Клинико-морфологическая характеристика опухолей надпочечников (морфологическое, иммуногистохимическое, электронно-микроскопическое исследование)

Филиппова, Ольга Владимировна

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Клинико-морфологическая характеристика опухолей надпочечников (морфологическое, иммуногистохимическое, электронно-микроскопическое исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-морфологическая характеристика опухолей надпочечников (морфологическое, иммуногистохимическое, электронно-микроскопическое исследование) - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Филиппова, Ольга Владимировна Санкт-Петербург 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологическая характеристика опухолей надпочечников (морфологическое, иммуногистохимическое, электронно-микроскопическое исследование)

Филиппова Ольга Владимировна

005019731

На правах р

Клинико-морфологическая характеристика опухолей надпочечников (гистологическое, иммуноморфологическое, электронно-микроскопическое исследование)

14.03.02 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 Р ДПР 2012

Санкт-Петербург 2012

005019731

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Хмельницкая Наталия Михайловна, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Рыбакова Маргарита Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой патологической анатомии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России

Кветной Игорь Моисеевич, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга» СЗО РАМН, руководитель отдела патоморфологии

Ведущая организация:

ФБГУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России

2012 г. в

Защита диссертации состоится «"/У уг^СС'Ъ^- 2012 г. в у/ часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.090.03 при ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8.

Автореферат разослан у> 12 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Митрейкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

А|сгуальн0сть проблемы

Опухоли надпочечников считаются редкой патологией человека, однако с совершенствованием методов лабораторной и инструментальной диагностики, частота выявления этих новообразований увеличивается с каждым годом (Мишнев О.Д., Щеголев А.И., 2005; Махортова Г.Г., 2007; Guerrieri М. et al, 2007; Young W.F., 2007). Согласно данным литературы, опухоли надпочечников 1 см и более в диаметре обнаруживают приблизительно у 1% населения, а при аутопсии в 7,3% (Hambeiger В., 2001; Soon P. et al., 2008). Первичные опухоли надпочечников трудны в диагностическом и лечебном плане, что объясняется их разнообразными клиническими проявлениями (Ветшев ПС. с соавт., 2005). Трудности диагностики обусловлены сложным строением надпочечных желез, они секрегируют несколько гормонов. Именно поэтому в диагностике новообразований надпочечников клинико-лабораторные данные имеют большое значение для морфолога (Мишнев О. Д., Щеголев А.И., 2005).

Значительная часть опухолей надпочечников из-за различных эндокринных нарушений вызывает необратимые изменения в различных органах, к ним относятся расстройства водно-элекгролигного и жирового обмена, артериальная гипертензия и др. (Ветшев ПС. с соавт., 2003). Выявление гормональной активности опухоли -одно из прямых показаний к хирургическому лечению независимо от ее размеров (Кваченюк А.Н., 2004). Часть новообразований не проявляет видимой гормональной активности, их обнаруживают случайно при исследованиях, не связанных с диагностикой опухолей надпочечников и условно называют инциденталомами надпочечников (Ramacciato G. et al., 2005; Young W.F., 2007; Bakthavathsalam G. et al., 2008; Бельцевич ДГ. с соавт., 2009). Эта группа включает как доброкачественные, так и злокачественные опухоли (Young W.F., 2007; Котельникова Л.П. с соавт., 2008). Даже на современном уровне развития науки, лабораторно-инструменгальные методы исследования часто не позволяют верифицировать гормонально неактивные опухоли, диагноз может быть поставлен только при тщательном морфологическом исследовании, что определяет прогноз заболевания и дальнейшую клиническую тактику (Ветшев ПС. с соавт., 2005).

При морфологической диагностике опухолей надпочечников также нередко возникают трудности идентификации опухоли, определения ее биологического поведения, что определяет необходимость применения дополнительных методик, включающих гистохимические,

иммуногистохимические, электронно-микроскопические и даже молекулярно-генетические исследования (Мишнев О.Д., Щеголев А.И., 2005). Но иногда даже использование самых современных методов морфологической диагностики не может прогнозировать биологическое поведение опухоли - морфологические критерии злокачественности обсуждаются специалистами до настоящего времени (Стилиди И.С. с соавт., 2007).

Цель исследования:

провести комплексное морфофункциональное изучение доброкачественных и злокачественных опухолей надпочечников коркового и мозгового слоя с учетом их клинических проявлений.

Задачи исследования

1. На основе данных гистологического исследования операционного материала дать характеристику основных вариантов опухолевого роста в надпочечниках по трем стационарам г. Санкт-Петербурга за период 2005-2009 гг.

2. Изучить макро- и микроскопические особенности опухолей надпочечников коркового и мозгового слоя и провести клинико-морфологические параллели.

3. Определить иммуногистохимические и электронно-микроскопические особенности новообразований надпочечников и их значение для проведения дифференциальной диагностики опухолей.

4. Выявить основные клинические проявления опухолей надпочечников.

5. Сформулировать оптимальный диагностический алгоритм опухолей надпочечников с учетом клинических, лабораторно-инструментальных, морфологических данных.

Научная новизна исследования

Впервые в г. Санкт-Петербурге проведена комплексная клинико-морфологическая оценка доброкачественных и злокачественных опухолей надпочечников. На основе комплексной клинико-морфологической оценки опухолей надпочечников разработан алгоритм (протокол) диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований надпочечников с использованием современных методов морфологического исследования.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработанный в ходе исследования алгоритм (протокол) комплексного анализа опухолей надпочечников с учетом клиники, данных лабораторно-инструментальных и морфологических исследований может быть рекомендован в практической работе патологоанатомов.

Выявленные особенности опухолевой патологии надпочечников по трем крупным стационарам г. Санкт-Петербурга должны учитываться в работе клиницистов и патологов с учетом возможной случайной диагностики опухолей надпочечников (инциденталом).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Определена структура опухолей надпочечников по трем крупным стационарам г. Санкт-Петербурга: 65% составляют адренокортикальные аденомы, 23,6% — феохромоцитомы, 7,5% — раки коркового слоя надпочечников, по 1,9% приходится на ганглионевромы и миелолипомы. Более половины опухолей надпочечников выявляется случайно, инциденталомы составляют 53,8%.

2. Использование иммуногистохимических и электронно-микроскопических методов исследования в тех случаях, где трудно на световом уровне определить источник развития новообразования, позволяет верифицировать гистогенез опухоли.

3. Артериальная гипертензия, наблюдаемая во всех изученных группах опухолей надпочечников, может иметь как постоянный, так и периодический характер или носить кризовое течение независимо от гистологического типа опухоли.

Апробация работы

Результаты исследования представлены на заседаниях Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (2007, 2010 гг.). По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, три из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций диссертантов.

Предложенная методика работы (алгоритм) с операционным материалом опухолей надпочечников и система его оценки используются в практической деятельности клиники им. Э.Э. Эйхвальда Северо-Западного Государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, патологоанатомического отделения Псковского областного бюро судебно-медицинской экспертизы. Результаты исследования используются при преподавании на кафедре патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 52 отечественных и 127 иностранных источников. В диссертации приведены 2 таблицы, 60 рисунков и 4 приложения.

Материалы и методы исследования

Материалом для исследования послужили оперативно удаленные надпочечники и медицинские карты стационарного больного 106-ти пациентов: 86-ти женщин и 20-ти мужчин - с клинически установленным диагнозом: опухоль надпочечника. Все больные оперированы в период с 2005 по 2009 год в трех стационарах г. Санкт-Петербурга. Возраст пациентов колебался от 19 до 75 лет, средний возраст составил 50,6 лет.

Для систематизированной оценки клинико-морфологического анализа опухолей надпочечников разработана индивидуальная карта пациента, в которой учитывались:

1) фамилия, имя, отчество, возраст;

2) жалобы на момент поступления в стационар;

3) анамнез заболевания;

4) анамнез жизни;

5) результаты физикального осмотра: измерение роста и веса с вычислением индекса Кегле (индекс массы тела = вес (кг)/{росг (м)}2), уровни колебания артериального давления (АД);

6) определите уровней калия, натрия и ионизированного кальция в плазме крови, выполнено методом ионоселекгивного анализа на анализаторе «EasyLyte» Na/K/Ca/pH (США) с запрограммированными величинами показателей;

7) определение уровней адренокортикотропного гормона, альдостерона, кортизола в сыворотке крови и в суточной моче методом иммуноферменгного анализа (анализаторы «AxSYM», США; «Brio», Италия) и методом радиоиммунного анализа (анализатор «Strateg», Австрия);

8) определение уровней кортизола, кортизона, 11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона, кортикостерона сыворотки крови, кортизола и кортизона мочи, фракционированных катехоламинов сыворотки крови и мочи, дофамина и

ваншшлминдальной кислоты методом высокоэффективной жидкостной хроматографии;

9) результаты ультразвукового исследования (УЗИ) и/или компьютерной томографии (КТ) надпочечников больных. УЗИ надпочечников проводилось на ультразвуковом сканере CD-360 фирмы "Philips" по обычной методике. КТ забрюшинного пространства проводилась на спиральном рентгеновском компьютерном томографе "Tomo-sean AVE" фирмы "Philips" со стандартными параметрами обследования. При лучевых методах диагностики определяли диаметр опухоли надпочечника в наибольшем его размере, контуры опухоли (ровность, четкость), наличие капсулы опухоли, наличие включений (кальцификатов, кист).

Макроскопическое исследование проводилось на архивном (в 69-ти случаях) и нефиксированном операционном материале (в 37-ми случаях). Оценивались размер опухоли, наличие капсулы опухоли, цвет и консистенция опухоли, наличие кальцификатов, участков некроза и кровоизлияний, кист, состояние неопухолевой ткани надпочечника.

Гистологический метод

Для гистологического исследования материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина в течение не менее 24 часов с последующей вырезкой фрагментов (не менее трех, в среднем - пять кусочков) размером 1,5x1,0x1,0 см, проводкой в спиртах возрастающей крепости, заливкой в парафин по общепринятой методике. Срезы толщиной не более 5 микрон окрашивали гематоксилином и эозином, некоторые пикрофуксином по Ван Гизон.

При гистологическом исследовании опухоли верифицировали в соответствии с международной гистологической классификацией опухолей надпочечников (ВОЗ, 2004 г.): опухоли коркового слоя надпочечников (аденомы, карциномы), опухоли мозгового слоя надпочечников (феохромоцитомы доброкачественные и злокачественные), другие опухоли надпочечников (миелолипома, ганглионеврома).

