Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологическое обоснование применения альфа-1-интерферона в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом

?Г5

^ 5 ДЕК ВЕЗ

Мав-Ьютова Гуэель Анваровна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

альфа-1-ИНТЕРФЕРОНА. В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ.

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Уфа - 1996

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №3 Башкирского государственного медицинского университета .

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор Фазлыева Р.И. Научный консультант - доктор медицинских наук,

профессор, Бобкова Е.В. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Крюков H.H., доктор медицинских наук, профессор Сперанский В.В.

Ведущая организация - Московская медицинская

академия им.И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится " " 1996 г.

на заседании диссертационного совета К084.35.05. при Башкирской государственном медицинском университете (450000, г.Уфа, ул.Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Башкирского государственного медицинского университета.

Автореферат.разослан " м 1996 года

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

- профессор - Т.Б.Хайретдинова

Общая характеристика работы Актуальность проблемы:

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС)- природно-очаговая зоонозная инфекция вирусной этиологии, представляющая значительную проблему для медицинской науки и практического здравоохранения многих стран мира. Это обусловлено как отсутствием тенденции к снижению заболеваемости ГЛПС, тяжестью течения заболевания, нередко сопровождающегося угрожающими жизни осложнениями, так и отсутствием в настоящее время эффективных средств этиотропной терапии и профилактики заболевания,

В Башкортостане, являющемся крупнейшим эпидемиологическим очагом ГЛПС, несмотря на определённое снижение в последние годы летальности (с 0,2% до 0,1% в период с 1991 по 1994 гг.), процент тяжёлых форм заболевания ещё достаточно высок (23%) и, следовательно, вопросы эффективной этиопатогенетической терапии являются весьма актуальными.

В этой связи перспективным направлением терапии может быть использование противовирусных и иммунотропных препаратов, в частности интерферонов.

Несмотря на некоторую активизацию исследований по этой проблеме в последние годы, нет ясности в подходах к иммунологической коррекции заболевания, что связано в свою очередь с недостаточной определённостью роли иммунопатологических механизмов в развитии ГЛПС (Сиротин Б.3.,1979, Ыи 0.3,1981, Рощупкин В.И.,1982, Суздальцев А.А., 1988, , Созздг1££ Т.М.,1991, Петричко М.И.,1991). 3

небольшом числе работ, посвященных использованию интерфе-ронов в лечении ГЛПС (Татига М.,1978, Иванов К.С.,1992, Морозов В.Г.,1993) нет чётких критериев обоснованности и эффективности их применения, не разработаны практические рекомендации по их назначению, что и определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования: Обосновать необходимость коррекции иммунологических нарушений в комплексе лечебных мероприятий при ГЛПС и оценить терапевтическую эффективность а1-интерферона, в качестве иммуномодулируоцего средства.

Задачи исследования: 1. Сравнительная характеристика клинико-иммунологи-ческих показателей в группах, больных ГЛПС различной степени тяжести дсэ начала лечения и на фоне комплексной терапии с включением в схему лечения а1-интерферона.

2. Определение характера зависимости иммунологических сдвигов и клинических особенностей течения ГЛПС у больных от проводимых терапевтических мероприятий.

3. Оценка терапевтической эффективности при ГЛПС новой лекарственной формы: а1-интерферон (суппозитории).

4. Клинико-лабораторное обоснование способа применения и показаний для проведения при ГЛПС комплексной терапии, включающей а1-интерферон в свечах.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная клинико-иммунологическая характеристика течения ГЛПС различной степени тяжести на фоне иммуномодулирующей терапии человеческим лейкоцитарным интерфероном, выявлена активизация клеточного звена иммунного ответа, способствовавшая более лёгкому течению заболевания.

Впервые показана эффективность применения новой лекарственной формы - человеческого лейкоцитарного интерферона в свечах в терапии ГЛПС, разработана научно-обоснованная схема его введения и показания к применению с учётом степени тяжести заболевания.

