Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Клинико-морфологические особенности узловых образований щитовидной железы и тактические подходы к их оперативному лечению

На правах рукописи

□030ВТ504

Беляков Иван Евгеньевич

Клинико-морфологические особенности узловых образований щитовидной железы и тактические подходы к их оперативному лечению

14.00.27 - хирургия 03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2006

003067504

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Александров Юрий Константинович Доктор медицинских наук, профессор Павлов Алексей Владимирович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Петренко Татьяна Федоровна Доктор медицинских наук, профессор Виноградов Сергей Юрьевич

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени акад И.П. Павлова Росздрава»

о-в

Защита состоится « О » -£М _ 2007 г. в на заседании

диссертационного совета К 208 119.Ш при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоозранению и социальному развитию», по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии

Автореферат разослан декабря 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Румянцева Т.А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема диагностики и лечения пациентов с доброкачественными и злокачественными образованиями щитовидной железы (ЩЖ) является одной из самых актуальных в современной медицине. В настоящее время рост числа больных в значительной степени происходит за счет узловых форм зоба и дифференцированного рака (В.Г.Аристархов и соавт, 1997, 1998, Т.ДЕвменова,

2001, 2003; В.И.Семиков, 2004). Ряд исследователей сообщают о 4 - 5 - кратном увеличении числа больных с узловыми заболеваниями щитовидной железы (А А Баранов и соавт., 1999, Н.С Горбачева, Н М.Амирова,2002). По данным сводных исследований рак в узловых формах зоба диагностируется с частотой от 2,8% до 54,2% (Е А.Валдина, 2001) Взаимосвязь между злокачественными и доброкачественными процессами в щитовидной железе является предметом неутихающих дискуссий, продолжает обсуждаться роль доброкачественных заболеваний в генезе рака (А.И. Пачес, P.M. Пропп, 1995, Л.П. Котельникова и соавт., 1997, С О Подвязников, 1999, С В. Яйцев, 2000, Б.М. Анохин и соавт, 2001, Н А. Кузнецов и соавт,

2002, S.K. Grebe et al„ 1995, F. Russo et al., 1997, E Papini et al„ 1998)

В настоящее время создались условия (йодный дефицит, техногенные влияния, стимулирующее действие гойтерогенов, снижение иммунитета) приводящие к возникновению в щитовидной железе повреждений на клеточном уровне, конечным этапом которых является нарушение стабильности генома тироцитов и формирование рака щитовидной железы (РЩЖ) (D L. Learoyd et al.,2000, F. Moretti et al.,2000). Повреждения генома сопровождаются разрывами хромосом и могут быть визуализированы с помощью цитогенетического метода анализа микроядер (W Schmid,1975; А.Д. Дурнев, С Б. Середенин,1998).

Изменения со стороны лимфатических узлов шеи отмечаются многими исследователями, в первую очередь специалистами ультразвуковой диагностики (В.С Паршин, 2002). Описательный характер большинства исследований не позволяет дать четкие рекомендации по использованию данных УЗ - диагностики лимфатического аппарата шеи. На основании обследования лишь лимфатических узлов шеи возможна четкая верификация рецидива РЩЖ или метастатического процесса.

Выбор метода лечения при узловых заболеваниях щитовидной железы и РЩЖ представляет один из наиболее сложных вопросов. Часть хирургов считают необходимым раннее хирургическое удаление узловых образований, подходя к вопросу с позиции онкологической настороженности (А.Ф. Романчишен и соавт., 2001; А.И Пачес, P.M. Пропп, 2004; Р.А Галкин и соавт, 2000, С В. Иванов и соавт , 2002, Е.М. Благитко и соавт., 2003, A. Rolla, 1995). Другие считают многоузловой зоб компенсаторной реакцией, направленной на поддержание постоянной концентрации тиреоидных гормонов в условиях йодного дефицита (П.С. Ветшев и соавт., 2003). Существенное изменение в подходах к лечению заболеваний щитовидной железы наметилось в России за последние 10 лет в связи с попытками более широкого использования радиоактивного йода При всей перспективности метод радиойодтерапии в России используется лишь в МРНЦ РАМН, проведение лечения пациентов из других регионов представляет определенные организационные и тактические сложности

Цель исследования — разработка системы мероприятий, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с заболеваниями щитовидной железы на основании углубленного изучения особенностей этиопатогенеза, расширения комплекса диагностических методов и оптимизации послеоперационного периода.

Задачи исследования: 1. Проанализировать изменения хирургической тактики в лечении пациентов с

заболеваниями щитовидной железы за 20 лет. 2 Изучить возможности современных методов дооперационной верификации при отборе пациентов на оперативное лечение с многоузловым зобом и раком щитовидной железы.

3. Изучить эхосемиотику поражения лимфатических узлов шеи при различных

заболеваниях щитовидной железы. 4 Оценить специфичность теста определения тиреоглобулина в смыве иглы при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы и раке щитовидной железы

5. Изучить выраженность генотоксических повреждений тироцитов при различных заболеваниях щитовидной железы.

6. Изучить отдаленные результаты использования метода радиойодтерапии в лечении пациентов с заболеваниями щитовидной железы

Научная новизна исследования. Количественно изучен феномен образования ти-роцитов с микроядрами в у пациентов с узловым зобом и злокачественными опухолями щитовидной железы. При папиллярном раке продемонстрирован мультицен-тричый характер усиленного образования аберрантных тироцитов преимущественно в ткани вне узла по всей железе. Проведен статистический анализ ультразвуковых признаков лимфаденопатий у пациентов с заболеваниями щитовидной железы. На основе критериев эхолокации лимфатических узлов шеи предложена система комплексной оценки их поражения

Практическая значимость работы. На основе анализа 20-летних результатов работы хирургического стационара доказано влияние изменившейся диагностической тактики на подходы к оперативному лечению больных с заболеваниями щитовидной железы. Систематизирована эхосемиотика лимфатических узлов шеи при различной патологии щитовидной железы по данным ультразвукового исследования. Доказана высокая специфичность теста определения тиреоглобулина в смыве иглы при выявлении метастазов дифференцированного рака щитовидной железы Разработана система комплексного лечения с использованием радиоактивного йода и мониторинга пациентов с раком щитовидной железы под совместным контролем двух лечебных учреждений. Феномен увеличения частоты аберрантных тироцитов при цитологическом исследовании может являться:

• одним из прогностических критериев, указывающих на повышенный риск злокачественной неопластической трансформации тиреоидной паренхимы,

• поводом для углубленного обследования пациента и исключения злокачественного процесса в щитовидной железе,

• теоретическим обоснованием целесообразности радикального характера операций при папиллярном раке ЩЖ.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Среди пациентов, оперированных по поводу заболеваний щитовидной железы, ведущей тенденцией на протяжении последних двух десятилетий является возрастание доли случаев с опухолями щитовидной железы и уменьшение случаев - с аутоиммунным тиреоидитом и кистами щитовидной железы.

2. Оценка состояния лимфатических узлов шеи и верхнего средостения должная являться обязательным компонентом обследования пациентов с доброкачественными узлами и раком щитовидной железы.

3 Выраженное повышение частоты генетически поврежденных тироцитов, идентифицируемых по наличию микроядер или ядерных фрагменгаций, характерно только для рака щитовидной железы Содержание микронуклеиро-ванных клеток в наибольшей степени возрастает преимущественно в ткани вне узла по всей железе.

4. Использование радиойодтерапии после адекватного хирургического вмешательства позволяет предотвратить развитие местных рецидивов, прогресси-рование регионарных и развитие отдаленных очагов РЩЖ.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на областных конференциях и заседаниях научно-практических обществ хирургов (2004-2006), 15 Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Рязань,2005), Международной конференции Биорад-2006 (Сыктывкар, 2006), VIII Конгрессе Международной ассоциации морфологов (ОрелДООб).

Публикации результатов исследования. По теме диссертационной работы опубликовано 13 научных работ, из них 2 в журналах перечня ВАК РФ, 5 - в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 258 источников, в том числе 119 зарубежных Работа иллюстрирована 18 таблицами, 29 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В основу работы положен 20 - летний

опыт хирургического лечения 3541 больных с патологией щитовидной железы, оперированные в хирургическом отделении Дорожной клинической больницы на ст Ярославль ОАО «РЖД» в 1986 - 2005 годах Также в исследование были включены 700 пациентов с различной патологией щитовидной железы и лимфатических узлов шеи. Исследования проводились в отделении ультразвуковой диагностики на ультразвуковом сканере Philips «EnVisor» с датчиками для сканирования щитовидной железы (7,5 - 12 Мгц). Возраст пациентов был от 8 до 80 лет, средний возраст составил 46,7 ±15,1 лет. Большую часть составили женщины - 93% (651 пациент), количество мужчин было значительно меньше - 7% (49 пациентов). Средний возраст женщин был несколько выше среднего возраста мужчин, 46,9±15,2 лет и 43,1±13,6 лет, соответственно Во время исследования проводилась оценка щитовидной железы, особое внимание при ультразвуковом исследовании уделялось оценке лимфатических узлов шеи

Для уточнения морфологической картины поражения ЩЖ проводилась тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия с последующим цитологическим исследованием. Исследование выполнено 236 пациентам с различной патологией ЩЖ. Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия выполнялась под контролем УЗИ одноразовой иглой размером 21 - 22 G Для определения диагностической значимости ТАБ использованы стандартизированные показатели чувствительности, специфичности и точности

Определение уровня тиреоглобулина (ТГ) в смыве из иглы при диагностике регионарного метастазирования в лимфатические узлы шеи было выполнено у 69 больных в возрасте от 21 до 76 лет В группе исследования были 33 пациента с установленным диагнозом рак щитовидной железы и 36 пациентов с различными доброкачественными заболеваниями щитовидной железы и изменениями в лимфатических узлах Размеры лимфатических узлов варьировали от 6 до 34 мм Контрольное содержание ТГ в сыворотке было 5,0 и 12,0 нг/мл в двух сериях Определение концентрации ТГ в смыве из пункционной иглы, выполнялось в лаборатории ДКБ СЖД

с использованием методики иммуноферментного анализа с использованием наборов Диаплюс (Франция). Параллельно проводилось определение уровня ТГ в венозной крови. Нормативом для концентрации ТГ в крови являлись показатели, рекомендованные производителями наборов ИФА

У 25 пациентов изучена ЩЖ, взятая во время хирургических операций по поводу узловых доброкачественных (микро- и макрофолликулярная аденома, узловой коллоидный зоб, диффузно-узловой токсический зоб - всего 16 случаев) и злокачественных (папиллярный рак, фолликулярный рак, всего 9 наблюдений) заболеваний органа. В каждом случае изучали образцы нефиксированной ткани ЩЖ из 2 участков (область узла, ткань вне узла той же доли) при гемитироидэктомии и из 34 участков (область узла, ткань вне узла той же доли, ткань противоположной доли, 1-2 фрагмента) при тотальной и субтотальной тироидэктомии Свежие фрагменты удаленной ЩЖ помещались в физиологический раствор при +4° С на 1,5-2 ч. после чего подвергались ферментативной обработке. Кроме того, с целью моделирования кластогенного (вызывающего разрывы хромосом) и анеугеиного (повреждение ми-тотического аппарата) воздействия на геном тироцитов изучена ЩЖ 14 взрослых белых крыс (самцов) массой 200-240 г., соответственно подвергнутых гамма-облучению и введению колхицина В качестве модели индукции пролиферации тироцитов использовали левостороннюю гемитироидэктомию. Операции проводили под общим гексеналовым наркозом, через 9-10 сут. животных усыпляли парами эфира. Через 2 сут. после операции проводили однократное гамма-облучение всего организма (аппарат «Рокус М», поле облучения 24 х 24 см) в дозах 2,0 и 4,0 Гр (по 4 животных в группе) или однократную внутрибрюшинную инъекцию 0,1% водного раствора колхицина в дозе 1 мг/кг массы. Свежие фрагменты удаленной ЩЖ подвергались ферментативной обработке непосредственно после забоя В качестве контроля изучалась удаленная во время операции доля ЩЖ.

