Клинико-морфологическая характеристика серозного рака яичников у женщин (на примере Кировской обл.)

Мильчаков, Дмитрий Евгеньевич

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Клинико-морфологическая характеристика серозного рака яичников у женщин (на примере Кировской обл.)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мильчаков, Дмитрий Евгеньевич 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологическая характеристика серозного рака яичников у женщин (на примере Кировской обл.)

На правах рукописи

Мильчаков Дмитрий Евгеньевич

КЛИНЙКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРОЗНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН (НА ПРИМЕРЕ КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ)

14.00.15 - патологическая анатомия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

ииЗи54БО

003054601

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор

Колосов Александр Евдокимович

Официальные оппоненты: член-корр. РАМН доктор медицинских наук

профессор Аничков Николай Мильевич

доктор медицинских наук

профессор Урманчеева Адилия Феттеховна

Ведущее учреждение: Российский онкологический научный центр

имени H.H. Блохина РАМН

Защита состоится «_» 2007 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДНО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава». (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». (195196, г. Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук старший научный сотрудник Соболев. A.B.

ВВЕДЕНИЕ

Сравнительный анализ данных о заболеваемости и смертности населения России злокачественными опухолями репродуктивной системы позволил определить направленность эпидемиологических показателей основных нозологических групп новообразований в разных регионах страны (Мерабишвили В.М. и соавт.,2001; Винокуров B.JL, 2004; Kurian A. W. et. al., 2005).

На сегодняшний день убедительно доказано, что рак - это полиэтиологическое заболевание, то есть его развитие не обусловлено одной причиной, а сочетанием нескольких факторов риска, в том числе и экологических. Однако основное прогностическое значение отводится как стадии опухолевого процесса, так и степени гистологической дифференцировки овариального рака (Колосов А.Е., 1996; Awada A. et al., 2004).

Определение указанных причин у больных раком яичников в Кировской области и анализ возможного их влияния на выживаемость заболевших женщин является предметом предпринятого исследования.

Актуальность проблемы. Вторая половина XX века отличается активным ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями населения большинства территорий земного шара. Этот факт связывается с качественным изменением состояния внешней среды. Согласно общепринятой в настоящее время концепции, впервые сформулированной R. Higginson и R. Muir в 1953 году, не менее 90% случаев злокачественных неоплазм являются следствием воздействия внешних факторов (токсикантов, радиохимических и канцерогенных веществ).

Наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женского населения в России имеют злокачественные новообразования репродуктивной системы (более 35,9%), при этом частота опухолей половых органов (тело матки - 66%, шейки матки - 5,3%, яичников - 5,1%) составляют 17% всех злокачественных новообразований у женщин. На 100.000 женского

населения страны приходится 47,8 случая злокачественных опухолей половых органов (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002; Харитонова Т.В., 2002; Panichenko I.V. et al., 2002).

Овариальные карциномы признаны одной из самых фатальных локализаций гинекологического рака (Винокуров В.Л., 2004; Zhang R., 2003). Наиболее высокая частота заболеваемости подобными карциномами в странах Скандинавии - 2%, промежуточное место занимает США и самый низкий уровень заболеваемости в Японии (Нечаева И.Д., 1987; Жордания К.И., 2000; Berek J.S., 1999; Liu S.et al., 2003). В России занимает седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье - среди гинекологических опухолей после рака тела и шейки матки (Верморкен Я., 1999). За-последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8,5% (Урман-чеева А.Ф., 2001). Ежегодно в Приволжском Федеральном округе (ПФО) появляется около 100 тыс. новых случаев злокачественных новообразований. В среднем, за одни сутки, в округе регистрируются 256 впервые выявленных злокачественных опухолей. Ежедневно злокачественные новообразования становятся причиной смерти 166 человек. В один год более 60 тыс. жителей округа умирают от злокачественных неоплазм, что сопоставимо с населением большого города. Такие потери населения, вызываемые смертностью от злокачественных новообразований населения округа, составляют более 1 миллиона человеко-лет жизни, что соответствует условно недопроизведенному доходу на сумму 15 млрд. 690 млн. рублей. Это соответствует годовым бюджетам здравоохранения примерно 3 субъектов округа. Следовательно, сегодня предметом организации онкологической помощи населению должны стать раннее выявление и адекватное лечение с учетом индивидуальной морфологической характеристики серозной карциномы яичников.

Изложенные сведения весьма убедительно демонстрируют не только актуальность, но и своевременность изучения карцином яичников у женщин Кировской области.

Цель исследования. Сопоставить эпидемиологические особенности и клинико-морфологическую характеристику серозных карцином яичников в зависимости от экологии Кировской области для осуществления ранней диагностики этой патологии и адекватного ее лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту серозных карцином яичников, обусловленную местом проживания больных в Кировской области.

2. Установить выживаемость больных серозным раком яичников с ранними и запущенными клиническими стадиями заболевания в районах Кировской области.

3. Выявить морфометрические и иммуногистохимические особенности серозного рака яичников в районах Кировской области.

4. Провести сравнительный клинико-морфологический анализ серозных карцином яичников в экологически и эпидемиологически благоприятных и плохих районах Кировской области.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Анализ распространенности злокачественных серозных опухолей яичников среди женщин Кировской области дает возможность констатировать, что преобладают запущенные низкодифференцированные формы неоплазм, частота их у сельского населения выше, чем у жителей городов области.

2. Не обнаружено зависимости частоты запущенных серозных карцином женских гонад от экологического состояния районов области. Ранние стадии овариальных карцином регистрируются исключительно на экологически и эпидемиологически благоприятных территориях Кировской области.

3. Установлена зависимость морфометрических и иммуногистохимиче-ских параметров, а также митотической активности запущенных и ранних серозных карцином яичников в прогностическом аспекте у больных разных районов области.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ частоты и продолжительности жизни больных овариальными карциномами в районах Кировской области. Выявлена тенденция роста запущенных форм серозных карцином у женщин области, особенно у сельского населения. Впервые установлено отсутствие зависимости частоты запущенных карцином женских гонад от экологического состояния районов области. Ранние карциномы яичников со слабыми морфологическими проявлениями опухолевой прогрессии регистрируются исключительно на территории экологически и эпидемиологически благоприятных районов. Впервые представлена комплексная морфомет-рическая, иммуногистохимическая и митотическая характеристика овариаль-ных карцином и аргументирована её связь с прогнозом пролеченных больных различных районов Кировской области. Разработаны аргументированные рекомендации по улучшению оказания помощи онкологическим больным и создания специальной программы на региональном уровне типа «ОНКОЭКОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА».

Практическая значимость. Результаты работы о запущенных низко-дифференцированных серозных карциномах яичников в Кировской области ценны для онкологической службы и диктуют необходимость активизировать профилактику в эпидемиологически неблагоприятных территориях с целью повышения выявляемое™ ранних форм овариальных карцином, что, несомненно, улучшит выживаемость пролеченных женщин. Данные, полученные в ходе исследования, позволят избежать субъективизма при диагностике степени злокачественности таких неоплазм, планировании лечения и определения прогноза для больных. Сведения о клинико-морфологической характеристике серозных карцином яичников могут быть использованы организаторами здравоохранения, онкологами, гинекологами и патологоанатомами.

Внедрение результатов исследования. Комплексная морфометрическая, фотометрическая и иммуногистохимическая оценка карцином женских гонад внедрена в работу ГУЗ «РПАБ» (республиканского патологоанатомического бюро) Минсоцразвития Чувашской республики г. Чебоксары. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий по общей и частной патологической анатомии и в биопсийно -секционном курсе на кафедрах патологической анатомии ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава».

Личный вклад автора в полученные результаты. Личное участие автора осуществлялась на всех этапах работы, включая сбор базы данных, обработку материалов, микрофотометрию, спектрофотометрию. Результаты исследования заносились в компьютерную базу данных и анализировались с использованием Пакетов прикладных программ Excel 2000, Statistica v.6.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на: 3-й научной конференции «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии» (Киров, 1994); научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2000); Международном научном семинаре «Биотехнология, экология, медицина» (Москва, 2003); научной конференции «Современные проблемы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2005); заседании проблемной комиссии дисциплин «Морфология, морфогенез, физиология и патофизиология» Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2006); заседании Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (2006).

Публикации. Опубликовано 9 печатных работ, из них 1 - в рецензируемом ВАКом журнале.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами, 29 рисунками и фотографиями микропрепаратов. Список литературы содержит 248 работ, из них 146 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Объектом исследования явились биопсийный и операционный материал 549 больных серозным раком яичников в возрасте от 14 до 83 лет, лечившихся в Кировском областном клиническом онкологическом диспансере (КОКОД) в период с 1995 по 1999 годы (главный врач - заслуженный врач РФ, канд. мед. наук Репин В.Л.). При диагностике первичных серозных карцином женских гонад использовались данные анамнеза, гинекологического осмотра, дополнительных специальных методов обследования. Наряду с общепринятыми клинико-лабораторными методами обследования больных проведено определение концентрации в крови стандартного онкологического маркера СА-125 у 350 пациенток. Причем показатели этого маркера оценивались в динамике. Из обследованных 549 пациентов 219 женщин получили комбинированное лечение. Эндоскопический метод исследования (лапароскопия) производился с помощью комплекса японской аппаратуры и инструментов фирмы «Olympus». С патологических очагов производили биопсию или делали мазок, а при наличии выпота брали его для цитологического исследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с целью дифференциальной диагностики первичного и метастатического рака яичников у 549 заболевших выполнялось с использованием аппарата сложного сканирования «Алока 1700», работающего по принципу «серой шкалы» в реальном масштабе времени с частотой датчиков 3,5 МГц и МГц. При УЗИ определяли анатомию матки, яичников и маточных труб, одновременно искали патологические композиции и свободную жидкость в полости малого таза. Для уточнения стадии опухолевого процесса у 142 женщин назначали компьютерную томографию. С учетом полученных сведений устанавливалась клиническая стадия болезни по Международным классификациям TNM и FIGO (Колосов А.Е., Кощуг С.Д., Мельников P.A., 1990).

Обследование всех 549 пациенток было идентичным. Больным с первичными серозными карциномами женских гонад назначался весь комплекс комбинированного лечения, который включал в себя: до- и послеоперационную полихимиотерапию (ПХТ), операцию в виде надвлагалищной ампутации матки с придатками и резекцией большого сальника на уровне поперечной ободочной кишки, а также удаление доступных метастатических узлов. Радикальным хирургическим вмешательством признавалось выполнение описанной операции при условии отсутствия депозитов в брюшной полости и тазу. Полихимиотерапия осуществлялась с применением препаратов платины. Послеоперационное ведение осуществлялось по установленным и принятым нормам (Методические рекомендации Минздрава РФ, 1999). Морфологическое обследование опухолей яичников проводилось согласно методическим рекомендациям, разработанным в НИИ онкологии имени проф. Н.Н.Петрова (Колосов А.Е., Костина Л.И., Серов С.Ф., 1979). Степень гистологической дифференцировки опухоли устанавливалась по критериям А. Broders (1926).

