Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-лабораторная характеристика менингитов и меннигоэнцефалитов у больных, инфицированных хламидиями

На правах рукописи

МУДРИЦКИЙ Валентин Михайлович

Клинико-лабораторная характеристика менингитов и менингоэнцсфалитов у больных, инфицированных хламидиями.

14.00.10. - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2002

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук профессор Ю.В. Лобзин Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор А.С.Симбирцев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Зинченко А.П. доктор медицинских наук профессор Антонова Т. В.

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова

Защита диссертации состоится » О <Ь

2002 г. в

часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.01 в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кироза.

Автореферат разослан «_»__2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ю.И.Ляшенко

р г 1 "1 ■ 6 К

7

'о А-

/

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Изучение инфекционных заболеваний с преимущественным поражением нервной системы относится к приоритетным направлениям современной медицинской науки. Это обусловлено их медицинской и социальной значимостью, повсеместным распространением, широким спектром этиологических вариантов, клиническим полиморфизмом, серьёзными трудностями распознавания и дифференциации, нередким хроническим течением, а также возможностью развития грубых органических дефектов с инвалидизацией больных (А.А.Михайленко с соавт., 1997г., Ю.В.Лобзин с соавт. 2000г., С.А.Зворыгин с соавт 1999г., ,1.Т.Сгау51оп й а1 1999).

В последние десятилетия значительно усилилось внимание специалистов различного профиля к хламидиозам. Повсеместно изучаются урологические, гинекологические, офтальмологические, неонатальные и кардиоваскулярные аспекты хламидийной инфекции. Между тем проблема поражения хламидиями центральной и периферической нервной системы представлена в литературе недостаточно, фрагментарно, преимущественно на уровне отдельных наблюдений. Несмотря на достижения в диагностике хламидиозов, количество полиантибиотикорезистентных штаммов возбудителей, а также число генерализованных и осложненных форм этих болезней неуклонно возрастает. Острые формы заболеваний часто не диагностируются, применяемое лечение не всегда обеспечивает полную санацию организма от возбудителя. Большая доля острых инфекционных заболеваний центральной нервной системы в настоящее время остается этиологически не верифицированной. Терапия в таких случаях назначается эмпирически, что нередко приводит к «увеличению» сроков лечения больных, развитию значительного количества осложнений, а также длительному сохранению остаточных явлений после перенесенной нейроинфекции.

В настоящее время установлено, что генерализованные формы хламидийной инфекции развиваются на фоне иммунных дисфункций и часто сопряжены с вторичными иммунодефицитами. Для больных хламидиозами характерна высокая вариабельность показателей иммунитета. Поэтому особый интерес для клиники представляют вопросы иммунных нарушений как при самостоятельных, так и при смешанных хламидиозах (М.А.Гомберг 1996, Ю.Н.Ковалев 1990, С.В.Кошкин 1996, Ю.В.Лобзин 2000). Наиболее часто в литературе описаны нарушения местного и системного иммуногенеза, а также изменения регуляторных функций иммунной системы при мочеполовом хламидиозе (М.Е.Вард 1996, В.И.Козлова с соавт. 1995, А.Л.Позняк с соавт. 2000). Сложность механизмов иммунных нарушений при хламидийных инфекциях очевидна, однако научные сведения о них все еще носят фрагментарный характер и нередко противоречивы.

Актуальными являются вопросы диагностики самостоятельных и смешанных хламидийных инфекций нервной системы. Особенно важно выделение и описание их клинико-патогенетических вариантов с установлением механизмов иммунных нарушений, лежащих в их основе, и, следовательно, определение возможностей совершенствования комплексной этиотропной и патогенетической терапии этих больных.

Цель исследования

На основании данных клинических наблюдений и лабораторного обследования, включая использование методов оценки состояния иммунной системы больных дать клинико-лабораторную характеристику менингитов и менингоэнцефалитов у больных инфицированных хламидиями.

Задачи исследования:

1. Установить частоту инфицированное™ разными видами хламидий у больных с инфекционным поражением центральной нервной системы.

2. Определить основные клинические и неврологические синдромы у больных менингитов и менингоэнцефалитов у больных инфицированных хламидиями.

3. Разработать и апробировать схему диагностики заболеваний центральной нервной системы, обусловленных различными видами хламидий, определить наиболее информативные методы выделения возбудителей в ликворе больных.

4. Выявить особенности изменений иммунологических параметров у больных с заболеваниями центральной нервной системы, инфицированных хламидиями.

5. Выяснить степень влияния сопутствующей хламидийной инфекции на течение заболеваний центральной нервной системы различной этиологии.

Научная новизна

Впервые установлено, что доля хламидий в этиологии нейроинфекций колеблется от 12,7 % до 27,8% в зависимости от вида возбудителя. Определены основные клинические и неврологические синдромы хламидиозов с поражением центральной нервной системы. Установлены особенности течения этих болезней при инфицировании различными видами хламидий. Разработана и апробирована схема диагностики. Изучена динамика основных иммунологических показателей при хламидиозах с поражением ЦНС. Выяснено диагностическое значение различных методов диагностики хламидий в спинномозговой жидкости.

Практическая значимость работы

Выделен новый этиологический агент в обширной группе недифференцированных заболеваний центральной нервной системы. Им являются различные виды хламидий (СЛгасЬотаЙБ, С.рпеитопте, С.решай). Установлена диагностическая значимость различных современных лабораторных методов идентификации встречающихся в спинномозговой жидкости хламидий при заболеваниях центральной

нервной системы. Определены основные клинические и иммунологические особенности этих болезней, в зависимости от вида возбудителя. Выработан комплексный подход к диагностике больных острой нейроинфекцией, инфицированных хламидиями. Разработаны дифференциально-диагностические критерии и алгоритм обследования острых серозных менингитов неясной этиологии.