В адренокортикальных и медуллярных опухолях оценивали наличие полиморфизма клеток и ядер, гиперхромии ядер, количество митозов в 10 полях зрения при увеличении 400, наличие некрозов, кальцификатов, очагов миелолипоматоза. Тщательно исследовали капсулу опухоли на предмет инвазии, сосуды за пределами опухоли (наличие опухолевых эмболов), периадреналовую жировую клетчатку. Отмечали наличие или отсутствие отдаленных метастазов (по данным лучевых методов исследования и/или операционного материала).

Гистологические особенности опухолей коркового слоя надпочечников оценивали по системам L.M. Weiss (1989) и Н. van Slooten et al. (1985). По системе L.M. Weiss (1989) оценивали митотическую активность (более пяти в 50 полях зрения при увеличении 400), наличие атипичных митозов, крупных ядер, небольшого количества светлых клеток, некрозов, диффузную архитектонику опухоли, капсульную инвазию, синусоидальную инвазию, венозную инвазию. Каждый положительный признак оценивался в один балл, при сумме баллов более трех опухоль считалась злокачественной.

Система дифференциальной диагностики адренокортикальных аденом и раков коркового слоя надпочечников Н. van Slooten с соавторами (1985 год) представлена в таблице 1.

Таблица 1

Система Н. van Slooten et al. (1985) для дифференцировки доброкачественных и злокачественных адренокортикальных опухолей

№ Гистологические признаки Оценка (баллы)

1. Обширные регрессивные изменения (некроз, кровоизлияния, фиброз, кальцификация) 5,7

2. Потеря нормальной структуры 1,6

3. Ядерная атипия (умеренная/выраженная) 2,1

4. Ядерная гиперхромия (умеренная/выраженная) 2,6

5. Неправильные ядрышки 4,1

6. Митотическая активность (>2 в 10 полях зрения при большом увеличении) 9,0

7. Сосудистая или капсульная инвазия 3,3

Примечание. Гистологический индекс >8 коррелирует с последующим злокачественным поведением.

Для оценки возможного злокачественного поведения медуллярных опухолей надпочечника использовали шкалу оценки гистологических признаков феохромоцитомы надпочечника — PASS (Pheochromocytoma of the adrenal gland scoring scale), которая приведена в таблице 2.

Таблица 2

Шкала оценки гистологических признаков феохромоцитом надпочечников

(Thompson, 2002)

№ Гистологический признак Оценка (баллы)

1. Крупные гнезда или диффузный тп их роста (>10 % объема опухоли) 2

2. Центральный (центры клеточных гнезд) или сливные или обширные участки некроза (не дегенеративное изменение) 2

3. Высокая клеточносгь 2

4. Клеточный мономорфизм 2

5. Наличие веретенообразных клеток (даже локально) 2

6. Фигуры митоза более трех в 10 полях зрения при большом увеличении 2

7. Атипичные митогические фигуры 2

8. Прорастание в жировую клетчатку 2

9. Сосудистая инвазия 1

10. Капсульная инвазия 1

11. Выраженный ядерный полиморфизм 1

12. Ядерная гиперхромия 1

Примечание. Количество баллов более четырех подозрительно в отношении злокачественного поведения феохромоцитом.

Иммуногистохимический метод

Для иммуногистохимического исследования кусочки опухолей 10x10x3 мм фиксировали в 10% забуференном растворе формалина в течение 8-24 часов, промывали в проточной воде в течение 2-3 часов, проводили через спирты, ксилол, заливали в парафин и изготавливали срезы толщиной не более 3 мкм по стандартной методике с последующим депарафинированием и обезвоживанием. Затем проводилась дополнительная обработка срезов перед окрашиванием по протоколу HIAR (heat-induced antigen retrieval — поиск антигенов, индуцированный нагреванием). Иммуногистохимическое исследование проводили пероксидазно-антипероксидазным методом, для окрашивания использовали моноклональные антитела фирмы «Dako» к хромогранину A (Dako Anti- Cromogranin A, clone DAK-A3), цитокератинам 8 (Dako, clone 35ßHll), 18 (Dako, clone DC 10), Ki-67 (Dako, clone TEC-3), виментину (Dako, clone Vim 3B4), ингибину a (Dako, clone Rl), мелану A (Dako, clone A103, isotype IgGl, kappa), поликлональные антитела к протеину S-100 (Dako, polyclonal rabbit), синаптофизину (Dako, polyclonal mouse).

Результаты иммуногистохимического исследования Ki-67 оценивали полуколичественным методом: показатель пролиферации Ki-67-положительных ядер в поле зрения микроскопа (увеличение 400) при исследовании пяти полей зрения. Для остальных маркеров (хромогранин А, цитокератины 8, 18, виментин, ингибин а, мелан А, протеин S-100, синаптофизин) оценивали интенсивность экспрессии: при полном отсутствии экспрессии или экспрессии менее 5% клеток— отрицательная, 5-24% - слабоположигельная, 25-74% — умеренно положительная, более 75%—выраженная.

Электронно-микроскопический метод

Материал для электронно-микроскопического исследования фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида на 0,1 M какодилатном буфере, с повторной фиксацией в 1% растворе четырехокиси осмия на том же буфере. После обезвоживания в спиртах возрастающей концентрации ткань заключали в смесь эпоксидных смол (эпон-аралдит). На ультратоме LKB изготавливали ультратонкие срезы, которые просматривали на световом микроскопе с целью выбора участка для изготовления ультратонких срезов, которые анализировали на электронном микроскопе JEM-1011 (JEOL, Япония).

Гистологическая и иммуногистохимическая диагностика препаратов проведены с использованием микроскопа Leica DME (Германия). Микрофотографирование гистологических препаратов выполняли цифровой фотокамерой JVC (Япония). Статистическая обработка полученных данных выполнена на персональном компьютере с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows v. 6.0 (Statsoft).

выполнено в лаборатории иммуношстохимии Российского научного центра радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи, научный руководитель лаборатории — д.м.н., профессор K.M. Пожарисский "выполнено в лаборатории протеомики ФГБУ «Научно-исследовательского института гриппа» Минздравсоцразвития России ведущим научным сотрудником, к.б.н. Е.В. Ильинской

Результаты исследования и их обсуждение.

Из 106-ти наблюдений больных с новообразованиями надпочечников аденомы коркового слоя составили 69 наблюдений, феохромоцитомы — 25 наблюдений, адренокортикальные раки - восемь наблюдений, ганглпоневромы и миелолипомы (по два наблюдения) объединены в одну группу редко встречающихся опухолей надпочечников — четыре наблюдения.

Среди пациентов преобладали женщины - 20 мужчин и 86 женщин и (19% и 81% соответственно, соотношение 1:4), что совпадает с данными других авторов (Cristobal G., 2002). По данным литературы опухолями надпочечников страдают лица всех возрастов с прогрессивным увеличением доли среди больных пожилого возраста (Bakthavathsalam G. et al., 2008; Бельцевич Д.Г. с соавт., 2009). Подобные данные получены и в нашем исследовании: возраст больных колебался от 19 до 75 лет, средний возраст составил 50,6 лет. Большинство пациентов, как женщин, так и мужчин, пришлось на пятое-шестое десятилетие жизни. Наименьшее количество больных представлено в группе моложе 20 лет — одна больная девятнадцати лет с адренокортикапьным раком.

Опухоли надпочечников случайно выявлены при исследовании по поводу других заболеваний (инциденталомы) в 57-ми случаях: 35 адренокортикальных аденом, 12 феохромоцитом, шесть раков коркового слоя надпочечника, две миелолипомы и две ганглионевромы, подобная нозологическая структура инциденталом надпочечников описана и другими авторами (Young W.F., 2007; Котельникова Л.П., Каменева О.С., Дмитриева A.M., 2008). Однако в нашем исследовании доля инциденталом составила 53,8%, что отличает полученные данные от исследований других авторов, которые определяют долю случайно диагностированных опухолей надпочечников до 7-10% (Ramacciato G. et al., 2005; Mulatero P. et al., 2006; Бельцевич Д.Г. с соавт., 2009).

Адренокортикальные аденомы составили самую многочисленную группу исследования - 69 наблюдений (65,1% случаев). В зависимости от преобладания того или иного вида клеток опухоли выявлены светлоклеточные (46 наблюдений), смешанноклеточные (20 наблюдений) и темноклеточные (три наблюдения) аденомы. Доля светлоклеточных аденом в исследовании составила 43,4%, среди всех аденом — 66,7%. Смешанноклеточный гистологический вариант аденом выявлен у 20-ти больных, что составило 18,9% всех опухолей надпочечников, 29% адренокортикальных аденом. Самая малочисленная группа темноклеточных аденом была представлена тремя наблюдениями (2,8% всех исследованных опухолей надпочечника и 4,3% среди аденом). Большинство пациентов являлись лицами женского пола (одиннадцать мужчин и 58 женщин, соотношение 1:4,75) в возрасте от 24 до 75 лет (средний возраст — 51,3 года). Наибольшее количество больных приходилось на пятую и шестую декады жизни (23 и 31 человек соответственно), что совпало с данными литературы (Мишнев О.Д., Щеголев А.И., 2005; Bialas М., Окоп К., Stachura J., 2008). Инциденталомы диагностированы в 50,7% (у 35-ти из 69-ти больных). Самой распространенной жалобой являлось постоянное или периодическое повышение АД - у 50-ти пациентов,

увеличение массы тела на 5-10 кг за последние несколько месяцев отмечали восемь больных.

В 33-х наблюдениях из 69-ти (47,8%) аденомы надпочечника не проявляли гормональной активности, в 15-ти случаях опухоли протекали с гиперсекрецией минералокортикоидов, в 15-ти - глюкокортикоидов, в шести случаях диагностирована смешанная гиперсекреция кортикостероидов и альдостерона.

Максимальный размер адренокортикальных аденом при УЗИ составил 7,7 см, минимальный - 1,9 см, при обследовании с помощью КТ - 12,1 см и 2,1 см соответственно. Опухоль диагностирована в правом надпочечнике в 41-м случаях, в левом в - в 26-ти случаях из 69-ти, у двоих человек наблюдалось билатеральное поражение. Множественные (две-три) односторонние аденомы обнаружены в семи случаях.

При морфологическом исследовании размеры аденом надпочечников варьировали от 1 см до 6 см. В большинстве наблюдений (59 случаев из 69-ти) опухоли имели четкую тонкую капсулу и мягкоэластичную консистенцию. Цвет аденом вне зависимости от гистологического варианта представлен различными оттенками желтого цвета, наблюдались включения в виде очагов красного или сероватого цвета (рис. 1). Наличие мелких (диаметром от 0,2 см до 1,2 см) кист с гладкими внутренними стенками отмечено в восьми опухолях.

