Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-морфологическая диагностика и обоснование тактики эндохирургического лечения аденомиоза у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

РУХЛЯДА Николай Николаевич

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И ОБОСНОВАНИЕ ТАКТИКИ ЭНДОХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АДЕНОМИОЗА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург - 2004

Работа выполнена в ГУ Санкт-Петербургском Научно-исследовательском институте скорой помощи им. И.И. Джанелидзе.

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Юрий Владимирович ЦВЕЛЕВ Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Дина Федоровна КОСТЮЧЕК Доктор медицинских наук, профессор

Вячеслав Михайлович ОРЛОВ Доктор медицинских наук, профессор

Геннадий Александрович САВИЦКИЙ

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится " 2004 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 в ГУ Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.О. Огта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, дом 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН.

Автореферат разослан "_"_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

БОБКОВ Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Аденомиоз является одним из наиболее распространенных заболеваний женских внутренних половых органов и уступает по частоте только воспалительным заболеваниям матки и придатков и миоме матки. Многие авторы указывают на высокую частоту встречаемости аденомиоза в операционном препарате после гистерэктомии - заболевание обнаруживается в 12- 46 % случаев [Адамян Л.В., 2001; Железное Б.И. и соавт., 1985]. По данным Е.В.Уваровой (2000) и Г.М.Савельевой (2001) аденомиоз в 28% случаях является причиной метроррагий и у 13% женщин приводит к необходимости радикального лечения (удалению матки). Литературные данные свидетельствуют о том, что 88% больных поступают в стационар без диагноза "аденомиоз" с указанием на другую патологию или отдельные симптомы заболевания [Айламазян Э.К., 1997]. В связи с этим, диагноз "аденомиоза" у 93% больных выставляется лишь после гистологического исследования [Куценко И.И. и соавт., 1988].

Нерешенной остается и проблема выбора рациональной хирургической тактики. Отсутствие единого мнения о возможностях органосберегающего хирургического лечения и зависимости его результатов от клинико-морфологической формы заболевания приводит к тому, что существующие классификации заболевания не отражают требуемую лечебную тактику и показания для эндоскопических операций, сопровождающихся сохранением матки [Devroey P. и соавт., 2001]. Таким образом, внедрение в клиническую практику методов эндоскопического органосберегающего хирургического лечения, основанных на предоперационной гистологической верификации аденомиоза с определением клинико-морфологического варианта заболевания, а также оптимизация алгоритмов диагностики и лечения с целью улучшения репродуктивных показателей и качества жизни, позволят решить одну из наиболее актуальных проблем современной гинекологии - лечение аденомиоза у женщин репродуктивного возраста.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обоснование целесообразности эндоскопического органосберегающего лечения аденомиоза у женщин репродуктивного возраста, основанного на предоперационной гистологической верификации и определении клинико-морфологической формы заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить особенности клинического течения метроррагии при аденомиозе и провести анализ этиологических причин развития ургентных негравидарных метроррагии у женщин репродуктивного возраста.

2. Провести сравнительный анализ информативности используемых в диагностике аденомиоза клинико-лабораторных и инструментальных методов.

3. Изучить чувствительность различных биопсийных технологий, применяемых в гистологической диагностике аденомиоза, для выявления изменений гормонорецепторного звена эндометрия и железистых гетеротопий аденомиоза при проведении моно-, адъювантной или неоадъювантной гормональной терапии заболевания.

4. Определить клинико-морфологические критерии объема и вида хирургического лечения, а также оценить клиническую эффективность различных вариантов органосберегающего лечения аденомиоза для восстановления репродуктивной функции женщин.

5. Оценить состояние специфических функций организма после комплексной терапии аденомиоза.

6. Разработать и обосновать тактику комплексного лечения аденомиоза для сохранения и улучшения качества жизни женщин репродуктивного возраста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Определена значимость аденомиоза в развитии ургентных негравидарных метроррагии, выявлены особенности метроррагии при аденомиозе.

Разработан метод диагностики аденомиоза путем мультифокальной трансцервикальной пункционной биопсии, позволяющий определить клинико-морфологическую форму аденомиоза и измерить максимальную глубину железистой инвазии.

Разработана комплексная диагностика аденомиоза, включающая сочетание пункционной биопсии с гистеро- и сонографическим контролем.

Определена диагностическая чувствительность и прогностическое значение используемых методов диагностики для различных форм аденомиоза, выявлены причины гиподиагностики заболевания и проведен сравнительный анализ диагностической чувствительности и достоверности инструментальных и аппаратных методов диагностики.

При помощи многофакторного CART-анализа определены клинические и анамнестические данные, имеющие высокую как положительную, так и отрицательную предиктивную ценность. Определена диагностическая чувствительность полученных данных как факторов, указывающих на вероятное наличие аденомиоза у женщин репродуктивного возраста.

Проведенное исследование дает основание полагать, что отсутствие фармакологической модуляции рецепторного аппарата железистых гетеротопий при аденомиозе, является причиной низкой эффективности гормональных препаратов при лечении метроррагических проявлений и сужает их область использования до терапии гиперпластических процессов эндометрия, сопровождающих аденомиоз.

Доказано, что особенности гормонорецепторных изменений на фоне проводимой гормонотерапии обусловливают малую ее эффективность, а также значительное число клинических рецидивов в течение 1 года наблюдения при лечении всех форм аденомиоза. Предложена гипотеза патогенетических механизмов развития клинических проявлений и нарушений специфических функций при аденомиозе у женщин репродуктивного возраста.

Предложена клинико-морфологическая классификация аденомиоза, на которой основываются рациональная лечебная тактика и принципы выбора объема хирургического вмешательства. Для каждой клинико-морфологической формы аденомиоза определена эффективность различных органосберегающих операций, сделаны выводы о целесообразности их выполнения.

Выполнена комплексная оценка результатов лечения аденомиоза с использованием предложенного вопросника для оценки качества жизни, выявлены факторы, оказывающие влияние на качество жизни пациенток в ходе проведения фармакотерапии аденомиоза.

Обоснованы подходы, позволяющие добиться лучших показателей фертильности при терапии первичного или вторичного бесплодия на фоне манифестного аденомиоза при адъювантной и неоадъювантной гормональной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Дана характеристика ургентных метроррагий, вызванных аденомиозом, предложены рекомендации по их оптимальной дифференциальной диагностике и терапии. Определена диагностическая информативность симптомов заболевания, отдельных методов диагностики, а также их сочетания.

Усовершенствованы методики прицельной биопсии миометрия, мультифокальной игольной пункционной биопсии, модификации эхографического исследования, жидкостной и газовой

микрокольпогистероскопии.

Предложены оригинальные методики биопсии миометрия (мультифокальная пункционная, гистероскопическая прицельная и др.) для верификации аденомиоза, определения клинико-морфологической формы его течения в целях рационального выбора объема хирургического лечения.

Разработаны и оптимизированы диагностический и лечебный алгоритмы при аденомиозе, которые стандартизируют показания и противопоказания для выполнения операций, позволяют снизить продолжительность оперативных вмешательств, сократить время пребывания пациенток в стационаре.

Внедрены в практику оригинальные гистероскопические органосберегающие операции с целью восстановления репродуктивной функции пациенток (гистероскопическая селективная коагуляция аденомиоза, Hysteroscopic Selective Adenomyosis Coagulation, HSAC). Обоснованы показания и противопоказания для консервативной терапии, хирургического лечения, органосберегающих операций. Доказана целесообразность

выполнения гистероскопических операций в зависимости от морфологической формы заболевания.

Впервые составлен специфичный вопросник для оценки связанного со здоровьем качества жизни (КЖ) пациенток с аденомиозом, выполнена разносторонняя оценка параметров КЖ после различных вариантов проводимого лечения. Доказаны высокая чувствительность и специфичность данной методики, разработаны принципы оценки КЖ в процессе лечения и в послеоперационном периоде.

Определена эффективность различных схем фармакотерапии аденомиоза при различных его морфологических формах, а также при лечении бесплодия, вызванного аденомиозом. Внедрена в клиническую практику оригинальная методика хирургического лечения аденомиоза при бесплодии (Гистероскопическая Селективная Коагуляция Аденомиоза, HSAC).

Предложена технология гистероскопического аденомиолиза, которая может служить альтернативой фармакологическому лечению как болевой, так и метроррагической форм аденомиоза у женщин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции.

Разработан метод оценки качества жизни больных с аденомиозом, определены факторы, оказывающие влияние на качество жизни при лечении аденомиоза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные положения диссертации применяются на практике при обследовании и лечении больных в клинике неотложной гинекологии ГУ НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, кафедре акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии, в Военно-Морском госпитале Санкт-Петербурга, в медицинском центре ФГУП «Адмиралтейские верфи», используются при проведении занятий с интернами, клиническими ординаторами, врачами, проходящими циклы усовершенствования. Результаты диссертационного исследования используются в практической работе женских консультаций №№14,15,19,22,38 Санкт-Петербурга.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Аденомиоз является одной из ведущих причин развития ургентных негравидарных метроррагий у женщин репродуктивного возраста с патологией эндо- и миометрия, занимая второе место после гиперпластических процессов эндометрия и превосходя по частоте миому матки.

2. Сочетание пункционной биопсии миометрия, сонографии и гистероскопии является основой алгоритма диагностики аденомиоза, который дает возможность не только выявить наличие гетеротопических желез в миометрии, но и определить глубину максимальной железистой инвазии для последующего прогнозирования эффективности аблации, резекции эндометрия, гистероскопического аденомиолиза.

3. Клинико-морфологическая классификация, основанная на оценке числа очагов, их диаметра, глубины железистой инвазии, сопутствующей патологии эндо- и миометрия, позволяет прогнозировать эффективность эндохирургических методов лечения аденомиоза и определить показания для их выполнения.

4. Относительная рефрактерность и отсутствие фармакологической модуляции чувствительности рецепторного аппарата железистых гетеротопий обусловливают низкую эффективность гормональной терапии аденомиоза и необходимость хирургического удаления (или разрушения) железистой ткани при комплексном лечении заболевания.

5. Предложенные алгоритмы диагностики и лечения позволяют увеличить число органосберегающих эндоскопических операций, снизить отрицательное влияние лечения на состояние специфических функций организма, улучшить репродуктивные показатели и снизить стоимость терапии заболевания, что в свою очередь оказывает положительное влияние на соответствующие сферы качества жизни и делает лечение более доступным.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

1-й Евро-Азиатский конгресс, Санкт-Петербург, 20-22 мая 2004 г.; Межрегиональная научно-практическая конференция «Эндометриоидная болезнь - проблема XXI века», 20 ноября 2002 г.; IV Всероссийский съезд по

эндоскопической хирургии, Москва, 21-23 февраля 2001 г.; первая международная конференция стран Балтийского региона «1st Conference and Workshop "Health Care Around The Baltic Sea", Stockholm, 28-30 Nov., 2001»; 17 международный конгресс «The 17th world congress on fertility and sterility (IFFS 2001), Melburn, Australia, 28-30 Nov., 2001; 2 Всероссийская конференция по вопросам совершенствования скорой медицинской помощи в Российской Федерации, 3-5 июня 2002 г.; Конференция «Проблемы перинатологии и репродуктивного здоровья», 25 сентября 2002 г., Пермь; 17th European Congress of Obstetrics & Gynaecology (EAGO/EBCOG), Prague, Czech Republic, 22-26 May, 2002; 11th World Congress on Human Reproduction, Montreal, Canada, 1-4 June, 2002; 3 Всероссийская конференция и пленум межведомственного научного совета по скорой помощи, 3-5 июля 2002 г, Санкт-Петербург; Региональная научно-практическая конференция «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение», октябрь 2002 г., Томск; The 3rd Royan International Research Award, reproductive Health and Infertility, Spt, 2002, Tehran, Iran; XVTI FLASOG Latin American Congress of Obstetrics and Gynecology, Santa Cruz, Bolivia, 20-25 Oct., 2002; Bartarelli Foundation Second Global Conference: Infertility in the Third Millenium, Implications for the Individual, Family and Society, Prague, Czech Republic, 16-17 Nov., 2002; Second International Simposium on Progestins, Progesterone Receptors Modulators and Progesterone Antagonists, Siena, Italy, 21-23 Nov., 2002; XVII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Santiago, Chile, 2-7 Nov., 2003.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме исследования опубликованы 32 печатные работы (из них 11 - в центральных журналах), в том числе 1 пособие для врачей «Клиника и диагностика аденомиоза», 1 практическое руководство «Ургентная гинекология», 1 монография «Диагностика и лечение манифестного аденомоза», оформлен патент (Приоритетное свидетельство № 004096743).