Основные положения выносимые на защиту: Инфицированность больных с различными заболеваниями ЦНС для С.pneumoniae составляла 23,8%, C.psittaci - 16,4%, С.trachomatis -12,7%. Острые заболевания центральной нервной системы у больных, инфицированных хламидиями протекают с более выраженными клиническими проявлениями и достоверно более длительной нормализацией основных клинико-лабораторных показателей (длительность лихорадки, длительность санации ликвора, длительность общеинфекционных и неврологических синдромов). У данной категории больных достоверно чаще определяются различные остаточные (резидуальные) явления со стороны ЦНС после перенесенного заболевания, а также различные осложнения и сопутствующие заболевания. При всех клинико-патогенетических вариантах хламидиозов с поражением центральной нервной системы развивается дисфункция Т-клеточного иммунитета, а также изменения продукции некоторых интерлейкинов (ИЛ-1 бета, ИЛ-2, ИЛ-8) крови и ликвора. Отсутствие диагностически значимого титра специфических хламидийных антител, определяемых такими методами как НРИФ, ИФА, как в сыворотке крови, так и в ликворе не свидетельствует об отсутствии данных возбудителей. Наиболее информативным методом выделения возбудителей из ликвора является культуральный.

Апробация результатов исследования Материалы диссертации доложены и обсуждены на клинических конференциях кафедры инфекционных болезней ВмедА, 5-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 21-24 мая 2001 г., СПб., 9-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы», СПб., 27 мая - 1 июня 2001 г.

По теме диссертации опубликована 21 научная работа.

Внедрение в практику Диагностические и лечебные схемы внедрены в практическую работу клиники инфекционных болезней ВМедА, 442 Окружного Клинического Военного госпиталя, инфекционной больницы №30 им. С.П.Боткина. Основные научно-практические положения диссертации

используются в практике преподавания на кафедрах инфекционных и нервных болезней ВмедА.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Аналитический текст изложен на 126 страницах машинописного текста, содержит 40 таблиц и 6 рисунков, список литературы включает 256 источников из них 130 отечественных и 126 иностранных и изложен на 37 страницах.

Содержание работы Общая характеристика больных и методов исследований За период с сентября 1999 года по январь 2001 года всего было обследовано 189 человек. Из них 180 человек были пациентами отделения нейроинфекции городской инфекционной больницы № 30 г. С-Петербурга, 9 человек находились на лечении в клинике нервных болезней BMA, с различными заболеваниями нервной системы, лица с респираторными заболеваниями, находившиеся на стационарном лечении в клинике инфекционных болезней BMA ,30 - лица контрольной группы.

Обследование и лечение осуществлялось на базе клиник инфекционных и нервных болезней BMA, отделений городской инфекционной больницы № 30, ГНИИЦ НИИ ВМ МО РФ, НИИ ОЧБ, городского вирусологического центра. Среди больных было 65% мужчин, 35% женщин в возрасте от 17 до 48 лет. 80% обследованных составили лица не старше 45 лет, то есть лица наиболее трудоспособного возраста. Распределение больных по основным нозологическим формам представлено в табл. 1.

Таблица 1.

Распределение больных по формам нейроинфекции.

Nn/n Форма поражения ЦНС Кол-во больных

Абс. %

1. Серозный менингит 63 33,3%

2. Серозный менингоэнцефалит 17 9%

3. Гнойный менингит 41 21,7%

4. Гнойный менингоэнцефалит 22 11,6%

5. ОРЗ с менингеальным синдромом 26 13,8%

6. Субарахноидальное кровоизлияние 6 3,2%

7. Прочие 15 7,9%

8. Всего: 189 100%

Этиологическая структура заболеваний ЦНС у обследованных больных была следующая: нейроинфекция неясной этиологии (62,4%), энтеровирусная инфекция (16,10%), лептоспироз (0,8%), иерсиниоз (0,85%), клещевой энцефалит (2,54%), боррелиоз (1,69%), менингококковая инфекция (6,85%), пневмококковая инфекция (1,69%), грипп (1,69%), туберкулезная инфекция (0,85%), стафилококковая инфекция (1,69%). Для диагностики у больных хламидийной инфекции ЦНС нами разработана диагностическая схема (см. рис 1).

Рис. 1.

Схема диагностики хламидийной инфекции у больных с заболеваниями

ЦНС

Примечания: ИФА - иммуноферментный анализ ЦСЖ - цереброспинальная жидкость НРИФ - непрямая реакция иммунофлюоресценции ПИФ - прямая реакция иммунофлюоресценции ПЦР - полимеразная цепная реакция СПЖ - секрет предстательной железы

Результаты клинико-неврологического обследования больных с хламидиозами, протекающими с преимущественным поражением нервной

системы

Проведенное обследование больных с разными нозологическими вариантами патологи ЦНС позволило определить частоту инфицированности хламидиями этого контингента больных, а также изучить особенности анамнестических и эпидемиологических характеристик, клинической картины у инфицированных больных, варианты серологического ответа. Обращает внимание относительно высокий процент выявляемости хламидийной инфекции. Как острая, так и хроническая хламидийная инфекция нервной системы чаще регистрировалась у лиц молодого возраста. В целом уровень инфицированности при различных заболеваниях центральной нервной системы составил 52,9%, в среднем для каждой формы патологии ЦНС 7,5%, что достоверно (р<0,01) выше чем в контрольной группе. Частота инфицированности хламидиями у больных с различной патологией ЦНС представлена в табл. 2.