Подсчет частоты тироцитов с микроядрами и с фрагментацией ядер (в %) проводили из расчета 1 тыс клеток в каждом взятом для исследования участке ЩЖ, таким образом, всего в каждом наблюдении изучено 2-4 тыс. тироцитов. Захват изображений производили с помощью аппаратно-программного комплекса «Диа-

морф», состоящего из закрепленной на микроскопе цветной телевизионной камеры высокого разрешения, персонального компьютера с платой видеозахвата и программного обеспечения. При этом общее увеличение изображения, выведенного на экран монитора, составило 3200 раз Измерения средней площади микроскопических объектов производили с помощью программы компьютерного анализа изображений UTSCSA Image Tool for Windows (version 3.0) В каждом файле отдельно измеряли микроядра и основное ядро аберрантной клетки. Среднюю площадь микроядра выражали в относительных единицах (за 1,0 принимали общую площадь ядерных структур аберрантной клетки).

Результаты лечения радиоактивным йодом были изучены у 28 пациентов с дифференцированным раком ЩЖ которые в последующем прошли лечение радиоактивным йодом в МРНЦ РАМН г. Обнинска Все пациенты подверглись оперативным вмешательствам на щитовидной железе и регионарных лимфатических узлах. Введение терапевтической активности 1311 осуществляли через 3-4 недели после удаления щитовидной железы или отмены Тироксина за 4 недели до лечения. Изотонический водный раствор натрия йодида (Na131I) вводили per os из расчета 37МБк (1мКи) на килограмм массы тела. Супрессивную гормонотерапию возобновляли через 48 часов после введения радиоактивного йода. Повторное введение терапевтических активностей 1311 осуществляли с интервалом 3-6 месяцев до полного исчезновения патологического накопления радиофармпрепарата. Эффективность радиойодтерапии определяли с учетом динамического изменения состояния больных и данных последующего наблюдения. Критерии оценки выработаны на основании рекомендаций международного противоракового комитета.

Полный эффект устанавливался: при отсутствие ультразвуковых и/или рентгенологических признаков рецидива или метастазов; отсутствии патологического очагового и диффузного накопления радиоактивного йода при сцинтиграфии всего тела; содержании тиреоглобулина в сыворотки крови < 5нг/мл, определяемом с интервалом 3-6 мес

Частичный эффект: при ультразвуковом и/или рентгенологическом подтверждении стабилизации и/или уменьшения размеров и количества метастазов

9

РЩЖ, сокращении количества и снижении интенсивности накопления Ш1 в очагах патологической гиперфиксации; динамическом понижении уровня ТГ при 2-3 последних обследованиях

Отсутствие эффекта РЙТ - увеличение размеров и количества метастазов без включения в них радиойода при высоком уровне ТГ После окончания лечения первые 3 года наблюдение осуществляли ежегодно. Далее, при отсутствии признаков рецидива заболевания 1 раз в 2 года. При контрольном обследовании обязательно определяли тиреоидный гормональный статус и оценивали уровень ТГ и титр АТкТГ в сыворотке крови. Выполняли общий и биохимический анализ крови. Проводили ультразвуковое исследование области шей (брюшной полости и других областей по показаниям), рентгенографическое исследование легких (костей скелета по показаниям), диагностическую сцинтиграфию всего тела с 185 - 370МБк (5 -10мКи)ш1.

Результаты исследований и их обсуждение. За период с 1986 по 2005 год были выполнены 3541 операция, в том числе 1935 резекций щитовидной железы, 943 тиреоцдэктомии, 568 гемитиреоидэктомии, а также 95 операций различного объема по поводу рака щитовидной железы Анализ хирургической помощи свидетельствует об увеличении количества операций (со 106 в 198"/ году до 275 в 2002 году), изменении их объема и качества результатов. Стабильный уровень числа операций - в среднем 121 операция в год (106-128 операций в год) в период до 1990 года был связан с использованием применявшегося на протяжении тридцати лет диагностического алгоритма, строящегося на данных клинического осмотра и пальпации, а также сканирования с радиоактивным йодом. Расширение диагностического алгоритма с обязательным использованием ультразвукового исследования и цитологического исследования обеспечило дальнейший рост числа операций на 39,7%. В период с 1996 по 2000 год количество операций выросло до 211 в год

Из общего числа больных на операцию были направлены с диагнозом «Узловой зоб» - 1230 пациента (34,73%), с диагнозом «Диффузно-узловой зоб» - 1515 человека (42,78%), с подозрением на опухоль щитовидной железы (в том числе рак щитовидной железы) - 457 больных (12,91%). количество направлений с диагнозом

10

«Аутоиммунный тиреоидит» сократилась в 10 раз, в то время как количество направлений по поводу онкологических заболеваний выросло в 10 раз

При гистоморфологическом исследовании у 2221 (62,7%) больных установлен коллоидный зоб, у 427 (12,1%) - рак щитовидной железы, у 412 (11,6%) - аденома щитовидной железы. Причем основной прирост раков и аденом щитовидной железы приходится на период, начиная с 1999 года. За это время были прооперированы 271 пациент с аденомами щитовидной железы и 277 человек по поводу рака щитовидной железы, что составило соответственно 17,3% и 17,7% от числа всех операций.

Уменьшение относительного числа операций по поводу кистозно-коллоидного зоба явно прослеживается в динамике (с 73,1% в 1986 году до 64,6% в 1994 году и 52,5% в 2005 году) Оно произошло не за счет снижения заболеваемости коллоидным зобом, а в связи с расширением показаний к консервативному лечению и внедрением в практику малоинвазивных методов лечения, а также за счет возрастающего потока больных с опухолями. При анализе оперативной деятельности обращает на себя внимание существенное изменение структуры оперативных вмешательств с 1986 по 2005 год. Отмеченные изменения касались существенного увеличения органосохраняющих операций (гемитиреоидэктомия), в 1986 году их было 4, а в 2005 году - 48 (табл. 1)

Таблица 1

Структура операций, выполненных в Дорожной клинической больнице

Объем операции 1986-1990 1991-1995 1996-2000 2001-2005 Всего

Абс % Абс % Абс % Абс % Абс %

Гемитиреоидэктомия 37 6,1 107 14,1 204 19,3 220 19,7 568 16,0

Реакция щитовидной железы 472 78,0 462 61,0 559 52,8 442 39,5 1935 54,6

Тиреоидэкгомия 84 13,9 170 22,3 275 26,0 414 37 943 26,6

Биопсия при РЩЖ 6 0,9 7 0,9 7 0,7 8 0,7 28 0,8

ФФЛА+ тиреоидэкгомия 3 0,5 6 0,8 11 1,0 33 3 53 1,5

Операция Крайля 2 0,3 2 0,3 1 0,1 2 ОД 7 ОД

Удаление эктопированной щитовидной железы 1 ОД 3 0,4 2 0,2 1 0,1 7 ОД

Всего 605 100 I 757 100 1059 100 1120 100 3541 100

Параллельно с увеличением числа гемитиреоидэктомий росло число радикальных операций - тиреоидэктомии и тиреоидэктомии в сочетании с фасциально-футлярным иссечением клетчатки шеи с лимфатическими узлами В 1986-1990 году таких операций было 87 (14,4% от числа всех операций), а в 2001-2005 годах из было уже 447 (39,9%). Объяснение данного факта заключается в увеличении числа больных с многоузловым зобом, в изменение тактики, ориентированной на радикализм, возросшую частоту РЩЖ на фоне многоузлового зоба и возможность применения в качестве дальнейшего лечения радиоактивного йода.

Результаты тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии, выполненной под контролем УЗИ, сопоставлены с данными гистологического исследования (табл. 2). Причем у 13 (5,5%) пациентов цитологическое исследование выполнено интраоперационно

Таблица 2

Результаты цитологического и гистологического исследований у больных узловыми

формами зоба

Гистологический диагноз Результаты цитологического исследования Всего

Зоб Аденома Подозрение на рак

Макро-микро фолликулярный коллоидный зоб 94(93.1%) 7(6,9%) 101

Аденома 59(69,4%) 11(12,9°/«) 15(17,6%) 85

Рак 6(12%) 2 (4%) 42(84%) 50

Всего 159 13 64 236

Чувствительность, специфичность и точность метода в выявлении коллоидного зоба составили - 93,1%, 51,9%, 69,5% соотвественно. В выявлении фолликулярных аденом составили - 13%, 98,7%, 67,8% соотвественно В выявлении злокачественных опухолей составили - 84%, 88,2%, 87,3% соотвественно. При анализе ошибок дооперационной диагностики рака щитовидной железы выяснилось, что у пациентов с солитарными узловыми образованиями удалось поставить правильный цитологический диагноз рака до операции и установить его морфологическую форму. Цитологическая диагностика рака щитовидной железы высокоточна у больных узловым зобом, но при наличии множества узлов в силу объективных причин ее точность оставляет желать лучшего.