При гистологическом исследовании в 19-ти случаях отмечали полиморфизм ядер, в 12 наблюдениях - их гиперхромию (рис. 2а). Подобные изменения ядер наблюдались как в гормонально активных, так и в гормонально неактивных адренокортикальных аденомах. В пяти случаях отмечали участки миксоматоза стромы опухоли с наличием псевдожелезистых структур (рис. 26).

а) б)

Рис. 1. Адренокортикальная аденома: а) опухолевый узел дольчатого строения желтого цвета в тонкой четкой капсуле (светлоклеточная аденома, клинически -

кортикостерома); б) опухолевый узел с наличием красноватых и желтоватых участков миелолипоматоза (смешанноклеточная аденома правого надпочечника, клинически — гормонально неактивная). Нефиксированный материал

Все адренокортикальные аденомы оценивали по системе Н. van Slooten et al. (1985) и системе L. М. Weiss (1989). По системе L. М. Weiss минимальная сумма баллов составила 0 баллов, максимальная — 1 балл. Сумма баллов по системе Н. van Slooten et al. колебалась от 0 баллов до 7,8 баллов, опухоли, набравшие сумму баллов близкую к 8, отличались достаточно крупными размерами (две аденомы диаметром 5 см, одна — 3 см).

Рис. 2. Адренокортикальная аденома: а) светлоклеточная аденома с полиморфизмом клеток, гиперхромией и полиморфизмом ядер (клинически -альдостерома); б) миксоидный вариант с большим количеством внеклеточной слизи и наличием железистоподобных структур (клинически - гормонально неактивная). Окраска гематоксилином и эозином: а) ув. 200; б) ув. 100

При иммуногистохимическом исследовании негативная реактивность мелана А наблюдалась в клетках светлоклеточной аденомы и умеренно положительная в клетках коркового слоя надпочечника. Положительная экспрессия виментина оценена как выраженная. Наблюдалась иммунонегативность к цитокератинам 8 и 18. Отмечалась очаговая экспрессия ингибина а, что может свидетельствовать о выработке кортизола этой группой клеток (Munro L.M.A., Kennedy A., McNicol A.M., 1999). Иммунореактивность хромогранина А, как и ожидалось, оказалась отрицательной (DeLellis R.A., Shin S.J., 2003). Экспрессия протеина S-100 и синаптофизина также расценена как отрицательная. Пролиферативная активность светлоклеточной аденомы, определяемая с помощью Ki-67, оказалась крайне мала - менее 1%.

Группа адренокортнкальных раков составила 7,5% исследованных опухолей (восемь пациентов, 7 женщин и один мужчина), у одной из пациенток диагностирована двусторонняя локализация. Возраст пациентов колебался от 19 до 72 лет, с преобладанием пациентов шестой — восьмой декады жизни, средний возраст больных — 55 лет. По данным ВОЗ (2004) мужчины и женщины страдают карциномой коркового слоя надпочечников с одинаковой частотой, некоторые исследователи отмечают небольшое

преобладание пациентов женского пола (Brennan М., 1987; Lack Е.Е., 1997), что отличается от полученных в исследовании. Распределение пациентов по полу идентично данным других авторов (DeLellis R.A., Lloyd R.V., Heitz P.U., 2004; Мишнев О .Д., Щеголев А.И., 2005).

У шести больных из восьми карциномы коркового слоя надпочечников выявлены случайно при обследовании по поводу других заболеваний, лишь два пациента обследованы целенаправленно в отношении новообразования надпочечника Двое из восьми пациентов не предъявляли никаких жалоб, четверо больных жаловались на боли в боковой области живота и пояснице, трое отмечали повышение АД, двое - прогрессирующую потерю веса за год.

Отклонений от физиологической нормы уровня гормонов коркового и мозгового вещества надпочечников в плазме крови и моче у пяти больных не выявлено. У трех пациенток отмечен гиперкортицизм. Все показатели ионограммы восьми пациентов оказались в пределах физиологической нормы.

Размер пораженного надпочечника при УЗИ колебался от 3,8 см до 10,7 см (средний 6,8 см), определялись кальцификаты (два случая). Неровность и нечеткость контура на KT диагностировано в четырех случаях из шести, наличие капсулы опухоли отмечено в пяти случаях.

У шести больных карцинома коркового слоя надпочечника локализовалась в правом надпочечнике, у одного пациента - в левом, в одном случае наблюдалось двустороннее поражение. При макроскопическом исследовании максимальный размер опухоли составил от 5 до 10 см (в среднем 7,7 см), во всех случаях наблюдалось наличие капсулы. На разрезе опухоли представляли собой узлы плотной консистенции серого или серо-желтого цвета, в восьми опухолях из девяти отмечали наличие включений в виде участков желтоватого или красноватого цвета (рис. За, б), в одном из новообразований локализовалась киста диаметром 1,7 см с гладкими стенками и кровянистым содержимым.

Рис. 3. Адренокортикальный рак: а) многоузловая опухоль серо-красного цвета с желтоватыми включениями; б) многоузловая четко отграниченная опухоль в области верхнего полюса правой почки, на разрезе серо-желтого цвета

При микроскопическом исследовании во всех случаях отмечался полиморфизм клеток и ядер с наличием полей мономорфных клеток, гиперхромия ядер (рис. 4а, б). В четырех новообразованиях определялись кровоизлияния и гиапиноз. Участки миелолипоматоза и кальцификаты отсутствовали во всех девяти адренокортикальных раках.

Во всех случаях наблюдалась капсульная инвазия, сосудистая инвазия за пределами капсулы опухоли отмечена в двух наблюдениях. Микроскопически комплексы опухолевых клеток в окружающей жировой клетчатке выявлены в пяти случаях, отдаленные метастазы диагностированы в одном из них.

Рис. 4. Адренокортикальный рак: а) мономорфное строение опухоли, наличие широкой соединительнотканной капсулы; б) выраженный полиморфизм клеток и ядер опухоли, атрофия коркового слоя надпочечника (в верхнем левом углу).

Окраска гематоксилином и эозином: а) ув. 100, б) ув. 200

При оценке злокачественности по системе Н. van Slooten et al. (1984) сумма баллов колебалась от 15,3 баллов до 28,4 баллов. По системе L.M. Weiss (1989) минимальная сумма баллов составила 3 балла, максимальная - 9 баллов. Эти значения соответствуют злокачественным адренокортикальным опухолям.

Иммунореакгивность адренокортикальных раков к ингибину а и мелану А расценена как выраженная, но по данным ВОЗ (2004) она не является специфичной. Экспрессия виментина оказалась умеренно выраженной. Иммуногистохимические реакции с антителами к цитокератинам 8 и 18 оказались отрицательны. Интенсивность экспрессии к протеину S-100 по результатам различных исследований противоречива, в нашем случае результат негативен (DeLellis R.A., Shin S.J., 2003). Отсутствие окрашивания при реакции с маркером нейроэндокринных клеток — хромогранином А — исключило наличие опухоли мозгового слоя, иммуноэкспрессия синаптофизина также оказалась отрицательной. Наблюдалась высокая пролиферативная активность опухоли: Ki-67 экспрессировался примерно в 10% ядер опухоли.

Феохромоцитома диагностирована у двадцати пяти больных, у троих из них выявлено двустороннее поражение. Адреналэктомия по поводу феохромоцитомы выполнена ранее двум пациентам мужского пола: одному из них 24 года назад (в 16-тилетнем возрасте), другому три года назад. Оба этих случая рассматривались как двусторонние феохромоцитомы. В литературе имеются сведения об одинаковой частоте развития опухолей у мужчин и женщин, в нашем исследовании количество пациентов женского пола значительно преобладало: семнадцать женщин в возрасте от 25 до 69 лет и восемь мужчин в возрасте от 38 до 71 года (DeLellis R.A., Lloyd R.V., Heitz P.U., 2004; Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А., Юкина М.Ю., 2010). Средний возраст пациентов в группе оказался равным 47,25 годам.

Почти у половины пациентов (12 наблюдений) опухоль надпочечника обнаружена случайно при обследовании по поводу других заболеваний (гипертоническая болезнь, хронический гепатит, болезнь Реклингхаузена). Большинство больных (21 человек) предъявляли жалобы на повышение АД, приступы сердцебиения, нарастание астеновегегативного синдрома. Кризовое течение болезни наблюдалось у 12-ти пациентов, постоянно высокий уровень АД выявлен у девяти больных, четверо больных не страдали артериальной гипертензией. Двое из 25-ти больных предъявляли жалобы на увеличение массы тела в последние четыре месяца на 6-8 кг, у одной из этих пациенток выявлена гиперкортизолемия.

Всем пациентам проведено лабораторное исследование уровня гормонов мозгового слоя надпочечников в сыворотке крови и моче. В 24-х случаях установлено увеличение уровня катехоламинов, в одном случае гормональной активности не установлено. Увеличение уровня альдостерона наблюдалось у восьми больных. Гиперкортицизм диагностирован у четверых пациентов (две женщины страдали двусторонней феохромоцитомой, у двоих мужчин диагностирована злокачественная опухоль). Баланс электролитов в плазме крови у 24-х из 25-ти человек находился в пределах нормы, у одного пациента наблюдалась незначительная гипокалиемия и гипокальциемия.

При лучевых методах диагностики максимальный размер надпочечника колебался от 1,9 см до 11,0 см (в среднем 4,6 см). Четко визуализировалась капсула опухоли в четырех наблюдениях. Неровность контуров опухоли отмечена у двух пациентов (один из них со злокачественной феохромоцитомой), нечеткость — у одного. В 14-ти опухолях из 21-ой обнаружены различные включения — кисты, кальцификаты.

В большинстве случаев односторонняя феохромоцитома локализовалась в правом надпочечнике (15 случаев), слева - в пяти наблюдениях, двусторонние опухоли диагностированы у троих больных. Размер как доброкачественных (20 наблюдений), так и злокачественных (семь опухолей) феохромоцитом варьировал от 2,0 до 8,0 см и составил в среднем 4,0 и 4,5 см.

Цвет новообразований на разрезе от серо-бурого до фиолетового, после фиксации ткань большинства опухолей приобретала буро-желтый цвет. В трех случаях злокачественных феохромоцитом из 28-ми опухоль состояла из нескольких узлов, отграниченных друг от друга нечеткой капсулой (рис. 5а). Наличие кист, диаметром от 0,2 до 4,5 см отмечено в девяти случаях (рис. 56).