В 126 наблюдениях предпринято морфометрическое исследование операционного и биопсийного материала на базе ЦПАО AHO МСЧ Администрации г. Магнитогорска и ОАО «ММК» (главный врач - доктор мед. наук Ше-метова М.В.). Цифровое изображение для анализа получали с микроскопа Leica REICHERT POLIVAR 2 с план-объективом Fl АРО 40х/0,30, совмещенного с цифровой видеокамерой JVC разрешением 800 х 600 pixel. При этом в микропрепаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, обследовалось по 100 клеток в 5 произвольных полях зрения и получены объективные сведения о площади, периметре и форме карциноматозных элементов и их ядер, а также ядерно-клеточное соотношение. Фотометрия нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) выполнялась на микропрепаратах, одновременно окрашенных метиловым зеленым пиронином G по Браше при стандартной толщине срезов, предметных и покровных стекол в 1000 опухолевых клетках при увеличении гистологического препарата в 900 раз. Содержание нуклеиновых кислот обозначалось в условных единицах плоидности (у. е.) и соответствовало коэффициенту

поглощения длины волны 500 нм для РЖ и 650 нм для ДНК. Митотическую активность раковых клеток анализировали в 126 наблюдениях на микропрепаратах, окрашенных гематоксилином и эозином и по методу Фельгена. Общее количество митозов и количество патологических митозов считали в 1000 клетках при увеличении их в 900 раз (Алов А.И., 1975).

Во всех наблюдениях исследовалась в автоматическом режиме с помощью телевизионного видеотерминала «ТВТ» объемная плотность стромы, паренхимы и некроза в 10 полях зрения при увеличении в 200 раз после окраски микропрепаратов гематоксилином и эозином и пикрофуксином по ван Гизон.

Иммуноморфологическое исследование операционного материала 20 больных выполнялось в иммуногистохимической лаборатории Клинического онкологического центра МЗ TP (профессор С.В.Петров), где ставились реакции с моноклональными антителами для фенотипирования серозной овариальной карциномы, оценки пролиферативной активности, апоптоза и рецепторов неоплазмы (Петров C.B., Райхлин Н.Т., 2004).

Статистическую обработку полученных в ходе работы цифровых показателей осуществляли на компьютере ШМ PC с процессором Intel Celeron 1700 Mhz. Резко отклоняющиеся варианты отбрасывали с использованием критерия Шовене (Лакин Г.Ф., 1980). С помощью компьютерной программы Microsoft Office Excel 2003 уточняли значения средних арифметических (М), среднеквадратических отклонений (а) и средних ошибок (хп). Статистическая значимость результатов была определена при р < 0,05.

Результаты исследования. Рак яичников продолжает оставаться ведущей причиной смерти среди онкогинекологических больных (Колосов А.Е., 1996; Харитонова Т.В., 2002; Berek J.S., 1999), и на сегодня операция удаления матки с придатками и резекцией большого сальника в сочетании с химиотерапией служат методом лечения, дающим обоснованную надежду на продление жизни и излечение пациенток, страдающих карциномой яичников.

В связи с этим актуальны патоморфологичекие исследования, касающиеся биологического поведения овариальной бластомы и её способности к реци-дивированию и метастазированию в различных регионах страны. Статистические разработки убеждают в разной активности распространения рака яичников, как в России, так и в отдельно взятых субъектах РФ (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002). Причём на территориях областей аргументированно показано, что эпидемиологическая обстановка в них не всегда соответствует экологической ситуации (Ашихмина Т.Я. и соавт., 1997; Циркин В.И. и со-авт., 2000). Ранние формы рака регистрируются в любых районах области или республики, но с неодинаковой частотой (Хасанов Р.Ш., 2003).

При оценке агрессивности рака многими исследователями отмечается высокая прогностическая значимость такого морфологического критерия, как степень гистологической дифференцировки опухоли (Винокуров В.Л., 2004; Вппйпш М. й а1., 1996; АуЬап А. й а1., 2003). По результатам нашего исследования менее половины первичных опухолей (42,8%) у респондентов в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области обладают высокой степенью гистологической злокачественности, одновременно с этим высокая степень гистологической дифференцировки карцином визуализировалась лишь у 24,5%. Отличная картина представлялась в экологически неблагоприятных районах, у них низкодифференцированные опухоли доминировали в 2,5 раза над высоко - и умереннодифференцированими новообразованиями. Как утверждают в своих работах А.Г. Стрельников, В.М. Сюткин, А.Ф. Труфанов (2002) экологическое неблагополучие создалось от того, что на территории Кировской области имеется 40 мест захоронений токсикантов, в том числе отравляющих веществ, отходов радиохимических производств предприятий военно-промышленного комплекса и Министерства обороны.

В городе Кирово-Чепецке действует крупный химический комбинат. В атмосферу здесь поступает в год в среднем 870,9 кг вредных продуктов (в расчёте на 1 человека), что в 5 раз выше иных промышленных центров

нашей области, а в воздухе обнаруживается 116 химических соединений, среди которых мутагенные и канцерогенные элементы (Френкель М.О., 2005). В итоге у нас в области 23 экологически неблагоприятных района и 15 — экологически благоприятных. При изучении заболеваемости раком яичников женщин Кировской области эпидемиологически благополучные районы (14) и эпидемиологически неблагоприятные районы (25) с экологической градацией чаще не совпадали.

А.Ф. Урманчеева (2000) указывает на преобладание при развитии рецидива низкой степени гистологической зрелости неоплазмы, что, несомненно, указывает и на плохой прогноз выборки с преобладанием случаев с высокой степенью катаплазии карцином. Так, N.F. Hacker и соавт. (2004) и T.J. Herzog (2004) объясняют этот факт повышенной резистентностью неоплазмы к химиотерапии из-за отсутствия клеточных рецепторов, через которые осуществляется взаимодействие лекарственного препарата с клеткой-мишенью. Поэтому нелишне еще раз подчеркнуть, что обязательно необходимо учитывать гистологическое строение карциномы при выборе оптимальной тактики лечения больных раком яичников в районах Кировской области. Отсюда вытекает актуальность сравнительного клинико-морфологического анализа овариальных карцином в экологически и эпидемиологически благоприятных и плохих районах Кировской области с целью усиления внимания врачей к ликвидации неблагополучных территорий по онкологической заболеваемости и прогнозу.

Предприняв цитоморфометрический анализ 126 собственных наблюдений серозной карциномы яичников больных разных районов Кировской области с помощью автоматического анализатора цифрового изображения, мы выяснили, что площадь клеточного ядра первичных опухолей у больных раком яичников в сравниваемых группах достоверно не различаются (30,8±8,92 мкм2 и 33,5±9,65 мкм2, р>0,05). В то же время выявлены достоверные отличия площади клетки (р=0,044). Так, серозные злокачественные новообразования

у женщин в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области характеризовались малым размером опухолевой клетки 58,4±6,49 мкм2, а средняя площадь эпителиальной клетки в опухолях пациенток из эпидемиологически неблагоприятных районов Кировской области составила 67,0+7,27 мкм2. Напротив, ядерно-клеточное отношение имело тенденцию к повышению у обследуемой из эпидемиологически благоприятных районов Кировской области, но не значимое (р=0,313). Таким образом, несмотря на относительную однородность цито-кариометрических показателей опухоли сравниваемых категорий больных, ядерно-клеточное отношение (ЯКО) наглядно демонстрирует более выраженный уровень неоплазии у пациенток из эпидемиологически неблагоприятных районов Кировской области.

О злокачественном течении новообразования при больших размерах ядер указывается в работах J.P. Baak и соавт. (1988) и О. Mogensen и соавт. (1992). При увеличении площади ядра, значительно снижается продолжительность жизни больных, а также с возрастанием площади ядра повышается и злокачественность рака яичников. В дальнейшем, детализируя собственные квантимет-рические параметры, мы констатировали вышеописанные закономерности в овариальных карциномах любой степени гистологической дифференцировки.

На основании этого можно утверждать, что цито-кариометрические параметры опухоли у женщин, болеющих серозным раком яичников, являются крайне ценными и должны учитываться при определении индивидуального прогноза. Это положение подтверждается и тем, что продолжительность жизни находятся в обратной умеренной зависимости от площади неопластической клетки и площади ее ядра (коэффициент корреляции равен г=-0,604, р =0,003 и г=-0,520, р=0,05 соответственно).

Y. Nagato и соавт. (1991) ввели понятие «плотность ядра» и утверждают, что это удобный полуколичественный индикатор, определяемый путем фотометрирования для дифференциальной диагностики нормальной ткани органа, доброкачественного и злокачественного неопластических процессов.

Изучив собственный материал больных разных районов Кировской области (126 наблюдений первичной серозной карциномы женских гонад), мы определили, что плотность ядер раковых клеток выше в первичных опухолях женщин из эпидемиологически благоприятных районов Кировской области, чем в эпидемиологически неблагоприятных районах (0,17±0,012 у.е. и0,14±0,029, р=0,045), что может свидетельствовать о более значительном уровне катаплазии у первых.

Сопоставив показатели индекса РНК опухолевых клеток, мы пришли к выводу о том, что накопление РНК в раковой клетке более характерно для женщин в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области и снижает продолжительность их жизни. В клетках рака таких респондентов этот показатель составил 0,14±0,012 у.е., в то время как в опухолях женщин в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области индекс РНК равнялся 0,12±0,033. Этот факт может объясняться более высоким уровнем синтетических процессов в клетках неоплазм и укорочением времени между двумя делениями, что, несомненно, проявится в увеличении про-лиферативной активности новообразования и повышенным риском возобновления ракового роста - плохой прогноз. К такому же выводу пришли в своих работах Т. Zhang и соавт. (2005), указывая на высокий уровень РНК в клетках карцином яичников, устойчивых к химиотерапии.

Увеличение количества нуклеиновых кислот в туморозных клетках, по нашим данным, также сопряжено со снижением степени гистологической дифференцировки опухоли и риском рецидивирования, у исследуемых в обеих группах. Поэтому индексы ДНК и РНК в клетках серозной карциномы яичников можно рассматривать как ценный критерий прогноза у онкогине-кологических больных вне зависимости от уровня злокачественности овари-ального рака.

Возрастающие требования к точности диагностики распространённости бластоматозного процесса в различных органах связаны с новыми возможностями

лечения онкологических заболеваний. Однако вопросы унификации и повышения точности морфологической дифференциальной диагностики стадий канцерогенеза в женской гонаде остаются весьма актуальными до сих пор. Рассчитанная нами митотическая активность клеток первичных овариальных карцином колебалась от 1,1%о до 20%о, что, в общем, соответствует данным литературы - 7%о у Б. Уатапака и соавт. (1993).

Опухоли с митотической активностью клеток свыше 5%о были более распространены среди неоплазм придатков матки у женщин в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области, изучаемый признак достоверно отличался (р=0,043) и составил для карцином пациенток 1 группы и 2 группы 5,40%о и 4,29%о соответственно.

Анализируя особенности митотической активности клеток первичных неоплазм яичника, нами получен ряд сведений: во-первых, количество патологических фигур деления в клетках опухолей исследуемых групп различалось, и было выше среди новообразований пациенток в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области в сравнении с группой женщин, проживающих в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области (44,6% и 37,0% соответственно, р=0,119); во-вторых спектр митозов в клетках первичного овариального рака значительно отличался по отдельным формам аномального деления клетки: в карциномах придатков матки женщин первой группы отставание хромосом в мета-, ана- и телофазе встречается чаще, чем в неоплазмах второй (46,8% и 22,8% соответственно, р=0,03), а мосты, многополюсный и полая метафаза, напротив, наблюдается значимо реже (р=0,051; 0,041 и 0,05 соответственно); количество жизнеспособных митозов, формирующих анеуплоидные клетки больше в неоплазмах больных из эпидемиологически благоприятных районов Кировской области (62,5%) аномальных фигур митозов), чем в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области (55,8% от количества патологических митозов); установлена обратная сильная зависимость между продолжительностью

жизни, страдающей овариальной карциномой и удельной долей анеуплоид-ных митозов (г=-0,894, р=0,01).