ОБЪЕМ РАБОТЫ И ЕЕ СТРУКТУРА. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением основных сведений об использованных методах и характеристикой обследованных больных, трех

глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 155 отечественных и 279 зарубежных источников, и 4 приложений. Материалы диссертации изложены на 348 страницах машинописного текста, иллюстрированы 57 таблицами, 55 рисунками и 1 схемой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на базе клиники неотложной гинекологии Государственного учреждения научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе (НИИ СП) (директор - профессор Багненко С.Ф.) и включает в себя анализ историй болезни, данных обследования, результатов гормонального и хирургического лечения пациенток, поступивших в НИИ СП в экстренном и плановом порядке (в возрасте от 17 до 52 лет) за период с августа 2000 г. по декабрь 2003 г. Клиническая картина заболевания у всех обследованных пациенток обусловлена наличием патологии эндо- и миометрия и проявлялась наличием синдрома метроррагии и/или болевого синдрома. Для определения совокупности пациенток с преобладающим метроррагическим синдромом нами использовано предложенное ранее (Цвелев Ю.В., Рухляда Н.Н., 2002) понятие «Ургентная негравидарная метроррагия» (УНМ). Такой подход позволил сформировать когорту женщин (п=1717) с наиболее вероятным наличием аденомиоза, находящегося как в фазе манифестации, так и в состоянии ремиссии.

В ходе исследования для оценки эффективности диагностических и лечебных подходов из числа всех наблюдений выделена категория пациенток с гистологически подтвержденным диагнозом аденомиоза (п=243) в возрасте от 17 до 56 лет (средний - 39,7+12,1 лет), доля первичного бесплодия в обследованной категории составила 14%. У 73 (30,0%) женщин диагноз установлен после выполненной гистерэктомии, в остальных случаях (п-134; 70,0%) диагноз был подтвержден при использовании органосберегающих биопсийных технологий. Первую изучаемую выборку составили 182 женщины с преимущественно метроррагической формой аденомиоза, вторую

- 61 пациентка с болевой формой. Выделены также А и Б выборки: соответственно женщины с нереализованной репродуктивной функцией или с незавершенной репродукцией - 102 пациентки, и с завершенной -141. Такой подход позволил нам выделить 4 группы сравнения пациенток для проведения анализа в соответствии с целью и задачами диссертационного исследования: 1А (п=69) - женщины с нереализованной репродуктивной функцией и метроррагической формой заболевания, 1Б (п=113) - метроррагическая форма и реализованная фертильность, 2А (п=33) - болевая форма и нереализованная репродуктивная функция, 2Б (п=28) - болевая форма и завершенная фертильность.

Клинические методы состояли из общесоматического, гинекологического обследования, а также специальных методов: ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, диагностического выскабливания матки, лапароскопии, гистероскопии, микрогистероскопии, магнитно-резонансной томографии (МРТ), пункционной или резекционной биопсии эндо-миометрия, оценки качества жизни (КЖ) пациенток, сбора и хранения статистической информации. В лабораторные исследования входили: общеклинический анализ крови и мочи, оценка уровня онкомаркера СА-125, количественная оценка уровня половых гормонов в крови, гистоиммунохимическое исследование фй-2, P-53, bax, Ki-67) и световая микроскопия биоптатов. При выполнении исследования учитывалось, что минимальный объем необходимых диагностических мероприятий при аденомиозе, а также лечение заболевания регламентированы «Отраслевыми стандартами объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонатологии» (1999).

КЖ пациенток оценивали при помощи общего вопросника SF-36 и оригинального разработанного вопросника «Качество Жизни при Аденомиозе» (КЖА); в работе рассматривались медицинские позиции здоровья (Связанное со Здоровьем Качество Жизни). При составлении вопросника мы пользовались принятой в мире методикой [Kirshner В., Guyatt G.H., 1985]. Для интегральной оценки данных нами разработана система вычисления интегрального показателя КЖ (ИПКЖ). Математическую

обработку результатов проводили с использованием программ Microsoft Excel 7.0, имеющей надстройку для математического и статистического анализа данных, и SPSS (Ver. 8.1). Дизайн исследования разработан в соответствии с принципами современной доказательной медицины (Evidence Based Medicine Working Group). По классификации Центра доказательной медицины Оксфорда данное клиническое исследование относится ко 2 типу (с достаточно высокой степенью достоверности) - нерандомизированное клиническое исследование с одновременным контролем.

Объем обследования, используемые методы исследования и клинические подходы рассмотрены локальным этическим комитетом и одобрены для применения (протокол №2 от 16.02.2004).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ретроспективный анализ клинической картины заболевания у женщин с верифицированным болевым или метроррагическим аденомиозом, а также обработка полученных данных с использованием многофакторного CART (Classification and regression tree) анализа позволили выделить признаки заболевания, обладающие достаточной совокупной чувствительностью (0,70), специфичностью (0,78) и положительной предиктивной ценностью (0,96):

- НМЦ по типу гиперполименореи (чувствительность - 0,72; специфичность - 0,73; положительная предиктивная ценность- 0,89);

- рецидивирующая гиперплазия эндометрия (0,84; 0,70; 0,98);

- бесплодие при исключенной патологии маточных труб и сохраненной овуляции (0,70; 0,68; 0,77);

- альгоменорея (0,74; 0,82; 0,76);

- привычное невынашивание (0,82; 0,88; 0,91).

Применение данных критериев при первичном физикальном обследовании женщин без использования инструментальных и аппаратных методик позволило заподозрить манифестный аденомиоз у 46,3% женщин, поступивших в стационар. Это отразилось на уменьшении доли постановки синдромного диагноза «Метроррагия» без указания его возможных причин после гинекологического обследования с 33,3+4,3% до 6,3±2,1%; а также

снижении ложноположительных диагнозов миомы матки с 64,2+4,0% до 20,3+3,1% (все различия достоверны, р<0,001).

Учитывая специфичность критериев, количество ложноположительных диагнозов с подозрением на аденомиоз (показатель гипердиагностики) составило 22%, что указывает на необходимость последующего использования дополнительных методов исследования: сонографии органов малого таза, гистероскопии и др. Анализ сонограмм (выполненных амбулаторно) показал, что при аденомиозе существует также и значительная гиподиагностика, которую можно объяснить наличием УЗИ-негативных форм аденомиоза (12,9%). При очаговом аденомиозе часто ложноотрицательный диагноз ставили в пользу интрамурального узла миомы — 2,5%, или наличия кальцификатов в миометрии (без указания возможного происхождения) -1,8%; встречалось указание на диффузный миоматоз (1,8%). Диффузный аденомиоз имитировал картину гиперплазии эндометрия (11,0%), диффузного миоматоза (3,1%), субмукозной миомы матки (1,8%). Специфичность сонографии была наивысшей для интрамуральной миомы матки (0,857), очагового аденомиоза (0,844) и гиперплазии эндометрия (0,856), достоверно превалируя над диагностикой диффузного аденомиоза (0,284) и полипов эндометрия или субмукозных миоматозных узлов (0,581).

Гистероскопия использована нами в алгоритме диагностики аденомиоза у 157 (64,6%) больных; некоторым женщинам (п=82; 33,7%) диагностическая гистероскопия выполнялась дважды — при поступлении с УНМ и затем на 4-7 день менструального цикла (совпадающий с последним днем менструального кровотечения) уже при плановом поступлении для углубленного обследования. Необходимость выполнения повторного исследования была обусловлена невозможностью осмотра базального слоя эндометрия ввиду сопутствующей гиперплазии эндометрия у 201 женщины (из 243 с аденомиозом; 82,7%).

Анализ полученных данных показал, что снижение информативности гистероскопии обусловлено именно частым сочетанием аденомиоза и гиперплазии эндометрия. Выполнение кюретажа полости матки с целью достижения гемостаза делает неинформативным последующий осмотр по

причине развития отека и эритроцитарного имбибирования базального слоя эндометрия. Информативность гистероскопии в отношении выявления признаков заболевания значительно отличалась при выполнении исследования в плановом порядке в последний день менструального кровотечения или на 3 сутки после хирургического кюретажа матки. В указанных условиях методика была наиболее чувствительна в отношении выявления очаговых форм железистой инвазии (0,911); достоверно меньшая чувствительность определена для поверхностного диффузного аденомиоза, при глубине инвазии до 5 мм, р<0,001. Гиподиагностика аденомиоза при выполнении гистероскопии вне манифестации значительно и достоверно снизилась и составила 8,9±2,1% для очаговых форм и 10,1±3,2% для диффузных (при жидкостной - только до 52,8%), что в 7 раз ниже, чем при манифестации заболевания - 84,7±8,3%, р<0,001.

Как показал анализ медианы концентраций СА-125 при манифестации заболевания и вне ее были статистически достоверно различны и составили соответственно 34,4 и 23,5 (р<0,05). Анализ выявления пороговых концентраций и их диагностической чувствительности показал, что использование в дифференциальной диагностике причин УНМ уровня СА-125 не имеет практического смысла ввиду низкой чувствительности параметров и их большого разброса в различных фазах менструального цикла. Применение подхода, использованного ранее O'Shaughessy (2001) для дифференциальной диагностики наружного эндометриоза от других причин развития острого живота, позволило выделить дифференциально диагностический признак, характерный для манифестирующего аденомиоза и наблюдаемый у достоверно большего числа пациенток (р<0,05). Оценка отношения концентраций СА-125 во время манифестации (метроррагии, альгоменореи или menses) к уровню онкомаркера в первую фазу цикла (через 3-5 суток после окончания менструации или манифестации заболевания) показала, что для манифестного аденомиоза характерно значение показателя 1,4 - 1,5 (1,48±0Д4); в то же время, при других причинах УНМ данное отношение стремится к единице (1,10±0,11). Данное правило было справедливо в отношении 86,3% женщин с аденомиозом. Чувствительность метода составила

0,863 при специфичности 0,546; такие показатели позволяют использовать методику в скрининговом многоэтапном обследовании плановых больных, но неприменимы при лечении УНМ.

Из 243 наблюдений диагноз аденомиоза был верифицирован гистологически после гистерэктомии - в 107 случаях; после пункционной биопсии эндомиометрия (без последующего удаления матки) - у 136 пациенток. В ходе исследования пункционная биопсия с последующей верификацией диагноза путем исследования всего препарата удаленной матки проведена у 57 женщин; диагноз аденомиоза верифицирован в 74 случаях только после гистерэктомии. Наряду с пункционной биопсией при оперативной гистероскопии, а также при резекции эндометрия у 34 пациенток выполняли щипковую и петлевую биопсию эндометрия с подлежащим слоем миометрия с целью сравнения информативности описанных биопсийных технологий.

В анализируемом нами гистологическом материале (пунктаты миометрия и сечение препаратов удаленной матки) наблюдалось двукратное превалирование диффузного аденомиоза перед очаговым: 162 и 81. Соотношение поверхностного диффузного аденомиоза (с глубиной железистой инвазии не более 5 мм) и глубокого (более 5 мм) составило 1,57:1, или 99 (61,1%) и 63 (38,9%).