Эхографическая оценка измепений в лимфатических узлах шеи при патологии щитовидной железы. Ультразвуковые признаки аденомы щитовидной железы были установлены у 19 пациентов (2,7%), признаки аутоиммунного тиреои-дита (АИТ) - у 123 пациентов (17,6%), диффузный токсический зоб (ДТЗ) - у 8 пациентов (1,1%), кисты щитовидной железы - у 49 больных (7%), рак щитовидной железы - у 67 больных (9,6%), признаки аденомы паращитовидной железы - у 9 (1,3%). В 31 (4,4%) случае патология ЩЖ не установлена, эти пациенты составили контрольную группу Наибольшую группу составили пациенты с диффузно-узловым зобом (ДУЗ), в том числе ДУЗ 1-2 степени - у 100 пациентов (14,3%), диффузно-узловой зоб 1-2 степени в сочетании с АИТ - у 59 больных (8,4%); диф-фузно-узловой зоб 3 степени в сочетании с АИТ в 33 (4,7%). Узловой зоб 1 степени у 94 (13,4%), узловой зоб 1-2 ст. в сочетании с АИТ у 34 (4,9%); узловой зоб 1-2 степени у 15 (2,1%) пациентов. У большей части пациентов (70%) в ходе исследования диагноз был подтвержден морфологически, он считался окончательным Лимфоузлы шеи визуализировались у 424 (60,6%) пациентов. У 56,1% человек ЛУШ обнаружены с обеих сторон по ходу сосудистых пучков шеи, у 4% ЛУШ обнаруживались с одной стороны. С наибольшей частотой ЛУШ визуализировались при диффузном токсическом зобе (87,5%), аутоиммунном тиреоидите (77,2%) и аденоме околощитовидной железы (77,8%), с наименьшей - при узловом зобе (45,0%), кистах (45,9%) и аденомах щитовидной железы (47,4%). Мс1 при аденомах и раке щитовидной железы достигает 28 - 34 мм, при диффузно - узловом зобе М<1 лимфатических узлов несколько меньше 15-22 мм. При сравнении М±т размеров ЛУШ максимальное значение отмечено при раке щитовидной железы, диффузном токсическом зобе и аденомах щитовидной железы (табл 3). При узловых формах зоба и при отсутствии патологии средний размер ЛУШ был меньше. В каждом конкретном случае размеры ЛУШ при узловых формах зоба и опухолях щитовидной железы могут значительно варьировать что представляет значительные трудности для трактовки результата УЗИ и диагностики на догоспитальном этапе.

Таблица 3.

Размеры лимфатических узлов шеи при патологии щитовидной железы

Морфологическая форма Размер лимфоузлов (мм) М+т (мм)

М<1 (шах) Мё (тт)

Аденома ОЩЖ (п-7) 17 5 9,14+4,67

Аденома ЩЖ (п«9) 28 5 12,4±7,5

АИТ(п-95) 21 4 11,4+4,3

Без патологии (п=29) 20 б 12,1+3,9

Диффузно-узловойзоб 1-2 сг (п=4б) 19 3 10,5±3,б

Диффуэно-уаловойзоб 1-2 сг + АИТ (п=44) 21 5 11,4±4,2

Диффузно-узловой зоб 3 сг (п=3 0) 17 4 10,2±2,9

Диффузно-узловой зоб 3 ст + АИТ (п-20) 20 6 10,8+3,8

ДТЗ (п=7) 18 8 14,4±3,9

Кисты ЩЖ(п=24) 20 5 10,9±3,7

РЩЖ(п=42) 34 4 13,9+6,7

Узловой зоб 1 ст (п-36) 22 4 11.044.1

Узловой зоб 1 -2 ст+АИТ (п=22) 16 6 10,5+2,9

Узловой зоб 1-2 ст (п-13) 15 2 10,4+4,0

У 291 пациентов (68,6%) форма ЛУШ оценена как «овальная» «Шаровидная» форма зарегистрирована у 114 (26,9%) человек

У 4% больных врач УЗ - диагностики применил термин «продолговатые», а у 0,5% - «булавовидные». Такая форма лимфатических узлов встречалась при злокачественных опухолях щитовидной железы.

При сравнении размеров лимфоузлов и их формы, наиболее часто «овальная» форма встречается при аутоиммунном тиреоидите, в 69 (16,3%) случаях, средний размер ЛУШ составил 12,6 ± 3,2 мм. Реже всего овальная форма наблюдалась при аденомах околощитовидной железы 4 (0,9%), средний размер ЛУШ составил 12 + 4,2 мм. «Шаровидная» форма чаще всего обнаружена при аутоиммунном тиреоидите, в 22 (5,2%), средний размер - 6,1 ± 1,7 мм. В 1 случае такая форма лимфоузлов была выявлена при диффузном токсическом зобе. «Булавовидная» форма была диагностирована лишь в 2 (0,5%) случаях (рак щитовидной железы), средний размер составил 19,5 ±2,1 мм. «Продолговатая» форма чаще выявлялась при раке щито-

видной железы - в 9 (2,1%) случаях, средний размер составил 20,7 ± 5,6 мм (р>0,05) Реже всего «продолговатая» форма ЛУШ выявлялась при диффузно-узловом зобе В степени на фоне аутоиммунного тиреодита - 1 случай, диаметр лимфоузла при этом составил 20 мм. Таким образом, наибольшие размеры лимфоузлов шеи и изменение их формы выявляются при злокачественном процессе в щитовидной железе. Лимфоузлы шеи при раке щитовидной железы (73,8%), доброкачественных опухолях ЩЖ (77,7%) и аутоиммунном тиреоидите (71,6%) почти в равных долях, при ультразвуковом исследовании выявлялись в виде гипоэхогенных узлов и чуть более чем в Уз случаев (26,2%; 22,3% и 28,4% соответственно) - в виде изоэхогенных узлов (табл. 4). Противоположные отличия наблюдались при узловом зобе, диффузно-узловом зобе и узловом зобе на фоне аутоиммунного тиреоидига (р<0,05) Лимфатические узлы при злокачественных новообразованиях имели однородную эхост-руктуру в 76,2% случаев, при остальной патологии однородная структура ЛУШ отмечалась у всех пациентов

Таблица 4

Эхографические признаки изменения лимфатических узлов шеи при различных за_болеваниях щитовидной железы__

Эхограф ическая оцет а лимфатических узлов Заболевание щитовидкой железы

рак Смешанный зоб + АИТ Диффузно-узловой зоб Узловой зоб аденома Аутоиммунный тиреои-диг

Гипоэхогенный 31 (73,8%) 55 (63,9%) 43 (56,6%) 29(59,2%) 7 (77,7%) 68 (71,6%)

Изгахогенный 11(26,2%) 31 (36,1%) 33 (43,4%) 20 (40,8%) 2(22,3%) 27 (28,4%)

Однородный 32 (76,2%) 84(97,7%) 76 (100%) 48 (97,9%) 9 (100%) 92(96,8%)

Неоднородный 10(23,8%) 2(2,3%) _ 1 (2,1%) - 3 (3,2%)

Всего п-42 (100%) п-86 (100%) п=76 (100%) п-49 (100%) п»9 (100%) п-95 (100%)

При злокачественных опухолях в 23,8% лимфатические узлы шеи имели неоднородную эхострукгуру, при аутоиммунном тиреоидите неоднородные лимфоузлы встречались в 3,2% случаев С одинаковой частотой неоднородные лимфатические узлы шеи встречались при узловом зобе и зобе на фоне АИТ (2,1% и 2,3% соответ-

15

ственно) В случае же доброкачественных опухолей и диффузно-узлового зоба неоднородные лимфоузлы не были обнаружены. Нечеткость границ не является па-тогномоничным признаком рака, но все же позволяет с большей степенью вероятности заподозрить злокачественный процесс

В связи со сложностью трактовки ультразвуковой семиотики лимфатических узлов шеи дополнительно была оценена специфичность теста определения ТГ в смыве иглы при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы и раке щитовидной железы. Изучение возможностей методики определения уровня ТГ в смыве из иглы при диагностике регионарного метастазирования в лимфатические узлы шеи было выполнено у 69 больных с доброкачественными заболеваниями и установленным РЩЖ (табл. 5)

Таблица5.

Распределение пациентов с РЩЖ (по системе ШМ) и доброкачественными заболе-

ваниями щитовидной железы (ДЗЩЖ)

Содержание ТГ в смыве иглы N ДЗЩЖ

N0 N1 N2

Более 300 нг/мл 2 4 7

40 - 230 нг/мл 4 3 2 2

10-40 нг/мл 2 1 3 1

Норма 4 1 - 33

Итого 12 9 12 69

При определении содержания ТГ в смыве из иглы при пункции лимфатических узлов под контролем УЗИ отмечается высокая вариабельность показателей (от О до более 300 нг/мл). Выраженное повышение уровня ТГ (более 300 нг/мл) в смыве из пункционной иглы было установлено у 13 пациентов, все они ранее оперированы по поводу РЩЖ. У всех 11 пациентов были установлены признаки метастатического поражения лимфатических узлов шеи. Уровень опухолевого маркера в диапазоне от 40,0 до 230 нг/мл. был установлен в 11 случаях. В 6 (53%) случаях при гистологическом исследовании были верифицированы метастазы ДРЩЖ. По итогам предварительного обследования все 24 человека с высоким уровнем ТГ были оперированы. Метастазы ПРЩЖ подтверждены у 17 (70,8%) пациентов, у шести пациентов установлен лимфаденит, в одном случае - сиалоадениг.

Анализ генетически поврежденных тироцитов при узловой патологии щитовидной железы. Во всех изученных случаях тиреоидная паренхима представлена преимущественно одноядерными клетками, изредка встречаются дву-ядерные и митотически делящиеся тироциты. Микроядра встречаются преимущественно в одноядерных клетках, в качестве единичных редких находок они могут обнаруживаться и в двуядерных тироцитах. В среднем 96% микронуклеированных клеток содержали 1 и не более 4% - 2 микроядра. Результаты количественного анализа микронуклеированных тироцитов свидетельствуют, что при всех изученных видах доброкачественной узловой патологии щитовидной железы при сравнении показателей в ткани узла и вне его статистически достоверных различий не установлено (р>0,05), средние величины показателей находились в интервале 0,10,3% (табл. 6). Эти значения соответствуют спонтанному уровню содержания аберрантных тироцитов в ЩЖ интактных крыс, а также ряда других высокоспециализированных клеточных популяций (кроветворные клетки, гепатоциты) у человека и лабораторных животных. Для клеток с фрагменгированными ядрами обнаруживается тенденция к преобладанию концентрации данного вида клеток в ткани вне узла, однако, как и в случае с микроядрами, средние значения находились в интервале 0,1-0,3%.

При папиллярном раке ЩЖ (табл. 7) средняя частота микронуклеированных тироцитов в опухолевом узле составила в среднем 0,4%, а клеток с фрагментацией ядер - достигала 1.5%. Однако в ткани вне опухоли, взятой как из одноименной, так и из противоположной долей, содержание клеток с микроядрами оказалось существенно выше - в среднем в 2,4 раза (0,93-1,0%; р<0,05). Частота клеток с фрагментацией ядер во всех изученных участках также сохранялась на достаточно высоком уровне (1,3-1,5%), достоверных региональных различий этого параметра не выявлено (р>0,05).