Вышеизложенные особенности митотического режима позволяют прийти к заключению, что опухоли у женщин в разных по эпидемиологической обстановке районах Кировской области неоднородны по этим показателям. Неоплазмы у респондентов в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области характеризуются невысоким митотическим индексом со значительной долей патологических фигур деления, среди которых преобладают жизнеспособные митозы, формирующие анеуплоидные клетки. Высокий уровень анеуплоидии обусловливает низкую чувствительность (рефрактерность) новообразования к химиотерапии.

Известные факторы прогноза злокачественного процесса яичников в основном учитывают комплекс клинических данных и морфологические изменения лишь паренхиматозных структур, но изолированная оценка их не всегда позволяет дать полноценную характеристику опухоли. Исследователи достаточно редко обращают внимание на такие качественные и количественные характеристики, как состояние опухолевых узлов первичного рака яичников, характер и объемную долю стромы, паренхимы, объем клеток, состояние некроза.

Проведя морфометрический анализ стромально-паренхиматозных взаимоотношений в опухолевом узле при серозной карциноме яичников и сопоставив полученные результаты, мы выявили следующие закономерности: объемная доля стромы в злокачественных эпителиальных новообразованиях яичника у женщин в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области достоверно меньше, чем в опухолях пациенток в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области (19,6±8,26% и29,1±6,88% соответственно, р=0,001); объем паренхиматозного компонента значимо выше в группе карцином женских гонад 1 группы (74,1 ±9,93% против 64,9±7,73% соответственно, р=0,05); отрицательная умеренная корреляция продолжительности жизни людей, страдающих серозной овариальной

карциномой у женщин с объёмом паренхиматозного компонента (р=-0,48б; р=0,03); динамика продолжительности жизни у пострадавших была отрицательной в зависимости от доли спонтанных некрозов (г—0,571, р=0,043).

Результаты проведённого исследования свидетельствуют о том, что выраженность стромального и паренхиматозного компонентов первичной овариальной неоплазмы имеет важное прогностическое значение - увеличение объёмной доли паренхимы в туморозном узле женщин сопряжено с уменьшением продолжительности жизни респондентов. Наши результаты не противоречат утверждениям C.G. Milross и соавт. (1997) о том, что имеется обратная взаимосвязь между процентной долей эпителиального компонента в раковом узле и продолжительностью жизни больных.

На основании проведенной работы мы убедились в том, что появление участков некроза в раковом узле является критерием плохого прогноза, и увеличение объема некротизированных тканей резко сокращает срок жизни больных раком женских гонад Кировской области. Такого же мнения придерживаются и отечественные ученые, в частности, E.H. Фёдорова (2003).

Все больше внимание отечественных и зарубежных ученых привлекает использование иммуногистохимии для изучения биологического поведения опухоли и определения ответа неоплазмы на тот или иной вид лечения, а соответственно и предсказания прогноза заболевания (Пожарисский K.M. и соавт., 2000). В нашей области рак яичников в таком аспекте никогда не исследовался.

Проанализировав различия, взаимосвязь между продолжительностью жизни и уровнем экспрессии гена-супрессора р53 в клетках злокачественной неоплазмы яичника, мы установили, что у больных в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области в первичной опухоли интенсивность реакции на р53 была выраженная в 27,3% случаев, а у пациенток в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области экспрессия р53 отсутствовала или слабая в подавляющем большинстве случаев

(77,8%). Следовательно, выраженная экспрессия р53 служит параметром, характеризующим неблагоприятное течение серозного рака яичников и особенно у женщин в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области. N. Pellegata и соавт. (1996), C.G. Ferreira и соавт. (1999) получили сведения, подтверждающие наше заключение о том, что статус р53 может быть решающим фактором, определяющим чувствительность опухоли к лечению и прогноз заболевания.

В проведенном исследовании иммуногистохимическая реакция на bcl-2 отмечалась только в группе пациенток в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области, при этом суперэкспрессия этого протеина наблюдалась в 9,1% случаев, а в 81,8% этот антиген не диагностировался. Мы обнаружили, что для серозных карцином яичников, экспрессирующих bcl-2, характерна длительная продолжительность жизни. В доступной нам литературе не удалось найти сведений о прогностическом значении при определении экспрессии онкогена bcl-2 в клетках серозного овариального рака. Вместе с тем Е.В. Степанова и соавт. (2002) отмечают, что высокая экспрессия bcl-2 является благоприятным прогностическим признаком по сравнению с отсутствием экспрессии.

В результате анализа серозных злокачественных неоплазм женских гонад выявлено, что реакция на PCNA обнаруживается в виде диффузной и/или зернистой окраски ядер раковых клеток (Петров C.B., Райхлин Н.Т., 2004). Использование количественной оценки реакции на PCNA в качестве прогностического критерия показано на первичном раке печени (Колосов А.Е. Журавлёв В.А., 2002). При этом увеличение числа раковых клеток, экспрессирующих PCNA, манифестирует о повышении биологической активности опухоли и ухудшении прогноза заболевания.

В нашей работе позитивное окрашивание антителами PC-10 к PCNA было констатировано во всех изученных опухолях. При исследовании прогностического значения PCNA было выяснено: у больных в эпидемиологи-

чески неблагоприятных районах Кировской области, страдающих серозным овариальным раком, индекс пролиферации был значимо выше и составил 60,7±8,17%, в то время как в карциномах женщин, проживающих в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области равнялся 47,2±7,63% (р<0,01); корреляционная связь между уровнем экспрессии РСЫА и продолжительностью жизни пациенток оказалась сильной и имела отрицательный знак (коэффициент корреляции равен -0,884, р<0,001), у молодых пациенток подобной тенденции выявить не удалось.

Таким образом, в качестве критерия индивидуального прогноза можно использовать количественную оценку реакции на РСМА, а увеличение числа раковых клеток, экспрессирующих РСИА, указывает на повышение биологической активности опухоли и ухудшение прогноза заболевания. Полученные нами сведения подтверждаются работами Б. ТагаисЫ и соавт. (1996), где подчёркивается значение определения интенсивности мечения РСЫА при установлении степени злокачественности рака яичников, а также возможности появления рецидивов и метастазов.

Представленные нами результаты исследования о клинико-морфологической характеристике серозного рака яичников у женщин Кировской области будут способствовать совершенствованию ранней диагностики и своевременному лечению женщин со злокачественными эпителиальными опухолями яичников в районах Кировской области с высокой заболеваемостью и запущенностью овариальных карцином.

Выводы

1. За последние годы в Кировской области отмечается прогрессивный рост заболеваемости раком яичников. Частота овариальной карциномы у сельского населения выше, чем у жителей городов области. Одновременно происходит «омоложение» рака яичников в городе Кирове на 10 лет, а в сельской местности на 20 лет.

2. Среди гистологических типов преобладают (2/3 наблюдений) серозные карциномы высокой степени злокачественности и далеко зашедших стадий болезни. Ранние карциномы яичников (1-Истадий) диагностируются намного реже (в 1/3случаев). Продолжительность жизни у пациенток, пролеченных комбинированным методом с указанными категориями новообразований, зримо отличается: при запущенных карциномах 5 лет живут ~ 3% пострадавших, в то время как при I стадии опухолевого процесса и высокодиф-ференцированных злокачественных неоплазмах ~ 90%.

3. Патогномоничной чертой при дифференциальной диагностике раннего рака яичников является менее выраженные проявления опухолевой прогрессии в виде пролиферативной и митотической активности клеточных элементов (индекс пролиферации 52,4%, митотическая активность 4,7%, доля патологических митозов менее 38,4%).

4. При запущенных овариальных карциномах выявлена выраженная катаплазия с дедифференцировкой опухолевых элементов (индекс пролиферации 61%, митотическая активность 6,83%, доля патологических митозов 46,8%).

5. Констатируется отсутствие зависимости частоты распространения карцином яичников от экологического состояния районов Кировской области; вместе с тем ранние формы овариального рака регистрируются исключительно на экологически благоприятных территориях Кировской области.

6. В клинической практике гинекологов должна учитываться как высокая частота развития злокачественных опухолей яичников, так и значительное увеличение числа запущенных карцином женской гонады среди неблагоприятных районов области.

Практические рекомендации

1. В ранней диагностике и в оценке критериев прогноза для больных раком яичников гинекологам целесообразно использовать опухолевые маркёры (СА-125), а патологоанатомам - морфометрические и иммуногистохи-

мические параметры исследования новообразований с использованием автоматизированных цифровых компьютерных систем анализа.

2. С целью повышения выявляемости ранних форм овариальных раков активизировать профилактику на эпидемиологически неблагоприятных территориях.

3. В практике клинических патологов и гинекологов рекомендуется применять диагностические алгоритмы, позволяющие определять продолжительность жизни у больных первичной серозной карциномой яичников с использованием цифровой квантиметрии, компьютерной цитофотометрии, плоидометрии, иммуногистохимического метода. Интерпретация полученных показателей обеспечивает эффективную диагностику и позволяет производить адекватное лечение, улучшая прогноз заболевания.

4. Организаторам здравоохранения рекомендовать, для более эффективной работы в этом направлении, разработать и внедрить программу ОНКОЭКОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА в Кировской области.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мильчаков Д.Е. Диагностическая значимость определения онкомар-кёра СА - 125 в онкогинекологии. /Д.Е. Мильчаков // Сборник материалов 3-й научной конференции «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии».- Киров, 1994 - С. 442.

2. Мильчаков Д.Е Диагностическая значимость онкомаркёра СА — 125. /Д.Е. Мильчаков // Сборник трудов «Актуальные вопросы клинической па-томорфологии». - СПб, 2000. - С. 158.

3. Мильчаков Д.Е. Поиск путей улучшения оказания онкологической помощи населению. / Д.Е.Мильчаков // Материалы V и VI Международных научных семинаров «Биотехнология, экология, медицина». - Москва-Киров: Экспресс, - 2003. - С 96.

4. Колосов А.Е. Ранние формы рака яичников в Кировской области /А.Е. Колосов, Д.Е. Мильчаков // Материалы научной конференции «Современные проблемы клинической патоморфологии». - СП б, 2005. - С. 116-117.

5. Колосов А.Е. Распространённость рака яичников и экология Кировской области. /А.Е. Колосов, Д.Е. Мильчаков П Вятский медицинский вестник. -Киров, 2005. - № 2. - С. 53-57.

6. Мильчаков Д.Е. Рак яичников в экологически благоприятных и неблагоприятных районах Кировской области /Д.Е. Мильчаков //Сборник научных трудов. - Белгород, 2006. - С. 133.

7. Мильчаков Д.Е. Клинико-морфологические особенности серозного рака яичников в районах Кировской области. /Д.Е. Мильчаков, Е.В. Новичков, A.A. Вотинцев. // Вестник Чувашского университета. - 2006. - №2. -С. 129-136.