Наибольшее количество наблюдений с диффузным аденомиозом отмечено в группе 1Б (61,1%); в группах 1А и 2Б были равными соотношения очагового аденомиоза в общей структуре (их вес внутри группы был различен и составил соответственно 34,8% и 85,7%). Диффузное поражение миометрия различалось по глубине; анализ пункционных биоптатов и препаратов удаленной матки позволял установить параметр максимальной глубины железистой инвазии (МГЖИ), имевший в последующем ведущее значение при оценке эффективности лечебных подходов и различных видов вмешательств. Анализировали МГЖИ по минимум трем трансмуральным срезам из передней стенки, дна и задней стенки матки. Распределение максимальных значений МГЖИ было примерно одинаково для трех основных точек: передняя стенка -28%, дно - 39% и задняя стенка - 33% (р>0,05). Для адекватной оценки

МГЖИ необходимо выполнение прицельной биопсии in vivo из трех основных указанных локализаций или оценка эндометрия и возможной инвазии из этих локализаций при исследовании удаленного препарата.

Среди диффузного аденомиоза достоверно чаще встречалась МГЖИ менее 5 мм (99 наблюдений), характерная для поверхностного аденомиоза; реже - МГЖИ от 5-10 мм (п=41, р<0,001) и инвазия более 10 мм (п=22, р<0,001). В группе 2А наблюдалось двукратное преобладание тотального железистого поражения над поверхностными формами, в группе 2Б доли наблюдений с МГЖИ 5-10 мм и более 10 мм были равны. В выборке женщин с метроррагической формой заболевания количество поверхностного диффузного аденомиоза было в 2 раза выше, чем с МГЖИ более 5 мм - 96 и 48 наблюдений, соответственно.

На экспериментальном этапе исследования выполняли пункционную биопсию миометрия на препарате удаленной матки (после гистерэктомии, п=24), таким образом in vitro оценивая диагностическую чувствительность пункционной биопсии миометрия в сравнении с секцией препаратов удаленной матки. Минимальное количество точек биопсии, при которых во всех случаях хотя бы в одном препарате были обнаружены железистые элементы в толще миометрия равнялось 6. Из 24 наблюдений диффузного аденомиоза в одном из 6 пунктатов признаки аденомиоза обнаружены у 24 пациенток (100%), в двух - у 11 (45,8+7,2%), в трех - у 5 (20,8+6,3%), в четырех - у 3 (12,5+3,0%), в пяти и в шести - ни одном. Исследование биоптатов миометрия, полученных при пункции матки со стороны брюшины (моделирование трансабдоминальной биопсии), показало крайне низкую диагностическую чувствительность методики.

Ретроспективный анализ информативности пункционной биопсии (как in vivo, так и in vitro) с последующим гистологическим исследованием препарата удаленной матки - п=57 - выявил особенности в результатах при очаговом и диффузном аденомиозе. Из числа случаев диффузной формы (п=49) заболевания у 4 пациенток (8,2%) ни в одном из биоптатов не было обнаружено признаков железистой инвазии. Хотя бы в одном пунктате признаки железистого поражения выявлены у 91,8% пациенток; некоторое

снижение диагностической чувствительности объясняется увеличением количества наблюдений. Таким образом, суммарная диагностическая чувствительность 6-точечной мультифокальной трансцервикальной пункционной биопсии миометрия составила 0,959. Сочетанное использование сонографии и гистероскопии в нацеливании иглы при очаговом варианте заболевания выявило более низкую чувствительность прицельной биопсии — 5 из 8, или 62,5% (0,625); при этом информативность биопсии не зависела в такой мере от количества пункций в очаг, как мультифокальная: монофокальная биопсия - 0,5; двух- и трехточечная - 0,625. Увеличение числа пункций до 7 не увеличило информативность методики.

В результате нами был выработан оптимальный подход, заключающийся в том, что при подозрении на очаговый аденомиоз выполнялась прицельная биопсия очага путем выполнения 2-3 пункций, после чего при продолжающемся растяжении производили 6-точечную биопсию из передней, задней стенок и дна матки. Это позволило увеличить чувствительность пункционной биопсии при очаговом аденомиозе до 0,875 и достичь суммарной диагностической чувствительности 0,912, тогда как при подозрении на очаговый аденомиоз проведение только прицельной биопсии приводило к снижению суммарной чувствительности до 0,877 (р<0,05).

Из общего числа 136 пациенток, которым диагноз аденомиоза был верифицирован при использовании трансцервикальной пункционной биопсии, зависимость информативности методики от числа пункций распределилась следующим образом: прогностическая оценка диагностической чувствительности двух-, трех-, четырех- и пятиточечной пункции при помощи анализа методом выборки случайных чисел показал, что прогностическая чувствительность равна, соответственно: двухточечная биопсия 0,07+0,02; трех- 0,24+0,09; четырех- 0,45+0,14; пятиточечная биопсия О,58+О,18.

При оценке иммуногистохимических тканевых характеристик достоверно чаще у больных с аденомиозом выявляли экспрессию с-тус (100%), Е1-67 (91,7%), Ьс1-2 (100%), тогда как у 33,3% пациенток с исключенной патологией эндо- и миометрия и в 25% наблюдений при

изолированной гиперплазии эндометрия наблюдалась значимая экспрессия указанных маркеров; р<0,001 (Табл. 1).

Таблица 1

Экспрессия биомолекулярных маркеров в аденомиотических железах, гиперплазированном эндометрии при аденомиозе, изолированной гиперплазии и в нормальном эндометрии

Локализация биопсии с-тус К1-67 Ьс1-2 Р53

Железистые элементы аденомиоза 100% 87% 100% 0%

Гиперплазированный эндометрий при аденомиозе 100% 81,5% 100% 0%

Изолированная гиперплазия эндометрия 25% 12,5% 25% 100%

Нормальное состояние эндометрия 0% 33,3% 0% 100%

Гистохимическое исследование фрагментов миометрия, содержащих эктопические железы аденомиоза и ткань эндометрия (при аденомиозе и в норме), показало, что наличие заболевания сопровождается высокой экспрессией Ьс1-2, е-шуе (онкогена), Кь67 и значительным снижением активности апоптоза более, чем в 4 раза в сравнении с нормальным эндометрием. В аденомиотических железах экспрессия с-тус не имела достоверных отличий по сравнению с гиперплазированным эндометрием у этих же больных; в то же время, эндометриальная экспрессия Кь67 была в 612 раз выше при гиперплазии эндометрия, чем при его нормальном функциональном состоянии (секреторная, пролиферативная фазы). Отсутствие активности гена-супрессора Р53 (антионкогена), регулирующего процессы апоптоза свидетельствует о снижении контроля над клеточной пролиферацией в очагах аденомиоза. Особого внимания заслуживает различие в активности маркера пролиферативной активности эпителиальных клеток (Е1-67, % на 300 клеток) в элементах гиперплазированного эндометрия у больных с

аденомиозом и изолированной гиперплазией (Табл. 2). Как свидетельствуют результаты, приведенные в таблице, гистохимическое исследование эндометрия не может достоверно дифференцировать изолированную гиперплазию эндометрия от гиперплазии, сопровождающей аденомиоз. Экспрессия Е1-67, c-myc и Ьй-2, при анализе количественных показателей, не имела статистических отличий в перечисленных категориях больных. В то же время нормальный эндометрий характеризуется менее выраженной пролиферативной активностью (0,2±0,09%) и стабильными показателями апоптоза (1,1±0,8 и 1,0±0,2) в сравнении с очагами аденомиоза или гиперплазированным эндометрием (более 4,5 баллов для Ьй-2 и c-myc; 12% для Ю-67; p<0,001).

Таблица 2

Молекулярно-биологические показатели апоптоза и пролиферации у женщин

с аденомиозом, гиперплазированным и неизмененным эндометрием

Локализация биопсии с-шус, баллы, М±ш Ю-67, % на 300 клеток, М±т Ьс1-2, баллы, М±т

Железистые элементы аденомиоза 5,6±0,9 1 12,4±2,05 5,5±1,8 9

Гиперплазированный эндометрий при аденомиозе 5,7±1,12 16,3±3,26 4,5±0,9 10

Изолированная гиперплазия эндометрия 5,3±2,03 12,3±4,07 5,0±1,0И

Нормальное состояние эндометрия 1,1±0,8 4 0,2±0,098 1,0±0,2 12

Р 1-4,2-4.7-8 <0,01; р>8,6-8,9-12,10-12,11-12 <0,001.

Анализ данных молекулярно-биологических маркеров позволил выявить основные характеристики аденомиотических гетеротопий при манифестации заболевания:

высокая пролиферативная активность гиперплазированного эндометрия и эпителиальных компонентов очагов (экспрессия c-myc);

- отсутствие активности гена-супрессора Р53, регулирующего процессы апоптоза и проявление активности Е1-67, указывающее на нарушение дифференцировки и цитопролиферативной реакции клеточных элементов аденомиоза;

- более высокая экспрессия Ьс1-2, в сравнении с эндометрием здоровых женщин, указывающая на интенсивное подавление апоптоза (программированной клеточной гибели);

- низкая концентрации эстрогеновых (ЕЯ) и прогестероновых (РЯ) рецепторов в ткани очагов аденомиоза.

В соответствии с разработанным диагностическим алгоритмом нами обследована 381 пациентка с метроррагией, и в число женщин с аденомиозом вошло 195 наблюдений. Без использования алгоритма, несмотря на результаты проводимого амбулаторно предоперационного обследования, наблюдается значительная гиподиагностика аденомиоза как при всех совокупных УНМ при экстренной госпитализации - в 98,8% случаев, так и при наличии факторов, повышающих вероятность выявления аденомиоза, - в 96,3%. Использование диагностического алгоритма позволило установить диагноз у 169 (с использованием пункционной биопсии миометрия) из 381 обследованных пациенток, тогда как на амбулаторном этапе аденомиоз подозревали только у 24 пациенток (1,6%) из 1456 ранее наблюдавшихся у гинеколога; р<0,001.

Нами проведено 118 пациенток с аденомиозом и гиперплазией эндометрия в соответствии с лечебным алгоритмом; кюретаж матки был эффективен как временная мера остановки кровотечения только в 68 случаях (56,7%), тампонада полости матки выполнена 14 больным (11,9%), аблацию эндометрия по поводу метроррагического аденомиоза мы произвели в 15% наблюдений. Анализ данных обследования показал, что особенностью кровотечений при аденомиозе является низкая эффективность хирургического кюретажа матки (56,7%), что достоверно чаще требует выполнения гистерэктомии по жизненным показаниям - 5,8%, проведения гемотрансфузии в 2,9% наблюдений (р<0,05) в сравнении с совокупными УНМ.

Всего нами выполнено 107 гистерэктомии, из них абдоминальным доступом - 77 (14 - по экстренным показаниям; 61 - в период до 2002 года

при отсутствии возможности выполнения ТЛГ) и лапароскопическим - 31. У 14 пациенток показаниями для лапароскопического удаления матки явилась неэффективность выполненных ранее операций по поводу аденомиоза: 4 (28,6%) - резекция эндометрия, 6 (28,6%) - аблация эндометрия и 4 (28,6%) -гистероскопический аденомиолиз. Абдоминальная надвлагалищная ампутация матки (субтотальная абдоминальная гистерэктомия, СТАР) произведена в 54 случаях или 70,1% от числа лапаротомных гистерэктомии.

Наибольшие сложности при оперативном лечении аденомиоза возникают при необходимости сохранения фертильности. Все выполняемые операции с целью разрушения очагов железистой инвазии в той или иной степени травмируют эндометрий и различные участки мышечной ткани. В группе 1А нами выполнено 10 неполных аблаций эндометрия, при которых термическое воздействие электродом оказывали на небольшую площадь слизистой оболочки матки в местах локализации полипов и полиповидных разрастаний (чаще - заднюю стенку), а также в проекции наиболее глубоких зон железистого поражения. Объем всех выполненных нами органосохраняющих операций в группах распределился, как показано в Табл. 3.