а) ■ = ';-..> б)

Рис. 6. Феохромоцитома надпочечника: а) альвеолярный вариант строения с крупными

гнездами опухолевых клеток; б) дискомплексированный вариант строения. Полиморфизм и гиперхромия ядер. Окраска гематоксилином и эозином: а) ув. 200,

б)ув. 100

а) ' ° б)

Рис. 5. Феохромоцитома надпочечника: а) злокачественная опухоль состоит из двух узлов серо-желтого цвета с наличием очашв красноватого цвета; б) доброкачественная опухоль представлена крупной кистой, в полости которой кровянистое содержимое, по периферии - опухолевая ткань

На основании гистологического исследования определено четыре типа строения феохромоцитомы: альвеолярный, трабекулярный, солидный и дискомплексированный (Черемных А.А., 1983). Альвеолярное строение преобладало в 13-ти феохромоцитомах, в трех опухолях наблюдались крупные солидные "гнезда", центральных некрозов не отмечено (рис. 6а). Трабекулярный тип строения диагностирован в шести наблюдениях, в трех - солидный тип. Дискомплексированный вариант опухоли наблюдался в шести наблюдениях, в пяти случаях из них обнаружены признаки злокачественности (рис. 66).

В большинстве феохромоцитом наблюдалась низкая митотическая активность: при исследовании 19-ти опухолей в 10 полях зрения при увеличении 400 митозов не наблюдалось, в шести опухолях отмечено 1-2 митоза на 10 полей зрения при увеличении 400. В двух злокачественных феохромоцитомах диагностировано максимальное количество - 3 митоза на 10 полей зрения при увеличении 400.

Наличие инвазии в капсулу было отмечено в пяти случаях, сосудистая инвазия — в двух, также в двух случаях выявлено наличие опухолевых клеток в окружающей жировой клетчатке. Метастазы в лимфатических узлах выявлены в трех наблюдениях у мужчин от 38 до 42 лет.

Иммуногистохимическое исследование не выявило различий между доброкачественной и злокачественной феохромоцитомами. В обоих случаях наблюдалась положительная экспрессия виментина, хромогранина А, синаптофизина и протеина Б-100. Негативная экспрессия отмечена к цитокератинам 8 и 18, мелану А и ингибину а. Иммунореактивность к Кл-67 составила менее 1% как в доброкачественной, так и в злокачественной феохромоцитомах.

При электронно-микроскопическом исследовании феохромоцитом выявлено, что клетки варьировали по размеру, очертаниям, электронной плотности цитоплазмы. Отмечен полиморфизм ядер клеток. Встречались многоядерные клетки, в которых ядрах имелись многочисленные инвагинаты. Ядро содержало одно или два ядрышка с рыхлой структурой, иногда обнаруживались внутриядрышковые включения. Определялись клетки с электронно-темным и с электронно-светлым цитозолем, последние отличались наличием секреторных гранул в цитоплазме. В цитоплазме клеток обоих типов содержались митохондрии с разреженным матриксом и небольшим количеством крист, умеренное количество цистерн шероховатого цитоплазматического ретикулума. В цитоплазме подавляющего большинства клеток обнаружены электронно-темные гранулы и/или светлые вакуоли, размерами 0,5-2 мкм. Электронно-темные гранулы можно разделить на три типа. Гранулы первого типа равномерно или плотностью заполнены электронно-темной сердцевиной, имеют диаметр 80-200 нм. Второй тип гранул - большего размера (диаметр 200-600 нм) со свободным пространством между сердцевиной гранулы и отграничивающей мембраной. Третий тип «палочковидных» гранул достигал в длину 1 мкм.

Редко встречающихся опухоли надпочечников включали две миелолипомы и две ганглионевромы, составляющие по 1,9% всех опухолей. Ганглионевромой в обоих случаях страдали женщины 23-х и 56-ти лет, опухоли обнаружены случайно. У больной 23-х лет диагностирована гиперкортизолемия. При лучевых методах исследования ганглионевромы представляли собой новообразования размерами 3,4x2,9x2,0 см и 5,5x3,4x2,0 см с ровными четкими контурами.

Макроскопически новообразования представляли собой четко отграниченные узлы плоп юэласти чес кой консистенции округлой формы и

овоидной формы размерами 3,5x3,0 см и 5,0x2,0 см. Белесоватая опухолевая ткань а разрезе имела волокнистое строение и была равномерно окружена корковым слоем надпочечника. При гистологическом исследовании обе опухоли состояли из опухолевых ганглиозных клеток, шванновских элементов и соединительнотканных волокон.

Миелолипомы у двух женщин 28-и и 64-х лет диагностированы случайно при УЗИ. Опухоль у пациентки 28-и лет сопровождалась гиперальдостеронизмом. При лучевых методах диагностики миелолипомы определялись как узлы размерами 7,6x7,0x6,0 см и 2,0x1,9x1,6 см с ровными и четкими контурами, наличием кальцификатов.

Макроскопически опухоли представляли собой узловые образования в тонкой капсуле, мягко-эластичной консистенции. Опухоль размерами 6,0x4,5 см серо-желтого цвета с красными участками размерами 0,3-1,0 см содержала кальцификаты, миелолипома размерами 2,5x2,5 см окрашена в красный цвет. Гистологическое строение обеих опухолей идентично: зрелая жировая и гемопоэтическая ткани.

Таким образом, анализ полученных данных показывает, что только комплексный клинико-морфологический подход позволяет наиболее полно оценить опухоли надпочечников. Клинические проявления и данные лабораторно-инструментапьных исследований могут быть очень вариабельны, что может привести к их неверной трактовке и гипердиагностике как адренокортикальных, так и опухолей мозгового слоя надпочечника. Комплекс клинической, лабораторной и морфологической диагностики позволяет идентифицировать опухоль надпочечника, определить биологический потенциал адренокортикальных опухолей, морфологическая диагностика с применением электронной микроскопии при изучении феохромоцитом позволяет дифференцировать от других опухолевых процессов.

Практические рекомендации

1. Для своевременной диагностики опухолей надпочечников необходимо применение лучевых методов исследования органов забрюшинного пространства при наличии артериальной гипертензии, особенно если не достигается эффект от гипотензивной терапии.

2. Для полноценной диагностики опухолей надпочечников необходимо применение алгоритма клинико-морфологического исследования, включающего в себя клиническую картину, исследование гормонального статуса, данные лучевых методов диагностики и морфологическое исследование.

3. Использование иммуногистохимического и электронно-микроскопического исследования повышает диагностическую точность и необходимо в трудных случаях дифференциальной диагностики опухолей надпочечников.

ВЫВОДЫ:

1. Комплексное клинико-морфологическое изучение опухолей надпочечников за период 2005-2009 гг. по трем стационарам г. Санкт-Петербурга позволило определить, что самой многочисленной группой исследования являются аденомы коркового слоя и составляют 65,1%, феохромоцитомы- 23,6 %, адренокортикальные раки - 7,5%, в 3,8% случаев диагностированы ганглионевромы и миелолипомы. Количество случайно выявленных опухолей надпочечников (инциденталом) составило 53,8%.

2. Во всех исследованных группах опухолей надпочечников независимо от гистологического варианта у больных наблюдается артериальная гипертензия: у 50-ти пациентов из 69-ти с адренокортикальной аденомой, У 21 -го человека из 25-ти с феохромоцитомой, у троих из восьми — с адренокортикальной карциномой.

3. Адренокортикальная аденома (69 наблюдений) чаще встречалась у женщин пятого-шестого десятилетия жизни и в 50,7% являлась инциденталомой. Среди морфологических вариантов адренокортикальных аденом преобладал светлоклеточный (66,7%), смешанноклеточный составил 29%, темноклеточный — 4,3%, зависимость гистологического строения от гормональной активности не установлена. В половине случаев опухолевый рост не сопровождался гормональной активностью, у 15-ти больных выявлены кортикостеромы, у такого же количества — альдостеромы, смешанная секреция кортизола и альдостерона диагностирована в шести случаях.

4. Феохромоцитомой (25 наблюдений) чаще страдают женщины (17 больных) 50-69 лет и мужчины от 40 до 59 лет, в половине случаев опухоли являются инциденталомами. Одностороннее поражение выявлено у 20-ти больных, двустороннее - у пятерых. Альвеолярное строение опухоли преобладало в 12-ти доброкачественных и одном случае злокачественной феохромоцитомы, трабекулярное - в 6-ти доброкачественных, солидное - в трех доброкачественных. Дискомплексированное строение более характерно для злокачественных феохромоцитом (пять случаев), чем для доброкачественных (одно наблюдение).

5. Адренокортикальные карциномы (восемь наблюдений) чаще диагностированы у женщин шестого-восьмого десятилетия жизни, в шести наблюдениях опухоль выявлена случайно. Чаще рак коркового слоя гормонально неактивен (в шести случаях из восьми), в двух наблюдениях из восьми протекал с гиперсекрецией кортизола. Двусторонний характер опухоль носила в одном случае из восьми.

6. Ганглионевромы и миелолипомы надпочечника во всех четырех случаях диагностированы случайно. В одном случае ганглионевромы из двух наблюдалась гиперсекреция кортизола. В одном случае миелолипомы диагностирована гиперсекреция альдостерона.

7. Иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров нейроэндокринных клеток (хромогранина А и синаптофизина) позволяет верифицировать или исключить опухоли мозгового слоя надпочечников, электронно-скопически среди опухолевых клеток феохромоцитомы выделено три типа электронно-темных гранул (диаметрами 80-200 нм, 200-600 им и 1 мкм), связанные с их функциональной активностью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Филиппова О.В. Трудности диагностики ганглионевромы надпочечника / Филиппова О.В.// «Современные проблемы клинической цитоморфологии»: Тез. докл. Всероссийской конференции с международным участием, научные чтения, посвященные памяти чл.-корр. РАМН, з.д.н. РФ, профессора Олега Константиновича Хмельницкого и 25-летию курса цитологии кафедры патологической анатомии (10-11 октября 2007 г., г. Санкт-Петербург). - СПб: ООО «Типография «Береста», 2007. - С. 116-118.

2. Хмельницкая Н.М. Случай сочетания феохромоцитомы и нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы / Хмельницкая Н.М., Филиппова О.В. // «Актуальные вопросы морфологической диагностики заболеваний». Материалы Республиканской научно-практической конференции (18-19 апреля 2008 года). - Витебск: ВГМУ, 2008. - С. 11-14.

3. Земляной В.П. Первично-множественные опухоли: феохромоцитома и нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы / Земляной В.П., Непомнящая СЛ., Бельчикова Н.С., Крихели И.О., Хмельницкая Н.М., Филиппова О.В. // Анналы хирургии. - 2008 — №5. - С. 76-79.

4. Филиппова О.В. Клинико-морфологическая характеристика адренокортикальных аденом / Филиппова О.В. //«Современные проблемы общей и частной патологической анатомии». Материалы всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию кафедры патологической анатомии BMA им. С.М. Кирова (24 апреля 2009 года). - СПб, 2009. - С. 136-137.