8. Ефремов О.Т. Рак яичников у женщин до 30 лет в Кировской области. /О.Т.Ефремов, А.Е.Колосов, Д.Е. Мильчаков, Е.Н.Фёдорова. //Сборник научных работ сотрудников AHO «МСЧ АГ и ОАО «ММК». - Магнитогорск: ООО «Мини Тип», 2006. - С. 104-107.

9. Колосов А.Е. Экологическое состояние и рак яичников в районах Кировской области /А.Е. Колосов, Д.Е. Мильчаков, Е.В. Новичков //Сборник научных работ сотрудников AHO «МСЧ АГ и ОАО «ММК». - Магнитогорск: ООО «Мини Тип», 2006. - С. 147-150.

Подписано в печать 2006 Формат 60x84/16 Бумага тип. Усл. п. л. 1,2 Тираж 100 экз. Заказ № 378

Издательство Вятского государственного гуманитарного университета, 610002, г. Киров, ул. Красноармейская, 26

Издательский центр ВятГГУ 610002, г. Киров, ул. Ленина, 111, т. (8332) 67-36-74

Оглавление диссертации Мильчаков, Дмитрий Евгеньевич :: 0 ::

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Клинико-морфологическая характеристика злокачественных опухолей яичников и экологические особенности Кировской области (обзор литературы).

Глава 2.- Материалы и методы исследования.

Глава 3. Изучение особенностей и сравнительный анализ заболеваемости злокачественными опухолями яичников у женщин Кировской области.

Глава 4. Морфологическое исследование серозных карцином яичников в районах Кировской области:

4.1. гистологическое исследование серозных карцином яичника с учётом эпидемиологической обстановки в районах Кировской области.

4.2. морфометрические показатели клеток и ядер, ядерно-цитоплазматическое соотношение серозных раков яичников в эпидемиологически благоприятных и неблагоприятных районах Кировской области

4.3. содержание ДНК и РНК в опухолевых структурах карцином яичника у жителей Кировской области с учётом эпидемиологической обстановки.

4.4. митотический режим овариальных карцином и его значение в прогнозе онкологического заболевания у женщин в районах Кировской области.

4.5. стромально-паренхиматозные соотношения в опухолевом узле серозных карцином яичников и их значение в прогнозе заболевания у женщин из районов Кировской области различного эпидемиологического благополучия.

4.6. иммуногистохимические особенности злокачественных серозных неоплазм яичника в районах Кировской области.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Мильчаков, Дмитрий Евгеньевич, автореферат

Сравнительный анализ данных о заболеваемости, и смертности населения России злокачественными опухолями репродуктивной системы позволил определить направленность эпидемиологических показателей основных нозологических групп новообразований в разных регионах страны (Мерабишвили В.М. и соавт.,2001; Винокуров В.JL,2004; Kurian A. W. et. al.,2005).

Вторая половина XX века отличается активным ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями населения большинства территорий земного шара. Этот факт связывается с качественным изменением состояния внешней среды. Согласно общепринятой в настоящее время концепции, впервые сформулированной R.Higginson и R.Muir в 1953 году, не менее 90% случаев злокачественных неоплазм являются следствием воздействия внешних факторов (токсикантов, радиохимических и канцерогенных веществ).

17% всех злокачественных новообразований у женщин. На 100.000 женского населения страны приходится 47,8 случая злокачественных опухолей половых органов (Давыдов М.И., Аксель Е.М.,2002; Харитонова Т.В.,2002; Panichenko I.V. et al.,2002).

Злокачественные опухоли яичников по частоте возникновения стоят на пятом месте и являются одним из наиболее частых гинекологических раков с ежегодным количеством новых случаев — 165.000 по всему миру (по данным МАИР 2000). Овариальные карциномы признаны одной из самых фатальных локализаций гинекологического рака (Винокуров B.JL, 2004; Zhang R.,2003).

M.F.Fathalla (1971) полагает, что в течение жизни рак яичников должен развиться у одной из 70 новорожденных девочек, причем каждая двадцатая из них погибнет в течение первого года от установления диагноза.

Наиболее высокая частота заболеваемости подобными карциномами в странах Скандинавии — 2%, промежуточное место занимает США и самый низкий уровень заболеваемости в Японии (Нечаева И.Д.,1987; Жорданиа К.И.,2000; Berek J.S.,1999; Liu S.et al.,2003).

По сообщению Я.Верморкен (1999), в России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 000 женщин (10,17 на 100 000), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье — среди гинекологических опухолей после рака тела и шейки матки. За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8,5% (Урманчеева А.Ф., 2001).

Злокачественными новообразованиями в Приволжском федеральном округе (ПФО) болеет почти полтора процента населения. На учете с тем или иным видом злокачественного процесса состоят 418, 7 тыс. человек, или каждый 76-й житель округа.

Ежегодно в округе появляется около 100 тыс. новых случаев злокачественных новообразований. Например, уровень заболеваемости злокачественными опухолями населения ПФО в 1996 году составил 281,3 на

100 тыс. населения, а в 2002 году она уже достигла 302,2 на 100 тыс. населения - темп роста равен 107,4 % .

В среднем, за одни сутки, в округе регистрируются 256 впервые выявленных злокачественных опухолей. Ежедневно злокачественные новообразования становятся причиной смерти 166 человек. В один год более 60 тыс. жителей округа умирают от злокачественных неоплазм, что сопоставимо с населением большого города. Такие потери населения, вызываемые смертностью от злокачественных новообразований населения округа, составляют более 1 миллиона человеко-лет жизни, что соответствует условно недопроизведенному доходу на сумму 15 млрд. 690 млн. рублей. Это соответствует годовым бюджетам здравоохранения примерно 3 субъектов округа.

Следовательно, сегодня приматом организации онкологической помощи населению должны стать раннее выявление и адекватное лечение с учетом индивидуальной морфологической характеристики серозной карциномы яичников. Тем более, что стоимость лечения пациентов, выявленных на начальных стадиях заболевания, в 1,5-2 раза ниже стоимости лечения больных с запущенными опухолевыми процессами (Хасанов Р.Ш., 2003).

Среди 14 субъектов федерации в Приволжском округе Кировская область по онкологической заболеваемости занимает третью строчку после Чувашии и Мордовии (стандартизированный показатель на 100 000 населения — 5,27, 7,86, и 8,36 соответственно). При сравнении Чувашской республики и Кировской области в отношении пятилетней выживаемости в обоих регионах она довольно низкая по сравнению с Российскими показателями.

Цель исследования

Проанализировать эпидемиологические особенности и клинико-морфологическую характеристику серозных карцином яичников зависимости от экологии Кировской области для совершенствования ранней диагностики этой патологии и адекватного ее лечения.

Задачи исследования

1. Изучить частоту серозных карцином яичников, обусловленную местом проживания больных в Кировской области.

2. Установить выживаемость больных серозным раком яичников с ранними и запущенными клиническими стадиями заболевания в районах Кировской области. .

5. Представить практические рекомендации о совершенствовании ранней диагностики и своевременном лечении женщин со злокачественными эпителиальными новообразованиями яичников в районах Кировской области, отличающихся высокой заболеваемостью овариальными карциномами с неблагоприятными гистологическим, морфометрическим, иммуногистохимическим профилями неоплазм.

Научная новизна

Впервые на достаточно значительном собственном хирургическом материале проведен сравнительный анализ частоты и продолжительности жизни больных овариальными карциномами в районах Кировской области.

Выявлена тенденция роста показателей запущенных серозных карцином у женщин области, особенно у сельского населения.

Впервые установлено отсутствие зависимости частоты запущенных карцином женских гонад от экологического состояния районов области. Ранние карциномы яичников со слабыми морфологическими проявлениями опухолевой прогрессии регистрируются исключительно на территории экологически и эпидемиологически благоприятных районов.

Впервые представлена комплексная морфометрическая, иммуногистохимическая и митотическая характеристика овариальных карцином и аргументирована её связь с прогнозом пролеченных больных различных районов Кировской области.

Разработаны аргументированные рекомендации по улучшению оказания помощи онкологическим больным и создания специальной программы на региональном уровне типа "ОНКОЭКОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА".

Практическая значимость

Результаты диссертационной работы о запущенных низкодифференцированных серозных карциномах яичников в районах Кировской области ценны для онкологической службы области и диктуют необходимость активизировать профилактику в эпидемиологически неблагоприятных территориях с целью повышения выявляемое™ ранних форм овариальных карцином, что, несомненно, улучшит выживаемость пролеченных женщин.

Представленная комплексная морфометрическая, иммуногистохимическая и митотическая характеристика серозных карцином женских гонад позволит избежать субъективизма при диагностике степени злокачественности таких неоплазм планировании лечения и определения прогноза для больных.

Полученные сведения о клинико-морфологической характеристике серозных карцином яичников могут быть использованы как организаторами здравоохранения, так и гинекологами, патологоанатомами и в преподавании курса онкологии студентам лечебного факультета медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения и выводы диссертации доложены и обсуждены на:

1. 3-й научной конференции «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии» (Киров, 1994);

2. научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2000);

3. Международном научном семинаре «Биотехнология, экология, медицина» (Москва, 2003);

4. научной конференции «Современные проблемы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2005);

5. заседании проблемной комиссии дисциплин «Морфология, морфогенез, физиология и патофизиология» Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2006).

6. заседании Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (2006).

Публикации автора

Опубликовано 9 печатных работ, из них 1 - в рецензируемом журнале, 8 - в сборниках научных конференций и симпозиумов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами 29 рисунками и фотографиями микропрепаратов. Указатель литературы содержит 102 работы отечественных и 146 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологическая характеристика серозного рака яичников у женщин (на примере Кировской обл.)"

ВЫВОДЫ

1. За последние годы в Кировской области отмечается прогрессивный рост заболеваемости раком яичников. Частота овариальной карциномы у сельского населения выше, чем у жителей городов области. Одновременно происходит "омоложение" рака яичников в городе Кирове на 10 лет, а в сельской местности на 20 лет.

2. Среди гистологических типов преобладают (2/3 наблюдений) серозные карциномы высокой степени злокачественности и далеко зашедших стадий болезни. Ранние карциномы яичников (I-II стадий) диагностируются намного реже (в 1/3случаев). Продолжительность жизни у пациенток, пролеченных комбинированным методом с указанными категориями новообразований, зримо отличается: при запущенных карциномах 5 лет живут ~ 3% пострадавших, в то время как при I стадии опухолевого процесса и высокодифференцированных злокачественных неоплазмах ~ 90%.

В ранней диагностике и в оценке критериев прогноза для больных раком яичников гинекологам целесообразно использовать опухолевые маркёры (СА-125), а патологоанатомам - морфометрические и иммуногистохимические параметры исследования новообразований с использованием автоматизированных цифровых компьютерных систем анализа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты диссертационной работы о запущенных низкодифференцированных карциномах яичников в районах Кировской области ценны для онкологической службы области и диктуют необходимость активизировать профилактику в эпидемиологически неблагоприятных территориях с целью повышения выявляемости ранних форм овариальных карцином, что, несомненно, улучшит выживаемость пролеченных женщин.

Представленная комплексная морфометрическая, иммуногистохимическая и митотическая характеристики карцином женских гонад позволяет избежать субъективизма при диагностике степени злокачественности подобных неоплазм, помогает правильному планированию лечения и определения прогноза для больных.