Таблица 2.

Частота инфицированности хламидиями при различных заболеваниях

ЦНС (п=189).

№ Форма нейроинфекции Количество больных

Абс %

1. Серозные менингиты 39 20,6

2. Гнойные менингиты 17 9

3. Серозные менингоэнцефалиты 10 5,3

4. Гнойные менингоэнцефалиты 12 6,3

5. Субарахноидальные кровоизлияния 5 2,6

6. ОРЗ с менингеальным синдромом 9 4,8

7. Прочие 8 4,2

8. Всего: 100 52,9%

Таким образом, нами наиболее часто диагностировалась такая форма поражения нервной системы, при хламидийной инфекции, как серозный менингит (20,6%). Реже встречались остальные формы: гнойные менингиты (9%), гнойные менингоэнцефалиты (6,3%), серозные менингоэнцефалиты (5,3%) и тд.

Анализ результатов лабораторных исследований позволил разделить всех больных на 3 основные группы (см. табл. 3.3.) в зависимости от вида возбудителя. Установлено, что у 24 ( %) больных С. trachomatis была обнаружена в ликворе, лейкоцитах крови и эпителии мочеполового тракта. С. pneumoniae была обнаружена у 45 ( %) в ликворе, а также в крови и верхних дыхательных путях. С. psittaci была диагностирована у 31 ( %) больных. Возбудитель был также обнаружен в ликворе и слизистой оболочке ротоглотки. У всех больных орнитозом инфекция была подтверждена с помощью серологических исследований (РСК, РИФ, ИФА)

Выявленные основные клинические синдромы и симптомы у данной категории больных в острый период болезни отражены в табл 3.

При анализе представленных данных получены следующие результаты. В остром периоде заболевания у всех категорий больных у которых нами диагностирована хламидийная инфекция примерно с одинаковой частотой встречались симптомы общей инфекционной интоксикации (в случае обнаружения C.trachomatis - 95,8%, С.pneumoniae - 93,3%, C.psittaci - 90,3%). Такие общемозговые симптомы как головная боль, тошнота, рвота, нарушение сна, общая гиперестезия также диагностировались нами с примерно одинаковой частотой в сравниваемых группах. Частота обнаружения симптомов раздражения мозговых оболочек (ригидность мышц затылка, симптомы Кернига, Брудзинского) также диагностировалась во всех группах обследованных больных (в случае обнаружения C.trachomatis - 95,8%, C.pneumoniae - 97,8%, C.psittaci -96,8%). Частота диагностирования очаговых симптомов в сравниваемых группах больных также достоверно не отличалась. Нами также выявлены некоторые отличия в остром периоде заболевания в обследуемых группах больных. Так симптомы нарушения психики (галлюцинации, бред), эпилептический синдром диагностировались нами только в случае обнаружения в ликворе больных C.pneumoniae в 8,8%) и 8,8% соответственно. Признаки демиелинизации (полученные при' ЯМР исследовании головного мозга больных) также отмечались в случае диагностики C.pneumoniae в ликворе больных в 4,4% случаев. Нарушение высших мозговых функций (амнезия, афазия) также достоверно чаще встречались у больных инфицированных C.trachomatis - у 8,4%, C.pneumoniae - в 8,8% случаев.

Таблица 3.

Основные неврологические синдромы и симптомы у больных хламидийным поражением ЦНС (п=100).

Возбудители

Синдромы 1! симптомы С. Ц-асИотаНз п= 24 абс/% С. рпеитот ае п= 45 абс/% С.рзШаи п= 31 абс/%

Синдром общей интоксикации 23/95,8 42/93,3 28/90,3

Общемозговые симптомы:

Головная боль 20/83,3 41/91,1 29/93,5

Астеновегетативный синдром 22/91,7 43/95,5 30/96,8

Тошнота 17/70,8 39/86,7 25/80,6

Гиперестезия 12/50,0 24/53,3 17/54,8

Нарушение сна 20/83,3 37/82,2 24/77,4

Оболочечные симптомы:

Симптомы раздражения мозговых оболочек 23/95,8 44/97,8 30/96,8

Очаговые симптомы :

Снижение брюшных рефлексов 12/50,0 21/48,8 14/45,1

Снижение сухожильных рефлексов 10/41,7 25/55,5 16/51,6

Анизорефлексия 11/45,8 18/40,0 11/35,5

Патологические рефлексы 9/37,5 16/35,5 8/25,8

Парезы 1/4,2 1/2,2 -

Поражение черепных нервов - 1/2,2 -

Воспалительные изменения в спинномозговой жидкости 24/100 45/100 30/96,8

Симптомы поражения периферических нервов:

Невропатии (различной локализации) 2/8,4 4/8,8

Нарушение высших мозговых функций:

Амнезия, афазия | 2/8,4 | 4/8,8 -

Нарушение психики:

Галлюцинации, бред и др. - 4/8,8 -

Эпилептический синдром - 4/8,8 -

Признаки демиелинизации (по данным ЯМР) - 2/4,4 -

Средняя длительность основных клинических показателей в обследуемых группах больных отражена на рис 2.

Рис.2.

Средняя длительность основных клинических показателей у больных разных групп (сутки).