Практическая значимость. В результате проведённых исследований показана терапевтическая эффективность при ГЛПС свечевой лекарственной формы а1-интерферона в дозе 120000 МЕ ежесуточно в течение 7 дней.

Научно обосновано применение препарата при сред-нетяжёлых и тяжёлых формах ГЛПС, способствовавшее статистически достоверному сокращению сроков пребывания больных в стационаре на 3-4 дня на фоне более лёгкого течения заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Состояние клеточного звена иммунитета у больных ГЛПС со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания требует терапевтической коррекции.

2. Эффективным средством иммунокоррекции при ГЛПС является новая лекарственная форма а1-интерферона -суппозитории.

3. Человеческий лейкоцитарный интерферон повышает терапевтическую эффективность комплекса лечебных мероприятий при ГЛПС.

Внедрение результатов исследования.

Разработанный и научно обоснованный способ иммунокоррекции при лечении тяжёлых и среднетяжёлых форм ГЛПС в комплексе терапевтических мероприятий апробирован и внедрён в отделениях соответствующего профиля городской клинической больницы № 5 г.Уфы.

Основные положения диссертационной работы сформулированы в информационно-методическом письме.

Апробация работы:

Материалы диссертации представлены в виде докладов на конференции молодых учёных Башгосмедуниверситета (Уфа, 1995г.)с научно-практической конференции, посвященной проблемам ГЛПС (Уфа, 1995г.), Международных симпозиумах по иммунореабилитации (Дагомыс - 1994г., Анталия -1996г.).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, утверждено и внедрено рационализаторское предложение, оформлена заявка на изобретение.

Об'ьём и структура, диссертации.

Работа изложена на 134 страницах машинописи, иллюстрирована 8 рисунками, 12 таблицами. Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов собственник исследований, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 223 источника, из них 140- отечественных авторов.

Объём исследования, материалы и методы.

Настоящая работа является фрагментом программно-целевого исследования, проводимого коллективом кафедры факультетской терапии БГМУ и научно-производственным объединением "Иммунопрепарат" (г.Уфа).

Для решения поставленных задач исследовано 97 больных ГЛПС различной степени тяжести в возрасте от 16 до 69 лет. Среди обследованных преобладали мужчины молодого возраста (81,4%).

По клиническому течению заболевания пациенты распределены на 3 группы: с тяжёлым течением ГЛПС (30 боль-

ных), со среднетяжёлым течением (45 пациентов), с лёгкой формой заболевания (22 пациента), по способу применённой терапии группы подразделялись на 2 подгруппы А (использован интерферон-а) и Б (применён плацебо).

Всем больным подгруппы А назначался интерферон-а в комплексе с традиционной базисной терапией, включающей дезинтоксикационные средства, жаропонижающие, анальгетики, десенсибилизирующие, ангиопротекторы, симптоматическую терапию, в тяжёлых случаях кортикостероиды, гемо-статики, антикоагулянты. Препарат назначался до 5,б-го дня заболевания, в виде суппозиторий, активностью 30000 МЕ каждая, в суточной дозе 120000МЕ, курсовой- 840000МЕ (среднетяжёлая, лёгкая форма ГЛПС), 1200000МЕ (тяжёлая форма). В подгруппе Б был использован плацебо для контроля достоверности эффективности а-интерферона, в виде нейтральных суппозиторий.

У всех пациентов наряду с общеклиническими исследованиями, до начала интерферонотерапии, а также через 7,10 и 14,15 дней терапии определялись показатели клеточного иммунитета, включающие определение абсолютного и относительного содержания Т-лимфоцитов методом розеткообразова-ния (Лебедев К.А.,1987г.), субпопуляции Т-лимфоцитов тео-филлиновым методом (Ярилин А.А.,1985г.), нейтрофильный фагоцитоз латекс-тестом (Шишкин В.Л.,1987г.),содержание натуральных киллеров (Рыкова и соавт.,1984), у 25 пациентов различной степени тяжести определено содержание в сыворотке крови фактора некроза опухолей методом ИФА. В качестве клинических критериев эффективности иммунокорригирующей терапии использовались следующие: длительность лихорадки и общетоксических проявлений в

стационаре, продолжительность олигоанурии, степень выраженности ОПН, продолжительность гиперазотемии, мочевого синдрома и сроки пребывания больных в стационаре.