Таблица 3

Распределение объемов операций в группах

Объем операции 1А и=69 1Б п-113 2А п=33 2Б п=28

Аблация эндометрия (полная) - 17 (15,0±3,4%) - 4 (14,3±6,6%)

Аблация эндометрия (неполная) 10 (14,5±4,2%) - - -

Резекция эндометрия - 23 (20,4±3,8%) - 1 (3,6±3,5%)

HSAC 18 (26,1±5,3%) 3 (2,7±1,5%) 12 (36,4±8,3%) 6 (21,4±7,8°/о)

LUNA - - 5 (15,2±6,2%) -

пен - - 1 (3,0±3,0%) 1 (3,6±3,5%)

При диффузном железистом поражении до 5 мм глубиной первоначально выполнено 9 аблаций и 9 резекций эндометрия; при глубине 510 мм - 8 аблаций и 13 резекций и при глубоком (свыше 10 мм) аденомиозе -2 резекции. Обе резекции (100%) при глубоком аденомиозе были неэффективны и потребовали выполнения ТЛГ; все остальные резекции привели к клиническому улучшению и, в ряде случаев с сопутствующей гормональной терапией, привели к положительному результату. Ни одна из 8 аблаций при глубине инвазии 5-10 мм и 2 при поверхностном аденомиозе (22,2%) не была эффективна и не нормализовала менструальный цикл. У 75% женщин рецидив метроррагии наблюдался уже через 1 месяц после первой аблаций, у 25% - через 3 и 4 месяца. Измерение МГЖИ показало, что во всех случаях успешных резекций данный показатель не превышал 6-7 мм, а, следовательно, данная глубина железистой инвазии является пограничной в достижении положительного эффекта от операции.

Ни резекция, ни аблация эндометрия не могут использоваться при лечении глубокого диффузного аденомиоза или его очаговой формы; более того, резекция эндометрия может привести к клиническому улучшению только при МГЖИ до 6-7 мм. Аблацию эндометрия можно рекомендовать только при поверхностной инвазии, суммарная эффективность методики не превышает 45% (41,1%), что достоверно ниже, чем после резекций (90,1%; р<0,001).

С 2000 года нами выполняется гистероскопическая селективная коагуляция аденомиоза (Hysteroscopic Selective Adenomyosis Coagulation, HSAC), впервые представленная на международном конгрессе федерации акушеров-гинекологов (FIGO 2000; Вашингтон, США). Операция заключается в том, что под контролем гистероскопа в жидкой или газовой среде биполярным игольчатым электродом Versapoint в проекции локализации очага (определяемой предварительно при УЗИ) выполняли несколько проколов эндометрия на глубину 4-8 мм (определяемую по рискам на поверхности инструмента), в среднем до 6 на 1 квадратный сантиметр. Определение оптимального временного интервала и силы тока выполнено ранее в работах Vilos G.A. (1999) и позднее повторно - Golan A. (2001).

Следствием данной манипуляции является развитие локального некроза миометрия объемом около 1 кубического сантиметра без видимого повреждения слизистой оболочки матки, что всегда превышало размер железистой составляющей очага. При локализации очага на передней или задней стенках для ориентации электрода под наибольшим возможным углом использовали операционный гистероскоп с альбарраном.

Всего выполнено 39 операций аденомиолиза, из них: 18 (46,2±8,0%) в группе 1А, 3 (7,7±4,2%) в группе 1Б, 12 (31,6±7,0%) - в группе 2А и 6 - в группе 2Б (14,5±4,1%). Обязательным условием для отбора больных была четкая визуализация очага железистого поражения в миометрии; 4 женщинам предварительно была выполнена аблация эндометрия, которая привела к подавлению роста гипертрофированной ткани, однако не оказала воздействия на железистые очаги. Количество случаев, потребовавших повторных хирургических вмешательств после HSAC составило 7 или 17,9%, что достоверно больше, чем при резекциях эндометрия - 9,1% (р<0,001).

Таблица 4

Эффективность аблации, резекции эндометрия и гистероскопического

аденомиолиза (^ AC), M±m.

Объем операции Достигнута аменорея Нормализация менструальног о цикла Ликвидация болевого синдрома Нет эффекта Повторное хирургическое лечение

Аблация эндометрия (полная) 5,9±2,8% 35,3±8,3% - 58,8±11,4% 58,8±11,4%

Аблация эндометрия (неполная) - 60±12% - 40±9,5% -

Резекция эндометрия 9,1*3,2% 81,8±14,3% - 9Д±3,2% 9,1±3,2%

ШАС - 48,7±9,3% 23,1±6,3% 28,2±6,7% 17,9±5,3%

Сводная информация об эффективности гистероскопических вмешательств при манифестном аденомиозе представлена в Табл. 4.

Достоверно чаще резекция эндометрия приводила к аменорее (9,1%) и нормализации менструального цикла (81,8%) в сравнении с аблацией эндометрия - 5,9±2,8% и 35,3±8,3%, соответственно, р<0,001. HSAC явилась единственной технологией, позволяющей ликвидировать болевые проявления очагового аденомиоза у 23,1% больных. Наименее эффективными были полная и неполная аблация эндометрия, частота рецидивов достигала 58,8% и 40%, соответственно, а это достоверно больше, чем при резекции и аденомиолизе - 9,1±3,2% и 28,2±6,7%, р<0,001.

Из 88 выполненных органосберегающих гистероскопических операций отсутствие эффекта (или ранний рецидив) наблюдалось у 27 женщин; суммарная эффективность составила 69,3% для всех форм манифестного аденомиоза. С учетом лапароскопических операций LUNA и ПСН можно сделать вывод, что при правильном определении показаний органосберегающие операции эффективны в 70,5% случаях.

Внедрение в работу клиники операционной гистероскопии и, как следствие, появление возможности выполнения аблации эндометрия и гистероскопического аденомиолиза при аденомиозе повлекли за собой снижение частоты выполняемых гистерэктомии. Если до 2002 года по поводу манифестного аденомиоза выполнена 61 гистерэктомия (100%) только лапаротомным доступом, то появление эндоскопии привело к тому, что большинство операций выполняется в органосберегающем объеме (п=88), а из 46 случаев удаления матки 31 операция выполнена лапароскопическим доступом (67,4%). Использование всего спектра современных оперативных технологий позволяет увеличить процент органосберегающих операций при манифестном аденомиозе до 65,7%.

В основу предложенной нами классификации были положены следующие принципы: оценивать необходимо как диффузный, так и очаговый аденомиоз и его возможные варианты манифестации; необходимо принимать во внимание сочетание аденомиоза с другой патологией эндо- и миометрия; наличие возможности оценки МГЖИ при диффузном аденомиозе, а как

следствие, и прогнозирование эффективности аблации и резекции эндометрия должно быть отражено в классификации:

1 степень - диффузный аденомиоз при МГЖИ не более 5 мм или очаговый (не более двух очагов), диаметр каждого из очагов на сонограмме не превышает 10 мм;

2 степень - диффузный аденомиоз при МГЖИ 5-10 мм или очаговый (не более 3 очагов), диаметр каждого из очагов на сонограмме не превышает 10 мм;

3 степень - диффузный аденомиоз при МГЖИ более 10 мм или очаговый при количестве очагов более трех, диаметре хотя бы одного очага более 10 мм, наличии поражения перешейка;

4 степень - любая форма аденомиоза при сочетании с патологией эндо-и миометрия, требующей оперативного лечения и обусловливающей основные клинические проявления (симптомная миома матки, рецидивирующая гиперплазия эндометрия, атипическая гиперплазия эндометрия и т.п.).

Использование предложенной классификации при оценке степени поражения миометрия при манифестном аденомиозе позволяет сформулировать следующие прогностические предположения:

- при 1 степени поражения у большинства (80-90%) женщин возможно эффективное выполнение, по показаниям, органосберегающих операций;

- при 2 степени эффективность органосберегающих операций не превышает 30% и их выполнение мотивируется чаще или отказом женщины от операции или нереализованностью репродуктивной функции;

- при 3 степени органосберегающие операции неэффективны; при 3 и 4 степени женщинам с реализованной репродуктивной функцией может быть рекомендована гистерэктомия.

Положительный эффект достигнут в 89,1% от выполненных органосберегающих операций. К аденомиозу 2 степени были отнесены нами 38,1% пациенток; эффективность органосберегающих операций у них была достоверно ниже, чем при 1 степени - 30,3±7,2% (р<0,001). В категорию 3 степени вошли 12,2% женщин; ни у одной из больных органосберегающие операции не привели к клиническому улучшению (0%).

Оценка уровня стероидных гормонов в крови до назначения гормональной терапии выявила наличие гиперэстрогенного состояния у 57 из 63 обследованных с аденомиозом пациенток (90,5%). Достоверное снижение уровня рецепции в эндометрии было отмечено только через 3 месяца после начала приема препаратов и достигало 84,0± 12,0 для ЕЯ и 450,0±67,0 фмоль/мг белка для РЯ при исходных значениях 840,0±58,0 и 2115,0±393,0 фмоль/мг белка (р<0,001) (Рис.1).

Рисунок 1. Изменение рецепторного звена в гиперплазированном эндометрии при аденомиозе при индуцированной гипоэстрогении различной длительности

Рисунок 2. Изменение параметров рецепторного звена в железистых элементах аденомиоза при индуцированной гипоэстрогении различной

длительности

В отличие от ткани эндометрия, при индуцированной гипоэстрогении в течение 2, 3 и 6 месяцев не выявлено статистически достоверных показателей модуляции чувствительности рецепторов в железах аденомиоза (Рис. 2).

При исходных показателях рецепции ER 2200±33,0 фмоль/мг белка и PR 350,0±90,0 фмоль/мг белка наблюдалось даже некоторое ее повышение через 30 суток с момента начала терапии (до 235,0±40,0 и 360,0±60,0 фмоль/мг белка, соответственно) с последующим снижением показателей до 180-210 фмоль/мг белка ER и 300-310 фмоль/мг белка PR, все изменения недостоверны. Таким образом, выполненный этап исследования позволяет выделить одно из ведущих звеньев патогенеза клинических проявлений и нарушений специфических функций у женщин репродуктивного возраста при аденомиозе (Рис. 3).

- генетическая детерминация дифференцировки эндометриальной ткани

- появление «инвазивных форм» эндометриальных клеток

- изменение рецепторного аппарата клеток аденомиотических гетеротопий

- образование и рост интрамуральных аденомиотических гетеротопий

- появление цикличности секреторных и пролиферативных изменений в

гетеротопиях аденомиоза

- утрата регулирующего действия гипофизарной и яичниковой систем на

гетеротопий аденомиоза

- появление системных проявлений заболевания (метроррагии и синдрома

тазовой боли), нарушений нервной, эндокринной систем, появление психических нарушений

Рисунок 3. Патогенетические механизмы развития клинических проявлений и нарушений специфических функций при аденомиозе

Гормональная монотерапия аденомиоза проводилась 43 женщинам с аденомиозом, что составило 17,7% от всех наблюдений, из них - в предоперационной подготовке у 46 (18,9%) и в послеоперационной терапии -у 22 (9,1%) пациенток. Несмотря на наличие современных эндоскопических технологий, нереализованность репродуктивной функции у женщин с аденомиозом предполагает достоверно более высокий процент назначаемой

гормональной монотерапии (до 25,9%; р<0,05), то есть у одной четверти больных. Гормональная монотерапия всех форм манифестного аденомиоза привела к временному улучшению в 66,7% наблюдений; число рецидивов в первые 3-4 месяца после отмены препаратов достигло 83,5%.

Сравнение результатов гормональной монотерапии и лечения гемостатическими препаратами (викасол, дицинон) в стандартных терапевтических дозировках показало, что назначение дицинона в суточной дозировке 500 - 750 мг привело к снижению объема менструальных выделений у 25 из 32 женщин, что составило 78,1%. Частота рецидивов метроррагии при отмене препаратов была абсолютной (100%); однако, учитывая отсутствие побочных эффектов и непереносимости указанных лекарственных средств, гемостатическая терапия может конкурировать по эффективности с гормональными препаратами, а во время курсового лечения и превосходить их - 66,7±7,6% и 83,5±9,2%, соответственно, р<0,05.