Таблица б

Содержание аберрантных тироцитов при доброкачественных узловых заболеваниях щитовидной железы

Диагноз Число наблюдений (п) Клетки с микроядрами, % Клетки с фрагментацией ядер, %

а (ткань узла) Ь (ткань вне узла из той же доли) а (исань) узла Ь (ткань вне узла из той же доли)

Диффузно-узловой токсический зоб 4 0,05 + 0,03 0,15 + 0,06 0,05 + 0,03 0,15 + 0,06

Фолликулярная аденома 3 0,17 + 0,04 0,18 + 0,07 0,18 + 0,04 0,22 + 0,07

Макро- микрофолликулярная аденома 4 0,18 + 0,05 0,30 + 0,04 0,13 + 0,06 0,35 + 0,07*

Узловой коллоидный зоб 5 0,08 + 0,04 0.10 + 0,04 0,11 + 0,04 0,22 + 0,04

Средние значения по группе наблюдений 16 0,11 + 0,02 0,18 + 0,04 0,11 ± 0,02 0,24 + 0,03*

Примечание * - р<0,05 по сравнению с тканью узла (а )

Распределение микроядер по размерным классам их площади представлено на рисунке 1. При гамма-облучении, вызывающем преимущественное повреждение хромосом (кластогенный эффект), выявляются только мелкие микроядра (0,03-0,19 от суммарного объема ядерного аппарата аберрантной клетки). Введение колхицина, приводящее к избирательному поражению митотического аппарата клетки (анеугенный эффект), приводит к появлению более крупных микроядер (0,19-0,43 от суммарного объема ядерного аппарата аберрантной клетки)

Таблица 7

Содержание аберрантных тироцитов при раке щитовидной железы

Клетки с микроядрами, % Клетки с фрагментацией ядер, %

Диагноз Число наблюдений (п) а (ткань узла) Ь (ткань вне узла из той же доли) с (ткань вне узла из противоположной доли) а (ткань) узла Ь (ткань вне узла из той же доли) с (ткань вне узла из противоположной доли)

Папиллярг-ый рак 8 0,40 + 0,06 0,93 + 0,07* 1,00 + 0,11* 1,46 + 0,20 1,32 ±0,09 1,49 + 0,22

Фолликулярный рак 1 0,3 0,55 - 1,3 1,6 -

Средние значения по группе наблюдений 9 0,39 + 0,05 0,88 + 0,08» 1,00 + 0,11* 1.44 ± 0,17 1,36 + 0,09 1,49 + 0,22

Примечание * - р<0,05 по сравнению с тканью узла (а )

Рис 1. Гистограммы распределения микроядер по классам площади (А - мелкие, В - крупные) По оси абсцисс - средняя площадь микроядра в относительных единицах (за 1,0 принята общая площадь ядерных структур аберрантной клетки), по оси ординат - % клеток каждого класса

Анализ размерных классов микроядер при папиллярном раке ЩЖ у человека также показал отчетливое преобладание мелких микроядер класса А (79% от их общего числа), что свидетельствует о преимущественно кластогенном механизме повреждения генетического аппарата тиропитов. Однако, наряду с мелкими микроядрами отмечено появление класса крупных микроядер (класс В), предположительно происходящих из целых хромосом вследствие повреждения митотического аппарата (анеугенный эффект). Эти наблюдения хорошо коррелируют с данными Mitsutake et al. (2005), обнаруживших, что в культуре опухолевых тироцитов индукция экспрессии гена BRAF (мутация этого гена - наиболее частый тип генетических повреждений при спорадическом папиллярном раке ЩЖ) приводит к отчетливому увеличению частоты клеток с микроядрами.

На основании анализа данных литературы и результатов проведенного исследования, наиболее вероятный вариант этапов формирования тироцитов с микроядрами и их дальнейшей судьбы при развитии рака ЩЖ может быть представлен в виде следующей схемы (рис.2.).

Появление тироцитов с микроядрами

(класто- и анеуямиый эффеюЬ)

Развитие нестабильности хромосом

Мутация BRAF

N Mitsutake et al (Cáncer Res 2005, v 65 p 2455-73)

\

Л.

/

á.S , / \ Л )

Анеуплоидия

)

Г

, у

{

1......

Развитие очагов тиреоидной неоплазии

Мктоген- ; ныв

стимулы'

(ТТГ,

факторы 1 , роста) ,

Рис 2. Предполагаемые этапы формирования тироцитов с микроядрами и их дальнейшей судьбы при развитии рака ЩЖ.

Применение радио йодтера пи и в лечении заболеваний щитовидной железы. При оценке гистологической структуры опухолей у пациентов, проходивших РИТ, было отмечена, что наибольшее число пролеченных больных имели папиллярный рак РЩЖ - 64,3% пациентов. Фолликулярный рак ЩЖ был установлен в 25% случаев, а медуллярный РЩЖ - у 10,7% (рис 3).

О пагшллфный ЕЯ фолликуляр ны й □ медуллярный

Рис. 3 Морфологическая структура РЩЖ у пациентов, Прошедших радиойодтерамию.

Согласно классификации 'ШМ (1ЛСС, АЮС 2002) больные распределились следующим образом: I стадия -7 человек (25,9%), II ст. - 3 человека (11,1%), III ст

- 4 человека (14,8%), 1Уа ст. — 11 человек (40,7%), 1УЬ и I Ус - по одному пациенту соответственно. Метастазы в лимфатические узлы шеи имелись у 12 (44,4%) пациентов, отдаленные метастазы (М1) - у одного больного. Пациентам, отобранным для РЙТ, были выполнены радикальные операции по удалению первичной опухоли и метастатических очаюв.

При обследовании пациентов выяснилось, что при первом курсе чаще использовалась лечебная доза 60-70 мКи {2590МБк) 1-1 31. Больные прошли от 1 до .5 курсов радиойодтерапии: 1 курс - 14 человек (51,9%), 2 курса - 9 человек (33,3%). 3 курса

- 4 человека (14,8%), а в последующем наблюдались у эндокринолога я онколога по мест-у жительства

Повторные курсы радиойодтерапии (13 человек) проводились через 3-6 месяцев больным ДРЩЖ при наличии очагов патологической фиксации РФП, а также через 6-12 месяцев взросль[м больным ДРЩЖ с регионарными и отдаленными метастазами при наличии очагов патологической фиксации РФП. В исследуемой группе пятилетняя выживаемость составила 93,6%. Умерла одна пациентка 79 лет с I Ус стадией (Т4аМ 1 вМ1). Частота рецидивов составила - 0%.

ВЫВОДЫ:

1. За последние 20 лет число радикальных операций выросло в б раз, как при многоузловом зобе, так и при раке щитовидной железы, что снижает риск возникновения рецидива заболевания.

2. Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия под контролем ультразвука, являясь одним из самых эффективных предоперационных методов ди-

,. ч агностики (чувствительность 56-97%), не дает полной информации о морфологии узловых образований, что требует в сомнительных случаях применения других методов верификации

3 Обнаружение при ультразвуковом исследовании увеличенных и измененных по форме лимфоузлов на догоспитальном этапе является поводом для дальнейшего обследования пациента и исключения злокачественного процесса в щитовидной железе, независимо от размера узлов в железе и ее объема

4 Определение содержания тиреоглобулина в биопунктате лимфатического узла позволяет в 97% случаев диагностировать регионарные метастазы дифференцированного рака щитовидной железы, что указывает на необходимость его применения на дооперационном этапе наряду с цитологическим методом исследования.

5. При доброкачественной узловой патологии щитовидной железы содержание генетически поврежденных тироцитов, идентифицируемых по наличию микроядер или ядерных фрагментаций, составляет 0,1-0,3% как в узле, так и в ткани вне узла. Выраженное повышение концентрации аберрантных клеток в тиреоидной паренхиме обнаружено только при раке щитовидной железы. Содержание микронуклеированных тироцигов в наибольшей степени возрастает в 2,4-5 раз преимущественно в ткани вне узла как на стороне поражения, так и в противоположной долях

6 Использование радиойодтерапии после адекватного хирургического вмешательства позволяет предотвратить развитие местных рецидивов, прогрессировать регионарных и развитие отдаленных очагов РЩЖ Пятилетняя выживаемость у пациентов получавших радиойодгерапию составляет - 93,6%

Практические рекомендации

1. В сложных диагностических случаях кроме тонкоигольной аспирационной

пункционной биопсии под контролем УЗИ показано срочное интраопераци-онное гистологическое исследование.

2. При наличии подозрения на метастатический процесс в лимфатических узлах шеи необходимо определение тиреоглобулина в биопунктате лимфоузлов

3. Радиойодаблация показана взрослым больным ДРЩЖ при обнаружении отдельных метастазов в легких, костях, других органах и тканях (стадия рТ1-4N1MO-1) после оперативного удаления ЩЖ, при доказанном экстратирео-идном распространении опухоли и множественных регионарных метастазах (стадия рТЗ-Т4; pNl) после оперативного лечения.

4 При распространенности опухолевого процесса TlaNOMO допускается выполнение гемитиреоидэктомии (удаление пораженной доли, перешейка и медиальной части противоположной доли). Далее - назначают супрессивную гормональную терапию L-Тироксином из расчета 2,5 - 3,3мкг/кг массы тела в сутки с последующим наблюдением. 5. Необходимо открытие центров радиойодтерапии, что позволит осуществлять лечение пациентов с заболеваниями щитовидной железы согласно мировым стандартам.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Агамов А Г., Александров Ю.К., Беляков И.Е. Диагностика, лечение и послеоперационное наблюдение больных с диагнозом рак щитовидной железы // Новости здравоохранения. - Ярославль -2003.-№2.-С. 18-23.

2. Александров Ю.К., Беляков И.Е., Беляков Е И., Мартышева A.B., Сихарулидзе Э.Н.Онкологическая настороженность при многоузловом зобе //Актуальные вопросы хирургии -Ярославль -2003. - С. 13 - 16.

3. Александров Ю.К., Речкина ОП, Беляков ИЕ., Лейнова Е.В. Лабораторная оценка подбора препаратов для заместительной терапии у пациентов с аутоим-

мунным поражением тиреойдного остатка // Современные аспекты лабораторной диагностики. - Ярославль -2003.-С 61-62

4. Александров Ю.К., Речкина О П , Беляков И.Е Возможности метода определения тиреоглобулина в пунктате из лимфатических узлов шеи для выявления метастазов рака щитовидной железы // Актуальные вопросы клинической эндокринологии Ярославль-2004.-С 107-110.