Математическая статистическая обработка проводилась с использованием стандартных и самостоятельно разработанных программ на ЭВМ.

Результаты исследования и их обсуждение.

Исследование динамики иммунологических показателей у больных ГЛПС до начала лечения, через 7,10 дней комплексной терапии, включающей интерферон, в сравнении с данными контрольной группы (базисная терапия и плацебо), выявило следующие особенности:

1. До начала'лечения абсолютное и относительное содержание Т-лимфоцитов в группах со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания значительно снижено по сравнению с показателями здоровых, в то время как в группе с лёгкой формой ГЛПС количественное значение Т-лимфоцитов соответствует норме, либо имеет место незначительное снижение этого показателя.

Соответственное распределение процентных значений -в группе тяжёлых больных 50,0+1,4 (р<0,01), средней тяжести 56+1,0 (р<0,05), с лёгкой формой 60+1,0 (р>0,05).

2. Исследовательские данные, характеризующие субпопуляции Т-лимфоцитов до начала лечения, свидетельствуют об изменении нормального соотношения функционально различных субпопуляций этих иммунокомпетентных клеток и существенном снижении теофиллинового коэффициента. Это отношение (Тх/Тс) при тяжёлой форме ГЛПС составляет: 2,0

(р<0,05), при среднетяжёлой - 2,6 (р<0,05), при лёгкой -3,1 (р>0,05) соответственно. Отметим, что при лёгком течении заболевания этот показатель практически остаётся нормальным (3,4) .

Уменьшение общего количества Т-лимфоцитов говорит скорее всего не об абсолютном дефиците иммунокомпетентных клеток в крови, а об их активном участии в нейтрализации вирусного агента, антигенной блокаде рецепторов Т-лимфо-цитов. Возможным подтверждением данного положения может быть и отмеченная нами определённая активация Т-хелперов и естественных киллеров. Так, количественный показатель естественных киллеров повышен при всех формах ГЛПС в начальном периоде заболевания и составляет соответственно: при тяжёлой форме - 39% (р<0,01), среднетяжёлой - 38% (р<0,05), лёгкой - 36,7% (р>0,05).

Эта активация вполне обоснована и объясняется важнейшей ролью данной категории лимфоцитов в процессе ингибиции вирусного агента, а также о возможной стимуляции гуморального ответа через взаимодействие субпопуляций иммунокомпетентных клеток.

3. Характеристика фагоцитарной активности нейтрофи-лов свидетельствует об активизации и этого звена клеточного иммунитета, однако в остром периоде заболевания данные по группам существенно различны. Так, при лёгкой форме ГЛПС процент фагоцитоза (ФИ) составил 53,9% (р<0,01), при среднетяжёлой - 50,9% (р<0,01), а при тяжёлой форме этот показатель повышен лишь в 4 3% случаев, в то время как в остальных - существенно ниже нормальных цифр. Среднее значение, - 48% (р<0,05). Фагоцитарное

число, определённое до начала терапии, было несколько повышено у всех пациентов, составляя в среднем 6,3.

Полученные данные свидетельствуют о значительной роли фагоцитоза в процессе клеточной защиты при ГЛПС.

Анализ изменений иммунологических показателей у больных ГЛПС через 7,10 дней терапии проведённый в 2-х подгруппах: первой (А), на фоне иммунокорригирующей терапии с включением в комплекс лечения а-интерферона, и второй (В), с использованием плацебо, позволил выявить определённые особенности клеточного иммунного ответа, связанные со способом применённой терапии.