Полученные сведения о клинико-морфологической характеристике карцином яичников могут быть использованы как организаторами здравоохранения, так и онкогинекологами, патологоанатомами и в процессе преподавания курса онкологии студентам лечебного факультета медицинской академии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Мильчаков, Дмитрий Евгеньевич

1. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. акад. В. И. Чиссова, проф. В.В.Старинского, к.м.н. JI.B. Ременник. М.,2000. - 284 с.

2. Автандилов Г.Г. Методика плоидометрии в диагностике стадий новообразований. Методические рекомендации / Г.Г. Автандилов. — М.: РМАПО, 2005. 12 с.

3. Автандилов Г.Г. Научные открытия / Г.Г. Автандилов, И.А. Казанцева, Л.В. Червонная. М.; Спб., 2000. - С.64-65.

4. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов. М., 2002. - 240 с.

5. Автандилов Г.Г. Оценка пролиферативной активности клеток в гистопатологической диагностике / Г.Г. Автандилов, С.Г. Григорьева, И.Д. Лоранская, Н.В. Петренко // Тихоокеанский медицинский журнал-2000.-№4-С.'9-11.'

6. Агаджанян Н.А., Гичев Ю.Н., Торошин В.И. Экология человека.- М.Новосибирск: Изд-во, 1997-355 с.

7. Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. М., 2002. - С.85-106.

8. Али-Заде В.А. Значение цитологического метода в преоперативной морфологической диагностике рака яичников / В.А. Али-Заде // Вопросы онкологии. 1988. - Т.34, №12. - С. 1497-501.

9. Али-Заде В.А. Клинико-прогностические факторы при раке яичников / В.А. Али-Заде, А.Р. Атакишев // Вопросы онкологии. 1990. - Т.36, №8.-С. 1005-1006.

10. Али-Заде В.А. Цитологическая классификация опухолей яичников /

11. B.А. Али-Заде//Архив патологии.-1990.-Т.52, №8.-С. 23-28

12. И- Алов А.И. Морфологические и прикладные аспекты патологии митоза / А.И. Алов // Архив патологии. 1975. - № 12. - С. 3 - 14.

13. Антошечкина Е.Т. Клиника и лечение больных дисгерминомой яичника / Е.Т. Антошечкина // Вопросы онкологии. 1985. - №3. - С. 86-74.

14. Ашихмина Т.Я., Сютин В.М. Комплексный экологический мониторинг региона (на примере Кировской области) Киров, 1997. -228 с.

15. Ашихмина Т.Я., Сюткин В.М., Бурков Н.А. (ред). Окружающая природная среда Кировской области: Материалы научных исследований Киров:. - Вятский госпедуниверситет, 1996. - 480 с.

16. Башкирова М.А. Комплексная характеристика состояния здоровья детского населения как критерий гигиенической оценки загрязнения атмосферного воздуха. — М., 1986.

17. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. — JI. «Гиппократ», 1989. С. 384-419.

18. Бохман Я.В. Факторы прогноза и планирование лечения рака яичников / Я.В. Бохман, М.Е. Лившиц // Сб. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., «Гиппократ», 1993. - С. 64-67.

19. Бочков Н.П., Чеботарёв А.Н. «Наследственность человека и мутагены внешней среды». М.: Медицина, 1989. -252 с.

20. Бурков Н.А. Региональные проблемы охраны окружающей природной среды Кировской области /Окружающая природная среда Кировскойобласти. /Под ред. Ашихминой Т.Я., Сюткина В.М., Буркова Н.А. Киров: Вятка. 1996. С. 9-67.

21. Бутова О.А. Физиолого-антропологическая характеристика состояния здоровья подростков: Автореф. Дисс. Д-ра мед. Наук. М, 1999. - 38с. Кардашенко В.Н. Физическое развитие детей и подростков //Вестник РАМН. - 1993. - №5. - С. 25.

22. Винокуров B.JL Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных / B.JI. Винокуров. СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2004. - 336 е.: ил.

23. Вишневский А.С. Опухоли яичников / А.С. Вишневский, О.Н. Скрябин // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - Том 48, №4. — С.54-60.

24. Вотинцев А.А. Клинико-морфологические особенности рака яичников различного гистологического строения и прогноз для больных /

25. А.А.Вотинцев // Тюменский медицинский журнал. 2003. - №3-4. -С.107-108.

26. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников / М.Ф. Глазунов. JL: Медгиз., 1961. -336 с.

27. Голубев О.А. Значение «коммуникационных систем» в индивидуальном прогнозировании рака молочной железы / О.А. Голубев // Архив патологии. 2004. - Т.66, №1. - С. 22-28.

28. Гундорова Л.В. Морфометрическая диагностика предрака и рака предстательной железы по данным исследования плоидности / Л.В. Гундорова, Г.Г. Автандилов, К.Б. Саниев, О.В. Зайратьянц // Архив патологии. 2003. - №4. - С.46-50.

29. Жорданиа К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников / К.И. Жорданиа // Современная онкология. 2000. - Т.2, №2. - С. 17-21.

30. Жорданиа К.И. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников / К.И. Жорданиа // Практическая онкология. 2000. - №4. -С. 19-22.

31. Жордания К.И. Диагностика рецидивов серозного рака яичника / К.И. Жордания, Н.Г. Порханова. ОНЦ РАМН им. Н.И. Блохина, по материалам Краснодарского краевого клинического диспансера, 2000.

32. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2000 году (статистические материалы). — М., Минздрав РФ. -2001.

33. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 г./ Под. ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Медицинское информативное агентство, 2003. - С. 293.

34. Имянитов Е.Н. Активация онкогена ERBB-2 и прогноз течения рака молочной железы у человека / Е.Н. Имянитов, П.Г. Князев // Вопросы онкологии. 1991. - Т.37, №5. - С. 527-534.

35. Имянитов Е.Н. Амплификация онкогена ERBB-2 (Her-2/neu) в опухолях молочной железы — прогностический маркер вероятности рецидива / Е.Н. Имянитов, О.И. Черница, О.А. Иванова и др. // Экспертиза онкологии. 1992. - Т. 14, №4. - С.25-29.

36. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников / А.И. Карселадзе // Практическаяонкология. 2000. - №4. - С. 14-18.

37. Коган А.Х. Патофизиология опухолей (Введение в общую теорию канцерогенеза) / А.Х. Коган // ММА им. И.М. Сеченова. М., 1991.

38. Козаченко В.П. Лечение больных раком яичников / В.П. Козаченко // Русский медицинский журнал. 2003. - T.l 1, №26. - С. 1458-1464.

39. Козлов Д.В. Вторичный неоангиогенез один из этапов развития и прогрессии рака молочной железы / Д.В. Козлов, Н.А. Зорин, О.А. Голубев // Архив патологии. - 1996. - Т.58, №4. - С. 72-75.

40. Колосов А.Е. Зависимость продолжительности жизни больных раком яичников от морфометрических особенностей и гормонального статуса опухоли / А.Е. Колосов, Е.В. Новичков // Тюменский медицинский журнал. 2003. - №3-4. - С. 11-12.

41. Колосов А.Е. Морфометрические и иммуногистохимические факторы прогноза у больных серозным и муцинозным раком яичников / А.Е.

42. Колосов, Е.В. Новичков // Архив патологии. 2003. - Т.65, №5. - С.29-32.

43. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз для больных: Руководство для врачей / А.Е. Колосов. Киров, 1996. - 240 с.

44. Колосов А.Е. Рак печени и прогноз для больных / А.Е. Колосов, В.А.Журавлёв. СПб. - Киров. - 2002. - 144 с.

45. Криницин И.В.,Астафьев О.М., Астафьев А.В., Трофимова Л.В. Смертность и инвалидизация населения как критерии оценки экологической ситуации //Медицина труда и промышл. Экология. — 1997. №7.-С. 7-11.

46. Макаров О.В. Профилактика, диагностика и лечение рака яичников (пособие для врачей) / О.В. Макаров, С.А. Борисенко. М., 1997. — 19 с.

47. Максимов С.Я. Первично-множественные опухоли у больных раком яичников / С.Я. Максимов // Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., «Гиппократ». - 1993. - С.24-32.

48. Махова Е.Е. Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли у больных раком яичников / Е.Е. Махова, С. Герштейн, К.Д. Смирнова и др. // Вопросы онкологии. 1987. - Т.ЗЗ, №6. - С. 61-67.

49. Мирахмедов А.К., Мирахмедова П.А., Сагатова Г.А. «Действие факторов внешней среды на клеточное ядро». Ташкент: ФАН, 1990. — 124с.

50. Нечаева И. Д. 10-летний опыт деятельности Международного Кооперативного Центра ВОЗ по клиническому изучению опухолей яичников / И.Д. Нечаева, М.М. Буслаева, B.JI. Винокуров и др. // Вопросы онкологии. -1981.- №2. С. 70-73.

51. Нечаева И.Д. Опухоли яичников / И.Д. Нечаева. — JL: Медицина, 1987. -216с.

52. Новичков Е.В. Анализ морфометрических параметров опухолевых клеток как прогностический признак у больных раком яичников / Е.В.Новичков, А.А. Вотинцев // Пермский медицинский журнал. -2003.-№3-4.-С. 34-37.

53. Магнитогорск, 2004. С. 221-224.

54. Новичков Е.В. Индекс ДНК в опухолевых клетках как фактор прогноза у больных раком яичников / Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев // Вестник РГМУ. 2004. - №3/34/. с. 102-103.

55. Новичков Е.В. Морфометрические особенности рецидивирующих аденокарцином яичников / Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев // Тезисы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии». -М., 2003. С. 37-38.

56. Новичков Е.В. Морфометрический анализ рака яичников / Е.В.Новичков, А.А. Вотинцев // Тезисы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии». — М., 2003. С. 35-36.

57. Новичков Е.В. Особенности стромально-паренхиматозных взаимоотношений в метастазирующих и рецидивирующих карциномах яичников / Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев // Тюменский медицинский журнал.-2003.-№3-4.-С.109-110.

58. Новичков Е.В. Прогностическое значение определения количества РНК у больных раком яичников / Е.В. Новичков // Вестник РГМУ. -2004. №3/34/. - С. 103.

59. Новичков Е.В. Прогностическое значение слизеобразования в серозных цистаденокарциномах яичников / Е.В. Новичков, Е.Н. Фёдорова, М.А.Варавко // Тезисы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии». М., 2003. - С. 39-40.i 1

60. О состоянии окружающей природной среды Кировской области: Региональный доклад. Киров. (1993 - 2000).

61. Онкологический риск применения комбинированных оральных контрацептивов // ВОЗ. Серия технических докладов. №817. - 1992.

62. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных раком яичников / Р.В. Орлова // Практическая онкология. — 2000. №4. — С. 42-44.

63. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

64. Пальцев М.А. Мелкоклеточный рак и карциноиды лёгких: морфология апоптоза и экспрессия биомолекулярных маркеров опухолевого роста / М.А.Пальцев, С.А. Демура, Е.А. Коган и др. // Архив патологии. — 2000. Т.62, №5. - С. 11-17.

65. Паниченко И.В. ДНК-проточноцитометрические параметры, как факторы прогноза у больных при раке яичников (собственные данные) / И.В.Паниченко, В.Н. Богатырев, К.И. Жорданиа и др. // Новости клинической цитологии России. 1999. - Т.З, №1-2. - С. 14-19.

66. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2 томах. Том 2 / Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова; 4-е издание, переработанное и дополненное. — М.: Медицина, 1993. С. 265-288.