5. Беляков И.Е. Комбинированное лечение рака щитовидной железы // Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА. - Ярославль. - 2005. - С 104 -105

6 Беляков И.Е. Эхография в дифференциальной диагностике лимфоаденопатий при заболеваниях щитовидной железы // Сборник научных трудов и молодых ученых ЯГМА. - Ярославль -2006 - С 62-64.

7. Голдобин В.А, Беляков И.Е Этапы формирования хирургической тактики при заболеваниях щитовидной железы // Актуальные вопросы клинической эндокринологии. - Ярославль.-2004.-С. 115-122.

8. Кораблева Т.В., Беляков И.Е. Морфология аберрантных тироцитов в эксперименте и при узловой патологии щитовидной железы // Сборник научных трудов студентов и молодых ученых ЯГМА -Ярославль -2006.-С. 19-20.

9. Кораблева Т В , Беляков И.Е. Морфометрический анализ микроядер в аберрантных тироцитах // Применение современных методов анализа в изучении структуры и функции клетки. Материалы 8 Международного симпозиума (26-28 июня 2006 г, Архангельск). - 2006. - С. 20- 21.

Ю.Павлов A.B., Александров Ю.К., Беляков ИЕ., Кораблева ТВ.. Частота абер-рангных тироцитов при узловых заболеваниях щитовидной железы // Биологические эффекты малых доз ионизирующей радиации и радиоактивное загрязнение окружающей среды Материалы международной конференции Биорад - 2006. (28 февраля - 3 марта 2006 г., Сыктывкар). - 2006 - С. 113 - 114.

11 .Павлов А.В , Гансбургский А.Н., Кораблева Т.В , Ермакова О В , Миро Т.Л., Беляков И Е. Формирование клеток с микроядрами в паренхиме щитовидной желе-

зы под влиянием генотоксических агентов и при старении // Морфология -2006.-Т. 129 - №4. - С 97.

12.Павлов А В , Шашкина МВ , Гансбургский М А., Кораблева Т В., Беляков И.Е. Получепие изолированных клеток для цитологических и цигогенетических исследований эпителия щитовидной железы// Морфология - 2006.-Т.130 - №6 -С 81-83

13.Сенча АН, Александров ЮК., Агипитов Ю.Н Возможности ультразвукового исследования в диагностике рака щитовидной железы //Тезисы IV съезда Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. - Москва - 2003. -С 20-24.

Отпечатано ООО «Аппарель-Полиграфия», г. Ярославль, ул. Свободы, 34-в, т.(4852) 97-30-30 тираж 100 шт 26 12.2006 г. Заказ № 1113

Проблема диагностики и лечения пациентов с доброкачественными н злокачественными -заболеваниями щитовидной железы является одной из самых актуальных в современной медицине. По данным ВОЗ число больных с этой патологией прогрессивно увеличивается Ожидаемые позитивные результаты программ по устранению йодного дефицита н дисбаланса мнкро-нутриентов не привели к значимому уменьшению числа люден с диффузным н узловым зобом. В настоящее время рост числа больных в значительной степени происходит за счет узловых форм зоба и дифференцированного рака (В.Г.Аристархов и соавт,, 1997, 1998, Т.Д.Евмеиова, 2001, Н.П. Володченко и соавт . 2003; В.И,Семнков, 2004). Ряд исследователей сообщают о 4 - 5 -кратном увеличении за последние годы числа больных с узловыми заболеваниями щитовидной железы (Л.А. Баранов и соавт., 1999, Н.С. Горбачева, Н М Амирова, 2002). В Москве только за 2 года прирост количества больных узловым зобом составил 66% (М,Б, Анциферов и соавт., 1997). Быстрое увеличение числа пациентов с узловыми очаговыми поражениями ЩЖ требует с учетом сложившейся ситуации выработки новых подходов, ориентированных на решение возникшей проблемы.

Необходимо признать, что увеличение числа больных с узлами ЩЖ обусловлено не только истинным ростом заболеваемости, но и улучшенной диагностикой вследствие широкого внедрения в медицинскую практику современных методов исследования, Частота выявления узловых образований прн УЗИ у пациентов, обследуемых с профилактической целью, достигает 11% -50% (Н.С. Кузнецов и соавт., 2003, S. Егжа et а]. 1994, A. Brander ei а!. 2000, В. Burguera, Н, Gharib, 2000). Широкое распространение получили современные диагностические методы и диагностические комплексы, заставившие пересмотреть подход к выбору диагностической н лечебной тактики как при узловом зобе, так и прн раке щитовидной железы (М.Ф. Зарнвчатскин, 2001).

Однако совершенствование диагностических визуализирующих методик не решает всех проблем патологии щитовидной железы. Острота проблемы заключается а том, что злокачественные опухоли щитовидной железыt особен но на ранних стадиях, протекают под маской доброкачественных узловых заболеваний (Р.В. Аристархов,2002). Поданным сводных исследовании рак в узловых формах зоба диагностируется с частотой от 2,8% до 54,2% (ЕАВщина, 2001). Взаимосвязь между злокачественными н доброкачественными процессами в щитовидной железе является предметом неутнхаю-щнх дискуссий, продолжает обсуждаться роль доброкачественных заболеваний в генезс рака (А-И. Пачес. P.M. Пропп, 1995, ЛП. Котсльннкова н соавт, 1997. С О. Подвязников, 1999, С.В. Яйцев, 2000, Б.М. Анохин н соавт., 2001, П.А. Кузнецов и соавт., 2002, S,K. Grebe е» а!,, 1995, F. Russo el at., 1997, E. Papini et al., 1998). Сложность и неоднозначность научных данных, появившихся в печати за последние двадцать лет, не позволяют рассматривать проблемы упрощенно, Отношение врачей различных специальностей к узловым заболеваниям щитовидной железы остается неоднозначным, подчас противоположным, Не существует единого общепризнанного протокола обследования и лечения больных с узловыми заболеваниями щитовидной железы. Это ярко подтверждают результаты анкетного опроса членов Европейской и Американской Ассоциаций Тнреондологов (F,N, Bcnnedbaek et а!. 1999, SJ, Bonnema el al., 2000, 2002), а также недавно проведенное анкетирование Российских эндокринологов (Г,А, Мельниченко, В.В. Фадеев, 2003). На вопрос относительно лечебно-диагностической тактики при узловых заболеваниях щитовидной железы получено множество противоречивых ответов,

Больше всего споров ведется по вопросам диагностики и лечения узлового зоба (Е.А. Трошина, 2001)' ^го особенно значимо сейчас, когда появились убедительные данные об увеличении частоты рака щитовидной железы при многоузловом зобе. Все чаше патологический процесс в щитовидной железе носит многоузловой характер и даже в случае пальпаторного выявления сол«тарного узла, при более глубоком исследовании, часто выявляются более мелкие, множественные образования. Ранее широко распространенное мнение о низкой онкологической опасности мнотоузлового зоба в действнтсльности не подтверждается- Существуют иепальпнрусмые ("скрытые") карциномы, диаметром не более I см, которые могут отличаться агрессивным течением, проявляющимся в бурном мстастазнрованнн. Такие опухоли часто скрываются срели множества доброкачественных узлов в одной или обеих долях щитовидной железы (A.M. Шулутко с соавт,, 2002), Признанием существования не только РЩЖ на фоне многоузлового зоба, но и ыультнцентри-ческого роста РЩЖ является введение в классификацию ВОЗ (TNM) соответствующей формы заболевания.

Исследования последних лет показали, что в настоящее время создались условия (Йодный дефицит, техногенные влияния, стимулирующее действие гойтерогенов, снижение иммунитета) приводящие к возникновению в щитовидной железе повреждений на клеточном уровне, конечным -этапом которых является нарушение стабильности генома тироцнтов и формирование РЩЖ (D.L. Learoyd et aL2000; F. Moretri el al.,2000). Повреждения генома часто сопровождаются разрывами хромосом и могут быть визуализированы с помощью цитогенетнческого метода анализа микроядер (W.Schmid,1975; А,Д. Дурнев, С.Б. Середеянн,1998). Ранее экспериментально продемонстрировано. что микроядерный тест на модели предварительно стимулированных к размножению фолликулярных тироцнтов крыс в опытах in vivo является информативным методом оценки интенсивности влияния геиотокенчных агентов на тнреондную паренхиму, позволяющим выявлять кумулятивный эффект субпороговых доз мутагенов (М.А. Гансбургский,2005: А.В. Павлов с соавт.,2006). В плане дальнейшего развития тгнх исследований большой интерес представляет оценка информативности подсчета содержания тироцнтов с мнкроядрами, как одного из возможных морфологических критериев раннего выявления и дифференциальной диагностики узловых поражений ЩЖ.

Раннее распознавание рака ЩЖ. особенно на фоке многоузлового зоба представляет значительные трудности. Ни один из существующих методов исследовании не позволяет достоверно дифференцировать доброкачественные и злокачественные заболевания щлтовилной железы. Выход видится в комплексной оценке изменений, происходящих в организме в целом. При раке щитовидной железы в первую очередь изменения происходят в близлежащих органах и тханях. Именно изменения со стороны трахеи, пищевода, лимфатических сосудов и узлов подчас являются первыми сигналами о неблагополучии в щитовидкой железе.

Изменения со стороны лимфатических узлов шеи при заболеваниях щитовидной железы отмечаются многими исследователями, в первую очередь специалистами ультразвуковой диагностики (B.C. Паршин, 2002). Описательный характер большинства исследований не позволяет дать четкие рекомендации по использованию данных УЗ - диагностики лимфатического аппарата шен. Вместе с тем на основании обследования лишь лимфатических узлов шен возможна четкая верификация рецидива РЩЖ или метастатического процесса. Существенно возможности повышаются при использовании комплекса диагностических методик, дополняющих и уточняющих друг друга (В.А. Голдобин, 2004).

Выбор метода лечения при узловых заболеваниях щитовидной железы и РЩЖ представляет один из наиболее сложных вопросов. Часть хирургов считают необходимым раннее хирургическое удаление как одиночных, так и множественных узловых образований, подходя к вопросу с позиции онкологической настороженности (А.Ф. Романчишен н соавт., 2001; А-И, Пачес, Р.М, Пропп, 2004; Р.А. Галкин и соавт., 2000; С.В. Иванов и соавт., 2002, Е.М. Благнтко и соавт., 2003, A. Ro] 1а, 1995). Другие считают многоузловой зоб компенсаторной реакцией, направленной на поддержание постоянной концентрации тиреоидных гормонов в условиях йодного дефицита (П.С, В с тш ев и соавт., 2003). В связи с этим звучат призывы к снижен ню оперативной активности. Основные трудности возникают при выборе метода лечения коллоидного зоба. Хотя в отношении объема операции при РЩЖ также существуют различные мнения. Существенное изменение в подходах к лечению заболеваний щитовидной железы наметилось в России за последние

10 лет в связи с попытками более широкого использования радиоактивного йода. Патогенетический характер лечения позволяет существенно уменьшить агрессивность лечения и повысить качество жизни пациентов после операции. При всей перспективности метод раднойодтераиин в России используется лишь в МРНЦ РАМН, проведение лечения пациентов из других регионов представляет определенные организационные и тактические сложности. Анализ решения этой проблемы на примере лечебных учреждений, удаленных от г. Обнинска, может служить предметом изучения и представлять практический интерес.