□ С .рпеитогпае ВС + энтеровирусы О С + м ен и нгококки

Пэнтеровирусы ■ м и н и н го ко кки

Таким образом, средняя длительность основных клинических показателей у больных, инфицированных хламидиями достоверно отличалась более высокими показателями от больных в ликворе которых хламидии обнаружены не были.

После перенесенной нейроинфекции нами диагностировались различные остаточные явления со стороны центральной нервной системы, которые были характерны для всех групп обследуемых больных. Нами проведено сравнительное изучение частоты встречаемости различных остаточных явлений в зависимости от выявленных возбудителей нейроинфекции. Результаты данного сравнительного' исследования отражены в табл.4.

Из представленных в табл. 4 данных видно, остаточные явления с определенной частотой встречаются во всех группах больных. Однако нами выяснено, что частота встречаемости данных остаточных явлений в группах больных, перенесших различные варианты острой нейроинфекции значительно преобладает у тех категорий больных, у которых нами были диагностированы различные виды хламидий.

Таблица 4.

Частота встречаемости различных остаточных явлений со стороны ЦНС в зависимости от выявленных возбудителей нейроинфекции.

Остаточные явления Группы обследованных больных

СЫатусПа СЫатусПа +менинго кокк СМату&а +энтерови русы Менингококк Энтеро-вирусы

(п=121 (п=15) (п=11) (п=9) (п=11)

Абс | % Абс | % Абс | % Абс I % Абс | %

Двигательные поражения нервной системы:

- парезы черепно-мозговых нервов (3, 4, 6. 7 пар) 1 9,09

- параличи и парезы конечностей 1 8,3 - - 1 9,09 - - - -

- нарушение координации движений 2 13,3 1 И,1

Расстройства чувствительности:

- поражение 1,2 пар с преходящим амаврозом 1 6,6

- поражение 8 пары со стойкой тугоухостью 3 25,0 2 13,3 1 9,09 1 П,1

Лнквородинамнчсские нарушения:

- гидроцефалия 2 16,6 1 6.6 - - 1 11,1 - -

Стойкое снижение интеллекта. 1 8,3 - - - - - - -

Эпилептический синдром:

- без психических нарушений 1 8,3 1 6,6 1 1 9,09 1 11,1 - -

- с органической деменцией 2 16,6 - - - - - - - -

Астенический синдром. 10 83,3 11 73,3 9 81,8 6 66,6 5 45,5

Отграниченные очаги инфекции:

- арахноидиты | 1 | 8,3 | - | - | 1 | 9.09 | - | - | - | -

Результаты электронно-микроскопического исследования ликвора Для диагностики хламидийной инфекции центральной нервной системы нами произведено исследование спинномозговой жидкости больных с вторичными менингитами при генерализованных формах хламидийной инфекции. Нами использована методика негативного контрастирования. Нами обследовано 20 проб ликвора у изучаемой категории больных. Хламидийная инфекция ЦНС подтверждалась другими методами исследования (ПИФ, культуральный метод выделения

хламидий и др.). Во всех случаях нами электронно-микроскопическими методами обнаружены элементарные (ЭТ) и ретикулярные тельца (РТ) хламидий. ЭТ (очерченые) размером от 0,1 до 0,5 Мк (микрон). РТ (не очерченые) — в виде рыхлых скоплений нитевидного, губчатого материала. Часть из них нередко прикреплена к наружной поверхности ЭТ в виде «плаща». Обе формы существования хламидий определялись на разных стадиях своего развития, имели различный размер и интенсивность окрашивания. Полученные данные свидетельствуют об активном размножении и развитии хламидий в «забарьерном» пространстве. Электронно-микроскопические характеристики диагностируемых

возбудителей представлены в табл. 5.

Таблица 5.

Основные электронно-микроскопические характеристики хламидий.

№ Признаки Элементарые тельца (ЭТ) Ретикулярные тельца (РТ)

1 Размер 0,1 -0,5 Мк 0,5—1 Мк

2 Структура (интенсивность окрашивания) Однородная Неоднородная, глыбчатая

3 Очерченность (наличие наружной мембраны) Имеется Отсутствует

4 Количество Единичные в образце Единичные в образце

Анализируя полученные результаты можно сделать следующие выводы: хламидии способны не только проникать через гематоэнцефалический барьер, но и активно размножаться, присутствуя в ликворе больных как в виде элементарных, так и виде ретикулярных (вегетативных) телец на разных стадиях развития.

Иммунологические аспекты патогенеза хламидийного поражения центральной нервной системы При изучении функционального состояния иммунитета больных острыми поражениями центральной нервной системы комплексно оценивались показатели клеточного иммунитета (основные субпопуляции лимфоцитов), факторов комплемента (основные составляющие белки) и неспецифической защиты организма (показатели фагоцитоза нейтрофилов). Первичное обследование пациентов проводилось нами в период разгара заболевания. Повторное исследование проводилось непосредственно после завершения основного лечения в периоде реконвалесценции, непосредственно перед выпиской из стационара. Сравнительный анализ полученных результатов представлен в табл. 5.

Таблица 6.

Сравнительные показатели количества лимфоцитов и их субпопуляций в крови больных различными видами нейроинфекции в острый период

заболевания.