67. Петров Б.А. и др. Оценка физического развития детей // Окружающая природная среда Кировской области. Киров, 1996. - С. 371-378. Сауткин М.Ф. Медико-биологические аспекты физического развития школьников и студентов. -М., 1991. — 102с.

68. Пожарисский К.М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К.М. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Архив патологии. — 2000. — Т.62, №5. С.3-11.

69. Региональный доклад о состоянии окружающей природной среды в Кировской области. Киров. :2000.

70. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное./ Под редакцией С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань, 2004. - 456 с.

71. Рыбалка А.Н. Особенности лечения пограничных и злокачественных опухолей яичников I стадии / В кн. 3-й Всесоюзный съезд онкологов / А.Н.Рыбалка, Л.Ф. Тихоненко, H.JI. Ковальчук. — Ташкент, 1979. — С.104-105.

72. Сергеева Н.С. Использование опухолеассоциированных маркеров для диагностики и контроля за эффективностью терапии больныхраспространённым раком яичников (Пособия для врачей) / Н.С. Сергеева, Н.В. Ермошина, М.П. Мишунина и др. М., 2000. - 23 с.

73. Соколова И.И., Савельева И.С., Котов Ю.Б. и др. Оценка данных физического развития девушек Центрального региона //Вест. росс, ассоц. акушеров-гинекологов. 1998. - №3. - С. 78.

74. Степанова Е.В. Молекулярно-биологические маркеры рака яичников / Е.В. Степанова, И.Н. Полушкина, Ж.Н. Дбар и др. // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - Т.1, №4. - С. 14-20.

75. Сюткин В.М. Экологический мониторинг административного региона (концепция, методы, практика на примере Кировской области). -Киров: ВГПУ, 1999. 232с.

76. Терская Л.В. Рак яичников: заболеваемость и смертность за 25 лет / Л.В. Терская, Н.И. Портнова // Кремлёвская медицина. Клинический вестник. 2000. - №3.

77. Тюляндин С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространённым раком яичников / С.А. Тюляндин // Вопросы онкологии. 1999. - Т.45, №4. - С.350-354.

78. Тюляндин С.А. Рак яичников: вчера, сегодня, завтра / С.А. Тюляндин // Материалы конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М., 1997. - С. 66-70.

79. Урманчеева А.Ф. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников / А.Ф. Урманчеева, И.Е. Мешкова // Практическая онкология. 2000. - №4. - С.7-13.

80. Урманчеева А.Ф. Современная химиотерапия рака яичника / А.Ф.Урманчеева // Практическая онкология 2002. - Том 3, №4. -С.295-304.

81. Фёдорова Е.Н. Взаимосвязь слизеобразования с морфометрическими параметрами опухоли в серозных карциномах яичников и влияние напрогноз / Е.Н. Фёдорова // Тюменский медицинский журнал. — 2003. -№3-4.-С. 110.

82. Фролова С. А. О результатах оперативного лечения больных распространённым раком яичников (по материалам Тульского областного онкологического диспансера) / С.А. Фролова, Н.Н. Репина,

83. B.В. Недосекина и др. // Материалы научно-практической конференции «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников». — Великий Новгород Санкт-Петербург. - 2001.1. C. 111.

84. Харитонова Т.В. Опухоли яичников: клинические проблемы / Т.В.Харитонова // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6, №10. -С.23-28.

85. Харитонова Т.В. Современные подходы к терапии больных распространённым раком яичников: роль гемзара / Т.В. Харитонова // Современная онкология. 2002. - Т.З, №3. - С. 1-9.

86. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / O.K. Хмельницкий. СПб.: «СОТИС», 1994.-С. 372-376.

87. Циркин В. И., Богатырёв B.C., Сюткин В.М., Дворянский С.А. Экологические факторы и репродуктивное здоровье девушек. Киров:1. Изд-во ВГПУ, 2000.

88. Цыганков В.И. Пролиферативная активность и эстрогеновые рецепторы при раке молочной железы / В.И. Цыганков, B.JI. Коваленко, С.И. Швец и др. // Тихоокеанский медицинский журнал — 2000. №4.- С. 47 - 49.

89. Цыпурдеева А.А. Роль лапароскопии в диагностике и лечении рака яичников / А.А. Цыпурдеева, А.Ф. Урманчеева, Д.Р. Зельдович // Вопросы онкологии. 2000. - №1. - С. 76-80.

90. Юркова JI.E. Лимфогенное метастазирование злокачественных опухолей яичников / Л.Е. Юркова // Вопросы онкологии. 1981. - №8.- С. 87-98.

91. Amos С. Genetic epidemiology of epithelial cancer / С. Amos, J. Struewing.- 1993. Vol. 71 (2 suppl.). - P. 566-570.

92. Amos C.,Struewing J.Genetic epidemiology of epithelial cancer. 1993., 71:566-70.

93. Awada A. Ovarian cancer: state of the art and future directions / A. Awada, J. Klastersky // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2004. - Vol. 25 (6). - P. 673-676.

94. Ayhan A. Survival and prognostic factors in patients with synchronous ovarian and endometrial cancers and endometrial cancers metastatic to the ovaries / A. Ayhan, T. Guevenal, F. Coskun et al. // Eur. J. Gynecol. Oncol. -2003.-Vol.24 (2).-P. 171-174.

95. Baak J.P. The prognostic value of morphometrical features and cellular DNA content in cis-platin treated late ovarian cancer patients / J.P. Baak,

96. N.W. Schipper, E.C. Wisse-Brekelmans et al. // Br. J. Cancer. 1988. -Vol.57 (5).-P.503-508.

97. Baekelandt M. Clinical significance of apoptotis-related proteins: p53, MDM-2 and bcl-2 in advanced ovarian cancer / M. Baekelandt, G.B. Kristinsten, J.M. Nesland at al. // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 17 (21). -P.2061-2068.

98. Baekelandt M. Expression of apoptosis-related proteins is an independent determinant of patient prognosis in advanced ovarian cancer / M. Baekelandt, R.Holm, J.M. Nesland et al. // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18 (22).-P.3775-3781.

99. Berek J.S. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements / J.S.Berek, K. Bertelsen, A. du Bois et al. // Ann. Oncol. 1999. - №10 (suppl. 1).-P. 87-92.

100. Berek J.S. Staging and second-look operations in ovarian cancer / J.S.Berek, N.F. Hacher. In: Alberts D.S., Survit E.A., eds. Ovarian cancer. — Boston: Martinus Nujhoff, 1985.-P. 109-127.

101. П4. Вertone-Johnson E.R. Epidemiology of ovarian cancer: a status report / E.R.Bertone-Johnson // Lancet. 2005. - Vol. 365, №8 (9454) - P.101-102

102. Bourne Т.Н., Campbell S., Reynolds K.M., et al. Screening for early ovarian cancer with transvaginal ultrasonography and color blood flow imaging // Br.Med. J.-1993.-Vol.306.-P. 1025.

103. Bray F. Ovarian cancer in Europe: Cross-sectional trends in incidence andmortality in 28 countries, 1953-2000 / F. Bray, A.H. Loos, S. Tognazzo, C. La Vecchia // Int. J. Cancer. 2005. - Vol. 113 (6). - P. 977-90.

104. Brinkhuis M. Value of quantitative pathological variables as prognostic factors in advanced ovarian carcinoma / M. Brinkhuis, J.P. Baak, G.A. Meijer et al. //J. Clin. Pathol. 1996. - Vol.49 (2). - P. 142-148.

105. Broders A.C. Carcinoma: Grading and practical application / A.C. Broders // Arch. Pathol. 1926. - Vol.2 (1). - P. 376-380.

106. Bu S.Z. Progesterone induces apoptosis and up-regulation of p53 expression in human ovarian carcinoma cell lines / S.Z. Bu, D.L. Yin, X.H. Ren et al. // Cancer. 1997. - Vol.79 (10). - P. 1944-1950.

107. Cancer:Principles and practice of oncology.-5ed./Ed. By V.T. DeVita,S. Hellman, S.A/ Rosenberg.- NY: Lippincott Raven, 1997.

108. Cassagrande J.T., Pice M.C., Russ R.K., et al. Incessant ovulation and ovarion cancer// Lancet.-1979.-Vol.2.-P.170.

109. Chan W.Y. Bcl-2 and p53 protein expression, apoptosis and p53 mutation in human epithelial ovarian cancers / W.Y. Chan, K.K. Cheung, J.O.Schorge et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol.156 (2). - P. 409-417.

110. Delgado G., Chun В., Caglar h., et al. Para-aortic lymphadenectomy in gynecologic malignancies confined to the pelvis// Obstet. Gynecol.-1978.-Vol.50.-P.418.

111. Dembo A.J., Bush R.S., Beale F., et al.Ovarian carcinoma: improved survival following abdominopelvic irradiation in patients with a completed pelvic operation//Am.J. Obstet. Gynekol.-1979.-Vol. 134,№7.-P.793-800.

112. DePriest P.D., Varner E., Powell J., et al. The efficacy of sonographic morphology index in identifying ovarian cancer: a multi-institutional investigation // Gynecol. Oncol. 1994. — Vol. 55. - P. 174.

113. Diebold J. Bcl-2 expression, p53 accumulation, and apoptosis in ovarian carcinomas / J. Diebold, G. Baretton, M. Felchner et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1996. - Vol.105 (3). - P. 341-349

114. Einchorn L.H., Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer // Ann. Intern. Med. 1977. - Vol. 87. - P. 293.

115. Eisenkop S.M., Spirtos N.M., Montag T.W., Nalick R.H., Wang H.J. The impact of subspecialty training on the management of advanced ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 1992. - Vol. 47. - P. 203.

116. Erba E. Flow cytometric analisis of DNA content in human ovarian cancers / E. Erba, P. Uberzio, S. Pepe et al. // Br. J. Cancer. 1989. - Vol.60 (1). -P. 45-50

117. Farrow D.C., Weiss N.S., Lyon J.L., Daling J.R. Association of obesity and ovarian cancer in a case-control study // Am. J. Epidemiol. 1989. — Vol. 129,№6. - P. 1300-1304.

118. Fathalla M.F. Contraception and women's health / M.F. Fathalla // Br. Med. Bull. 1993.-Vol.49 (1).-P. 245-251.

119. Fathalla M.F. Incessant ovulation-9 factor in ovarian neoplasia / M.F. Fathalla //1.ncet. — 1971.-Vol.2 (2).-P. 163.

120. Fathalla M.F. Incessant ovulation-9 factor in ovarian neoplasia // Lancet. — 1971.-Vol. 2.-P. 163.

121. Ferreira C.G. p53 and chemosensitivity / C.G. Ferreira, C. Tolis, G.Giaccone//Ann. Oncol. 1999.-Vol. 10 (9).-P. 1011-1021.

122. Friedlander M.L. Prognostic factors in ovarian cancer / M.L. Friedlander// Semin. Oncol.- 1998.-Vol.25 (3).-P.305-314.

123. Gao X. Recrssive oncogenes: current status / X. Gao, K. Honn // Pathol. Oncol. Research. 1995.-Vol.1 (1).-P.7-22.

124. Goyanna R. Histological grading of malignant tumors; Broders method / R.Goyanna, E.T. Torres, A.C. Broders // Hospital (Rio J.). 1951. - Vol.39 (6). - P.791-818.

