені клінічні терапевтичні преддктори у багатьох випадках дозволяють робити загальні прогностичні висновки і не здатні прогнозувати індивідуальний лікувальний ефект нейролептиків у коленого конкретного хворого. Деякі

з клінічних предикторів є статичними, а не динамічними. Клінічні пре-диктори, крім того, характеризуються відносно низькою прогностичною цінністю, що обумовлює їх інформаційну неоднозначущість, а, часом, і суперечливість. Терапевтичні предиктори, пов'язані з біологічними механізмами розвитку та перебігу психічних захворювань, одгашн з яких є нейрофізіологічні, вивчені значно гірше. Це є перепоною до індивідуалізації, оптимізації нейролептичного лікування психічно хворих, а також до створення ефективних патогенетично орієнтованих лікувально-реабілітаційних заходів, які дозволять скоротити термін лікування, зменшити кількість побічних впливів та ускладнень нейролептичної терапії, випадків розвитку терапевтичної резистентності, запобігти чималих економічних збитків, пов’язаних з витратами на медичне обслуговування хворих, зменшити кількість випадків визначення стійкої втрати працездатності хворих, підвищити якість їх соціального функціонування.

Розробка проблеми прогнозування лікувальної ефективності нейролептиків може бути плідною з точки зору теоретичного вивчення патогенетичних закономірностей психічних захворювань, і, насамперед, шизофренії.

Необхідність комплексного, системного підходу до вивчення клініко-нейрофізіологічних критеріїв ефективності нейролептичної терапії і створення реабілітаційних заходів визначає актуальність цього дослідження.

Мета та завдання дослідження Метою дослідження є вивчення динамічних клініко-нейрофізіологічних прогностичних критеріїв антипсихотичної ефективності нейролептиків при шизофренії для створення нових лікувально-реабілітаційних підходів для хворих на цю психічну патологію.

Для досягнення мети були поставлені такі завдання:

1. Вивчення динаміки психопатологічної симптоматики хворих на шизофренію під впливом нейролептичної терапії, розробка клінічних предикторів антипсихотичної ефективності нейролептиків.