5. Хмельницкая Н.М. Клинико-морфологические аспекты диагностики феохромоцитом с двусторонним поражением надпочечников / Хмельницкая Н.М., Филиппова О.В. // Сборник научных трудов III научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (27-28 мая 2010).-М.: МДВ, 2010.-С. 100-104.

6. Филиппова О.В. Адренокортикальный рак: клинические проявления и морфологическая диагностика / Филиппова О.В., Хмельницкая Н.М. // Медицинский альманах. - 2011. - №5. - С. 113 -116.

7. Хмельницкая Н.М. Опухоли надпочечника (к стандарту патологоанатомического исследования) / Хмельницкая Н.М., Филиппова О.В.//Библиотекапатологоанатома, вып. 120. — СПб, 2011.-35 с.

8. Хмельницкая Н.М. Клинико-морфологические аспекты диагностики феохромоцитом надпочечника / Хмелышцкая Н.М., Ильинская Е.В., Филиппова О.В. // Архив патологии. - 2011. - Т. 73, № 5. - С. 36-40.

Отпечатано в типографии Учебного центра «Псков» Подписано в печать 22.03.2012. Формат 205X145 мм. Заказ №19. Тираж 120 экз.

Псков, ул. Яна Фабрициуса, д. 14 Тел. (8112)66-54-93

Оглавление диссертации Филиппова, Ольга Владимировна :: 2012 :: Санкт-Петербург

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления об опухолях надпочечников: классификация, эпидемиология.

1.2. Морфологическая диагностика опухолей надпочечников на современном этапе.

1.3. Клинические проявления опухолей надпочечников.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Морфофункциональная характеристика аденом коркового слоя надпочечников и их гормональная активность.

3.1.1. Светлоклеточные аденомы.

3.1.2. Смешанноклеточные аденомы.

3.1.3. Темноклеточные аденомы.

3.2. Морфофункциональная характеристика адренокортикального рака.

3.3. Морфофункциональная характеристика феохромоцитом, их гормональная активность и биологический потенциал.

3.4. Морфофункциональная характеристика миелолипом, ганглионевром надпочечников.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Филиппова, Ольга Владимировна, автореферат

Актуальность темы исследования

Опухоли надпочечников считаются редкой патологией человека, однако с совершенствованием методов лабораторной и инструментальной диагностики, частота выявления этих новообразований увеличивается с каждым годом [31,32,98,174]. Согласно данным литературы, опухоли надпочечников 1 см и более в диаметре обнаруживают приблизительно у 1% населения, а при аутопсии в 7,3% [100,159]. Первичные опухоли надпочечников трудны в диагностическом и лечебном плане, что объясняется их разнообразными клиническими проявлениями [13]. Трудности диагностики обусловлены сложным строением желез, они секретируют несколько гормонов. Именно поэтому в диагностике этих новообразований клинико-лабораторные данные имеют большое значение для морфолога [32].

Значительная часть опухолей надпочечников из-за различных эндокринных нарушений вызывает необратимые изменения в различных органах, что может привести к летальному исходу. К ним относятся расстройства водно-электролитного и жирового обмена, артериальная гипертензия и др. Выявление гормональной активности опухоли - одно из прямых показаний к хирургическому лечению независимо от ее размеров [22]. Часть опухолей надпочечников не проявляет видимой гормональной активности, их обнаруживают случайно при исследованиях, не связанных с диагностикой опухолей надпочечников. Эта группа обширна по своему нозологическому составу и включает как доброкачественные, так и злокачественные опухоли. Даже на современном уровне развития науки, лабораторно-инструментальные методы исследования часто не позволяют верифицировать гормонально неактивные опухоли, диагноз может быть поставлен только при тщательном морфологическом исследовании, что определяет прогноз заболевания и дальнейшую клиническую тактику [13].

При морфологической диагностике опухолей надпочечников также нередко возникают трудности идентификации опухоли, определения ее биологического поведения. В таких случаях необходимо применение дополнительных методик, включающих гистохимические, иммуногистохимические, электронно-микроскопические и даже молекулярно-генетические исследования [32]. Но иногда даже использование самых современных методов морфологической диагностики не может прогнозировать биологическое поведение опухоли - морфологические критерии злокачественности обсуждаются специалистами до настоящего времени [42].

Цель исследования: провести комплексное морфофункциональное изучение доброкачественных и злокачественных опухолей надпочечников коркового и мозгового слоя с учетом их клинических проявлений.

Задачи исследования:

4. Выявить основные клинические проявления опухолей надпочечников.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Определена структура опухолей надпочечников по трем крупным стационарам г. Санкт-Петербурга: 65% составляют адренокортикальные аденомы, 23,6% - феохромоцитомы, 7,5% - раки коркового слоя надпочечника, по 1,9% приходится на ганглионевромы и миелолипомы. Более половины опухолей надпочечников выявляется случайно, инциденталомы составляют 53,8%.

2. Использование иммуногистохимических и электронно-микроскопических методов исследования в тех случаях, где на световом уровне трудно определить источник развития новообразования, позволяет верифицировать гистогенез опухоли.

Научная новизна исследования

Практическая значимость работы

Внедрение результатов исследования

Предложенная методика работы (алгоритм) с операционным материалом опухолей надпочечника и система его оценки используются в практической деятельности клиники Э.Э. Эйхвальда Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, патологоанатомического отделения Псковского областного бюро судебно-медицинской экспертизы. Результаты исследования используются при преподавании на кафедре патологической анатомии Северо-Западного Государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова.

Личный вклад автора в получение результатов, изложенных в диссертации

Автор лично выполнила сбор операционного материала опухолей надпочечников, удаленных на базах хирургических отделений клиники Э.Э. Эйхвальда Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Александровской больницы, Северо-Западного окружного медицинского центра, изучила первичные материалы и выполнила ретроспективное морфологическое исследование операционного материала, разработала алгоритм (протокол) для оценки результатов макро- и микроскопического исследования, осуществила анализ результатов морфологического исследования и основных клинических данных, осуществила фотографирование макро- и микропрепаратов.

Апробация диссертационного материала

Результаты исследования представлены на заседаниях Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (2007, 2010 гг.).

Результаты исследования используются при преподавании на кафедре патологической анатомии Северо-Западного Государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, три из них в журналах, рекомендованных ВАК в «Перечне ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологическая характеристика опухолей надпочечников (морфологическое, иммуногистохимическое, электронно-микроскопическое исследование)"

Выводы

1. Комплексное клинико-морфологическое изучение опухолей надпочечников за период 2005-2009 гг. по трем стационарам г. Санкт-Петербурга позволило определить, что самой многочисленной группой исследования являются аденомы коркового слоя и составляют 65,1%, феохромоцитомы- 23,6%, адренокортикальные раки - 7,5%, в 3,8% случаев диагностированы ганглионевромы и миелолипомы. Количество случайно выявленных опухолей надпочечников (инциденталом) составило 53,8%.

2. Во всех исследованных группах опухолей надпочечников независимо от гистологического варианта у больных наблюдается артериальная гипертензия: у 50-ти пациентов из 69-ти с адренокортикальной аденомой, у 21-го человека из 25-ти с феохромоцитомой, у троих из восьми - с адренокортикальной карциномой.

3. Адренокортикальная аденома (69 наблюдений) чаще встречалась у женщин пятого-шестого десятилетия жизни и в 50,7%) являлась инциденталомой. Среди морфологических вариантов адренокортикальных аденом преобладал светлоклеточный (66,7%), смешанноклеточный составил 29%, темноклеточный - 4,3%, зависимость гистологического строения от гормональной активности не установлена. В половине случаев опухолевый рост не сопровождался гормональной активностью, у 15-ти больных выявлены кортикостеромы, у такого же количества - альдостеромы, смешанная секреция кортизола и альдостерона диагностирована в шести случаях.

7. Иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров нейроэндокринных клеток (хромогранина А и синаптофизина) позволяет верифицировать или исключить опухоли мозгового слоя надпочечников, электронно-скопически среди опухолевых клеток феохромоцитомы выделено три типа электронно-темных гранул (диаметрами 80-200 нм, 200-600 нм и 1 мкм), связанные с их функциональной активностью.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Филиппова, Ольга Владимировна

1. Алимухамедова, Г.А. Дисметаболический синдром у больных с надпочечниковой артериальной гипертензией / Г.А. Алимухамедова, З.Ю. Халимова // Врач-аспирант. 2009. - № 7 (34). - С. 512-517.

2. Бельцевич, Д.Г Адренокортикальный рак / Д.Г. Бельцевич, Н.С. Кузнецов, В.Э. Ванушко // Эндокринная хирургия. 2009. - № 1 (4). - С. 14-16.

3. Бельцевич, Д.Г. Инциденталома надпочечников / Д.Г. Бельцевич и др. // Эндокринная хирургия. 2009. - № 1 (4). - С. 19-23.

4. Бельцевич, Д.Г. Особенности обследования и ведения больных феохромоцитомой / Д.Г. Бельцевич, М.А. Лысенко // Материалы XIV Российского онкологического конгресса. М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2010. - С. 186-195.

5. Бельцевич, Д.Г. Феохромоцитома / Д.Г. Бельцевич и др. // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 9. - С. 88-94.

6. Бельцевич, Д.Г. Феохромоцитома / Д.Г. Бельцевич, Е.А. Трошина, М.Ю. Юкина // Проблемы эндокринологи. 2010. - № 1. - С. 63-71.

7. Ветшев, П.С. Диагностика и лечение первичного гиперальдостеронизма / П.С. Ветшев, Г.В. Полунин, В.А. Сотникова // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова 2004. - № 3. - С. 61-69.

8. Ветшев, П.С. Опухоли хромаффинной ткани (клиника, диагностика, хирургическое лечение) / П.С. Ветшев и др. // Хирургия. Журнал им. Пирогова. 2002. - № 8. - С. 11-18.

9. И. Ветшев, П.С. Оценка методов диагностики новообразований надпочечников / П.С. Ветшев, Л.И. Ипполитов, Е.И. Коваленко // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2003. - № 9. - С. 62-67.

10. Ветшев, П.С. Первичный гиперальдостеронизм: к 50-летию описания синдрома Конна / П.С. Ветшев и др. // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52, №2.-С. 27-34.

11. Ветшев, П.С. Спорные вопросы диагностики и лечения катехоламинсекретирующих опухолей / П.С. Ветшев и др. // Хирургия. Журнал им. Пирогова. 2005. - № 11. - С. 20-24.

12. Дедов, И.И. 40-летний опыт диагностики и лечения опухолей хромаффинной ткани / И.И. Дедов и др. // Пробл. эндокринол. 2003. - Т. 49, № 1. - С. 45-50.

13. Доказательная эндокринология / Под ред. П.М. Комаччо, X. Гарриб. М.: Гоэтар-Медиа, 2008. - 640 с. - ISBN 978-5-9704-0620-5.