125. Greenlu R.T. Cancer statistics / R.T. Greenlu, T. Murray et al. 2000. -Vol. 4 (2).-P. 108.

126. Grenman S.E. Steroid hormone receptors and flow cytometric DNA ploidy in ovarian carcinoma / S.E. Grenman, P. Klenii, S.Foikkanen et al. // Ann. Chir. Gynaecol. 1994.-Vol.83 (208).-P. 15-19.

127. Gross T.P. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative risk of epithelial ovarian cancer / T.P. Gross, J.J. Schlesselman // Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 83 (3). - P. 419-424.

128. Gross T.P., Schlesselman J.J. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative risk of epithelial ovarian cancer // Obstet. Gynecol. — 1994.-Vol. 83.-P. 419.

129. Guthrie D. A study of 656 patients with early ovarian cancer / D. Guthrie, M.Davy, P. Phillips // Gynecol. Oncology. 1984. - Vol.17 (3). - P. 363369.

130. Guthrie D., Davy M.L.J., Philips P.R. Study of 656 patients with early ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 1984. - Vol. 17, №3. - P. 363-369.

131. Haapasalo H. Prognosis of ovarian carcinomas: prediction by histoquantitative methods / H. Haapasalo, Y. Collan, N.B. Atkin et al. // Histopathology. 1989. - Vol. 15 (2). - P. 167-178.

132. Haapasalo H. Tumor ploidy, morphometry, histological grading and clinical features in ovarian carcinoma: mutual relations / H. Haapasalo, N.B. Atkin, Y.Collan et al. //Anal. Cell. Pathol. 1991. - Vol.3 (5). -P261-271.

133. Hacker N.F. Treatment of recurrent ovarian cancer / N.F.Hacker, M.Friedlander // Chang. Gung. Med. J. 2004. - Vol. 27 (8). - P.570-577.

134. Hemminki K., Granstrom C. Fammilial invasive and borderline ovarian tumors by proband status, age and histology.// Int. J. Cancer. 2003. — Vol. 105 (5), №10. - P.701-705.

135. Henriksen R. Expression and prognostic significance of Bcl-2 in ovarian tumors / R. Henriksen, E. Wilander, K. Oberg // Br. J. Cancer. 1995. -Vol.73 (5). - P.1324-1329.

136. Henriksen R. Immunostaining and DNA flow cytometry as prognostic factors in epithelial ovarian cancers / R. Henriksen, P. Strang, F. Backstrom et al. // Anticancer Res. 1994. - Vol.14., №28. - P. 603-608.

137. Herzog T.J. Recurrent ovarian cancer: how important is it to treat to disease progression / T.J. Herzog // Clin. Cancer. Res. 2004. - Vol. 10 (22), №15. -P. 7439-7448.

138. Hsu T.C., Pathak M.C." Nature of nuclear projection in adenosarcoma of the breast". //Lancet. 1974. -№ 5. - P. 413-414.

139. Ivanov S. Results of cytoreductive surgery for advanced and recurrent ovarian neoplsams and papillary serous carcinomas of the peritoneum / S. Ivanov // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2004. - Vol. 43 (5). - P.36-38.

140. Jacobs I., Davies A.P., Bridges J., et al. Prevalence screening for ovarian cancer in postmenopausal women by CA-125 measurement and ultrasonography // Br. Med. J. 1993. - Vol. 306. - P. 1030.

141. Khalifa M.A. Immunohistochemical assessment of proliferation markers and altered gene expression in archival specimens of ovarian epithelial tumors / M.A.Khalifa, D.A. Lacher, J.M. Lage et al. // Cancer Detect Prev. -1997. Vol.21 (6). - P. 532-539.

142. Khalifa M.A. Tumor markers of epithelial ovarian neoplasms / M.A. Khalifa, I.A. Sesterhenn // Int. J. Gynecol. Pathol. 1990. - Vol.9 (3). - P. 230.

143. Knapp R.C., Friedman E.A. Aortic lymph node metastases in early ovarian cancer // Am. J. Obstet. Gynecol. 1974. - Vol. 119. - P. 1013/

144. Kramer. B.S., Gohagan J., Prorok P.C., Smart C. A National Cancer Institute sponsored screening trial for prostatic, lung, colorectal, and ovarian cancers//Cancer. 1993. - Vol. 71. - P. 589.

145. Kurian A.W. Histologic types of epithelial ovarian cancer: have they differ risk factors? / A.W. Kurian, R.R. Balise, V. McGuire, A.S. Whittemore // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol. 96, №2. - P. 520-530.

146. Kurjak A., Shalan H., Kupesic S., et al. An attempt.to screen asymptomaticwomen for ovarian and endometrial cancer with transvaginal color and pulsed Doppler sonography// J. Ultrasound Med.- 1994. Vol. 13. - P. 295.

147. Kuwashima Y. Apoptosis in human endometrial adenocarcinoma: comparison of nick end labeling and Le(Y), antigen immunostaining method / Y.Kuwashima, Y. Kobayashi, A. Kawarai et al. // Anticancer Res. 1996. -Vol.16 (5).-P. 3225-3228.

148. Kuwashima Y. Expression of bcl-2 and apoptotic DNA fragmentation in human endometrial adenocarcinoma cells / Y. Kuwashima, Y. Kobayashi, A.Kawarai et al. // Anticancer Res. 1996. - Vol.16 (5). - P. 3221-3224.

149. Kuwashima Y. Immunohistochemical characterization of undifferentiated carcinomas of the ovary / Y. Kuwashima, T. Uehara, K. Kishi et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 120 (11). - P. 672-677.

150. Lee P. Expression of progesterone receptor is a forable prognostic marker in ovarian cancer / P. Lee, D.G. Rosen, C. Zhu et al. // Gynecol. Oncol. — 2005. Vol.96 (3). - P. 671-677.

151. Li M.D. Analysis of long-term prognostic factors of epithelial ovarian cancer / M.D. Li, YJ. Li, Y.W. Huang, H. Huang // Ai Zheng. 2004. -Vol.23 (11).-P.1306-1310.

152. Lindgren P.R. Estrogen and progesterone receptors in ovarian epithelial tumors / P.R. Lindgren, S. Cajander, T. Backstrom et al. // Mol. Cell. Endocrinol. 2004. - Vol.221 (1-2). - P. 97-101.

153. Liu S. Analysis of risk factors for epithelial ovarian cancer recurrence / S. Liu, J.H. Liu, H. Huang et al. // Ai Zheng. 2003. - Vol.22 (11). - P. 11971200.

154. Longo D.L., Young R.C. Cosmetic talk and ovarian cancer // Cancer 1979. - Vol.2.-P.349.

155. Lukanova A. Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses / A. Lukanova, R. Kaaks // Cancer Epidemiol.

156. Biomarkers Prev.-2005.- Vol.14 (l).-P. 98-107.

157. Markman M. Impact of age on survival of patients with ovarian cancer / M.Markman, J.L. Lewis, P. Saigo et al. // Gynecol. Oncol. 1993. - Vol.49 (2).-P. 236.

158. Markman M., Lewis J.L., Saigo P., et al. Impact of age on survival of patients with ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 1993. - Vol.49. — P.236.

159. Mayer A.R., Chambers S.K., Graves E., et al. Ovarian cancer staging: does it require a gynecologic oncologist? // Gynecol. Oncol. 1992. - Vol. 47. -P. 223.

160. McGuire W.P. Current aspects of adjuvant therapy of early stage ovarian cancer// Zentalbl. Gynecol. 1998. -Bd. 120. - S. 93.

161. Mogensen O. Nuclear volume and prognosis in ovarian cancer / O.Mogensen, F.B. Sorensen, P. Bichel, A. Jakobsen // Int. J. Gynecol. Cancer. 1992. - Vol.2 (3). - P. 141-146.

162. Moll R. Complexity of expression of immediate filament protein, including glial filament protein, in endometrial and ovarian adenocarcinoma / R. Moll, S. Pitz, R. Levy et al. // Hum. Pathol. 1992. - Vol.22 (1). - P. 989-1001.

163. Muller W.-U., Streffer C. " Micronucleus assay" .//Advances in Mutagenesis Research. Verlag. - 1995/ - Н/1-108/.

164. Nagato Y. Histological and morphometrical indicators for a biopsy diagnosis of well-differentiated hepatocellular carcinoma / Y. Nagato, F. Kondo, Y. Kondo et al. // Hepatology. 1991. - Vol.14 (3). - P. 472-478.

165. Neunteufel W. Tissue expression of CA 125 in benign and malignant lesions of ovary and fallopian tube: a comparison with CA19-9 and CEA / W. Neunteufel, G. Breitnenecker // Gynecol. Oncol. 1989. - Vol.32 (3). - P. 297-302.

166. Nguyen H.N., Awerette H.E., Hoskins W., Penalver M., Sevin B.U., Steren A. National survey of ovarian carcinoma. V. The impact of physiciansspecialty on patient survival // Cancer. 1993. - Vol. 72. - P. 3663.

167. Omura G.A., Brody M.F., Homesley H.D., et al. Long-term follow-up and prognostic factor analysis in advanced ovarian carcinomas: the Gynecologic Oncology Group experience // J. Clin. Oncol. 1991. - Vol. 9. - P. 1138.

168. Ozalp S. Effect of cellular DNA content on the prognosis of epithelial ovarian cancers / S. Ozalp, O.T.Yalcin, Z. Gulbas et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. - Vol.52 (2). - P. 93-97.

169. Ozols R.F. The management of borderline and/or localized ovarian cancer (stage I and stage II FIGO) / R.F. Ozols // 10th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, 2000. - Jan. 31,- Feb. 3. - P. 34-35.

170. Ozols R.F., Chemotherapy for ovarian cancer // Seminars of Oncology. — 1999.-Vol. 26.-P. 14.

171. Ozols R.F., Fisher R.I., Anderson Т., Makuch R., Young R.C. Peritoneoscopy in the management of ovarian cancer // Am. J. Obstet. Gynecol 1981.-Vol. 140.-№611.

172. Ozols R.F., Garvin J., Costa J., et al. Advanced ovarian cancer correlation of histologic grade with response to therapy and survival // Cancer. — 1980. -Vol. 45.-P. 572.

173. Ozols R.F., Rubin S.C., Dembo A.J., Robboy S.J. Epithelial ovarian cancer // Principles and practice of gynecologic oncology / Eds. W.J. Hoskins et al. Philadelphia: JP Lippincott, 1992. - P.731.

174. Panichenko I.V. Cytopathologic parameters and DNA content in benign, borderline and malignant tumors of ovary / I.V. Panichenko, V.N. Bogatyrev, A.Kovrigina et al. // Acta Cytologica 1997. - Vol.41 (4) - P. 1199.

175. Panichenko I.V. Laser DNA flow cytometry in patients with ovarian epithelial tumors / I.V. Panichenko, V.N. Bogatyrev, V.P. Kozachenko, K.I. Zhordaniia // Klin. Lab. Diagn. 2002. - N4. - P. 48-51.

176. Panichenko I.V. Use DNA flow cytometry in diagnosis and prognosis of serous borderline tumors and high grade ovarian cancer / I.V. Panichenko, V.N.Bogatyrev, K.I. Jordania, M. Shabanov // Eur. J. Cancer. 1997. - Vol. 33 (Suppl. 8).-P. 124.