Нормализация Число рецидивов через Число рецидивов через менструального цикла 3 мес 6 мес

Рисунок 4. Эффективность гормональной монотерапии метроррагического и

болевого аденомиоза

Как показано на Рис. 4, во время приема все препараты, способные вызвать в соответствующих дозировках аменорею, имеют одинаковую эффективность. Учитывая, что при контрольной гистероскопии, выполняемой пациенткам по поводу рецидивных кровотечений на фоне отмена гормональных препаратов, атрофические изменения эндометрия выявлены в 88,2% наблюдений, можно сделать вывод о том, что подавление роста гиперплазированного эндометрия при манифестном аденомиозе не позволяет избежать рецидивов метроррагии.

1

ЕЭДаназол □Депо-провера ШвпЯН-агонисты ВДюфастон

В группах 1А и 1Б лучшие объективные показатели достигнуты при резекции эндометрия. Нормализация менструального цикла достигнута у 81,8% женщин. Назначение после операции даназола (600 мг/сутки, 3 месяца) незначительно уменьшило число рецидивов метроррагии в течение первого года наблюдения; данный показатель уменьшился с 11,1 ±1,3% до 8,9±0,7%, р<0,05. Предоперационное назначение даназола не сказалось на эффективности лечебной схемы и было оправдано только тем, что достигнутая атрофия эндометрия облегчала внутриматочные манипуляции, но не снизила число рецидивов метроррагии (12,3% и 11,4%, соответственно). Назначение бусерелина и гозерелина как до, так и после операции не улучшило показателей успеха лечения.

Несколько менее эффективным в ликвидации метроррагии был гистероскопический аденомиолиз - 48,7%, в отличие от резекции и полной аблации эндометрия данная технология может использоваться при лечении женщин с бесплодием или при желании сохранить репродуктивную функцию. Послеоперационное назначение даназола 600 мг/сут несколько снизило число рецидивов метроррагии за 12 месяцев с момента окончания лечения (с 28,2% до 20,3%,'р<0,05), равно как и применение ОпКЫ-агонистов - до 22,7%, р<0,05. Предоперационная подготовка антигонадотропинами имела смысл только в случае одномоментной резекции субмукозных миоматозных узлов с целью достижения атрофии эндометрия. Отсутствие эффекта от операции как с предоперационной подготовкой, так и при адъювантной терапии гормональными препаратами выявлено у 18,3% женщин.

Операция Ы8ЛС была эффективна в лечении болевой формы аденомиоза; сочетание гистероскопического аденомиолиза и назначения даназола позволило избавить от синдрома тазовых болей 23,1% женщин из числа группы 2А. Рецидив болевого синдрома в течение первого года после операции выявлен у одной женщины. Несмотря на более высокую эффективность даназола в ликвидации болевого синдрома (75%, р<0,05), значительная частота рецидивов в течение первых 5 месяцев после его отмены (до 88,3%), а также значительное число побочных эффектов не позволяют сделать вывод о преимуществах консервативной терапии перед

хирургическим лечением, а изучение репродуктивной функции даже доказывает обратное.

Низкая эффективность аблации эндометрия в лечении даже поверхностного аденомиоза (5,9% аменорея и 35,3% нормализация менструального цикла) и значительное число рецидивов УНМ - 88,3% (или 16 из 17) - в течение первого года не позволяют рекомендовать операцию для лечения метроррагических проявлений при аденомиозе. Значительный процент вынужденных повторных операций, достигающий 58,8%, указывает на неоправданность аблации эндометрия в лечении манифестного аденомиоза даже в сочетании с гиперплазией эндометрия, вне зависимости от МГЖИ или сочетанной патологии эндо- и миометрия.

Анализ результатов лечения манифестного аденомиоза до и после внедрения органосберегающих оперативных технологий (HSAC, аблация/резекция эндометрия) позволил сделать выводы об эффективности предложенных критериев, что привело к уменьшению числа выполненных по показаниям («вынужденных») гистерэктомии с 68,2±9,3% до 38,4±6,1% (р<0,001), снижению частоты суммарных рецидивов в первые 6 месяцев после окончания терапии с 16,5% до 8,2% (р<0,05) и в течение первого года с 32,2±4,4% до 22,4±3,1% (р<0,05) (Рис. 5).

% вынужденых * &0 *4 гистерэктомии

% вынужденной -' ,' ,.' .' '' • * * ■, *. •. гормональной терапии «' ; % Рвчидивов за 6 месяцев

'• й.'■ ' ■

\ \ \ \ ■ Ид , |р А / ; А До внедрения \ ', \ *, \ . / ' / • органосберегающих

\ • *,*.'• \ """ / / ' операций

\ «( ■ **.....|| / / / Э При использовании

\ А........4 ; ; • НБАС и резекции

■ \ ............/ • .' эндометрия

% женщин с сохраненной *, .............../ /

репродуктивной функцией ...........% рецидивов за 12

\ ** месяцев

Рисунок 5. Анализ результатов лечения манифестного аденомиоза до и после внедрения гистероскопического аденомиолиза (ШАС) и аблации или резекции эндометрия

Появление возможностей для сохранения матки при хирургических вмешательствах внесло коррективы в показания для гистерэктомии и привело к увеличению числа пациенток с сохраненной фертильностью с 28,3+3,3% до 61,4±6,8%, р<0,001. Отмечая низкую эффективность всех видов гормональной монотерапии аденомиоза, нам удалось уменьшить число женщин, ее получающих, с 28,3% до 11,7%, то есть более, чем в 2 раза, р<0,01.

В течение 15 месяцев с момента операции и/или после окончания приема гормональных препаратов нами проанализированы репродуктивные показатели 77,5% женщин с нереализованной репродуктивной функцией. За это время беременность наступила у 13 пациенток в группе 1А и 8 в группе 2Б; от общего числа больных в группах это составило соответственно 18,8% и 24,2%. Наиболее эффективным в лечении бесплодия был гистероскопический аденомиолиз с адъювантной терапией даназолом - у 9 пациенток (42,9% от общего числа наступивших беременностей); при адъювантной терапии GnRH-агонистами - 14,3%. В группе 1А беременности у 6 (46,2%) женщин наступили после гистероскопического аденомиолиза с последующим коротким курсом даназола; у 2 (15,4%) - после аденомиолиза без гормональной суппрессии; у 2 (15,4%) - после неполной аблации эндометрия; у 1 (7,7%) - после монотерапии бусерелином и у 2 (15,4%) на фоне приема гемостатических препаратов. В группе 2А после операции HSAC и курса даназола беременности развились у 3 женщин (37,5%); после HSAC и золадекса - 3 (37,5%); после HSAC и даназола - 1 (12,5%) и 1 (12,5%) - после LUNA. Ни в одном наблюдении беременность не наступила на фоне приема гестагенов даже в дозировках, вызывающих аменорею.

Из восьми родов, особенности течения которых нам удалось проследить, отмечено, что в 3 случаях наблюдалось развитие слабости родовой деятельности; одной женщине выполнялось ручное отделение плаценты. В 4 случаях течение родов не имело отклонений от нормы; роды были при доношенной беременности.

Наиболее эффективным в лечении манифестного аденомиоза, сопровождаемого бесплодием, является комбинированное хирургическое лечение в сочетании с трехмесячными курсами даназола или GnRH-агонистов

или без гормональной поддержки; это позволяет добиться наступления беременности у 85,7% пациенток с аденомиозом.

Анализ параметров качества жизни показал, что специфическое КЖ у пациенток с нереализованной репродуктивной функцией после операций Ы8ЛС или неполной аблации эндометрия на третьи сутки после операции было даже хуже, чем после гистерэктомии в выборке Б и составило 18,4±5,7 баллов (10,2±2,4 баллов - исходные). Изучение всех составляющих КЖ показало, что гормональная монотерапия аденомиоза даже при ее объективной (с точки зрения врача) эффективности приводит лишь к временному улучшению качества жизни с последующим его ухудшением до исходного уровня при рецидиве гиперполименореи или УНМ и развитии побочных эффектов от гормональных препаратов. Высокая «объективная» эффективность гормональных препаратов соответствует худшему КЖ в конце лечения даже при 3-х месячных курсах.

Похожая тенденция наблюдалась нами при использовании даназола и ОпЯЫ-агонистов с целью предоперационной подготовки или в адъювантной схеме при метроррагической форме заболевания. Их назначение как до операции, так и после не улучшало КЖ, а у 8 из 12 обследованных пациенток (66,7%) являлось причиной более медленного восстановления, в сравнении с оперативным лечением без гормональной поддержки.

Использование технологии Ы8ЛС, резекции эндометрия при лечении манифестного аденомиоза отражается на снижении общей стоимости лечения. При выполнении только операций СТАГ и ТАГ на 100 женщин общая стоимость лечения составляет 563795 рублей; применение лечебного алгоритма и эндоскопических технологий приводит к тому, что в 69,3% гистероскопические операции являются эффективными, а из остальных 30,7% - 27,3% гистерэктомии могут быть выполнены лапароскопическим доступом. Достигнув не только улучшения «объективных» показателей, но и качества жизни пациенток, предложенная хирургическая тактика позволяет снизить затраты на 34,9%.

ВЫВОДЫ:

1. В структуре причин развития ургентных негравидарных метроррагий у женщин репродуктивного возраста аденомиоз занимает второе место (23,7±6,3%) после гиперпластических процессов эндометрия (65,1%, из них полипов эндометрия - 23,5%), превосходя по частоте субмукозную локализацию узла миомы - 5,3%. Особенностью кровотечений при аденомиозе является низкая эффективность хирургического кюретажа матки (56,7±8,4%), что достоверно чаще требует выполнения гистерэктомии по жизненным показаниям - 5,8±1,1%, проведения гемотрансфузии в 2,9±0,4% наблюдений (р<0,05). Развитие рецидивов метроррагий сразу после окончания негормональной гемостатической терапии наблюдается у 92,4% пациенток, а при использовании гормональных препаратов - у 45,8% в течение трех месяцев после их отмены.

2. Суммарная диагностическая чувствительность сонографии для всех морфологических форм аденомиоза составляет 0,877; сочетание сонографии и гистероскопии увеличивает показатель диагностической информативности до 0,943. Гиподиагностика аденомиоза обусловлена наличием УЗИ- (22,7%) и гистероскопически-негативных (9,2%) форм. аденомиоза, а также низкой специфичностью сонографии (0,612) в выявлении признаков аденомиоза.

3. Диагностическая чувствительность мультифокальной трансцервикальной биопсии составляет 0,981 для диффузного аденомиоза и 0,625 — для очагового. Информативность трансабдоминальной пункционной биопсии достоверно ниже (0,208, р<0,05), щипковая и резекционная биопсия эндо-миометрия не позволяют верифицировать диагноз.

4. Достоверное снижение уровня рецепции в ткани эндометрия развивается через 3 месяца после начала фармакологической гипоэстрогении и достигает 84,0± 12,0 для ER и 450,0±67,0 фмоль/мг белка для PR при исходных значениях 840,0±58,0 и 2115,0±393,0 фмоль/мг белка (р<0,001). Причиной низкой эффективности гормональной монотерапии как болевой, так и метроррагической форм аденомиоза является отсутствие модуляции чувствительности рецепторов ER и PR в аденомиотических железах -

недостоверное изменение показател( |>моль/мг белка и

СПстервург 09 МО мт

РЯ 300-310 фмоль/мг белка через 3 месяца (в сравнении с исходными ЕЯ 220,0±33,0 фмоль/мг белка и РЯ 350,0±90,0 фмоль/мг белка).

5. Морфологическими критериями прогностически эффективного органосберегающего лечения являются: диффузный аденомиоз при максимальной глубине железистой инвазии не более 5 мм или очаговый (не более двух очагов), диаметр каждого из очагов на сонограмме не более 10 мм (клинический эффект достигнут у 89,1% женщин). При этом совокупная эффективность резекции эндометрия и гистероскопического аденомиолиза достоверно ниже при железистой инвазии от 5 до 10 мм и наличии трех очагов в миометрии не более 10 мм каждый - 30,3% (р<0,001). Более глубокая железистая инвазия и больший размер очага обусловливают неэффективность гистероскопических операций.