52 пациента, получавшие в комплексной терапии интерферон подразделялись по степени тяжести ГЛПС следующим образом: 23 - со среднетяжёлой формой заболевания, 15 - с тяжёлой формой, 12 - с лёгкой. Курс лечения для среднетя-жёлой и лёгкой формы ГЛПС составлял 7 дней, для тяжёлой формы 10 дней.

Иммунологические показатели в первой подгруппе через 7,10 дней лечения существенно отличались от таковых при поступлении.

В первую очередь, отмечался рост абсолютного и процентного содержания Т-лимфоцитов, составившего соответственно: 1,4 г/л и 69,8% (р<0,01) - среднетяжёлая форма ГЛПС, 1,24 г/л и 63,2% (р<0,05) - тяжёлая форма, 1,3 г/л и 65,5% - лёгкая форма заболевания (р>0,05).

Соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов, определяемое в те же сроки, характеризовалось количественным ростом (по сравнению с данными первого определения) теофиллин-резистентных форм лимфоцитов по отношению к теофиллин-чувствительным (Т-хелперов к Т-супрессорам), особенно в

и

подгруппах с. тяжёлым и со среднетяжёлым течением болезни, составило 47,6/15,6 - 3,0 (р<0,05) и -54,8/11,5 - 4,8 (р<0,01) соответственно. Увеличение значения теофиллино-вого коэффициента в подгруппе с лёгким течением ГЛПС недостоверно (р>0,05).

Фагоцитоз нейтрофилов в первой подгруппе через 7,10 дней лечения характеризовался высокими показателями фагоцитарного индекса. ФИ при тяжёлой форме ГЛПС - 5 6%, среднетяжёлой - 59% , при лёгкой - 56,5%. Различия с. показателями 1-го определения достоверны (р<0,05). Фагоцитарное число же через 7 дней лечения достигало нормальных значений (3-4).

Полученные нами данные, характеризующие содержание натуральных киллеров, несколько противоречивы. У 43% пациентов имеется тенденция к нормализации этого показателя, у остальных же он остаётся неизменным или незначительно повышается, независимо от тяжести заболевания.

Количественный показатель фактора некроза опухолей, определённый у 25 больных со среднетяжёлой и тяжёлой формой заболевания, сохраняет минимальное следовое значение.

Как видно из вышеприведенных данных, через указанный промежуток времени в первой подгруппе отмечается заметная активизация механизмов клеточного иммунитета, что клинически характеризуется переходом заболевания в реконвалесцентную фазу.

Оценка иммуномодулирующего эффекта а-интерферона в анализируемой подгруппе невозможна без сравнения с данными, полученными в контроле. Следует отметить, что

изменения показателей клеточного иммунитета в контрольной группе происходили однонаправленно. Так, абсолютное и процентное содержание Т-лимфоцитов через 7-10 дней базисной терапии с включением плацебо составляло в 3-х группах пациентов различной степени тяжести: 0,948г/л и 59% (тяжёлая форма), 1,2г/л и 60,4% (среднетяжёлая форма), 1,4г/л и 65,4% (лёгкая форма). Различия с показателями 1-го определения достоверны (р<0,05).

Соотношение Т-хелперов и супрессоров было следующим: при тяжёлой форме - 42,5 и 16,5 (коэффициент - 2,6), при среднетяжёлой форме - 48,5 и 11,9 (коэффициент - 4), при лёгкой - 48,0 и 16,4 (коэффициент - 2,9). Рост показателя Т-хелперов в подгруппах со среднетяжёлым и тяжёлым течением в данном случае также является достоверным (р<0,05).

Значение показателя натуральных киллеров несущественно увеличивалось у части больных (36% случаев) с различной степенью тяжести (р>0,05) или оставалось неизменным (49% случаев), лишь у 15% больных отмечалось некоторое снижение этой характеристики. В целом различие указанных данных с начальными недостоверно (р>0,05).