177. Parkin D.M. Survival of cancer patients in Europe: Euricare 2 study / D.M. Parkin, S.L. Whelan, J. Ferlay et al. // IARC Sci Publ. Lyon, 1997. -Vol.7.-P. 143.

178. Pellegata N. The significance of p53 mutations in human cancer / N. Pellegata, G. Ranzani // Eur. J. Histochem. 1996. - Vol.40 (4). - P.273-282.

179. Piver M.S., Baker T.R., Piedmonte M., Sandecki A.M. Epidemiology and etiology of ovarian cancer // Cancer. Semin. Oncol. 1991. - Vol. 18. — P. 177.

180. Piver. M.S., Barlow J.J., Lete S.B. Incidence of subclinical metastasis in stage I and II ovarian carcinoma // Obstet. Gynecol. 1978. - Vol. 52. - P. 100.

181. Polverino G. Survival and prognostic factors of women with advanced ovarian cancer and comple response after a carboplatin-paclitaxel chemotherapy / G. Polverino, F Parazzini, G. Stellano et al. // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol.99 (2). - P.343-347.

182. Quimsigeh M.B." Impact of rearrangements on function and position of chromosomes in the interphase and an human disordes". // Chromosome Res.- 1995. V.5. - P.455-465.

183. Ramarkrismhan S., Xu F.J., Brant S.J., et al. Elevated levels of macrophage colony stimulating factor (M-CSF) in serum and ascites from patients with epithelial ovarian cancer // Proc. Soc. Gynecol. Oncol. 1990. - Vol. 21. -P. 40.

184. Rose P.G. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma / P.G. Rose, S. Neverstone, M.F. Brady et al. // N. Engl. J. Med.- 2004. Vol. 351 (24). - P. 2489-2497.

185. Rossing M.A. Ovarian tumors in a cohort of infertile women / M.A. Rossing, J.R. Daling, N.S. Weiss et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331 (12). -P.771.

186. Rossing M.A., Daling J.R., Weiss N.S., et al. Ovarian tumors in a cohort of infertile women //N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. -P.771.

187. Rustin G.J.S., Nelstrop A.E., Bentzen S.M., et al. Use of tumour markers in monitoring the ovarian cancer // Annals of Oncology. — 1999. Vol. 10(Suppl. 1).-P. 21-27.

188. Sagae S. Risk factors for ovarian cancers do subtypes require stage, treatment in epidemiological studies / S. Sagae, M. Mori, M.A. Moore // Asian. Рас. J. Cancer Prev. 2002. - Vol.3 (1). -P.5-16.

189. Sahni K. Flow cytometric measurement of ploidy and proliferation in effusions of ovarian carcinoma and their possible prognostic significance / K. Sahni, B. Tribukait, N. Einhorn // Gynecol. Oncol. 1989. - Vol.35 (2).- P.240-245.

190. Sardi J.E. Forable clinical behavior in young ovarian carcinoma patients: a rationale for conservative surgery / J.E. Sardi, P. Anchezar, A. Bermudez // Int. J. Gynecol. Cancer. 2005. - Vol.15 (5). - P.762-769.

191. Schneider J. Cisplatin-contaning versus cisplatin-free adjuvant chemotherapy in ovarian carcinoma. Results after second-look laparotomy / J.Schneider, M. Martin, F.Erasun et al. // Oncology. 1990. - Vol. 47 (2). -109-111.

192. Schneider J. Tumor recurrence following negative second-look laparotomy in ovarian carcinoma / J. Schneider, M. Barbazan, M. Centeno et al. // Zentralbl. Gynakol. 1991. - Vol.113 (22). - P. 1246-50.

193. Schueler J.A. Prognostic factors in well-differentiated early-stage epithelial ovarian cancer / J.A. Schueler, C.J. Cornelisse, J. Hermans et al. // Cancer. -1993. Vol.71 (3).-P.787-795.

194. Seidman J.D. Pathology of ovarian carcinoma / J.D. Seidman, R.J. Kurman // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2003. - Vol.17 (4). - P. 909-25.

195. Serov S., Scully R.E., Sobin L.H. International histologic classification and staging of tumors: no. 9 histologic typing of ovarian tumors. — Geneva: World Health Organization, 1973.

196. Slattery M.L., Shcuman K.L., West D.W., French J.K., Robinson L.M. Nutrient intake and ovarian cancer // Am. J. Epidemiol. 1989. — Vol. 130. -P. 497.

197. Serov S.F. Histological typing of ovarian tumors / S.F. Serov, R.E. Scully, L.H. Sobin // Intern. Histol. Classification of tumors №9, Geneva, WHO, 1973. -74p.

198. Shin Ie.M. Ovarian tumorogenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis / Ie.M. Shin, R.J. Kurman // Am. J. Pathol. 2004. - Vol. 164 (5). - P. 1511 -1518.

199. Struewing J.P., Watson P., Easton D.F., et al. Effectiveness of prophylactic oophorectomy in inherited breast/ovarian cancer families: Abstract // Am. J. Human Genet. 1994. - №55 - P. 384.

200. Teneriello M.G., Ebina M., Linnoila R.I., et al. P53, Ki-ras gene mutations in epithelial ovarian neoplasms //Cancer Res. 1993. - Vol.53. - P. 3103.

201. Terauchi F. Study on expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in ovarian cancer / F. Terauchi, R. Ueno, K. Tanabe, H. Ogura // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1996. - Vol.48 (11). - P. 1058

202. Thanikasalam К., Но С.М., Adeed N., Shahidan M.N., Azizah W.K. Patterns of ovarian tumors among Malaysian women at General Hospital, Kuala Lumpur // Med. J. Malaysia. 1992. - Vol. 47. - P. 853.

203. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Epithelial ovarian cancer and combined oral contraceptives // Int. J. Epidemiol.-1989.-Vol. 18.-P.538.

204. TNM Классификация злокачественных опухолей. 5-е издание. — СПб.: Эскулап, 1998. - 190 с.

205. Trebeck С.Е., Friedlander М.О., Russel P., Baird P.J. Brenner tumors of the ovary: a study of the histology, immunohistochemistry and cellular DNA content in benign, borderline, and malignant tumors // Pathology. 1987. — Vol. 19.-P. 241.

206. Trimble E.L., Trimble C.L. Epithelial ovarian tumors of low malignant potential // Cancer of the ovary / Eds.M.Markman, W.J.Hoskins. NY: Raven Press, 1993.

207. Valverde J.J. Prognostic value of DNA quantification in early epithelial ovarian carcinoma / J.J. Valverde, M. Martin, J.A. Garcia-Asenjо et al. // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol.97 (3). - P.409-416.

208. Van der Burg M.E., van Lent M., Buyse M., et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. GCCG of EORTC // N. Engl. J. Med. 1995 -Vol.332.-P.629.

209. Vasey P.A. Docetaxel-carboplatin as first-line therapy for epithelial ovarian cancer / P.A. Vasey, R. Atkinson, R. Coleman et al. // Br. J. Cancer. 2001. -Vol.84 (2).-P. 170-178.

210. Venesmaa P. Epithelial ovarian cancer: impact of surgery and chemotherapy on survival during 1977-1990 / P. Venesmaa // Obstet. Gynecol. — 1994. —1. Vol.84 (1).-P. 8-11.

211. Venesmaa P. Morbiditi and mortality associated with and repeat operations for ovarian cancer / P. Venesmaa, 0. Ylikorkala // Obstet. Gynecol. 1992. -Vol.79 (2).-P. 168-172.

212. Vergote I.B., Vergote-de Vos L.N., Abeler V.M., et al. Randomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorous or whole-abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer // Cancer. 1992. - Vol. 69.-P. 741.

213. Volm M. Flow-cytometric prognostic factors for the survival of patients with ovarian carcinoma: a 5-year follow-up study / M. Volm, W. Kleine, A. Pfleider // Gynecol. Oncol. 1989. - Vol.35 (1). - P. 84-89.

214. Whittemore A.S. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility / A.S. Whittemore//N. Engl. J. Med. 1994. - Vol.331 (12). - P. 805.

215. Whittemore A.S. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 805.

216. Williams J. Expression of Bcl-xL in ovarian carcinoma is associated with chemoresistance and recurrent disease / J. Williams, P.C. Lucas, K.A. Griffith et al. // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol.96 (2). - P. 287-295.

217. Witti J.P. Expression and localization of Bcl-2 related proteins in human ovarian cancers / J.P. Witti, R.A. Jensen, A.L. Johnson // Anticancer Res. -1998.-Vol.18 (2B).-P. 1223-1230.

218. Wu Y. Her-2/neu expression and amplification in early stage ovarian surface epithelial neoplasms / Y. Wu, R.A. Soslow, D.S. Marshall et al. // Gynecol. Oncol. 2004. - Vol.95 (3). - P. 570-575.

219. Yamanaka S. Studi of proliferating cell nuclear antigen (PCNA), nucleolar organizer regions (NORs) and mitotic activity in epithelial ovarian tumors / S. Yamanaka, N. Nagai, K. Ohama // Nippon Sanka Fujinka Zasshi. 1993. - Vol.45 (3).- P. 234-240.

220. Yamasaki F. Apoptotic index in ovarian carcinoma: correlation with clinicopathologic factors and prognosis / F. Yamasaki, O. Tokunaga, H. Sugimori // Gynecol. Oncol. 1997. - Vol.66 (3). - P. 439-448.

221. Yancik R. Ovarian cancer. Age contrasts in incidence, histology, disease stage at diagnosis, and mortality // Cancer. 1993. - Vol. 71. - P. 517.

222. Yarbro J.W. American Joint Committee on Cancer prognostic factors consensus conference / J.W. Yarbro, D.L. Page, L.P. Fielding et al. // Cancer. 1999. - Vol. 86 (11). - P. 2436-46.

223. Yazici H. Utility of c-erB-2 expression in tissue and sera of ovarian cancer patients / H. Yazici, K. Dolap.cioglu, F. Buyru, N. Dalay // Cancer Invest. -2000.-Vol.18 (2).-P. 110-114.

224. Yin T.J. Diagnosis and prognosis of ovarian epithelial tumor with morphometry / T.J. Yin, M.J. Gu // Ai Zheng. 2002. - Vol.21 (7). - P. 781-784.

225. Young R.C, Walton L.A., Ellenberg S.S., et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer: results of two prospective randomized trials // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. - 322. - P. 1021.

226. Young R.C. Management of early ovarian cancer / R.C.Young, S. Pecorelly // Sem. Oncol. 1998. - Vol. 25 (3). - P. 335.

227. Young R.C. Staging laparotomy in early ovarian cancer / R.C. Young, D.G.Decker, J.T. Wharton et al. JAMA, 1983. - Vol. 250 (22). P. 30723076.

228. Zagorianakou N. CD44s ezpression, in benign, borderline and malignantstatus, proliferative indices (PCNA, MIB1) and survival / N. Zagorianakou, D.Stefanou, G. Makrydimas et al. // Anticancer Res. 2004. - Vol.24 (3a). -P.1665-1670.

229. Zhang R. Prognostic factors of epithelial ovarian cancer in young women / R. Zhang, L.Y. Wu, W.H. Zhang et al. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. -2003. Vol.25 (3). - P.264-267.

230. Zhang T. Reversal of multidrag resistance by small interfering double-stranded RNAs in ovarian cancer cells / T. Zhang, M.Guan, H.Y. Jin, Y. Lu // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol. 97 (2). - P. 501-507.