6. Выполнение операции гистероскопического аденомиолиза (^АС) и резекции эндометрия при манифестном аденомиозе позволяет нормализовать менструальный цикл в среднем у 48,7% пациенток и ликвидировать болевой синдром у 23,1%; послеоперационное назначение ОпЯН-агонистов или даназола привело к снижению числа рецидивов манифестации заболевания с 28,2±3,6% до 20,3±2,6% (р<0,05).

7. При комплексном лечении аденомиоза, включающем операции, направленные на уменьшение железистой массы (аденомиолиз, неполная аблация эндометрия) с последующими 3-х месячными курсами терапии даназолом или ОпЯН-агонистами, наступление беременности наблюдается у 57,2% пациенток с первичным или вторичным бесплодием (у 13,9% -доношенных беременностей). Выполнение эндоскопических органосберегающих операций нормализует менструальную функцию у 69,3% пациенток и не оказывает отрицательного влияния на эндокринную функцию.

8. Интегральный показатель качества жизни женщин репродуктивного возраста с развившейся в ходе лечения аменореей достоверно хуже, чем при сохраненном менструальном цикле - 107,2± 12,1 и 70,7± 12,4 баллов соответственно (р<0,05). Улучшение качества жизни пациенток наблюдается чаще после эндоскопических операций (84,8%) в сравнении с радикальным лечением (42,1 %р<0, 001), в соответствии с клинико-морфологической

формой заболевания. Это приводит к уменьшению числа гистерэктомии с 68,2±9,3% до 38,4±6,1% (р<0,001), снижению частоты суммарных рецидивов в течение первого года после вмешательства с 32,2±4,4% до 22,4±3,1% (р<0,05) и увеличению числа женщин с сохраненной фертильностью с 28,3±3,3% до 61,4±6,8%(р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностический стандарт обследования женщин с маточными кровотечениями в репродуктивном возрасте или при подозрении на аденомиоз необходимо включить пункционную трансцервикальную 6-точечную биопсию эндо- миометрия. При подозрении на очаговый аденомиоз следует выполнять также 2-3 прицельные пункции под сонографическим контролем, что следует использовать в дифференциальной диагностике причин развития синдрома хронической тазовой боли или гиперполименореи другого генеза.

2. Лечебный стандарт при аденомиозе следует дополнить операцией гистероскопического аденомиолиза, а также резекцией эндометрия для лечения метроррагической формы аденомиоза. При болевой форме аденомиоза показано выполнение как гистероскопического аденомиолиза, так и аблации маточного нерва или пресакральной неврэктомии.

3. Для уменьшения гиподиагностики аденомиоза на амбулаторном этапе рекомендовано применение газовой или жидкостной гистероскопии в работе женских консультаций. У женщин репродуктивного возраста с ациклическими маточными кровотечениями эффективно сочетанное выполнение сонографии и гистероскопии.

4. При подозрении на аденомиоз следует рассчитывать отношение уровня онкомаркера СА-125 во время манифестации (метроррагии, альгоменореи) к его концентрации в первую фазу менструального цикла (через 3-5 суток после окончания менструации или манифестации заболевания). Для аденомиоза характерно это значение в пределах 1,4-1,5 (1,48±0,24), (чувствительность -0,863).

5. Для повышения информативности сонографии в диагностике манифестного диффузного аденомиоза следует выполнять ее на 2-3 сутки

после диагностического выскабливания, сопровождающегося гистероскопией, для контроля радикальности удаления функционального слоя эндометрия.

6. Для достижения временного гемостаза при тяжелых метроррагиях следует после кюретажа матки выполнять тампонаду полости матки баллоном катетера Фоллея объемом 10-30 мл (на 2-3 суток). Это позволяет в ряде случаев отложить необходимое оперативное лечение (для стабилизации жизненных функций, коррекции анемии, проведения трансфузионной терапии).

7. При болевой форме аденомиоза, а также при хирургическом лечении бесплодия при аденомиозе необходимо комбинированное выполнение гистероскопии с лапароскопией, что обусловлено высокой частотой встречаемости наружного генитального эндометриоза (до 58,1%). Возможность ревизии органов таза и деструкции гетеротопий обусловливает и преимущество лапароскопической гистерэктомии перед влагалищной.

8. Проведение неоадъювантной гормональной подготовки при аденомиолизе и резекции эндометрия нецелесообразно по причине отсутствия эффекта подавления роста гетеротопий при выраженности побочных эффектов препаратов, а адювантное назначение даназола в суточной дозировке не менее 600 мг и GnRH-агонистов (в стандартных дозировках) снижает число рецидивов манифестации в течение 1 года наблюдения суммарно с 22,4% до 16,5% (р<0,05).

9. Использование предложенных алгоритмов диагностики и лечения целесообразно не только с клинических позиций, но и позволяет снизить затраты лечебного учреждения на лечение за счет более быстрой и достоверной диагностики, а также уменьшения числа больных, получающих дорогостоящее гормональное лечение.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ургентная гинекология. Руководство для практических врачей. СПб. Фолиант, 2004.- 382 с. Главы 1, 2 и 4. (Соавт. Ю.В.Цвелев, В.Ф.Беженарь, И.В.Берлев и др.).

2. Диагностика и лечение манифестного аденомиоза. СПб.: ЭЛБИ.- 204 с.

3. Гистероскопия в диагностике и лечении ургентных метроррагий. Скорая медицинская помощь.- Т. 3.- №3, 2002.- С- 72-75. (Соавт. В.П.Баскаков, Ю.В.Цвелев, Г.А.Окишева).

4. Проблема современной диагностики аденомиоза матки. Акушерство и женские болезни, 2002.- Т. ЬЬ- Вып. 1.- С. 105-112. (Соавт. В.П.Баскаков, Ю.В. Цвелев).

5. Предоперационная диагностика манифестных форм аденомиоза матки. Акушерство и гинекология №6,2003.- С. 58-60. (Соавт. Ю.В.Цвелев).

6. Влияние хирургического лечения аденомиоза на качество жизни женщин. Журнал Акушерства и Женских болезней. Том Ь1, Вып. 3 2002, С. 63-70. (Соавт. Ю.В.Цвелев).

7. Совершенствование биопсийных технологий в гистологической диагностике аденомиоза матки. Журнал Акушерства и Женских болезней. Том Ь1, Вып. 3 2002, С.117-122. (Соавт. Ю.В.Цвелев, Э.Л.Нейштадт, Р.В.Вашетко).

8. Рациональная хирургическая тактика при ургентных негравидарных метроррагиях. Вестник хирургии, №6, 2002, С. 79-81. (Соавт. С.Ф.Багненко, Ю.В.Цвелев).

9. Пункционная биопсия миометрия в предоперационной диагностике аденомиоза. Вестник российской ассоциации акушеров гинекологов, №6, 2002, С. 40-44. (Соавт. Ю.В.Цвелев).

10. Опыт хирургического лечения манифестных форм аденомиоза. Журнал Акушерства и Женских болезней. Вып. 3, 2003.- С. 43-47. (Соавт. Ю.В.Цвелев).

11. Анализ современных причин развития ургентных негравидарных метроррагий. Скорая медицинская помощь.- Т. 3.- №2,2002.- С. 55-56. (Соавт. Ю.В.Цвелев, Г.А.Окишева).

12. Вклад К. П. Улезко-Строгановой в изучение морфологии женских половых органов. Журнал Акушерства и Женских болезней. Вып. 3, 2003.- С. 95-100 ( Соавт. Ю.В.Цвелев, Д.В.Фридман).

13. Современная диагностика и лечение манифестных форм аденомиоза. Пособие для врачей, СПб., 2002.- 34 с.

14. Применение гистероскопии в диагностике и лечении ургентных негравидарных метроррагий. Скорая медицинская помощь.- Т. 3.- №2, 2002.-С. 56. (Соавт. Ю.В.Цвелев, Г.А.Окишева).

15. Актуальные вопросы современной диагностики аденомиоза. Амбулаторно-поликлиническая помощь. Сборник материалов научно-практической конференции акушеров-гинекологов Московского региона, посвященной памяти профессора В.П.Баскакова, 30 ноября 2001. - С. 22-24.

16. Гистероскопия в диагностике и лечении ургентных негравидарных метроррагий. Сборник трудов юбилейной конференции, посвященной 160-летию Александровской больницы, СПб., 2000.- С. 85-87. (Соавт. Ю.В.Цвелев, Г.А.Окишева).

17. Ургентные негравидарные метроррагий - клинико-морфологические параллели. Сборник трудов юбилейной конференции, посвященной 160-летию Александровской больницы, СПб., 2000.- С. 88-91. (Соавт. Ю.В.Цвелев, Г.А.Окишева).

18. Современная диагностика причин ургентных негравидарных метроррагий. Материалы региональной научно-практической конференции «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение», Октябрь 2002 г., Томск, С. 23-27.

19. Роль манифестного аденомиоза в развитии ургентных негравидарных метроррагий. Материалы конференции «Проблемы перинатологии и репродуктивного здоровья», 25 сентября 2002 г., Пермь, С. 24-29.

20. Гистероскопическая селективная коагуляция аденомиоза (Ы8ЛС). Материалы конференции «Проблемы перинатологии и репродуктивного здоровья», 25 сентября 2002 г., Пермь, С. 38-41.

21. Применение гистероскопии в условиях гинекологического отделения стационара скорой помощи. Материалы конференции «Проблемы

перинатологии и репродуктивного здоровья», 25 сентября 2002 г., Пермь, С. 67-75.

22. A New Adenomyosis-Ccaused Infertility Diagnostic and Treatment Protocol. Materials of 1 lth World Congress on Human Reproduction, Montreal, Canada, June 1-4,2002, p. 136-140.

23. The Modern Diagnostics and Ttreatment of-Adenomyosis. Materials ofthe 1 st Conference and Workshop "Health Care Around The Baltic Sea", Stockholm, Nov. 28-30,2001.-P. 22-26.

24. Hysteroscopic Selective Adenomyosis Coagulation (HSAC). Materials ofthe 17th World Congress on Fertility and Ssterility (IFFS 2001), Melburn, Australia, 2830 November 2001, P. 34-36.

25. The New Adenomyosis-Ccaused Infertility Diagnostic and Treatment Protocol. The Third Royan International Research Award, Reproductive Health and Infertility, Spt, 2002, Tehran, Iran, P. 138-140.

26. Hysteroscopic Selective Adenomyosis Coagulation (HSAC). International Journal of Gynecology & Obstetrics, XVI FIGO World Congress, September 3-8, 2000, Book OfAbstracts,Vol. 2, P. 78.

27. Comparrison of Endometrial Ablation and HSAC in the Treatment of Adenomyosis with Manifestations. Materials of 17th European Congress of Obstetrics & Gynaecology (EAGO/EBCOG), Prague, Czech Republic, 22-26 May, 2002, P. 45-49.

28. Adenomyosis Management: To Treat Alone or Along With Endometrial Hyperplasia?. Materials of 18th UICC International Cancer Congress, Osio, Norway, 2003, P. 134-135.

29. Danazol vs. Endometrial Ablation in Treatment of Metrorrhagic adenomyosis. Materials of XVII FLASOG Latin American Congress of Obstetrics and Gynecology, Santa Cruz, Bolivia, 20-25 October, 2002, P. 243-244.

30. Quality-of-Life After Surgical Treatment of Adenomyosis. Materials of Bartarelli Foundation Second Global Conference: Infertility in the Third Millenium, Implications for the Individual, Family and Society, Prague, Czech Republic, 16-17 November, 2002, P. 101-105.

31. Progesterone Receptors' Modulation in Case of Short Treatment with Danazol, GnRH-agonists and Provera. Materials of Second International Simposium on Progestins, Progesterone Receptors Modulators and Progesterone Antagonists, Siena, Italy, 21-23 November 2002, P. 78-79.

32. Quality-of-Life After Surgical Treatment of Adenomyosis - Future Prospectives. Materials of Global Congress of Gynecologic Endoscopy, Miami Beach, Florida, USA, 13-15 Dec. 2003, P. 84-88.