Фагоцитарная активность нейтрофилов в контрольной группе больных ГЛПС через 7,10 дней терапии достоверно нарастала. Так, ФИ составил в подгруппе с тяжёлым течением 51,6% (р<0,05), со среднетяжёлым 53,6% (р<0,05), в подгруппе с лёгким течением этот рост незначителен (р>0,05). Фагоцитарное число нормализуется, как и в первой группе (4,2) .

Сравнительные данные показателей клеточного иммунитета через 7 и 10 дней терапии в двух подгруппах приведены в таблице 1.

Как видим, у обследованных нами больных в указанные сроки наблюдалась тенденция к активизации механизмов клеточной защиты, что отражает естественное течение инфекционного процесса в организме, направленное на реконва-лесценцию. В то же время, несмотря на однонаправленность указанных иммунологических сдвигов в обеих подгруппах больных ГЛПС с тяжёлым и среднетяжёлым течением заболевания, при сравнении отдельных конкретных количественных характеристик выявлены достоверные различия.

ТАБЛИЦА 1

Сравнительные характеристики клеточного иммунитета на фоне лечения в группах с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС.

Показатели иммунитета 2-е определение (средней тяжести) 2-е определение (тяжёлая форма)

Т-лимфоциты в % 69,8+0,8*** 60,4+1,1 63,2+2,1** 59,08+1,7

Т-хелперы в % 54,8+1,2*** 4 8,5+1,2 47,6+1,4** 4 2,5+1,3

фагоцитарный индекс в % 59,3+1,2** 53,6+1,5 59,7+1,0*** 51,6+1,0

Примечание. различия с контролем недостоверны, ■^-вероятность достоверности 95% (р<0,05), ***-вероятность достоверности 99% (р<0,01).В первой строке -показатели подгруппы А, во второй,- контрольной подгруппы.

Так, среднее значение процентного содержания Т-лимфоцитов в подгруппе А составило 69,7% при тяжёлой и 69,8% при среднетяжёлой форме против 59% и 60,4% соответственно, - в контроле (р<0,01).

Теофиллиновый коэффициент в тех же группах пациентов значительно выше в подгруппе, получавшей в комплексе лечения интерферон, за счёт более выраженного роста значения теофиллинрезистентных форм Т-лимфоцитов (хелперов). Различия этих показателей в сравниваемых группах достоверны (р<0,05).

Ещё более явные различия проявились при анализе фагоцитарных функций в указанных группах больных ГЛПС различной степени тяжести. В опытной группе ФИ при тяжёлой форме заболевания составил 59% против 51, 6% - в контроле, а при среднетяжёлой форме 59,3% и 53,6% соответственно (р<0,01).

Сравнение других иммунологических показателей достоверных различий не выявило.

Таким образом, в целом по анализу вышеприведённых характеристик клеточного иммунитета в двух исследуемых группах больных ГЛПС, мы можем констатировать наличие иммунокорригирующего эффекта а1-интерферона у пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением болезни.

Основным моментом этого воздействия является активизация клеточного иммунитета, в частности стимуляция Т-лимфоцитов, Т-хеллеров, нейтрофильного фагоцитоза.

Будучи наиболее физиологичным иммунотропным препаратом, интерферон в применённых нами среднетерапевтичес-ких дозах оказал стимулирующее действие только на нарушенные (сниженные) функции клеточного иммунитета, не

влияя на вполне нормальный иммунный статус пациентов с лёгким течением ГЛПС. Это иммунокорригирующее действие препарата сохраняется на протяжении всего заболевания, что подтверждают данные повторного (через следующие 7 дней терапии) определения вышеописанных лабораторных показателей.

Процентное содержание Т-лимфоцитов в подгруппе А в эти сроки хотя и снижается, но остается несколько повышенным: 6 6,5 против 62,6 в контроле (р<0,05) при среднетяжёлой форме заболевания.