Показател и Группы обследованных больных

Chlamydia Pneumonia е С.+менинг ококки С.+энтеров ирусы Менингококки Энтеро-вирусы

№1 (п=12) №2 (п=15) №3 (п—11) №4 (п=9) №5 (п=11)

Лимфоцит ы (%) 36,5±3,2 39,2±3,1 42,3±2,1 38,5±2,2 40,2±1,3

Лимфоцит ы (абс.) 2,25±0,08 2,31 ±0,09 2,76±0,2 2,29±0,07 2,65±0,3

CD3 (абс.) 1216,3 ±68,7 1170,2 ±56,9 1589,8 ±75,2** .1250,5 ±58,8 1600,6 ±54,5

CD3 (%) 55,6±1,2 54,2±1,4 58,1±1,3 50,1±1,4 60,2±1,2

CD4 (абс.) 624,5 ±32,2 625,9 ±22,1 588,9 +35,6 710,2 ±21,3* . 598,7 ±12,5

CD4 (%) 27,3±0,5 27,5±0,6 25,6±0,5 29,3±0,1* 28,8±0,8

CD8 (абс.) 567,7±21,1 521,6±25,6 654,3±23,1 473,5±30,2 544,3±24,5

CD8 (%) 24,8±0,2 22,9±0,4 28,4±0,4** 19,5±0,4 26,2±0,3

CD4/CD8 1,1+0,01 1,2±0,02 0,9±0,02 1,5±0,03* 1,1 ±0,02

CD20 (абс.) 465,8 ±22,3 684,6 ±34,2 452,3 ±16,9 721,3 ±41,2 410,3 ±11,5

CD20 (%) 19,6±1,1 24,6±0,9 19,8+0,8 25,4±0,7 17,5+0,5

CD25 (абс.) 601,5 ±45.3 588,7 ±42,5 818,6 ±43,2** 549,6 ±26,4 560,1 ±22,6

CD25 (%) 27,4±2,2 23,9±1,2 28,6±2,5** 24,6±1,2 25,4+1,1

CD 16 (абс.) 391,7+22,3 372,6+33,2 399,4±22,1 376,9+11,1 .388,5+12,3

CD 16 (%) 17,8±0,7 16,6±0,7 19,6±0,8 22,5±0,7 19,9±0,8

HLA 11 (абс.) 655,5±22,2 720,5±23,1 610,4+16,2 710,5+20,1 630,4+19,1

HLA 11 (%) 31,2±0,7 32,4±0,7 20,5±0,8 30,2+0,6 25,5±0,8

Примечания: *- достоверность различий с гр. №2 р<0,05 ** - достоверность различий с гр. №1 р<0,05 Исследование субпопуляций лимфоцитов крови показало, что

течение всех анализируемых вариантов острой нейроинфекции сопровождалось существенными изменениями их количественного и качественного состава. Наиболее характерны они были для Т-клеточного звена иммунитета: снижение абсолютного и относительного содержания

основных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4, CD8), на фоне активации других звеньев иммунной системы (CD25, HLA11). Определялась гиперстимуляция В-клеточного звена иммунитета (CD20) и количества натуральных киллеров (CD 16). При этом более выраженные нарушения Т-звена определялись у группы больных, заболевание у которых вызывалось ассоциациями хламидии+энтеровирусы. Вероятно, это было связано с сочетанным иммунодепрессивным действием обоих возбудителей. Однако данные различия оказались статистически не значимыми. Это объясняется мобилизацией ресурсов

иммунореактивности в остром периоде нейроинфекции и поэтому примерно равнозначными иммунологическими сдвигами во всех группах обследованных больных.

Перед выпиской из стационара (в среднем на 40-60 день болезни) было проведено контрольное исследование некоторых показателей иммунной системы (см. табл.7).

Таблица 7.

Сравнительный анализ показателей иммунной системы больных

нейроинфекцией перед выпиской из стационара.

Группы обследованных больных

Показател Chlamydia С.+менинг С.+энтеро Менинго- Энтеро-

и ококки вирусы кокки вирусы

№1 (п=12) №2 (п=15) №3 (п=11) №4 (п=9) №5 (п=11)

Лимфоцит ы (%) 37,4±3,2 36,2±2,1 38,312,2 35,4+2,1 28,6,213,3

Лимфоцит 2,35±0,05 2,2210,07 2,4410,2 2,0110,03 1,6510,4**

ы (абс.)

CD3 (абс.) 1100,6 1340,1 1090,4 1300,5 1070,6

±50,1 ±40,6 ±70,5 180,1 140,8

CD3 (%) 52,5±1,2 54,411,6 50,511,2 53,611,3 50,411,6

CD4 (абс.) 654,5 524,9 475,9 715,6 710,5

±22,2 ±21,1 132,6 111,3* 113,5**

CD4 (%) 25,5±0,4 22,610,2 35,310,1* 31,8+0,5**

CD8 (абс.) 818,1 + 11,2 583,2±25,1 594,9111,1 596,3120,1 507,5114,1

CD8 (%) 32,9±0,2 28,310,4 28,210,4 29,410,3 22,710,3

CD4/CD8 0,810,02 0,9+0,01 0,810,02 1,210,03* 1,410,02**

CD20 415,8 421,0 422,8 390,9' 405,3

(абс.) ±22,3 ±31,2 ±11,9 151,2 16,5

CD20 (%) 17,6±1,1 18,610,5 18,710,8 15,410,7 16,110,5

CD25 (%) 27,5+1,2 23,911,1 30,612,1 15,612,2* 17,411,1**

Примечания:

* - достоверность различий с гр. №1, №2, №3 р<0,05 ** - достоверность различий с гр. №1, №2, №3 р<0,05

Полученные результаты свидетельствовали о том, что у переболевших нейроинфекцией, у которых хламидии не были диагностированы отмечалась тенденция к восстановлению ряда иммунологических показателей (CD3, CD4, CD8, CD20). В тоже время в группах больных у которых нами была диагностирована хламидийная инфекция наблюдались более выраженные, по сравнению с первичным исследованием, изменения показателей клеточного иммунитета на фоне гиперпродукции основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8) и снижения способности клеток к индуцированной продукции ИЛ-2.