33. Versapoint Local Surgical Procedures in Treatment of Manifest Adenomyosis. Materials of XVII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Santiago, Chile, 2-7 November, 2003, P. 278-290.

Отпечатано методом оперативной полиграфии в ООО « Элексис Принт ». С-Пб, ул. Гороховая, 70. Тираж 200 экз. Заказ № 211

Актуальность проблемы.

Аденомиоз является одним из наиболее распространенных заболеваний женских внутренних половых органов и уступает по частоте только воспалительным заболеваниям матки и придатков и миоме матки. Многие авторы указывают на высокую частоту встречаемости аденомиоза в операционном препарате после гистерэктомии - заболевание обнаруживается в 12- 46 % случаев [Адамян JI.B., 2001; Железнов Б.И. и соавт., 1985]. По данным Е.В.Уваровой (2000) и Г.М.Савельевой (2001) аденомиоз в 28% случаях является причиной метроррагий и у 13% женщин приводит к необходимости радикального лечения (удалению матки). О.Ф.Серова (2000) указывает на то, что кровотечения, вызванные аденомиозом, в 87% случаев оказываются рефрактерными к консервативной терапии, а у 22% требуют удаления матки по экстренным показаниям.

Литературные данные свидетельствуют о том, что 88% больных поступают в стационар без диагноза "аденомиоз" с указанием на другую патологию или отдельные симптомы заболевания [Айламазян Э.К., 1997]. Диагноз "аденомиоза" в связи с этим выставляется у 93% больных лишь после гистологического исследования удаленной матки [Куценко И.И. и соавт., 1988]. Увеличение размеров матки, альгоменоррея и меноррагия рассматриваются как основные клинические признаки заболевания. Однако эти проявления совпадают с гистологическим диагнозом только в 22-65% случаев [Краснопольский В.И., Буянова С.Н, 2002; Кулаков В.И., Адамян Л.В., 2002; Bird С.С. и соавт.,1999]; кроме того, за последнее время отмечен рост числа малосимптомных форм патологии. Отсутствие общепринятых методик предоперационной гистологической диагностики аденомиоза приводит к увеличению числа случаев как гипо-, так и гипердиагностики заболевания, а, следовательно, и росту числа больных, которым неоправданно назначаются курсы гормонального лечения или определяются показания для радикального хирургического лечения [Gunasheela S., 2001]. В.К.Чайка и соавт. (1996) утверждают, что аденомиоз достоверно диагностируется у 76% женщин только при гистологическом исследовании удаленной матки.

Аденомиоз является одной из основных причин альгодисменорреи и так называемого необъяснимого бесплодия, что значительно ухудшает качество жизни пациенток [Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., 2002]. Аденомиоз играет важную роль в ежегодном ухудшении показателей репродуктивного здоровья женщин; отдаленные результаты лечения аденомиоза также нельзя считать благополучными. В 96% случаев женщины не реализуют фертильность, несмотря на лечение [КорсакB.C., 1998].

Актуальность проблемы аденомиоза обусловлена также тем, что его широкое распространение, сложность диагностики на начальном этапе развития, длительное и прогрессирующее течение сопровождаются стойким нарушением не только фертильности, но и работоспособности женского населения [Адамян JT.B., Кулаков В.И., 1998, 2002].

Нерешенной остается и проблема выбора рациональной хирургической тактики. Отсутствие единого мнения о возможностях органосберегающего хирургического лечения, и зависимости его результатов от клинико-морфологической формы заболевания, приводит к тому, что существующие классификации заболевания не отражают требуемую лечебную тактику и показания для эндоскопических операций, сопровождающихся сохранением матки [Devroey Р. и соавт., 2001]. Данные Г.М.Каппушевой, В.Г.Бреусенко и соавт. (1998, 2002), неоднократно высказывавших мнение о том, что аденомиоз - заболевание, трудно поддающееся гормонотерапии, подчеркивают необходимость поиска и разработки методов хирургического органосберегающего лечения заболевания.

Таким образом, внедрение в клиническую практику методов эндоскопического органосберегающего хирургического лечения, основанных на предоперационной гистологической верификации аденомиоза с определением клинико-морфологического варианта заболевания, а также оптимизация алгоритмов диагностики и лечения с целью улучшения репродуктивных показателей и качества жизни, позволят решить одну из наиболее актуальных проблем современной гинекологии -лечение аденомиоза у женщин репродуктивного возраста.

Цель исследования:

Обоснование целесообразности эндоскопического органосберегающего лечения аденомиоза у женщин репродуктивного возраста, основанного на предоперационной гистологической верификации и определении клинико-морфологической формы заболевания.

Задачи:

1. Выявить особенности клинического течения метроррагии при аденомиозе и провести анализ этиологических причин развития ургентных негравидарных метроррагий у женщин репродуктивного возраста.

2. Провести сравнительный анализ информативности используемых в диагностике аденомиоза клинико-лабораторных и инструментальных методов.

3. Изучить чувствительность различных биопсийных технологий, применяемых в гистологической диагностике аденомиоза, для выявления изменений гормонорецепторного звена эндометрия и железистых гетеротопий аденомиоза при проведении moho-, адъювантной или неоадъювантной гормональной терапии заболевания.

4. Определить клинико-морфологические критерии объема и вида хирургического лечения, а также оценить клиническую эффективность различных вариантов органосберегающего лечения аденомиоза для восстановления репродуктивной функции женщин.

5. Оценить состояние специфических функций организма после комплексной терапии аденомиоза.

6. Разработать и обосновать тактику комплексного лечения аденомиоза для сохранения и улучшения качества жизни женщин репродуктивного возраста.

Научная новизна исследования:

Определена значимость аденомиоза в развитии ургентных негравидарных метроррагий, выявлены особенности метроррагий при аденомиозе.

Разработан метод диагностики аденомиоза путем мультифокальной трансцервикальной пункционной биопсии, позволяющий определить клинико-морфологическую форму аденомиоза и измерить максимальную глубину железистой инвазии.

Разработана комплексная диагностика аденомиоза, включающая сочетание пункционной биопсии с гистеро- и сонографическим контролем.

Определена диагностическая чувствительность и прогностическое значение используемых методов диагностики для различных форм аденомиоза, выявлены причины гиподиагностики заболевания и проведен сравнительный анализ диагностической чувствительности и достоверности инструментальных и аппаратных методов диагностики.

При помощи многофакторного САЯТ-анализа определены клинические и анамнестические данные, имеющие высокую как положительную, так и отрицательную предиктивную ценность. Определена диагностическая чувствительность полученных данных как факторов, указывающих на вероятное наличие аденомиоза у женщин репродуктивного возраста.

Проведенное исследование дает основание полагать, что отсутствие фармакологической модуляции рецепторного аппарата железистых гетеротопий при аденомиозе, является причиной низкой эффективности гормональных препаратов при лечении метроррагических проявлений и сужает их область использования до терапии гиперпластических процессов эндометрия, сопровождающих аденомиоз.

Доказано, что особенности гормонорецепторных изменений на фоне проводимой гормонотерапии обусловливают малую ее эффективность, а также значительное число клинических рецидивов в течение 1 года наблюдения при лечении всех форм аденомиоза. Предложена гипотеза патогенетических механизмов развития клинических проявлений и нарушений специфических функций при аденомиозе у женщин репродуктивного возраста.

Предложена клинико-морфологическая классификация аденомиоза, на которой основываются рациональная лечебная тактика и принципы выбора объема хирургического вмешательства. Для каждой клинико-морфологической формы аденомиоза определена эффективность различных органосберегающих операций, сделаны выводы о целесообразности их выполнения.

Выполнена комплексная оценка результатов лечения аденомиоза с использованием предложенного вопросника для оценки качества жизни, выявлены факторы, оказывающие влияние на качество жизни пациенток в ходе проведения фармакотерапии аденомиоза.

Обоснованы подходы, позволяющие добиться лучших показателей фертильности при терапии первичного или вторичного бесплодия на фоне манифестного аденомиоза при адъювантной и неоадъювантной гормональной терапии.

Практическая значимость:

Дана характеристика ургентных метроррагий, вызванных аденомиозом, предложены рекомендации по их оптимальной дифференциальной диагностике и терапии. Определена диагностическая информативность симптомов заболевания, отдельных методов диагностики, а также их сочетания.

Усовершенствованы методики прицельной биопсии миометрия, мультифокальной игольной пункционной биопсии, модификации эхографического исследования, жидкостной и газовой микрокольпогистероскопии.

Предложены оригинальные методики биопсии миометрия (мультифокальная пункционная, гистероскопическая прицельная и др.) для верификации аденомиоза, определения клинико-морфологической формы его течения в целях рационального выбора объема хирургического лечения.

Разработаны диагностический и лечебный алгоритмы при аденомиозе, которые стандартизируют показания для выполнения эндоскопических органосберегающих операций, позволяют снизить продолжительность оперативных вмешательств, сократить время пребывания пациенток в стационаре.

Внедрены в практику оригинальные гистероскопические органосберегающие операции с целью восстановления репродуктивной функции пациенток (гистероскопическая селективная коагуляция аденомиоза, Hysteroscopic Selective Adenomyosis Coagulation, HSAC). Обоснованы показания и противопоказания для консервативной терапии, хирургического лечения, органосберегающих операций. Доказана целесообразность выполнения гистероскопических операций в зависимости от морфологической формы заболевания.

Впервые составлен специфичный вопросник для оценки связанного со здоровьем качества жизни (КЖ) пациенток с аденомиозом, выполнена разносторонняя оценка параметров КЖ после различных вариантов проводимого лечения. Доказаны высокая чувствительность и специфичность данной методики, разработаны принципы оценки КЖ в процессе лечения и в послеоперационном периоде.

Определена эффективность различных схем фармакотерапии аденомиоза при различных его морфологических формах, а также при лечении бесплодия, вызванного аденомиозом. Внедрена в клиническую практику оригинальная методика хирургического лечения аденомиоза при бесплодии (Гистероскопическая Селективная Коагуляция Аденомиоза, ШАС).

Предложена технология гистероскопического аденомиолиза, которая может служить альтернативой фармакологическому лечению как болевой, так и метроррагической форм аденомиоза у женщин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции.

Разработан метод оценки качества жизни больных с аденомиозом, определены факторы, оказывающие влияние на качество жизни при лечении аденомиоза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Аденомиоз является одной из ведущих причин развития ургентных негравидарных метроррагий у женщин репродуктивного возраста с патологией эндо- и миометрия, занимая второе место после гиперпластических процессов эндометрия и превосходя по частоте миому матки.

2. Сочетание пункционной биопсии миометрия, сонографии и гистероскопии является основой алгоритма диагностики аденомиоза, который дает возможность не только выявить наличие гетеротопических желез в миометрии, но и определить глубину максимальной железистой инвазии для . последующего прогнозирования эффективности аблации, резекции эндометрия, гистероскопического аденомиолиза.

3. Клинико-морфологическая классификация, основанная на оценке числа очагов, их диаметра, глубины железистой инвазии, сопутствующей патологии эндо- и миометрия, позволяет прогнозировать эффективность эндохирургических методов лечения аденомиоза и определить показания для их выполнения.

4. Относительная рефрактерность и отсутствие фармакологической модуляции чувствительности рецепторного аппарата железистых гетеротопий обусловливают низкую эффективность гормональной терапии аденомиоза и необходимость хирургического удаления (или разрушения) железистой ткани при комплексном лечении заболевания.

5. Предложенные алгоритмы диагностики и лечения позволяют увеличить число органосберегающих эндоскопических операций, снизить отрицательное влияние лечения на состояние специфических функций организма, улучшить репродуктивные показатели и снизить стоимость терапии заболевания, что в свою очередь оказывает положительное влияние на соответствующие сферы качества жизни и делает лечение более доступным.