В этом периоде болезни не выявлено достоверных различий в значениях субпопуляции Т-хелперов в обеих подгруппах: 53,2 в опыте и 52,3 в контроле (р>0,05), при той же среднетяжёлой форме заболевания.

Процент фагоцитоза при среднетяжёлом течении ГЛПС в периоде реконвалесценции значительно выше в первой подгруппе - 54,2, чем во второй - 49,4 (контрольной), (р<0,01), хотя в обеих подгруппах этот показатель стремится к норме .

Что касается тяжёлой формы заболевания, то нормализация тех же параметров в группе, получавшей в комплексе лечения интерферон, через 14 дней лечения выявлена в 7 6% случаев, в то время как в группе, получавшей базисную терапию и плацебо в 63% случаев этой нормализации не достигнуто по 2-м из 3-х вышеприведенных показателей.

Оценивая положительный эффект иммунокорригирующей терапии, мы в первую очередь опирались на клинические критерии эффективности использования интерферона в комплексе лечения, пытаясь выявить определенную связь между иммунологическими и клиническими показателями.

Анализ клинической картины заболевания у больных ГЛПС различной степени тяжести на фоне интерферонотерапии выявил следующие закономерности:

Продолжительность лихорадки в стационаре в подгруппах, получавших интерферон, была меньше, чем в контрольных подгруппах в среднем на 3 дня, так как у большинства пациентов 1-й подгруппы, независимо от степени тяжести отмечались снижение и нормализация температуры на 2-й день после назначения препарата (87% больных), у части больных (13%) - в тот же день, что можно связать с возможным прямым вирусингибирующим действием интерферона.

Сходные клинические особенности характеризуют и период интоксикации. Отмечено уменьшение его продолжительности в первой подгруппе в среднем на 2,5 дня по сравнению со второй (контрольной), что вероятно также связано с противовирусным воздействием препарата.

Кроме того, интоксикация у больных ГЛПС, особенно с тяжёлым и среднетяжёлым течением заболевания, чаще всего связана с развивающейся острой почечной недостаточностью - олигурией, нарастающей азотемией, а эти клинические проявления вирусной инфекции на фоне лечения интерфероном также регрессируют. Так, продолжительность олигурии у больных, получавших иммунокорригирующее лечение при тяжёлой форме ГЛПС в 1,5, а при среднетяжёлой - в 2 раза короче, чем у пациентов контрольной группы.

Среди больных с тяжёлым течением ГЛПС, получавших в комплексе лечения а-интерферон, ни один пациент не был переведён на гемодиализ, хотя уровень креатининемии у части больных был очень высоким (до 880 мкмоль/л). Напротив, в контрольной подгруппе двум пациентам

потребовалось применение экстракорпорального гемодиализа, так как у них не было достигнуто восстановления диуреза принятыми в таких случаях терапевтическими методами.

В дальнейшем, восстановление нормальных показателей азотистого баланса в первой подгруппе также проходило значительно быстрее, чем в контроле. При повторном (через 7 дней терапии) биохимическом исследовании крови у 97% больных 1-й подгруппы креатинин достигал нормальных значений (в пределах 171 мкмоль/л), в то время как во 2-й - этот показатель оставался повышенным в 15% случаев (тяжёлые формы).

В подгруппах больных, получавших лечение интерфероном продолжительность протеинурии (в днях) сочетании с изогипостенурией составила при среднетяжёлой форме 12,6, против 15,8 - в контроле, при тяжёлой форме 16,2 и 19,6 - соответственно, таким образом, на фоне лечения а-интерфероном отмечалась ускоренная инволюция мочевого синдрома.

Корреляции между отдельными иммунологическими показателями и уровнем азотемии, протеинурии, гипоизостенурии до начала терапии и через 7 дней лечения не выявлено.

Обобщённые данные клинико-иммунологических эффектов интерферонотерапии представлены ниже в графиках и диаграммах .