Динамика индуцированной выработки ИЛ-2 в острый заболевания и период реконвалесценции представлена на рис.3.

период

Рисунок 3.

Динамика ИЛ-2 в различные периоды заболевания

□ Здоровые лица BChlamydia ОС.+менингококк ]

□ С.+энтеровирусы ■ Менингококк

□ Энтеровирусы

Снижение функций 'Г-клеточного иммунитета свидетельствует, вероятно об определенном истощении иммунной системы при хламидийной инфекции. Выявленные нарушения сохраняются длительное время без тенденции к самостоятельной нормализации. Данные изменения являются, по нашему мнению, следствием в том числе и прямого воздействия хламидий на иммунокомпетентные клетки (лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы).

В результате проведенного сравнительного иммунологического исследования больных острой нейроинфекцией, вызванной разными возбудителями, было выявлено, что течение данных форм патологии ЦНС сопровождается выраженным изменениями состояния иммунной системы. Такими как: снижением содержания основных субпопуляций Т-

лимфоцитов (CD4, CD8). Гиперпродукцией основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 бета, ИЛ-8), на фоне существенного снижения индуцированной выработки ИЛ-2, снижением функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов.

Заключение

Проведенное обследование больных с различной патологией ЦНС показало, что их инфицированность хламидиями достоверно выше инфицированности здоровых и популяции в целом. Основные клинические проявления острой нейроинфекции, их интенсивность в случае диагностирования хламидий в остром периоде заболевания в целом не отличались от манифестных проявлений инфекции, вызванной другими возбудителями. Различные виды хламидий нами определялись, как в случаях течения инфекции по серозному типу, так и в случаях течения нейроинфекционного процесса по гнойному типу. Это, вероятно, в большей степени определялось спектром ассоциаций обнаруженных возбудителей. Часто хламидии ассоциировались с такими возбудителями как менингококки, пневмококки, энтеровирусы и др. Таким образом, роль различных хламидийно-бактериальных и хламидийно-вирусных ассоциаций по-разному влияет на форму и степень повреждения нервной ткани и оболочек мозга. Общими оставались иммунопатологические сдвиги, которые были больше выражены у больных инфицированных хламидиями. Степень угнетения иммунитета была наиболее выражена у больных с ассоциациями хламидий и энтеровирусов. Динамика основных клинико-лабораторных и иммунологических показателей также была более длительной именно у этой категории больных. В периоде ранней и поздней реконвалесценции для этих больных было характерно наличие выраженного астеновегетативного синдрома. Это, вероятно, объясняется вторичным иммунодефицитом, характерным для больных, инфицированных хламидиями, за счёт прямого иммунопатологического действия возбудителя на иммунокомпетентные клетки (макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты), и сочетанным действием вирусов и хламидий на Т-клеточное звено иммунитета. Это обстоятельство однозначно свидетельствует о важности хламидийных инфекций в клинической манифестации и динамике заболеваний ЦНС. Вопрос заключается в другом: как часто искомые инфекции'являются этиологической причиной инфекционного заболевания, и когда они выступают в роли сопутствующей инфекции? Решение этого вопроса требует дальнейших, более глубоких и обобщающих исследований. Однако, независимо от роли, которую играют хламидийная инфекция, у обследованных больных значимость хламидийного инфицирования подчеркивается результатами клинических наблюдений и степенью нарушения иммунитета, в случае присутствия различных видов хламидий. У инфицированных хламидиями больных установлен ряд анамнестических особенностей:

предшествующий основному заболеванию инфекционный дебют, контакты с домашними животными, обилие соматической патологии, урогенитальные и офтальмологические заболевания хламидийной или предположительно хламидийной природы. Эти сведения не следует игнорировать для предварительной ориентирующей диагностики. Кроме того, у лиц, инфицированных хламидиями, существенно чаще отмечались затяжное течение основного заболевания, возможность рецидивирующего течения, более стойкий неврологический (моторный или сенсорный) дефицит, обилие астеновегетативных проявлений, степень изменений иммунного статуса.

Таким образом, сравнительный анализ результатов обследования больных с полиморфными заболеваниями ЦНС, инфицированных различными видами хламидий, позволил выявить ряд важных клинико-лабораторных особенностей.

Во-первых, инфицированиость различными хламидиями пациентов с заболеваниями ЦНС распространена чрезвычайно широко.

Во-вторых, выявлен ряд ' анамнестических сведений, которые могут быть ориентирующими для диагностических поисков данной инфекции: урологические, гинекологические, офтальмологические заболевания инфекционного генеза, недифференцированные заболевания, протекающие под флагом «острых респираторных», имеющих тенденцию к хронизации, наличие разнородной соматической патологии с возможным инфекционным генезом, контакты с домашними животными и птицами, иммунодефициты неясного генеза.

В-третьих, специфических клинических особенностей хламидийной инфицированности установить не удалось. Хотя у последней спектр клинических проявлений и их выраженность в значительной части наблюдений несомненно изменялись. Безусловного упоминания заслуживает факт негативного влияния на динамику основного заболевания (утяжеление заболевания, замедление темпов выздоровления, учащение резидуальных последствий).