Цель исследования - разработка системы мероприятий, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с заболеваниями щитовидной железы на основании углубленного изучения особенностей зтиопатогенеза, расширения комплекса диагностических методов и оптимизации послеоперационного периода.

Задачи исследовании

1. Проанализировать изменения хирургической тактики в лечении пациентов с заболеваниями щитовидной железы за 20 лет.

2, Изучить возможности современных методов дооперааноннон верификации при отборе пациентов на оперативное лечение с многоузловым зобом и раком щитовидной железы.

I, Изучить зхосемиотнку поражения лимфатических узлов шеи при различных заболеваниях щитовидной железы,

4. Оценить специфичность теста определения тиреоглобулкна в смыве иглы при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы и раке щитовидной железы.

5. Изучить выраженность генотокснческих повреждений тнроцитов при различных заболеваниях щитовидной железы.

6. Изучить отдаленные результаты использования метода раднойодтера-пин в лечении пациентов с заболеваниями щитовидной железы-Работа выполнена в Дорожной клинической больнице ст. Ярославль Северной железной дороги ОАО «РЖД» иа кафедре хирургических болезней педиатрического факультета и кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Ярославской государственной меди ни не кой академии в рамках программы по совершенствованию медицинской помощи пациентам с патологией щитовидной железы.

Наущая новизна результатов исследования Впервые в клинике количественно изучен феномен образования тироцнтов с микроялрамн в у пациентов с узловым зобом н злокачественными опухолями щитовидной железы, При папиллярном раке продемонстрирован мультнцентрнчый характер усиленного образования аберрантных тироцнтов преимущественно в тканн вне узла по всей железе

Впервые проведен статистический анализ ультразвуковых признаков лнмфаденопатнй у пациентов с заболеваниями щитовидной железы. На основе критериев эхолокации лимфатических узлов шеи предложена система комплексной оценки нх поражения,

Практическая значимость работы На основе анализа 20-легинх результатов работы хирургического стационара доказано влияние изменившейся диагностической тактики на подходы к оперативному лечению больных с заболеваниями щитовидной железы, Систематизирована эхосемнотика лимфатических узлов шеи при различной патологии щитовидной железы по данным ультразвукового исследования, Доказана высокая специфичность теста определения тиреоглобулниа в смыве иглы при выявлении мстастазон дифференцированного рака шнтовидной железы. Разработана система комплексного лечения с использованием радиоактивного йода и мониторинга пациентов с раком щитовидной железы под совместным контролем двух лечебных учреждений. Феномен увеличения частоты аберрантных тнроцитов при цитологическом исследовании может являться:

• одним из прогностических критериев, указывающих на повышенный риск злокачественной неопластнческой трансформации тнрсондной паренхимы,

• поводом для углубленного обследования пациента и исключения злокачественного процесса в щитовидной железе. теоретическим обоснованием целесообразности радикального характера операций при папиллярном раке ЩЖ,

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди пациентов, оперированных по поводу заболеваний щитовидной железы, ведущей тенденцией на протяжении последних двух десятилетни является возрастание доли случаев с опухолями щитовидной железы и уменьшение случаев - с аутоиммунным тиреоиднтом и кистами щитовидной железы,

2. Оценка состояния лимфатических узлов шеи и верхнего средостения должная являться обязательным компонентом обследования пациентов с доброкачественными узлами и раком щитовидной железы.

3. Выраженное повышение частоты генетически поврежденных тнроцитов, идентифицируемых по наличию мнкроядер или ядерных фрагментяцнй, характерно только для рака щитовидной железы. Содержание микрону кленрованных клеток в наибольшей степени возрастает преимущественно в ткани вне узла но всей железе.

4. Использование раднойодтерапин после адекватного хирургического вмешательства позволяет предотвратить развитие местных рецидивов, прогрессирование регионарных и развитие отдаленных очагов РЩЖ.

12

Результаты исследования позволяют говорить о высокой клинической оценке метода определения ТГ в смыве иглы при метастатическом поражении лимфатических узлов при ДРЩЖ. Вместе с тем, определяющим моментом эффективности методики, является качество ультразвукового исследовання. показатели эффект»!аноста которого достаточно спорны- В данной ситуации ультразвуковое исследование выполняет вспомогательную роль - визуализации патологического очага и оценки техники выполнения забора материала для нсследовання

Проведенное исследование показало, что при всем существующем многообразии методов диагностики поражения лимфатических узлов прн заболеваниях щитовидной железы их комплексная оценка неоднозначна.

Как показало исследование, при выявлении метастазов ДРЩЖ в лимфатические узлы шеи ультразвуковое исследование дает информацию о количестве, размерах, структуре и эхогенностн лимфатических узлов, что подчас трудно трактовать односложно.

79 Глава 5

Морфологический анализ генетически поврежденных тироцнтов прн узловой патологии щитовидной железы

5.1. Морфологические варианты аберрангных клеток н их частота прн разных визах патологни органа

Во всех изученных случаях тиреондная паренхима представлена преимущественно одноядерными (рнс.17а) клетками, изредка встречаются двуялерные (рис. 17б) и мнтотнческн делящиеся (рис. 17я) тнроциты.

Морфологическая идентификация генетически поврежденных клеток в ЩЖ человека представляет определенные сложности Вследствие достаточно часто встречающихся инвагинацнй, складок и выпячиваний ядерной оболочки тироцнтов (особенно прн папиллярном раке) диагностнка микроядер требует повышенного внимания. В случае, когда мнкроядра на мазке накладываются на основное ядро и обе ядерные структуры имеют одинаковую оптическую плотность, бывает сложно отличить его от фрагментации ядра. Поэтому в качестве микронукленрованных клеток учитывали тнроциты с мнкроядрамн, лежащими изолированно от основного ядра. Кроме того, отдельно учитывали тнроциты с выростами и фрагментацией ядер (рис.18). Последний феномен описан в культуре клеток при длительном действии мутагенов, как один из морфологических эквивалентов генотоксическнх повреждений (JLE. С ал ьн н ко ва с соавт., 1988). В эту группу относили и спорные случаи наложения микроядра на основное ядро.

Морфология микроядер в тнроцнтах существенно варьирует: более мелкие мнкроядра нз-за преобладания конденсированного гетерохроматина чаще выглядят пикногнчными (рис.17 г-*). Более крупные из них по структуре хроматина обычно близки к основным ядрам (рис, 17 к, л), реже они содержат преимущественно тонкодисперсный эухроматин н поэтому выглядят оптически более светлыми (рис.17 в Г i*. 9 ж щ • j щ Ш л * и

Рис. 17. Морфологически неизмененные одноядерные (л), двуядерные (б) и митотически деги/щиеся (9) тироциты Структура микроядер (стрелки) в аберрантных железистых клетках при раке щитовидной железы (е-м). Мазок изолированныхс клеток, Фикс 96% этанолом, окр, по Фельгену и нафтоловых! желты.и (а-е,и), гаглоцианин-хромовыми квасцами по Эйнарсоиу и световым зеленым (не,*) Об.90, ок. 10.

Рис. Iв. Тироциты с фрагментацией (стрелки) ядер. Мазок изолированных клеток. Фикс. 96% этанолом, окр. галло-цианим-хромовыми квасцами по Эйнарсоиу и световым зеленым (а,б,г), по Фельгену и нафтоловый желтым (в). Об 90. ок.10

Микроядра встречаются преимущественно в одноядерных клетках, в качестве единичных редких находок они могут обнаруживаться и в двуядер-ных тнроинтах (рис.Пе). В среднем 96% мнкронуклеиронянных клеток содержали 1 и не более 4%-2 мнкроядра (рнс.17лн«).

Основные ядра в аберрантных клетках сходны по микроскопическому строению с ядрами одноядерных тироцнтов, однако по сравнению с последними они более часто содержат крупные глыбкн гетерохроматнна н частично спиралнюванные хромосомы (по типу профазиой перестройки).

Результаты количественного анализа содержания мнкронукленрован-ныч тироцнтов свидетельствуют, что при всех изученных видах доброкачественной узловой патологии щитовидной железы при сравнении изученных показателей в ткани узла (а) и вне его (Ь) статистически достоверных различий не установлено (р>0,05), средине значения параметров находились в интервале 0,1-0,3% (таблица П). Эти значения соответствуют спонтанному уровню содержания аберрантных тироцнтов в ЩЖ ннтактных крыс, а также ряда других высокоспециалнзнрованных клеточных популяций (кроветворные клетки, гепатоциты) У человека и лабораторных животных (А.В. Павлов с соавт.2001,2006), Для кяеток с сегментированными ядрами обнаруживается тенденция к преобладанию концентрации данного вила клеток в ткани вне узла, однако, как и в случае с мнкроядрамн, средние значения параметров находились в интервале 0,1-0,3%.

Заключение

Вопросы диагностики и лечения угловых заболевании щитовидной железы в настоящее время остаются одними из самых актуальных в хирургии эндокринных органов. Совершенствование систем диагностики привело не только к «эпидемии» узлового зоба, но и показало несовершенство разрекламированных профилактических программ. Широкое распространение получили современные диагностические методы и диагностические комплексы, заставившие пересмотреть подход к выбору диагностической и лечебной тактики как при узловом зобе, так и при раке щитовидной железы (М Ф. За-рнвчатекнй, 2001), Современной особенностью проблемы многоузлового зоба является акцентированная онкологическая настороженность. Проблема заключается в том, что злокачественные опухоли щитовидной железы, особенно на ранних стадиях, протекают под маской доброкачественных узловых заболевании.

Это особенно значимо сейчас, когда появились убедительные данные об увеличении частоты рака щитовидной железы при многоузловом зобе. Все чаше патологический процесс в щитовидной железе носит многоузловой характер и лаже в случае пальпаторного выявления соли тарного узла, при более глубоком исследовании, часто выявляются более мелкие, множественные образования. Ранее широко распространенное мнение о низкой онкологической опасности многоузлового зоба в действительности отрицается большим количеством фактов.