Наконец, следует отметить, что назначение а-интер-ферона пациентам с крайне тяжёлым течением заболевания, с развернутой клиникой тромбогеморрагического синдрома во всех случаях способствовало благоприятному исходу ГЛПС, на фоне иммунокорригирующей терапии наблюдалось постепен-

ное уменьшение проявлений ДВС- синдрома, отмечалось ускоренное восстановление показателей свёртывающей системы, хотя влияние препарата на систему гемостаза, безусловно требует дальнейшего изучения.

До начала лечения

Ч«р«1 10 дн«й л«ч«кия

Ч*р«1 15 дн«4 л«ч*ммя

-О-Содоржани« Т-лим^оцито!

• 1 подгрупп«

■ Ь "Содаржанм* Т-лимоцитов яо 2-ой подгрупп« (контроль)_

I

Рис.3. Процентное содержание Т-лимфоцитов в группе с тяжёлым течением ГЛПС через 10,15 дней лечения в двух подгруппах (1-интерферон, 2-плацебо).

До пач«лд л«ч«нхя

~Сд«ржака« Т-дхм+оцмтоа а 1-ой подгруппа ■ Содержание Т-люефоцитоа »о 2-ой подгрупп«_

Через 7

дней дечвкм

Чвр«а 14

дяай лечения

Рис. 4. Процентное содержание Т-лимфоцитов у больных со среднетяжёлой формой ГЛПС в двух подгруппах через 7,14 дней лечения (1-интерферон, 2-плацебо).

До начала Череа 7 Чаре* 14

печения дне* дн+А

жччти лечения

□ Содержание Т-хелпероа * 1-о4

подгрупп« 0 Содержание Т-х*лп»рое шо 2-ой подгрупп»

Рис. 5. Процентное содержание Т-хелперов у больных со среднетяжёлым течением ГЛПС в двух подгруппах через 7,14 дней лечения (1-интерферон, 2-плацебо).

До качала ?«р«а 10 Через 13

л» чвнм д*®* дней

Л«Ч*Ш(Я Л*Ч«МКЯ

□ Содержание Т-хеллероа » 1-

ов подгруппе ВСодерами* Т-хелперов ао 2-©в подгруппе

Рис. 6. Процентное содержание Т-хелперов у больных с тяжёлой формой ГЛПС в двух подгруппах через 10-15 дней лечения (1-интерферон, 2-плацебо).

Череа 14 дней лечения

Чере» 7 дпей лочеимн

До начала л«ч»ияя

В Процент фагоцитоза ао 2-оА

подгруппе □ Процент 4егоцмто»а а 1—ой группе

20 30 40 50 (О

Рис. 7. Динамика показателей нейтрофильного фагоцитоза (ФИ) у больных со среднетяжёлой формой ГЛПС на фоне лечения.

Аллергических реакций на фоне применения а-интерферона не наблюдалось. Переносимость препарата в целом хорошая, хотя следует отметить, что его ректальное применение может быть ограничено в случаях с наличием кишечного синдрома (3%). Часть больных отмечала после введения суппозиторий небольшие тенезмы, быстро исчезающие при изменении положения тела.

Эти незначительные отрицательные проявления действия препарата, бесспорно полностью нивелируются широким спектром положительных эффектов интерферонотерапии.

ВЫВОДЫ

1. В развитии тяжёлых и среднетяжёлых форм ГЛПС определённую роль играют нарушения механизмов клеточного иммунитета: депрессия уровней Т-лимфоцитов, Т-хелперов в крови, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов в

начальном периоде заболевания, а в дальнейшем замедленная нормализация этих показателей, что является основанием для своевременной иммунологической коррекции указанных нарушений.

2. Предложенный для иммунокорригирующего и противовирусного воздействия при ГЛПС препарат человеческого лейкоцитарного интерферона (суппозитории) оказывает стимулирующий эффект на систему клеточных механизмов защиты, вызывая активацию Т-лимфоцитов, их субпопуляций, в частности Т-хелперов; усиливает нейтрофильный фагоцитоз. Препарат обладает стимулирующим действием только на сниженные функции клеточного иммунитета.