ВЫВОДЫ

1. При изучении частоты инфицированности различными видами хламидий больных с заболеваниями центральной нервной системы установлено, что инфицированиость С.pneumoniae составляла 23,8%, C.psittaci - 16,4%, C.trachomatis - 12,7%, и достоверно превышала данные показатели у здоровых.

2. У больных острыми менингитами и менингоэнцефалитами, инфицированных хламидиями, определялись следующие основные неврологические синдромы и симптомы: менингеальный (96,8%), очаговой симптоматики, общемозговые симптомы, ликворологических нарушений (98,9%), симптомы нарушения высших мозговых функций (амнезия, афазия) (8,6%), нарушение психики (галлюцинации)(8,8%), эпилептический синдром (8,8%), астеновегетативный синдром (94,7%).

Специфического клинического синдрома, характерного для хламидийного инфицирования ЦНС не установлено.

3. Разработана и апробирована схема диагностики заболеваний центральной нервной системы, обусловленных различными видами хламидий, которая включает методы определения в ликворе антигенов (Г1ИФ) и антител (НРИФ, ИФА) возбудителя, выявление ДНК хламидий (ПЦР), а также методы выделения возбудителей на культурах клеток. Сравнительная оценка диагностической значимости различных методов выявления хламидий показала, что наиболее информативным оказался метод выделения хламидий из ликвора культуральным способом.

4. Иммунологические особенности хламидийной инфекции с преимущественным поражением нервной системы проявлялись в снижении абсолютного и относительного содержания основных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4, CD8)) (на фоне нормального содержания CD3), повышении выработки основных провоспалительных цитокинов ИЛ-1бета, ИЛ-8, а также в снижении выработки фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов (ИЛ-2). Это свидетельствовало о выраженной супрессии клеточного звена иммунитета, причем наиболее сильно данные изменения были выражены у больных с ассоциациями хламидий и вирусов, что могло быть объяснено сочетанным иммунодепрессивным действием хламидий и вирусов на Т-звено иммунитета.

5. Хламидийная инфекция является неблагоприятным фактором течения заболеваний центральной нервной системы любой этиологии. Установлено, что в случае присутствия в этиопатогенезе заболевания хламидий достоверно увеличивается длительность и тяжесть основных синдромов и симптомов заболевания, выраженность клинических форм, удлиняются сроки клинического выздоровления больных. Данная инфекция способствует увеличению частоты различных остаточных явлений со стороны ЦНС в периодах ранней и поздней реконвалесценции, а также поражению других органов и систем организма (легкие, сердце, суставы, глаза, урогенитальные органы и др.).

Практические рекомендации

1. В комплекс диагностических процедур у больных острыми заболеваниями ЦНС, особенно с «этиологически неясными», затяжными, трудно поддающимися терапии формами данных заболеваний, должны быть включены исследования крови и спинномозговой жидкости на наличие хламидий и хламидийных антител. Наиболее информативным методом является метод выделения хламидий на культурах клеток.

2. Для уточнения иммунологического состояния пациентов в острый период заболевания и в периоде реконвалесценции целесообразно проводить исследования крови в динамике на основные субпопуляции лимфоцитов и продукцию интерлейкинов (ИЛ-1 бета, ИЛ-2, ИЛ-8).

3. Полноценный контроль эффективности лечения возможен при условии исследования сыворотки крови и ликвора больных в динамике на наличие хламидийных включений и специфических антител

иммунофлюоресцентными методами (ПИФ, НРИФ).

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. А.Л.Позняк, А.В.Гордиенко, В.М.Мудрицкий, А.С.Васильев. О целесообразности применения нового гепатопротектора «Метадоксила» в комплексной терапии хламидиозов, протекающих с системными проявлениями. / Матер, науч. конф. «Метадоксил в лечении патологии печени различного генеза». С-Пб.,2001.- с. 8-10.

2. Ю.ВЛобзин, А.Л.Позняк, А.А.Михайленко, В.М.Мудрицкий, И.В.Нуралова Инфекционные заболевания нервной системы хламидийной этиологии: диагностика, клиника / Актуальные проблемы практической медицины. Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию госпиталя ГУВД СПб и ЛО (11 июля 2000 года), под ред. проф. В.А.Новицкого, Н.И.Вишнякова, В.М.Трофимова, СПб., 2000,- с.224-227.

3. А.Л.Позняк, А.В.Гордиенко, Л.Н.Петров, В.М.Мудрицкий Сравнительная эффективность бактериопрепаратов для лечения дисбиотических состояний у больных генерализованными формами хламидийной инфекции / Актуальные проблемы практической медицины. Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию госпиталя ГУВД СПб и ЛО (11 июля 2000 года), под ред. проф. В.А.Новицкого, Н.И.Вишнякова, В.М.Трофимова, СПб., 2000,- с.232-233.

4. Хлопунова О.В., Позняк А.Л., Добрынин В.М., Свиридов Л.П., Кацалуха В.В., Сидорчук С.Н., Мудрицкий В.М./ матер, конф. «Актуальные вопросы антибактериальной терапии воспалительных заболеваний мочеполовых путей», СПб., 2000 г.- с.26-27.

5. Позняк А.Л., Симбирцев A.C., Смирнов М.Н., Мудрицкий В.М, Сидорчук С.Н. Сочетанное применение беталейкина и ронколейкина в иммунотерапии генерализованных форм хламидийной инфекции // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы, СПб., 2000 г., Т. 4, № 1.- с.113.