14. Дубова, Е.А. Псевдожелезистая аденома надпочечника / Е.А. Дубова, О.Д. Мишнев, А.И. Щеголев // Архив патологии. 2007. - № 6. - С. 38-39.

15. Инкреторные гранулоцнтомы (апудомы). Вопросы гистологии, гистогенеза, морфологической диагностики / Под ред. Д.И. Головина, O.K. Хмельницкого. JL, Медицина 1983. - 152 с.

16. Казанцева, И.А Адренокортикальные опухоли с нейроэндокринной дифференцировкой // И.А Казанцева и др. // Архив патологии. 2002. - №5. -С. 8-13.

17. Казарян, А. М. Хирургические доступы к опухолям надпочечников / Н. С. Кузнецов А. М. Шулутко Д. Г. Бельцевич // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2003. - № 9. - С. 61-68.

18. Караченцев, С.Б. Хирургическое лечение феохромоцитомы / С.Б. Караченцев // Украинский медичний часопис. 2000. - Т. 19, № 5. - С. 131-133.

19. Кваченюк, А.Н. Опыт лечения пациентов со злокачественными опухолями надпочечных желез / А.Н. Кваченюк // Украинский медичний часопис 2004. - Т. 42, № 4. с. 131-134.

20. Кваченюк, А.Н. Хирургическое лечение адренокортикального рака: значение систематической лимфодиссекции / А.Н. Кваченюк // Клинична xipyprin. 2008. - № 3. - С. 34-37.

21. Комисаренко, И.В. Опыт комбинированного лечения больных адренокортикальным раком / И.В. Комисаренко, С.И. Рыбаков, А.Н. Кваченюк // Онкология. 2005. - Т. 7, № 3. - С. 264-266.

22. Котельникова, Л.П. Компьютерная томография в дифференциальной диагностике инциденталом надпочечников / Л.П. Котельникова, О.С. Каменева, A.M. Дмитриева // Современные проблемы науки и образования. 2008. - № 6. -С. 129-133.

23. Краснов, Л.М. Современные возможности диагностики феохромоцитомы / Л.М. Краснов // Эндокринология Северо-Запада. 2009. - Т. 1, №1. - С. 1.

24. Кузнецов, К.С. Современные диагностические методы в эндокринологии / К.С. Кузнецов и др. // Эндокринная хирургия. 2007. - № 1 (1) - С. 13-18.

25. Курьянов, Д.П. Оптимизация лучевых методов исследования в диагностике патологии надпочечников: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.19 / Курьянов Денис Петрович. Казань, 2009. - 22 с.

26. Левитская, 3. Феохромоцитома: трудный диагноз / 3. Левитская и др. // Врач. 2009. - № 10. - С. 78-80.

27. Марова, Е.И. Роль эктопированных рецепторов коры надпочечников в патогенезе АКТГ-независимого синдрома Кушинга / Е.И. Марова, A.B. Беляева, И.А. Иловайская // Проблемы эндокринологии. 2008. - Т. 54, № 1. - С. 40-48.

28. Махортова, Г.Г. Выбор оперативного доступа и результаты хирургического лечения больных с опухолями надпочечников: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.27 / Махортова Галина Георгиевна. Воронеж, 2007. - 27 с.

29. Мишнев, О.Д. Патологическая анатомия опухолей надпочечников / О.Д. Мишнев, А.И. Щеголев. М.: Изд-во РГМУ, 2005. - 88 с. - ISBN 5-85941-035-2.

30. Пальцев, М.А. Атлас патологии опухолей человека / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков. М., Медицина, 2005. - 424 стр. - ISBN 5-225-04014-4.

31. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2 томах. Т. 2 / Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова. -М.: Медицина, 1993. 688 с. - ISBN 5-225-00684-1.

32. Полякова Г.А. Адренокортикальные опухоли: митотический индекс и величина ядер как критерии дифференциальной диагностики и прогноза /Г.А. Полякова авторы // Архив патологии. 1999. - №3. - С. 30-34.

33. Полякова, Г.А. Клинико-морфологическая верификация композитных, конкурентных микст опухолей надпочечников / Г.А. Полякова, Л.Е. Гуревич, Г.С. Молчанова // Сборник научных трудов II научной конференции

34. Клиническая морфология новообразований эндокринных желез», Москва, 17 мая 2007. М., 2007. - С. 131-136.

35. Ребров, В.В. Непосредственные и отдалённые результаты хирургического лечения болезни Иценко-Кушинга и гормонально-активных опухолей надпочечников: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.27 / Ребров Владислав Владимирович. Волгоград, 2006. - 26 с.

36. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. C.B. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань, 2000. - 288 с. -ISBN 5-7497-0010-0.

37. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека / Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1982. - 512 с.

38. Сергийко, C.B. Операции «малых» доступов и оптимизация тактики хирургического лечения новообразований надпочечников: автореф. дис. доктора мед. наук: 14.01.17 / Сергийко Сергей Владимирович. Челябинск, 2010.-39 с.

39. Стилиди, И.С. Редкие опухоли надпочечника / И.С. Стилиди, А.Б. Рябов, A.B. Филимонюк // Материалы конгресса. XI Российский онкологический конгресс. М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2007. - С. 74-77.

40. Трофимова, Т.Н. Возможности лучевых методов исследования в дифференциальной диагностике инциденталом надпочечников различного гистологического строения / Т.Н. Трофимова и др. // Медицинская визуализация. 2004. - № 4. - С. 68-76.

41. Устюгова, A.B. Клинико-экономический анализ эффективности скринингового обследования пациентов с инсиденталомами надпочечников: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.03 / Устюгова Анастасия Васильевна. -М., 2008.-28 с.

42. Феохромоцитома / И.И. Дедов и др. М.: Практическая медицина, 2005. -216 с.- ISBN 5-98811-009-06.

43. Феохромоцитома: клинические рекомендации I Международного симпозиума (ISP) / К. Pacak et al. / подготовлено и переведено по материалам I Международного симпозиума Д.Г. Бельцевичем // Эндокринная хирургия. -2007. -№ 1 (1)-С. 3-11.

44. Хирургическая эндокринология: руководство / Под ред. А. П. Калинина, H.A. Майстренко, П.С. Ветшева. СПб: Питер, 2004. - 960 с. -ISBN 5-94723-495-5.

45. Целуйко, В.И. Вторичная артериальная гипертензия / В.И. Целуйко, Н.Е Мищук // Лики Украины. 2010. - № 1 (137). - С. 8-12.

46. Чихладзе, Н.М. Симптоматическая артериальная гипертония при первичном и вторичном гиперальдостеронизме / Н.М. Чихладзе, И.Е. Чазова // Системные гипертензии «Consilium Medicum». 2007. - Т. 9, № 1. - С. 10-13.

47. Шафигуллина, З.Р. Оценка гормональной активности опухолей коры надпочечников по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии / З.Р. Шафигуллина, Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина // Успехи современного естествознания. 2004. - № 2. - С. 86-87.

48. Щетинин, В.В. Новообразования надпочечников / В.В. Щетинин, Н.А. Майстренко, В.Н. Егиев. -М.: Медпрактика, 2002. 196 с. - ISBN 5-901654-41-2.

49. Abma, Е.М. Malignant aldosterone-producing adrenal tumour: reoccurrence with glucocorticoid excess without hyperaldosteronism / E.M. Abma, P.M. Kluin, R.P.F. Dullaart // The Netherlands Journal of Medicine 2008. - Vol. 66, № 6. -P. 252-255.

50. Adam, O. Ganglioneuroma / O. Adam et al. // Jurnalul Pediatrului. 2007. -Vol. X, № 39^10. - P. 48.

51. Adler, S.T. Pheochromocytoma: current approaches and future directions / S.T. Adler et al. // The Oncologist. 2008. - Vol. 13, № 7. - P. 779-793.

52. Adrenal glands: diagnostic aspects and surgical therapy / Editors D. Linos, J. A. van Heerden. Berlin: Springer, 2005. - 362 p. - ISBN 3-540-41099-6.

53. Alexandraki, K.I. Corticomedullary mixed adrenal tumor: case report and literature review / K.I. Alexandraki et al. // Endocrine Journal. 2009. - Vol. 56, № 6.-P. 817-824.

54. Argyriou, P. Adrenocortical oncocytic carcinoma with recurrent metastases: a case report and review of the literature / P. Argyriou et al. // World J. Surg. Oncol. -2008.-Vol. 17, №6.-P. 134.

55. Aubert, S. Weiss system revisited: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 49 adrenocortical tumors / S. Aubert et al. // Am. J. Surg. Pathol. 2002. - Vol. 26, № 12. - P. 1612-1619.

56. Aubert, S. Weiss system: a still in-use diagnostic tool for the assessment of adrenocortical malignancy / S. Aubert et al. // Ann. Pathol. 2005. - Vol. 25, № 6. -P. 545-554.

57. August, C. CGH and CD 44/MIB-l immunohistochemistry are helpful to distinguish metastasized from nonmetastasized sporadic pheochromocytomas / C. August et al. //Modern Pathology. 2004. - Vol. 17, №9. - P. 1119-1128.

58. Bakthavathsalam, G. Nonfunctioning adrenocorticalcarcinoma / G. Bakthavathsalam et al. // Int. Surg. 2008. - Vol. 93, № 2. - P. 81-87.

59. Barron, J. Phaeochromocytoma: diagnostic challenges for biochemical screening and diagnosis / J. Barron // J. Clin. Pathol. 2010. - Vol. 63, № 8. - P. 669-674.

60. Bellezza, G. Pigmented "black" pheochromocytoma of the adrenal gland / G. Bellezza et al. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. Vol. 128, № 10.-P. 125-128.

61. Bernini, G.P. Apoptosis control and proliferation marker in human normal and neoplastic adrenocortical tissues / G.P. Bernini et al. // British Journal of Cancer. -2002.-Vol. 86, № 10.-P. 1561-1565.

62. Bialas, M. Primary adrenal tumors a 16-year experience in a single institution / M. Bialas, K. Okoñ, J. Stachura // Pol. J. Pathol. - 2008. - Vol. 59, № 2. - P. 101-106.

63. Blanes, A. Histologic criteria for adrenocortical proliferative lesions: value of mitotic figure variability / A. Blanes, S.J. Diaz-Cano // Am. J. Clin. Pathol. 2007. -Vol. 127, №3.-P. 398^108.

64. Bollito, E.R. Myxoid adrenocortical adenoma with a pseudoglandular pattern / E.R. Bollito et al. // Virchows Arch. 2004. - Vol. 445, № 4. - P. 414^118.