3. Иммунокорригирующее и возможное противовирусное влияние человеческого лейкоцитарного интерферона при ГЛПС сопровождается положительной динамикой в течении заболевания: снижением продолжительности лихорадки и интоксикации, уменьшением степени и длительности острой почечной недостаточности, быстротой инволюции мочевого синдрома и наступления реконвалесцентной фазы заболевания.

4. Указанные выше эффекты интерферонотерапии проявляются при следующих дозах препарата: суточной -120000 МЕ, курсовой - 840000-1200000 МЕ., при назначении его в ранние сроки заболевания (до 5,б-го дня болезни).

Препарат удобен и безопасен в применении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью своевременной коррекции, необходимо обязательное определение иммунологического статуса

больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в ранние сроки заболевания.

Адекватность иммуномодулирующей терапии целесообразно определять с помощью количественных и качественных показателей гуморальных и клеточных механизмов защиты, в частности исследуя абсолютное и относительное содержание Т-лимфоцитов, их субпопуляций, нейтрофильный фагоцитоз.

2. Назначение человеческого лейкоцитарного интерферона в комплексной терапии ГЛПС патогенетически обосновано и эффективно, так как этот препарат обладая стимулирующей клеточный иммунитет направленностью и опосредованной противовирусной активностью, оказывает благоприятное влияние на клиническое течение заболевания.

Препарат рекомендуется назначать больным со средне-тяжёлым и тяжёлым течением ГЛПС в виде суппозиториев не позднее 5,6-го дня с начала клинических проявлений инфекции в суточной дозе 120000 МЕ (по 1 свече 4 раза в сутки ), курс лечения 7-10 дней.

3. Учитывая клиническую эффективность, отсутствие побочного действия и удобство индивидуального применения а-интерферона, рекомендуется назначение препарата с первых дней проявления вирусной инфекции, подозрительной на хантавирусную, тем самым облегчая дальнейшее течение заболевания, препятствуя развитию угрожающих жизни осложнений.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ.

l.Fazlieva R.M., Amirova G.F., Mavzutova G.A., Khu-nafina D.H. Immune mechanisms and the role of virus per-

sistense in patients with haemorrhagic fever with renal syndrome.// Int. J. of immunoreabilitation.- 1994, №1 Suppl.- P.110.

2. Мавзютова Г.А., Бобкова E.B., Саитгареев P.Д., Габдрафикова Р.Д. Лейкоцитарный интерферон в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом./ В Сб.науч.тр лчКафедре факультетской терапии - 60 лет"// Уфа, 1995,- С.76.

3. Мавзютова Г.А., Авзадетдинова А.Р. Иммуномодули-рующая терапия геморрагической лихорадки с почечным синдромом.// Мат. 60-й науч. конф студентов и молодых ученых БГМИ.- Уфа, 1995.- С.148.

4. Мавзютова Г.А., Фазлыева P.M., Бобкова Е.В., Ва-лишин Д.А., Дмитриева И.В., Ярмоленко Е.И. Интерферон в комплексном лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом.// Сб. статей АН РБ и НИИВС им. И.И.Мечникова.-Уфа, 1995.- С.76-79.

5. Авзалетдинова А.Р., Мавзютова Г.А. Метод прогнозирования осложненного течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом.// Мат. 60-й науч. конф студентов и молодых ученых БГМИ.- Уфа, 1995.- С.140.

6. Фазлыева P.M., Амирова Г.Ф., Мавзютова Г.А., Мир-саева Г.Х., Ибрагимова Л.А. Применение иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении геморрагической, лихорадки с почечным синдромом.// Int. J. of immunoreabilitation.- 1996, №2.- P.170.

Зак; .'5262 тир.ЮОэкз. Ротапринт КИЕЦ АНК "Башнейть" 1996г;