6. Позняк А.Л., Лобзин Ю.В., Симбирцев A.C., Мудрицкий В.М. Особенности иммунологического статуса у больных генерализованными формами хламидийной инфекции с преимущественным поражением нервной системы // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы, СПб., 2000 г., Т. 4, № I,-с.113-114

7. Лобзин Ю.В., Кучерявцев A.A., Позняк А.Л., Мудрицкий В.М. Эффективность оксигенобарогерапии в комплексной терапии нейроинфекции хламидийной этиологии.// 4-я Российско-

Итальянская конференция: «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», 14-16 декабря 2000 года, СПб.- с.140-141.

8. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Симбирцев A.C., Колобов A.A., Сидорчук С.Н., Мудрицкий В.М. Сравнительная эффективность применения бестима, иммунофана, циклоферона и глутоксима в комплексной терапии хламидиозов с системными проявлениями у лиц молодого возраста. // 4-я Российско-Итальянская конференция: «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», 1416 декабря 2000 года, СПб.- с. 142-143.

9. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Симбирцев A.C., Мудрицкий В.М. Некоторые нарушения иммунитета у больных нейроинфекцией хламидийной этиологии // 4-я Российско-Итальянская конференция: «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», 1416 декабря 2000 года, СПб.- с. 143.

10.Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Смирнов М.Н., Мудрицкий В.М., Нуралова И.В. Применение препарата «Ронколейкин» при острых инфекционных поражениях нервной системы хламидийной этиологии. 4-я Российско-Итальянская конференция: «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», 1416 декабря 2000 года, СПб.- с. 143-144.

11.Кучерявцев A.A., Позняк А.Л., Мудрицкий В.М. Клиническая эффективность гипербарической оксигенации в комплексной терапии нейрохламидиозов / Матер, докл. 4-й Всеармейской научно-практической конференции с международным участием 24-25 мая 2000 года, СПб.- с. 24-26.

12.Позняк А.Л., Лобзин Ю.В., Кучерявцев A.A., Мудрицкий В.М. Клиническая эффективность оксигенобаротерапии в комплексном лечении серозных менингитов хламидийно-бактероидной этиологии .// Гипербарическая физиология и медицина, М., № 4, 2000 г.-с. 15-23.

13.Позняк А.Л., Пониделко С.Н., Мудрицкий В.М., Хлопунова О.В. Этиопатогенетическая роль Bacteroides fragilis при некоторых актуальных инфекционных заболеваниях // Материалы 5-ой Всероссийской научно-практической конф. «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», 26-27 апреля 2001 г. СПб. -с.267.

14.Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Смирнов М.Н., Симбирцев A.C., Котов АЛО., Мудрицкий В.М. Опыт применения отечественных иммунопрепаратов «Бестим» и «Ронколейкин» при поражениях центральной нервной системы хламидийного генеза // Медицинская иммунология, 2001, № 11-12., СПб.-с. 10.

15.Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Симбирцев A.C., Котов А.Ю., Колобов A.A., Мудрицкий В.М. Эффективность применения иммунопрепарата «Бестим» при острой нейроинфекции

хламидийного генеза // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы, СПб., 2001 г., Т. 5,№ 1.-С.55-56.

16.Мудрицкий В.М., Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Макаров В.И. Клинико-лабораторные особенности острых поражений центральной нервной системы хламидийной этиологии. // Актуальные инфекции начала 21 века / Сборник научных трудов. Под ред. проф. А.Г.Рахмановой.- СПб.: Изд-во ССЗ, 2001.-С.92-101.

17.Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Симбирцев A.C., Котов А.Ю., Колобов A.A., Мудрицкий В.М. Эффективность применения «Бестима» при нейроинфекции хламидийного генеза // Материалы 36 научно-практической конференции дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга на тему: «Влияние ИППП на распространение ВИЧ-инфекции и репродуктивное здоровье населения», СПб., 2001 г.- с.30-31.

18.Позняк А.Л., Лобзин Ю.В., Мудрицкий . В.М., Нуралова И.В Клиника, диагностика и особенности этиотропной терапии острой нейроинфекции хламидийной и хламидофильной этиологии. // Новое в диагностике и терапии хламидийной инфекции, протекающей с системными проявлениями / Под ред. Член-корреспондента РАМН, доктора медицинских наук, проф. Ю.В.Лобзина, СПб., 2001.-е.18-23.

19.Позняк А.Л., Гордиенко A.B., Мудрицкий В.М., Васильев A.C. Эффективность применения гепатопротектора «Метадоксил» в комплексной терапии хламидиозов, протекающих с системными проявлениями у лиц молодого возраста. // Новое в диагностике и терапии хламидийной инфекции, протекающей с системными проявлениями / Под ред. Член-корреспондента РАМН, доктора медицинских наук, проф. Ю.В.Лобзина, СПб., 2001.-C.47-48.

20.Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Мудрицкий В.М., Хлопунова О.В. Особенности терапии анаэробной инфекции у больных с генерализованными формами хламидийной инфекции с преимущественным поражением центральной нервной системы // Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К.Розенберга и 105-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии, 17-18 октября 2001 года, Санкт-Петербург., Изд-во: BMA, СПб,-с.124-125.

21.Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Мудрицкий В.М., Нуралова И.В. Сравнительная эффективность различных методов диагностики нейрохламидиозов у лиц молодого возраста // Инфекционные болезни в практике терапевта. Материалы научно-практической конференции с Международным участием 13-14 ноября 2001 года. Под ред. проф. Малого В.П., Харьков 2001 г.- с.149-150.