65. Bornstein, S.R. Adrenocortical tumors: recent advances in basic concepts and clinical management / S.R. Bornstein, C.A. Stratakis, G.P. Chrousos // Ann. Intern. Med. 1999.-Vol. 130, №9.-P. 759-771.

66. Bravo, E.L. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects / E.L. Bravo, R. Tagle // Endocrine Reviews. 2003. - Vol. 24, № 4. - P. 539-553.

67. Brennan, M. Adrenocortical carcinoma / M. Brennan // CA Cancer J. Clin. -1987. Vol. 37, № 6. - P. 348-365.

68. Brouwers, F.M. Low molecular weight proteomic information distinguishes metastatic from benign pheochromocytoma / F.M. Brouwers et al. // Endocr. Relat. Cancer. 2005. - Vol. 12, № 2. - P. 263-272.

69. Chu, A. Y. Corticomedullary mixed tumor of the adrenal gland with concurrent adrenal myelolipoma / A.Y. Chu et al. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. Vol. 127, № 8. - P. 329-332.

70. Clinical Pathology of Urologie Tumors / Edited by Gregor Mikuz. UK, Informa Healthcare, 2007. - 254 p. - USBN 1-84184-619-8.

71. Cotesta, D. Pheochromocytoma associated with adrenocortical tumor in the same gland. Two case reports and literature review / D. Cotesta et al. // Minerva Endocrinol. 2006. - Vol. 31, № 2. - P. 183-189.

72. Cristobal', G. Adrenal gland disease: study of 135 cases / G. Cristobal' et al. // European Urology Supplements. 2002. - Vol. 1, № 1. - P. 11.

73. Daneshmand, S. Adrenal myelolipoma: diagnosis and management / S. Daneshmand, M. Quek // Urology Journal. 2006. - Vol. 3, № 2. - P. 71-74.

74. Dannenberg, H. Losses of chromosomes lp and 3q are early genetic events in the development of sporadic pheochromocytomas / H. Dannenberg et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157, № 2. - P. 353-359.

75. DeLellis, R.A. Immunohistochemical characteristics of adrenocortical carcinoma: an overview / R.A. DeLellis, S.J. Shin // Acta Histochem. Cytochem. -2003. Vol. 36, № 4. - P. 293-298.

76. DeLellis, R.A. The neuroendocrine system and its tumors / R.A. DeLellis // Am. J. Clin. Pathol.-2001.-Vol. 115, Suppl. 1.-P. 5-16.

77. Destouni, C. Adrenal myelolipoma diagnosed by fine needle aspiration biopsy / C. Destouni et al. // Archive of Oncology. 2001. - Vol. 9, № 3. - P. 185-187.

78. Differential diagnosis in surgical pathology / Edited by P. Gattuso et al.. -Elsevier Inc., 2002. 1110 p. - ISBN 978-1-4160-4580-9.

79. Eisenhofer, G. Malignant pheochromocytoma: current status and initiatives for future progress / G. Eisenhofer et al. // Endocrine-Related Cancer. 2004. -Vol. 11, № 3. - P. 423-436.

80. Eisenhofer, G. Plasma metanephrines: a novel and cost-effective test for pheochromocytoma / G. Eisenhofer et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2000. -Vol. 33, № 10.-P. 1157-1169.

81. Ekinci, N. Adrenal ganglioneuroma with osteoid metaplasia: report of a case / N. Ekinci, S. Yigit, M. Ozer // Aegean Pathology Journal. 2004. - № 1. - P. 81-83.

82. Elias, D.A. Imaging of the adrenal glands / D.A. Elias, S.A. Sohaib, R.H. Reznek // CME Radiology. 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 107-112.

83. Erem, C. Epinephrine-secreting cystic pheochromocytoma presenting with an incidental adrenal mass: a case report and a review of the literature / C. Erem et al. // Endocrine. 2005. - Vol. 28, № 2. - P. 225-230.

84. Fassnacht, M. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a revised TNM classification / M. Fassnacht et al. // Cancer. 2009. - Vol. 115, № 2. - P. 243-250.

85. Fine, S.W. Pathologic quiz case a 64-year-old man with an adrenal mass / S.W. Fine et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2005. - Vol. 129, № 4. - P. 541-542.

86. Franco, L. Fine-needle aspiration cytology of adrenal masses in noncancer patients : clinicoradiologic and histologic correlations in functioning and nonfunctioning tumors / L. Franco et al. // Cancer. 2001. - Vol. 93, № 5. - P. 323-329.

87. Fukumitsu, N. A case of ganglioneuroma in which scintigraphy showed high uptake in the adrenal gland leading to a misdiagnosis / N. Fukumitsu et al. // Annals of Nuclear Medicine. 2006. - Vol. 20, № 1. - P. 69-73.

88. Giacchetti, G. Small tumor size as favorable prognostic factor after adrenalectomy in Conn's adenoma / G. Giacchetti et al. // Eur. J. Endocrinol. -2009. Vol. 160, № 4. - P. 639-646.

89. Gia-Khanh, N. Аспирационная пункция тонкой иглой при опухолях надпочечника у взрослых больных / N. Gia-Khanh, Ю.К. Батороев //Новости клинической цитологии России. 2008. - Т. 12, № 1-2. - С. 3-6.

90. Gicquel, С. Adrenocortical carcinoma / С. Gicquel et al. // Annals of Oncology. 1997. - Vol. 8, № 5. - P. 423-427.

91. Grumbach, M. Management of the clinically inapparent adrenal mass ("incidentaloma") / M. Grumbach et al. // Ann. Intern. Med. 2003. - Vol. 138, № 5. - P. 424-429.

92. Guerrieri, M. Adrenal incidentaloma: surgical update / M. Guerrieri et al. //. J. Endocrinol. Invest. 2007. - Vol. 30, № 3. - P. 200-204.

93. Haak, H.R. Neuroendocrine differentiation of adrenocortical tumors / H.R. Haak, G. Fleuren // Cancer. 1995. - Vol. 75, № 3. - P. 860-864.

94. Hamberger, B. Adrenal tumors: introduction / B. Hamberger // World Journal of Surgery. 2001. - Vol. 25, № 7. - P. 904.

95. Hartmut, P.H. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma / P.H. Hartmut et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346, № 19. - P. 1459-1466.

96. Hayry, V. High frequency of SNAIL-expressing cells confirms and predicts metastatic potential of phaeochromocytoma / V. Hayry et al. // Endocrine-Related Cancer. 2009. - Vol. 16, № 4. - P. 1211-1218.

97. Ikuta, S. Watery diarrhea, hypokalemia and achlorhydria syndrome due to an adrenal pheochromocytoma / S. Ikuta et al. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, № 34. - P. 4649-4652.

98. Ilias, I. Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocytoma /1. Ilias, K. Pacak // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. Vol. 89, № 2. - P. 479-491.

99. Ilias, I. The optimal imaging of adrenal tumours: a comparison of different methods // I. Ilias et al. // Endocrine-Related Cancer. 2007. - Vol. 14, № 3. -P. 587-599.

100. Ivsic, T. Adrenal cortical adenoma with adrenalin-type neurosecretory granules clinically mimicking a pheochromocytoma / T. Ivsic et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2002. - Vol 126, № 12. - P. 1530-1533.

101. Izumi, M. A case of myxoid adrenocortical carcinoma with extensive lipomatous metaplasia / M. Izumi et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2003. -Vol. 127, № 2. - P. 227-230.

102. Jimenez-Heffernan, J.A. Cytologic features of pheochromocytoma and retroperitoneal paraganglioma: a morphologic and immunohistochemical study of 13 cases / J.A. Jimenez-Heffernan et al. // Acta Cytol. 2006. - Vol. 50, № 4. -P. 372-378.

103. Kanczkowski, W. Abrogation of TLR4 and CD 14 expression and signaling in human adrenocortical tumors / W. Kanczkowski et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. . - Vol. 95, № 12. - P. 421-429.

104. Kim, S. Clinical features comparing malignant pheochromocytoma and benign pheochromocytoma: a single center's experience / S. Kim et al. // Annals of Oncology. 2008. - Vol. 19, № 8. - P. 247-248.

105. Koc, M. Ganglioneuroma mimicking a retroperitoneal sarcoma: differential diagnosis / M. Koc et al. // Turkiye Klinikleri J. Med. Sci. 2007. - Vol. 27, № 5. -P. 802-804.

106. Kojima, M. Percutaneous biopsy for adrenal tumors using ultrasonically guided puncture / M. Kojima et al. // Tohoku J. Exp. Med. 1994. - Vol. 172, № 4. p. 333-343.

107. Korpershoek, E. Candidate gene mutation analysis in bilateral adrenal pheochromocytoma and sympathetic paraganglioma / E. Korpershoek et al. // Endocr. Relat. Cancer. 2007. - Vol. 14, № 2. - P. 453-462.

108. Lack, E.E. Tumors of the adrenal gland and extra-adrenal paraganglia. Third Series Fascicle 19 / E.E. Lack. Washington: Armed Forses Institute of Pathology, 1997. - 468 p. - ISBN 1-881041-28-X.

109. Lau, S.K. The Weiss system for evaluating adrenocortical neoplasms: 25 years later / S.K. Lau, L.M. Weiss // Hum. Pathol. 2009. - Vol. 40, № 6. - P. 757-768.

110. Laurence, M. tumors of the adrenal gland / L.M. Demers, A. Behnke // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1996. - Vol. 81, № 4. -P. 1302-1303.

111. Lee, T.H. Cystic pheochromocytoma / T.H. Lee et al. // RadioGraphics. -2002. Vol. 22, № 4. - P. 935-940.

112. Li, M. Adrenal oncocytic pheochromocytoma / M. Li, B.M. Wenig // Am. J. Surg. Pathol. 2000. - Vol. 24, № 11.-P. 1552-1557.

113. Libe, R. Adrenocortical cancer: pathophysiology and clinical management / R. Libe, A. Fratticci, J. Bertherat // Endocr. Relat. Cancer. 2007. - Vol. 14, № 1. -P. 13-28.

114. Lonergan, G.J. Neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, and ganglioneuroma: radiologic-pathologic correlation / G.J. Lonergan et al. // RadioGraphics. 2002. -Vol. 22, №4.-P. 911-934.

115. Lu, H. Adrenal myelolipoma within myxoid cortical adenoma associated with Conn's syndrome / H. Lu et al. // J. Zhejiang Univ. Sci. B. 2008. - Vol. 9, № 6. -P. 500-505.

116. Maweja, S. Adrenal Ganglioneuroma. A neoplasia to exclude in patients with adrenal incidentaloma / S. Maweja et al. // Acta chir. Belg. 2007. - Vol. 107, № 6. - P. 670-674.