Целью работы явилось разработка отдельных медицинских аспектов, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы на основании изучения особенностей этиопатогенеза. а также расширения комплекса диагностических методов и оптимизации послеоперационного периода,

Для решения поставленных задач на первом этапе был выполнен анализ изменения хирургической тактики при многоузловом зобе в Дорожной клинической больнице стЛрославль ОАО <<РЖД» за последние 20 лет, В хирургическом стационаре Дорожной клинической больницы за период с 1986 по 2005 год были выполнены 3541 операция, в том числе 1935 резекций щитовидной железы, 943 тиреондзктомии, 568 гемитнреондэктомии, а также 95 операций различного объема по поводу рака щитовидной железы. Анализ хирургической помоши больным с патологией щитовидной железы период свидетельствует о значительном увеличении количества операций (со 106 в 1987 году до 275 в 2002 году), изменении их объема и качества результатов. Стабильный уровень числа операций - в среднем 121 операция в год (106-128 операций в год) в период до 1990 года был связан с использованием применявшегося на протяжении тридцати лет диагностического алгоритма, строящегося на данных клинического осмотра и пальпации, а также сканирования с радиоактивным йодом Расширение диагностического алгоритма с обязательным использованием ультразвукового исследования и цитологического исследования обеспечило дальнейший рост числа операций на 39,7%. В период с 1996 по 2000 год количество операций выросло до 211 в год.

Из общего числа больных, лечившихся а ДКБ, на операцию были направлены с диагнозом «Узловой зоб» - 1230 пациента (34,73%), с диагнозом «Диффузно-узловой зоб» - 1515 человека (42,78%), с подозрением на опухоль щитовидной железы (в том числе и рак щитовидной железы) - 457 больных (12,91%). Обращал на себя внимание тот факт, что количество направлений с диагнозом «Аутоиммунный тнреонднт» сократилась в 10 раз, в то время как количество направлений но поводу онкологических заболеваний выросло в (0 раз. При гнетоморфологическом исследовании у 2221 (62,7%) больных установлен коллоидный зоб, у 427 (12,1%) - рак щитовидной железы, у 412 (11,6%) - аденома щитовидной железы, Причем основной прирост раков и аденом щитовидной железы приходится на период, начиная с 1999 года. За это время были прооперированы 27] пациенте аденомами щитовидной железы и 277 человек по поводу рака шнтовидной железы, что составило соответственно 17,3% и 17,7% от числа всех операций.

Уменьшение относительного числа операций по поводу кистозио-коллоидного зоба явно прослеживается в динамике (с 73.1% в 1986 году ДО 64.6% в 1994 году н 52,5% в 2005 году). Оно произошло не за счёт снижения заболеваемости коллоидным зобом, а в связи с расширением показаний к консервативному лечению и внедрением а практику' мадонн вазнвных методов лечения, а также за счет возрастающего потока больных с опухолями щитовидной железы.

При анализе оперативной деятельности хирургического стационара обращает на себя внимание существенное изменение структуры оперативных вмешательств с 1986 по 2005 год. В первую очередь, отмеченные изменения казались существенного увеличения органосохраняюших операций (гемити-реоидэктомия), в 1986 году их было 4, а в 2005 году - 48.

Параллельно с увеличением числа гемнтнреондэктомнн росло число радикальных операций - тнреондзктомнн и тнреоидэктомнн в сочетании с фасииэдьно- футлярным иссечением клетчатки шеи с лимфатическими узлами. В 1986-1990 году таких операций было 87 (14,4% от числа всех операций), а в 2001-2005 голах из было уже 447 (39,9%). Объяснение данного факта заключается в увеличении числа больных с многоузловым зобом, в изменение тактики, ориентированной на радикализм, возросшую частоту РЩЖ на фоне многоузлового зоба и возможность применения в качестве дальнейшего лечения радиоактивного йода.

Одними нз наименее освещаемыми в литературе и незаслуженно упускаемыми на практике являются вопросы оценки состояния лимфатических узлов шеи у пациентов с заболеваниями щитовидной железы. Описательный характер большинства исследований не позволяет дать четкие рекомендации по использованию данных УЗ - диагностики лимфатического аппарата шен, Вместе с тем на основании обследования лишь лимфатических узлов шеи возможна четкая верификация рецидива РЩЖ или метастатического процесса. Существенно возможности повышаются при использовании комплекса диагностических методик, дополняющих и уточняющих друг друга (В.А.Голдобнн, 2004).

С целью кзучвНМЯ эффективности метода ультразвуковой диагностики при оценке патологии щитовидной железы н сопровождающих се изменений в лимфатических узлах шеи проведен анализ протоколов 700 ультразвуковых исследований пациентов, Ультразвуковые признаки аденомы щитовидной железы были установлены у (9 пациентов (2,7%), признаки аутоиммунного тнреоиднта (АИТ) - у 123 пациен тов (17,6%), диффузный токсический зоб (ДТЗ) * у 8 пациентов (1,!%), кисты щитовидной железы - у 49 больных (7%), рак щитовидной железы - у 67 больных (9,6%), признаки аденомы паращиго-видной железы * у 9 (1,3%), В 31 (4,4%) случае патология ЩЖ не установлена, этн пациенты составили контрольную группу.

Наибольшую группу составили пациенты с днффузно-узловым зобом (ДУЗ), в том числе ДУЗ 1-2 степени - у 100 пациентов (14,3%), днффузно-узловой зоб 1-2 степени в сочетании с АИТ - у 59 больных (8,4%); диффуз-но-узловой зоб 3 степени в сочетании с АИТ в 33 (4,7%). Узловой зоб I степени у 94 (13,4%), узловой зоб 1-2 ст, в сочетании с АИТ у 34 (4,9%); узловой зоб 1-2 степени у 15 (2,1%) пациентов. В последующем у большей части пациентов (70%) в ходе исследования (цитологического, патоморфологиче-ского) диагноз был подтвержден морфологически, он считался окончательным. Лимфатические узлы шеи (ЛУШ) визуализировались у 424 (60,6%) пациентов. У 56,1% человек ЛУШ обнаружены с обеих сторон по ходу сосудистых пучков шен (СПШ), у 4% ЛУШ обнаруживались с одной стороны. У 39,9% пациентов ЛУШ не были обнаружены во время исследования, С наибольшей частотой ЛУШ визуализировались при диффузном токсическом зобе (87,5%), аутоиммунном тиреоиднте (77,2%) и аденоме околощитовндной железы (77,8%), с наименьшей - прн узловом зобе (45,0%), кистах (45,9%) и аденомах щитовидной железы (47,4%). Изучение размеров ЛУШ при различных заболеваниях показало, что Md при аденомах и раке щитовидной железы достигает 28 34 мм (самые большие), при днффузно - узловом зобе Md лимфатических узлов несколько меньше и достигают 15-22 мм, При сравнении М±т размеров ЛУШ максимальное значение отмечено при раке щитовидной железы, оно составило 13,9±6,7 мм, прн диффузном токсическом зобе - 14,4 ± 3,9 мм н при аденомах щитовидной железы - 12,4 ± 7,5 мм. При узловых формах зоба и при отсутствии патологии средний размер ЛУШ был меньше, 10,2 ± 2,9 мм н 12,1 ± 3,9 мм, соответственно. Было отмечено, что в каждом конкретном случае размеры ЛУШ прн узловых формах зоба и опухолях щитовидной железы могут значительно варьировать - существенно различаться или быть одинаковыми, что представляет значительные трудности для трактовки результата УЗИ и диагностики на догоспитальном этапе, У 291 пациентов (68,6%) форма ЛУШ оценена как «овальная». «Шаровидная» форма зарегистрирована у 114 (26,9%) человек, У 4% больных врач УЗ - диагностики применил термин «продолговатые», а у 0,5% - «булавовидные». Эта группа больных заслуживала особого внимания, т.к. такая форма лимфатических узлов наиболее часто встречалась при злокачественных опухолях щитовидкой железы. Поэтому мы согласны с мнением, что патологически измененными должны считаться лимфатические узлы шаровидной (тенденция к округлению) и булавовидной формы.

Прн сравнении размеров лимфатических узлов и их формы, обнаружилось, что наиболее часго «овальная» форма встречается при аутоиммунном тнреоиднте, в 69 (16,3%) случаях, средний размер ЛУШ составил 12,6 ± 3,2 мм, Реже всего овальная форма наблюдалась прн аденомах околощитовндной железы 4 (0,9%), средний размер ЛУШ составил 12 ± 4,2 мм. «Шаровидная» форма ЛУШ также чаше всего обнаружена при аутоиммунном тнреоиднте, в 22 (5,2%), средний размер -6,1 ± 1,7 мм И лишь в I случае такая форма лимфатических узлов была выявлена прн диффузном токсическом зобе. «Булавовидная» форма ЛУШ была диагностирована лишь в 2 (0,5%) случаях (при раке щитовидной железы), средний размер составил 19,5 ± 2,1 мм, «Продолговатая» форма ЛУШ чаше выявлялась прн раке щитовидной железы - в 9 (2,1%) случаях, средний размер составил 20,7 ± 5,6 мм (р>0,05). Реже всего «гтрололгоаатая» форма ЛУШ выявлялась при днффузно-узловом зобе 3 степени на фоне аутоиммунного тиреоднта - ] случай. Диаметр лимфатического узла при этом составил 20 мм. Таким образом, наибольшие размеры лимфатических узлов шеи и изменение нх формы выявляются при злокачественном процессе в щитовидкой железе. Лимфатические узлы шен прн раке шнтовидной железы (73,8%), доброкачественных опухолях ЩЖ (77,7%) и аутоиммунном тнреоиднте (71,6%) почти в равных долях, прн ультразвуковом исследовании выявлялись в виде гнпоэхогенных узлов и чуть более чем в '/> случаев (26,2%; 22,3% и 28,4% соответственно) - в виде изоэхогенных узлов. Противоположные отличия наблюдались прн узловом зобе, днффузно-узловом зобе и узловом зобе на фоне аутоиммунного тиреоидита (р<0,05). Лимфатические узлы при злокачественных новообразованиях имели однородную эхоструктуру в 76,2% случаев, при остальной патологии однородная структура ЛУШ отмечалась у всех пациентов. При злокачественных опухолях в 23,8% лимфатические узлы шен имели неоднородную эхоструктуру, прн аутоиммунном тнреоиднте неоднородные лимфоузлы встречались в 3,2% случаев. С одинаковой частотой неоднородные лимфатические узлы шеи встречались прн узловом зобе и зобе на фоне АИТ (2,1% и 2,3% соответственно). В случае же доброкачественных опухолей и диффузно-узлового зоба неоднородные лимфоузлы не были обнаружены, Совершенно очевидно, что четкость границ лимфоузлов характерно для доброкачественных опухолей и большинства узловых форм зоба, Нечеткость границ не является патогномо-ничным признаком рака, но все же позволяет с большей степенью вероятности заподозрить злокачественный процесс,

В связи со сложностью трактовки ультразвуковой семиотики лимфатических узлов шен дополнительно была оценена специфичность теста определения тиреоглобулнна в смыве иглы при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы и раке щитовидной железы.

Изучение возможностей методики определения уровня ТГ в смыве из иглы при диагностике регионарного мстастазировання в лимфатические узлы шеи было выполнено у 69 больных с доброкачественными заболеваниями и установленным РЩЖ. Исследование показало, что прн определении содержания тнреоглобулнна в смыве из иглы прн пункции лимфатических узлов под контролем УЗИ отмечается высокая вариабельность показателей (от 0 до более 300 иг/мл). Выраженное повышение уровня тнреоглобулнна (более 300 кг/мл) в смыве из пункционной иглы был установлено у J3 пациентов, все они были ранее оперированы по поводу РЩЖ. Прн гистологическом исследовании у всех 11 пациентов были установлены признаки метастатического поражения лимфатических узлов шеи,

Уровень опухолевого маркера в диапазоне от 40,0 до 230 нг/мл. был установлен в 11 случаях. В 6 (53%) случаях при гистологическом исследовании операционных препаратов у этих больных были верифицированы метастазы ДРЩЖ. По итогам предварительного обследования все 24 человека с высоким уровнем ТГ были оперированы. У всех выполнялось иссечение регионарной клетчатки с лимфатическими узлами шеи. Гистологическое исследование пунктированных лимфатических узлов было выполнено во всех этих случаях. Метастазы ПРЩЖ подтверждены у 17 (70.8%) пациентов, у шести пациентов установлен лимфаденит, в одном случае - сналоаленнт.

Современные теоретические данные указывают на морфогенез доброкачественных заболевании и рака щитовидной железы является сложным процессом, важная роль в котором принадлежит повреждениям генома различной степени выраженности. В связи с этим была изучена выраженность геиотоксическнх повреждений тироцнтов прн различных заболеваниях щитовидной железы. С этой целью оценена ЩЖ 25 пациентов, взятая во время хирургических операций по поводу узловых доброкачественных (микро- и макрофоллнкулярная аденома, узловой коллоидный зоб, днффузно-узловой токсический зоб - всего 16 случаев) и злокачественных (папиллярный рак, фолликулярный рак, всего 9 наблюдений) заболеваний органа. Кроме того, с целью демонстрации кластогенного эффекта i а мм а излучения изучена ЩЖ 16 взрослых белых крыс (самцов) массой 200-240 г. В качестве стандартной модели индукции пролиферации п!роцитов использовали левостороннюю гемнтироилэктомню (А.В.Павлов,1990). Во всех изученных случаях тнрео-ндная паренхима представлена преимущественно одноядерными клетками, изредка встречаются двуядерные и мнтотн чески делящиеся тнроцнты. Мнк-роядра встречаются преимущественно в одноядерных клетках» в качестве единичных редких находок они могут обнаруживаться и в двуядерных тнро-цнтах. В среднем 96% микронукленрованных клеток содержали ] и не более 4% - 2 микроядра. Результаты количественного анализа содержания микронукленрованных тироцнтов свидетельствуют, что при всех изученных видах доброкачественной узловой патологии щитовидной железы при сравнении изученных показателей в ткани узла и вне его статистически достоверных различий не установлено (р>0,05), средине значения параметров находились в интервале 0,1-0,3%. Эти значения соответствуют спонтанному уровню содержания аберрантных тироцнтов в ЩЖ ннтактных крыс, а также ряда других высокоспециалнзнрованных клеточных популяций (кроветворные клетки, гепатоцигы) у человека и лабораторных животных (Л.В.Павлов с соавт.,2001,2006). Для клеток с фрагментированными ядрами обнаруживается тенденция к преобладанию концентрации данного вида клеток в ткани вне узла, однако, как и в случае с мнкроядрамн, средние значения параметров находились в интервале 0,14X3%.

При папиллярном раке ЩЖ средняя частота микронукленрованных тироцнтов в опухолевом узле составила в среднем 0,4%, а клеток с фрагментацией ядер - достигала t.5%. Однако в тканн вне опухоли, взятой как из одноименной. так и из противоположной долей, содержание клеток с мнкроядрамн оказалось существенно выше - в среднем в 2,4 раза (0,93-1,0%; р<0,05). Частота клеток с фрагментацией ядер во всех изученных участках также сохранялась на достаточно высоком уровне (1,3-1,5%), достоверных региональных различий этого параметра не выявлено (р>0,05). При гаммаоблучении, вызывающем преимущественное повреждение хромосом (класто-генный эффект) выявляются только мелкие мнкроядра (0,03-0,19 от суммарного объема ядерного аппарата аберрантной клетки). Анализ размерных классов мнкроядер при папиллярном раке ЩЖ у человека также показал отчетливое преобладание мелких микроядер (79% от их общего числа), что свидетельствует о преимущественно кластогеином механизме повреждения генетическою аппарата тиронитов, наблюдаемом при данной патологии. Однако, при папиллярном раке, наряду с мелкими микроядрами отмечено появление класса крупных мнкроядер (0,22-0,35 от объема ядерного аппарата аберрантной клетки), предположительно происходящих из целых хромосом вследствие повреждения митотнческого аппарата (аиеугенный эффект).

Таким образом, выраженное повышение концентрации генетически поврежденных клеток в тиреоидной паренхиме обнаружено только прн раке щитовидной железы, Прн этом содержание мнкронукленрованных тироцнтов в наибольшей степени возрастает в ткани вне уада как в одноименной, так и противоположной долях. Анализ размерных классов микроядер при данной патологии щитовидной железы свидетельствует, что нестабильность генома в аберрантных клетках проявляется в повреждении и нарушении целостности отдельных хромосом.

Одним из наиболее распространенных за рубежом методов лечения пациентов с патологией щитовидной железы является раднойодтерапня. которая в России широкого распространения не нашла. С целью обоснования более широкого использования метода раднойодтерапни в лечении пациентов с патологией ЩЖ и отработки организационных моментов нами были изучены результаты лечения радиоактивным йодом 31 пациента с РЩЖ н диффузным токсическим зобом,

Прн оценке гистологической структуры опухолей у пациентов, проходивших РЙТ, было отмечено, что наибольшее число пролеченных больных имели папиллярный рак РЩЖ - 64,3% пациентов, Фолликулярный рак ЩЖ был установлен в 25% случаев, а медуллярный РЩЖ - у 10,7%.

Согласно классификации TNM (UICC, AJCC 2002) больные распределились следующим образом: I стадия - 7 человек (25,9%), II ст. - 5 человека (11,1%). III ст. -4 человека (14,8%), IVa ст. - 11 человек (40,7%), Г\Ъ н IVc -по одному пациенту соответственно. Метастазы в лимфатические узлы шеи имелись у 12 (44,4%) пациентов, отдаленные метастазы (Ml) - у одного больного. Пациентам, отобранным для РЙТ, были выполнены радикальные операции по удалению первичной опухоли н метастатических очагов.

Прн обследовании пациентов выяснилось, что црк первом курсе чаще использовалась лечебная доза 60-70 мКи (,2S9QM£k) 1-131. Больные прошли от I до 3 курсов раднойодтерапии. I курс - 54 человек (51,9%), 2 курса - 9 человек (33,3%), 3 курса - 4 человека (14,8%), а в последующем наблюдались у эндокринолога и онколога по месту жительства.

Повторные курсы раднойодтерапии (13 человек) проводились через 3-6 месяцев больным ДРЩЖ при наличии очагов патологической фиксации РФП, а также через 6-12 месяцев взрослым больным ДРЩЖ с регионарными и отдаленными метастазами прн наличии очагов патологической фиксации РФП.

Вы полы:

1. За последние 20 лет число радикальных операций выросло в 6 раз, как при многоузловом зобе, так и прн раке щитовидной железы, что снижает риск возникновения рецидива заболевания.

2. Тонкоигольная аспнрапнонная пункинонная биопсия под контролем ультразвука, являясь одним из самых эффективных предоперационных методов диагностики (чувствительность 56-97%), не даст полной информации о морфологии узловых образований, что требует в сомнительных случаях применения других методов верификации,

3- Обнаружение прн ультразвуковом исследовании увеличенных и измененных по форме лимфоузлов на догоспитальном этапе является поводом для дальнейшего обследования пациента и исключения злокачественного процесса в щитовидной железе, независимо от размера узлов в железе и ее объема,

4. Определение содержания тнреоглобулнна в бнопунктатс лимфатического ухча позволяет в 97% случаев диагностировать регионарные метастазы дифференцированного рака щитовидной железы, что указывает на необходимость его применения на дооперационном этапе наряду с цитологическим методом исследования,

5. При доброкачественной узловой патологии щитовидной железы содержание генетически поврежденных тироцнтов, идентифицируемых по наличию микроядер или ядерных фрагментации, составляет 0,10,3% как в узле, так и в ткани вне узла, Выраженное повышение концентрации аберрантных клеток в тиреоидной паренхиме обнаружено только прн раке щитовидной железы. Содержание микронуклеиронан-ных тироцнтов в наибольшей степени возрастает в 2,4-5 раз преимущественно в ткани вне узла как на стороне поражения, так и в противоположной долях.

6. Использование раднойодтерапни после адекватного хирургического вмешательства позволяет предотвратить развитие местных рецидивов. прогрессированне регионарных и развитие отдаленных очагов РЩЖ. Пятилетняя выживаемость у пациентов получавших ралиойодтерапню составляет - 93,6%.

Прякгнчгскне рекомендации

1. В сложных диагностических случаях кроме тонкойгольной аспираци-он ной пункционной биопсии под контролем УЗИ показано срочное ин-траоперацнонное гистологическое исследование.

2. Прн наличии подозрения на метастатический процесс в лимфатических узлах шеи необходимо определение тиреоглобулнна в бнопунктате лимфоузлов.

3. Раднойодаблация показана взрослым больным ДРЩЖ прн обнаружении отдельных метастазов в легких, костях, других органах и тканях (стадия рТI-4N"IМО-1) после оперативного удаления ЩЖ, при доказанном экстратиреондном распространении опухоли н множественных регионарных метастазах (стадия рТЗ-Т4; pNl) после оперативного лечения.

4. Прн распространенности опухолевого процесса TlaNOMO допускается выполнение гемитнреоидэктомнн (удаление пораженной доли, перешейка и медиальной части противоположной доли). Далее - назначай»1 супрессивную гормональную терапию L-Тирокснном нз расчета 2,5 -З^Змкг/кг массы тела в сутки с последующим наблюдением.

5. Необходимо открытие центров раднойодтерапии, что позволит осуществлять лечение пациентов с заболеваниями щитовидной железы согласно мировым стандартам,