Апробация и внедрение результатов исследования:

1-й Евро-Азиатский конгресс, Санкт-Петербург, 20-22 мая 2004 г.; Межрегиональная научно-практическая конференция «Эндометриоидная болезнь - проблема XXI века» 20 ноября 2002 года; IV Всероссийский съезд по эндоскопической хирургии, Москва, 21-23 февраля, 2001; первая международная конференция стран Балтийского региона «1st Conference and Workshop "Health Care Around The Baltic Sea", Stockholm, Nov., 28-30, 2001»; 17 международный конгресс «The 17th world congress on fertility and sterility (IFFS 2001), Melburn, Australia, 28-30 November 2001; 2 Всероссийская конференция по вопросам совершенствования скорой медицинской помощи в Российской Федерации, 3-5 июня, 2002 г»; Конференция «Проблемы перинатологии и репродуктивного здоровья», 25 сентября 2002 г., Пермь; 17th European Congress of Obstetrics & Gynaecology (EAGO/EBCOG), Prague, Czech Republic, 22-26 May, 2002; 11th World Congress on Human Reproduction, Montreal, Canada, June 1-4, 2002; 3 Всероссийская конференция и пленум межведомственного научного совета по скорой помощи, 3-5 июля 2002 г, Санкт-Петербург; Региональная научно-практическая конференция «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение», октябрь 2002 г., Томск; The 3rd Royan International Research Award, reproductive Health and Infertility, Spt., 2002, Tehran, Iran; XVII FLASOG Latin American Congress of Obstetrics and Gynecology, Santa Cruz, Bolivia, 20-25 October, 2002; Bartarelli Foundation Second Global Conference: Infertility in the Third Millenium, Implications for the Individual, Family and Society, Prague, Czech Republic, 16-17 November, 2002; Sccond International Simposium on Progestins, Progesterone Receptors Modulators and Progesterone Antagonists, Siena, Italy, 21-23 November 2002; XVII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Santiago, Chile, 2-7 November, 2003.

Основные положения диссертации применяются на практике при обследовании и хирургическом лечении больных с различными формами аденомиоза в клинике неотложной гинекологии НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе, кафедре акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии, 1 Военно-Морском госпитале г. Санкт-Петербурга, используются при проведении занятий с интернами, клиническими ординаторами, врачами, проходящими циклы усовершенствования и повышения квалификации в НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе. Результаты диссертационного исследования используются в практической работе женских консультаций №14,15,19,22,38 г. Санкт-Петербурга.

Личный вклад автора в разработку темы:

В диссертационном исследовании использованы новые диагностические и лечебные методики: прицельная пункционная биопсия миометрия под гистероскопическим контролем;

- прицельная пункционная биопсия миометрия под сонографическим контролем;

- мультифокальная биопсия миометрия;

- микрогистероскопия после резекционной биопсии;

- гистероскопическая селективная коагуляция аденомиоза (HSAC, гистероскопический аденомиолиз); оценка качества жизни больных аденомиозом с помощью оригинального вопросника.

Автором разработана гипотеза об отсуствии модуляции чувствительности гетеротопий аденомиоза к гормональным препаратам, подтверждающая необходимость клинико-морфологической диагностики и предоперационной гистологической верификации диагноза аденомиоза для оценки возможности выполнения эндоскопических операций.

Ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт с созданием электронной базы данных, клиническое предоперационное и послеоперационное обследование пациенток, хирургическое лечение больных, оценка связанного со здоровьем качества жизни, обработка и статистический анализ полученных результатов проводились автором самостоятельно. Доля участия автора в накоплении информации более 90%, а в обобщении и анализе материала - 100%.

Публикации:

По теме исследования опубликованы 32 печатные работы (из них 11в центральных журналах), в том числе 1 пособие для врачей «Клиника и диагностика аденомиоза», главы практичеекго руоводства «Ургентная гинекология», 1 монография «Диагностика и лечение манифестного аденомиоза»; оформлен патент (Приоритетное свидетельство № 004096743).

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением основных сведений об использованных методах и характеристикой обследованных больных, трех глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 156 отечественных и 279 зарубежных источников, и 4 приложений. Материалы диссертации изложены на 348 страницах машинописного текста, иллюстрированы 57 таблицами, 56 рисунками и 1 схемой.

309 ВЫВОДЫ

1. В структуре причин развития ургентных негравидарных метроррагий у женщин репродуктивного возраста аденомиоз занимает второе место (23,7±6,3%) после гиперпластических процессов эндометрия (65,1%, из них полипов эндометрия - 23,5%), превосходя по частоте субмукозную локализацию узла миомы - 5,3%. Особенностью кровотечений при аденомиозе является низкая эффективность хирургического кюретажа матки (56,7±8,4%), что достоверно чаще требует выполнения гистерэктомии по жизненным показаниям - 5,8±1,1%, проведения гемотрансфузии в 2,9±0,4% наблюдений (р<0,05). Развитие рецидивов метроррагии сразу после окончания негормональной гемостатической терапии наблюдается у 92,4% пациенток, а при использовании гормональных препаратов - у 45,8% в течение трех месяцев после их отмены.

2. Суммарная диагностическая чувствительность сонографии для всех морфологических форм аденомиоза составляет 0,877; сочетание сонографии и гистероскопии увеличивает показатель диагностической информативности до 0,943. Гиподиагностика аденомиоза обусловлена наличием УЗИ- (22,7%) и гистероскопически-негативных (9,2%) форм аденомиоза, а также низкой специфичностью сонографии (0,612) в выявлении признаков аденомиоза.

3. Диагностическая чувствительность мультифокальной трансцервикальной биопсии составляет 0,981 для диффузного аденомиоза и 0,625 - для очагового. Информативность трансабдоминальной пункционной биопсии достоверно ниже (0,208, р<0,05), щипковая и резекционная биопсия эндо-миометрия не позволяют верифицировать диагноз.

4. Достоверное снижение уровня рецепции в ткани эндометрия развивается через 3 месяца после начала фармакологической гипоэстрогении и достигает 84,0±12,0 для ЕЯ и 450,0±67,0 фмоль/мг белка для РЯ при исходных значениях 840,0±58,0 и 2115,0±393,0 фмоль/мг белка (р<0,001). Причиной низкой эффективности гормональной монотерапии как болевой, так и метроррагической форм аденомиоза является отсутствие модуляции чувствительности рецепторов ЕЯ и РЯ в аденомиотических железах - недостоверное изменение показателей рецепции ЕЫ 180-210 фмоль/мг белка и РЯ 300-310 фмоль/мг белка через 3 месяца (в сравнении с исходными ЕЯ 220,0±33,0 фмоль/мг белка и РЯ 350,0±90,0 фмоль/мг белка).

5. Морфологическими критериями прогностически эффективного органосберегающего лечения являются: диффузный аденомиоз при максимальной глубине железистой инвазии не более 5 мм или очаговый (не более двух очагов), диаметр каждого из очагов на сонограмме не более 10 мм (клинический эффект достигнут у 89,1% женщин). При этом совокупная эффективность резекции эндометрия и гистероскопического аденомиолиза достоверно ниже при железистой инвазии от 5 до 10 мм и наличии трех очагов в миометрии не более 10 мм каждый - 30,3% (р<0,001). Более глубокая железистая инвазия и больший размер очага обусловливают неэффективность гистероскопических операций.

6. Выполнение операции гистероскопического аденомиолиза (НБАС) и резекции эндометрия при манифестном аденомиозе позволяет нормализовать менструальный цикл в среднем у 48,7% пациенток и ликвидировать болевой синдром у 23,1%; послеоперационное назначение ОпЯН-агонистов или даназола привело к снижению числа рецидивов манифестации заболевания с 28,2±3,6% до 20,3±2,6% (р<0,05).

7. При комплексном лечении аденомиоза, включающем операции, направленные на уменьшение железистой массы (аденомиолиз, неполная аблация эндометрия) с последующими 3-х месячными курсами терапии даназолом или впЯН-агонистами, наступление беременности наблюдается у 57,2% пациенток с первичным или вторичным бесплодием (у 13,9% -доношенных беременностей). Выполнение эндоскопических органосберегающих операций нормализует менструальную функцию у 69,3% пациенток и не оказывает отрицательного влияния на эндокринную функцию.

8. Интегральный показатель качества жизни женщин репродуктивного возраста с развившейся в ходе лечения аменореей достоверно хуже, чем при сохраненном менструальном цикле - 107,2±12,1 и 70,7±12,4 баллов соответственно (р<0,05). Улучшение качества жизни пациенток наблюдается чаще после эндоскопических операций (84,8%) в сравнении с радикальным лечением (42,1%; р<0,001), в соответствии с клинико-морфологической формой заболевания. Это приводит к уменьшению числа гистерэктомий с 68,2±9,3% до 38,4±6,1% (р<0,001), снижению частоты суммарных рецидивов в течение первого года после вмешательства с 32,2±4,4% до 22,4±3,1% (р<0,05) и увеличению числа женщин с сохраненной фертильностью с 28,3±3,3% до 61,4±6,8% (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностический стандарт обследования женщин с маточными кровотечениями в репродуктивном возрасте или при подозрении на аденомиоз необходимо включить пункционную трансцервикальную 6-точечную биопсию эндо- миометрия. При подозрении на очаговый аденомиоз следует выполнять также 2-3 прицельные пункции под сонографическим контролем, что следует использовать в дифференциальной диагностике причин развития синдрома хронической тазовой боли или гиперполименореи другого генеза.

2. Лечебный стандарт при аденомиозе следует дополнить операцией гистероскопического аденомиолиза, а также резекцией эндометрия для лечения метроррагической формы аденомиоза. При болевой форме аденомиоза показано выполнение как гистероскопического аденомиолиза, так и аблации маточного нерва или пресакральной неврэктомии.

3. Для уменьшения гиподиагностики аденомиоза на амбулаторном этапе рекомендовано применение газовой или жидкостной гистероскопии в работе женских консультаций. У женщин репродуктивного возраста с ациклическими маточными кровотечениями эффективно сочетанное выполнение сонографии и гистероскопии.

4. При подозрении на аденомиоз следует рассчитывать отношение уровня онкомаркера СА-125 во время манифестации (метроррагии, альгоменореи) к его концентрации в первую фазу менструального цикла (через 3-5 суток после окончания менструации или манифестации заболевания). Для аденомиоза характерно это значение в пределах 1,4 - 1,5 (1,48±0,24), (чувствительность - 0,863).

5. Для повышения информативности сонографии в диагностике манифестного диффузного аденомиоза следует выполнять ее на 2-3 сутки после диагностического выскабливания, сопровождающегося гистероскопией, для контроля радикальности'удаления функционального слоя эндометрия.

6. Для достижения временного гемостаза при тяжелых метроррагиях следует после кюретажа матки выполнять тампонаду полости матки баллоном катетера Фоллея объемом 10-30 мл (на 2-3 суток). Это позволяет в ряде случаев отложить необходимое оперативное лечение (для стабилизации жизненных функций, коррекции анемии, проведения трансфузионной терапии).

7. При болевой форме аденомиоза, а также при хирургическом лечении бесплодия при аденомиозе необходимо комбинированное выполнение гистероскопии с лапароскопией, что обусловлено высокой частотой встречаемости наружного генитального эндометриоза (до 58,1%). Возможность ревизии органов таза и деструкции гетеротопий обусловливает и преимущество лапароскопической гистерэктомии перед влагалищной.

8. Проведение неоадъювантной гормональной подготовки при аденомиолизе и резекции эндометрия нецелесообразно по причине отсутствия эффекта подавления роста гетеротопий при выраженности побочных эффектов препаратов, а адъювантное назначение даназола в суточной дозировке не менее 600 мг и ОпЯН-агонистов (в стандартных дозировках) снижает число рецидивов манифестации в течение 1 года наблюдения суммарно с 22,4% до 16,5% (р<0,05).

9. Использование предложенных алгоритмов диагностики и лечения целесообразно не только с клинических позиций, но и позволяет снизить затраты лечебного учреждения на лечение за счет более быстрой и достоверной диагностики, а также уменьшения числа больных, получающих дорогостоящее гормональное лечение.