117. McNicol, A.M. Lesions of the adrenal cortex / A.M. McNicol // Arch. Pathol. Lab. Med. 2008. - Vol 132, №8.-P. 1263-1271.

118. McNicol, AM. Update on tumours of the adrenal cortex, phaeochromocytoma and extra-adrenal paraganglioma / A.M. McNicol // Histopathology. 2011. -Vol. 58, №2.-P. 155-168.

119. Mitchell, I.C. Adrenal masses in the cancer patient: surveillance or excision / I.C. Mitchell, F.E. Nwariaku // Oncologist. 2007. - Vol. 12, № 2. - P. 168-174.

120. Mulatero, P. Comparison of confirmatory tests for the diagnosis of primaru hyperaldosteronism / P. Mulatero et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. -Vol. 91, № 7. - P. 2618-2623.

121. Munro, L.M.A. The expression of inhibin/activin subunits in the human adrenal cortex and its tumours / L.M.A. Munro, A. Kennedy, A. M. McNicol // Journal of Endocrinology. 1999. - Vol. 161, № 2. - P. 341-347.

122. Nambirajan, T. Laparoscopic adrenal surgery for recurrent tumours in patients with hereditary phaeochromocytoma / T. Nambirajan et al. // European Urology. -2005. Vol. 47, № 5. - P. 622-626.

123. Nawar, R. Adrenal insidentalomas a continuing management dilemma / R. Nawar, D. Aron // Endocrine-Related Cancer. - 2005. - № 12. - P. 585-598.

124. Neumann, H.P. Inherited pheochromocytoma / H.P. Neumann et al. / Adv. Nephrol. Necker. Hosp. 1997. - № 27. - P. 361-376.

125. Nieman, L.K. The diagnosis of Cushing's syndrome: an endocrine society clinical practice guideline / L.K. Nieman et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. - Vol. 93, № 5. - P. 1526-1540.

126. Nosé, V. Observer variation in the application of the pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score / V.Nosé et al. // The American Journal of Surgical Pathology. 2009. - Vol. 33, № 4. p. 599-608.

127. Omura, M. Is it rare to have two adrenal diseases combined? / M. Omura // Internal Medicine. 2002. - Vol. 41, № 11.-P. 911.

128. Ong, K. Myelolipoma within a non-functional adrenal cortical adenoma / K. Ong, K.B. Tan, T.C. Putti // Singapore Med. J. 2007. - Vol. 48, № 7. - P. 200-202.

129. Papanicolaou, D. Nighttime salivary Cortisol: a useful test for the diagnosis of Cushing's syndrome / D. Papanicolaou et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002. - Vol. 87, № 10. - P. 4515^1521.

130. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs / Edited by R.A. De Jellis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz. Lion: IARS Press, 2004. - 322 p. - ISBN 92-832-2416-7.

131. Pawlikowski, M. Immunohistochemical detection of angiotensin receptors ATI and AT2 in adrenal tumors / M. Pawlikowski, K. Winczyk, B. Sledz // Folia Histochem. Cytobiol. 2008. - Vol. 46, № 1. - P. 51-55.

132. P^czkowska, M. Extra-adrenal and adrenal pheochromocytomas associated with a germline SDHC mutation / M. P^czkowska et al. // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism. 2008. - Vol. 4, № 2. - P. 111-115.

133. Pheochromocytoma: diagnosis, localization, and treatment / K. Pacak, J.W. M. Lenders, Graeme Eisenhofer. -Blackwell Publishing, 2007. 172 p. - ISBN 978-1-4051-4950-1.

134. Prys-Roberts, C. Phaeochromocytoma recent progress in its management / C. Prys-Roberts // British Journal of Anaesthesia. - 2000. - Vol. 85, № 1. - P. 44-57.

135. Putignano, P. Midnight salivary Cortisol versus urinary free and midnight serum Cortisol as screening tests for Cushing's syndrome // P. Putignano et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003. - Vol. 88, № 9. -P. 4153-4157.

136. Raff, H. A physiologic approach to diagnosis of the Cushing syndrome / H. Raff, J.W. Findling // Ann. Intern. Med. 2003. - Vol. 138, № 12. - P. 980-991.

137. Ramacciato, G. Ten years of laparoscopic adrenalectomy: lesson learned from 104 procedures // G. Ramacciato et al. // Am. Surg. 2005. - Vol. 71, № 4. -P. 321-325.

138. Rao, P. Imaging and pathologic features of myelolipoma / P. Rao et al. // RadloGraphics. 1997. - Vol. 17, № 6. - P. 1373-1385.

139. Rondeau, G. Clinical and biochemical features of seven adult adrenal ganglioneuromas / G. Rondeau et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2010.-Vol. 95, № 7.-P. 3118-3125.

140. Rossi, G. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive patients / G.P. Rossi et al. // Journal of the American College of Cardiology. 2006. - Vol. 48, № 11. - P. 2293-2300.

141. Ryan, J.J. Testosterone-secreting adrenal adenoma that contained crystalloids of reinke in an adult female patient / J.J. Ryan et al. // Mayo Clin. Proc. 1995. -Vol. 70, №4.-P. 380-383.

142. Salmenkivi, K. Malignancy in pheochromocytomas / K. Salmenkivi et al. // APMIS. 2004. - № 112.-P. 551-559.

143. Sawka, A. Measurement of fractionated plasma metanephrines for exclusion of pheochromocytoma: can specificity be improved by adjustment for age? / A. Sawka et al. // BMC Endocr. Disord. 2005. - Vol. 5, № 1. - P. 1.

144. Sbieral, S. High diagnostic and prognostic value of steroidogenic factor-1 expression in adrenal tumors / S. Sbieral et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. . - Vol. 95, № 10. - P. 161-171.

145. Scarpelli, M. Handling and pathology reporting of adrenal gland specimens / M. Scarpelli et al. // European Urology. 2004. - Vol. 45, № 6. - P. 722-729.

146. Schreinemakers, J. A patient with bilateral pheochromocytoma as part of a Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome type 2C / J. Schreinemakers et al. // World Journal of Surgical Oncology. 2007. - Vol. 8, № 5. - P. 112.

147. Schteingart, D.E. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference / D.E. Schteingart et al. // Endocr. Relat. Cancer. 2005. - Vol. 12, № 3. - P. 667-680.

148. Sereg, M. Atherosclerotic risk factors and complications in patients with non-functioning adrenal adenomas treated with or without adrenalectomy: a long-term follow-up study / M. Sereg et al. // Eur. J. Endocrinol. 2009. - Vol. 160, №4.-P. 647-655.

149. Shigematsu, K. Synaptophysin immunoreactivity in adrenocortical adenomas: a correlation between synaptophysin and CYP17A1 expression / K. Shigematsu et al. // Eur. J. Endocrinol. 2009. - Vol. 161, № 6. - P. 939-945.

150. Soon, P. Molecular markers and the pathogenesis of adrenocortical cancer / P. Soon et al. // The Oncologist. 2008. - Vol. 13, № 5. - P. 548-561.

151. Stephany, J.D. Pathologic quiz case: an adrenal mass in a 54-year-old man / J.D. Stephany, G.S. Pearl // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2003. - Vol. 127, № 7. - P. 883-884.

152. Szajerka, A. Immunohistochemical evaluation of metallothionein, Mcm-2 and Ki-67 antigen expression in tumors of the adrenal cortex / A. Szajerka et al. // Anticancer Res. 2008. - Vol. 28, № 5B. - P. 2959-2965.

153. Tamidari, H. Catecholamine secreting adrenal myelolipoma / H. Tamidari et al. // Indian J. Med. Sci. 2006. - Vol. 60, № 8. - P. 331-332.

154. Taupenot, L. The chromogranin-secretogranin family / L. Taupenot et al. // The New England Journal of Medicine. 2003. - Vol. 348, № 12. - P. 1134-1149.

155. Textbook of uncommon cancer / Editors D. Raghavan et al.. Chichester, England: John Wiley & Sons Ltd, 2006. - 858 p. - ISBN 978-0-470-01202-4.

156. Thompson, L.D. Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score (PASS) to separate benign from malignant neoplasms / L.D. Thompson // The American Journal of Surgical Path. 2002. - Vol. 26, № 5. - P. 551-566.

157. Tischler, A.S. Pheochromocytoma and extra-adrenal paraganglioma: updates / A.S. Tischler // Arch. Pathol. Lab. Med. 2008. - Vol. 132, № 8. - P. 1272-1284.

158. Volante, M. Clinicopathological study of a series of 92 adrenocortical carcinomas: from a proposal of simplified diagnostic algorithm to prognostic stratification / M. Volante et al. // Histopathology. 2009. - Vol. 55, № 5. -P. 535-543.

159. Volante, M. Matrix metalloproteinase type 2 expression in malignant adrenocortical tumors: diagnostic and prognostic significance in a series of 50 adrenocortical carcinomas / M. Volante et al. // Modern Pathology. 2006. -Vol. 19, № 12.-P. 1563-1569.

160. Weismann, D. A dangerous liaison—pheochromocytoma in patients with malignant disease / D. Weismann et al. // Ann. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 13, № 12.-P. 1696-1701.

161. Wieneke, J.A. Corticomedullary mixed tumor of the adrenal gland / J. A. Wieneke et al. // Annals of Diagnostic Pathology. 2001. - Vol. 5, № 5. - P. 304-308.

162. Yamakita, N. Variant of pre-clinical Cushing's syndrome: hypertension and hypokalemia associated with normoreninemic normoaldosteronism / N. Yamakita et al. // Hypertens. Res. 2002. - Vol. 25, № 4. - P. 623-630.

163. Young , W. F. The incidentally discovered adrenal mass / W.F. Young Jr. // New England Journal of Medicine. 2007. - Vol. 356, № 6. - P. 601-610.

164. Young, W.F. Adrenal causes of hypertension: pheochromocytoma and primary aldosteronism / W.F. Young Jr. // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2007 Vol. 8, № 4. -P. 309-320.

165. Yun, M. 18F-FDG PET in characterizing adrenal lesions detected on CT or MRI / M. Yun et al. // J. Nucl. Med. 2001. - Vol. 42, № 12. - P. 1795-1799.

166. Zhang, P.J. The role of calretinin, inhibin, melan-A, BCL-2, and C-kit in differentiating adrenal cortical and medullary tumors: an immunohistochemical study / P.J. Zhang et al. // Mod. Pathol. 2003. - Vol. 16, № 6. - P. 591-597.

167. Zieker, D. Simultaneous adrenal and extra-adrenal myelolipoma an uncommon incident: case report and review of the literature / D. Zieker et al. // World J. Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 4, № 6. - P. 72.

Оглавление диссертации Филиппова, Ольга Владимировна :: 2012 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Филиппова, Ольга Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Филиппова, Ольга Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций