Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические варианты течения атопического дерматита у детей раннего возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические варианты течения атопического дерматита у детей раннего возраста
На правах рукописи
МИГАЧЕВА НАТАЛЬЯ БЕГИЕВНА
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
14.00.09 -Педиатрия 14.00.36 -Аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
САМАРА-2004
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:
доктор медицинских наук, профессор Каганова Татьяна Ивановна
доктор медицинских наук, профессор Жесткое Александр Викторович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Владимир Алексеевич Кельцев
кандидат медицинских наук Ирина Владимировна Миронова
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Саратовский государственный
медицинский университет
ЗАЩИТАДИССЕРТАЦИИсостоится " ноября 2004 года в/^ час на заседании диссертационного совета К 208.085.01. в Самарском государственном медицинском университете (443079, г. Самара, пр. К.Маркса, 165 "Б").
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (443001, г. Самара, ул. Арцыбу-шевская, 171).
Автореферат разослан "^/"октября 2004 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор /¿»О^уЗАХАРОВА
2.005-4 2!3$¿
Putte
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В настоящее время атопический дерматит (АД) является самым распространенным аллергическим заболеванием у детей раннего возраста. По данным многочисленных эпидемиологических исследований 10-28% детей в индустриально развитых странах страдают этим заболеванием (Феденко Е.С., 2000, Хаитов Р.М., 2002, Fennessey M., Coupland S., 2000, Rebelo Gomes E., 2002). Более того, распространенность атопического дерматита во всех странах мира неуклонно продолжает расти (Ревякина В.Ф., 2000, Хаитов Р.М., 2000, EuropeanAlleigy White Paper, 2000).
Последнее десятилетие ознаменовалось появлением более тяжелых форм заболевания, торпидных к традиционной терапии и часто приводящих к инвалидности. Кроме того, атопический дерматит значительно ухудшает качество жизни больных и членов их семей, нарушает личные, социальные, психологические и финансовые аспекты их жизни (Jaffe R., 2000, Ellis C.N., Drake L.A., 2002). У 30-50% детей, страдающих атопическим дерматитом, в последующем развиваются клинические симптомы респираторной аллергии, в т.ч. бронхиальной астмы (Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999, Guslafeson D, 2000, Halken S., 2000, Broberg A., 2000).
Несмотря на неоспоримые достижения современной медицины, до сих пор отсутствуют достоверные данные об угнетении системного иммунитета у детей с атопическим дерматитом и его влиянии на тяжесть течения и исход заболевания, не изучена зависимость развития "аллергического марша" от вида причинно-значимых аллергенов. Множество противоречий обнаруживается в выявлении неблагоприятных факторов тяжелого течения атопического дерматита и развития респираторной аллергии у детей.
При отсутствии радикальных методов и средств, излечивающих заболевание, наибольшее значение в настоящее время имеют выявление факторов риска формирования атопического дерматита у детей и его тяжелого, неблагоприятного течения. Необходимо усовершенствование тактики ведения пациентов, оптимизация методов лечения, а также профилактика развития респираторной аллергии.
Вышеизложенное определило актуальность проблемы и послужило теоретической основой для проведения
Цель исследования: оптимизация тактики ведения детей раннего возраста с атоническим дерматитом и снижение риска развития у них системных аллергических заболеваний на основании выделения клинико-иммунологических вариантов и определения факторов риска неблагоприятного течения заболевания.
Задачи исследования:
1. Провести клиническое обследование и оценить показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей раннего возраста с атоническим дерматитом в зависимости от степени тяжести заболевания.
2. Изучить возрастную динамику клинико-иммунологических показателей в исследуемой группе детей в течение 4-летнего проспективного наблюдения с выявлением различных эндогенных и экзогенных факторов, влияющих на течение заболевания и его прогноз.
3. На основе полученных данных разработать клинико-иммунологические критерии оценки течения атопического дерматита у детей и выделить ранние прогностические признаки тяжелого, неблагоприятного течения заболевания и развития респираторной аллергии.
4. Создать математическую модель типов иммунного ответа при различных клинико-иммунологических вариантах течения атопического дерматита у детей раннего возраста.
5. Разработать принципы оптимизации тактики ведения детей с атопическим дерматитом на амбулаторном этапе.
Научная новизна работы.
Впервые предложено выделение различных клинико-иммуноло-гических вариантов течения АД у детей раннего возраста. Определены ранние клинические и иммунологические критерии неблагоприятных вариантов его течения.
Описаны особенности клеточных, гуморальных факторов иммунитета, элиминационных механизмов в процессе иммунного ответа у детей раннего возраста с атопическим дерматитом в зависимости от степени тяжести и клинико-иммунологических вариантов течения заболевания. Разработана математическая модель типов иммунного ответа при различных вариантах его течения.
Проведенные исследования позволили выявить и обосновать факторы риска тяжелого, неблагоприятного течения АД у детей раннего возраста, а также развития системных аллергических заболеваний у детей с атоническим дерматитом. Устранение этих факторов имеет большое значение как для повышения качества жизни пациентов, так и для профилактики развития тяжелых форм заболевания и инвалидизации.
Практическая значимость.
Выявление клинических и иммунологических особенностей различных вариантов течения АД позволяет использовать их для своевременной диагностики тяжелых форм и неблагоприятных вариантов течения заболевания и разработки индивидуального прогноза пациента. Результаты изучения полученных лабораторных данных дают основание для включения в план обследования детей с АД иммунологических и аллергологических методов обследования.
Предложен доступный в практическом здравоохранении набор иммунологических тестов для диагностики иммунных нарушений при различных вариантах атопического дерматита, дополняющий традиционные клинические исследования и повышающий возможности диагностики вариантов течения и прогнозирования исходов АД.
Разработаны принципы оптимизации тактики ведения детей раннего возраста с атопическим дерматитом на амбулаторном этапе.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Исходами иммунопатологического процесса, лежащего в основе формирования атопического дерматита у детей, являются не только выздоровление или хронизация кожных изменений, но и возможное развитие клинических симптомов респираторной аллергии.
2. Клинико-иммунологическими вариантами течения АД у детей раннего возраста являются:
• благоприятный (с положительной динамикой кожного процесса и без развития респираторной аллергии),
• неблагоприятный по динамике кожного процесса (независимо от развития респираторной аллергии),
• неблагоприятный по развитою респираторной аллергии (с развитием клинических симптомов респираторной аллергии независимо от динамики кожного процесса),
• абсолютно неблагоприятный (с отрицательной динамикой кожного процесса и развитием клинических симптомов респираторной аллергии).
3. Наиболее значимыми иммунологическими нарушениями, обусловливающими более тяжелое, неблагоприятное течение АД у детей раннего возраста, являются повышение уровня общего ^ и снижение уровня ^ в сыворотке крови, а также снижение содержания относительного и/или абсолютного количества CD 16+лимфоцитов.
Внедрение результатов исследования в практику.
Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам организации лечебно-профилактической помощи детям с атопическим дерматитом используются в поликлиническом отделении Детской городской клинической больницы № 1 г. Самара и в Самарском консультативно-диапюстическом центре для детей. Разработанный алгоритм первичной диагностики различных клинико-иммунологических вариантов течения АД у детей раннего возраста позволяет дифференцировать тактику их ведения на амбулаторном этапе. Результаты проведенного исследования включены в программу практических занятий и лекционного курса для интернов, ординаторов и врачей-педиатров на кафедре педиатрии ИПО СамГМУ, а также в программу занятий аллергошколы для пациентов с атопическим дерматитом и их родителей.
Апробация работы.
Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании кафедр госпитальной педиатрии, педиатрии ИПО и кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии СамГМУ 30.06.2004 года. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXI конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (Неаполь, 2002), 5-м конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (Москва, 2002), на международной конференции "Инфекции и Аллергия" (Гент, 2003), научно-практической конфе-
ренции, посвященной 10-летию самарского областного центра иммунопрофилактики (Самара, 2003), на аллергошколе Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (Дубровник, 2004).
Основные положения диссертации изложены в 8 научных работах, опубликованных в российских и международных изданиях, перечень которых приводится в заключительной части автореферата.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 54 таблицами, 17 рисунками и 1 схемой, содержит 1 клинический пример. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы "Клиническая характеристика больных, методы исследования и статистической обработки", собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 203 наименования, представленные 101 отечественным и 102 зарубежными источниками.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Представляемая работа проводилась на базе Самарского консультативно-диагностического центра для детей и Детской городской клинической больницы №1г. Самара (главный врач - д.м.н., профессор Т.И. Каганова) и Самарского консультативно-диагностического центра для детей (гл.врач - В. А. Калихман) в течение 6 лет с 1998 по 2003 г. В проспективное исследование были включены 80 детей (51 мальчик и 29 девочек) в возрасте от 6 мес до 3 лет с младенческой формой атопического дерматита различной степени тяжести заболевания. Диагноз атопического дерматита выставлялся на основании обязательных и дополнительных клинико-лабораторных критериев согласно рекомендациям научно-практической программы Союза Педиатров России "Атонический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика" (М., 2000). Для объективизации оценки степени тяжести атопического дермагата использовался индекс 8СОИАБ, разработанный Европейской рабочей группой и рекомендованный для использования Союзом Педиатров России (М.,2000).
Контрольную группу составили 10 практически здоровых детей. Кроме того, учитывая наличие большого количества сопутствующих заболеваний у детей с АД, в исследование была включена группа сравнения, состоящая из 20 детей с аналогичными сопутствующими состояниями, но без кожных проявлений и признаков атопии. Поскольку при проведении анализа показателей иммунного статуса у детей этих двух групп статистически значимых различий ни по одной переменной выявлено не было, с целью последующей оценки иммунного статуса детей с АД мы использовали объединенные данные контрольной группы и группы сравнения (30 детей без АД). Средний возраст обследованных детей достоверно не отличался в различных группах и составил 22,06±месяцев. Распределение детей из разных групп по полу также не отличалось и в среднем составило 62% мальчиков и 38% девочек.
Динамическое наблюдение за детьми с атопическим дерматигом продолжалось от 3,9 до 5,4 лет (средняя длительность наблюдения составила 49,3 9 ± 1,10 мес) с контрольными осмотрами пациентов 1 раз в 6 мес. Помимо оценки степени тяжести атопического дерматита и динамики кожных проявлений, на всех этапах наблюдения выявлялось развитие у пациентов клинических симптомов респираторной аллергии в виде аллергического ринита, конъюнктивита, трахеобронхита, поллиноза, бронхиальной астмы, которые были диагностированы в специализированных медицинских учреждениях при участии врачей-специалистов с использованием дополнительных лабораторных и инструментальных методов исследования).
Для решения поставленных задач, помимо общеклинических, нами использовались специальные методы исследования: аллергологические (сбор аллергологического анамнеза, определение аллерген-специфических IgE в сыворотке крови) и иммунологические (определение общего сывороточного IgE методом иммуноферментного анализа, оценка клеточных и гуморальных факторов иммунитета, определение уровня антител к хлами-диям и ЦМВ методом иммуноферментного анализа).
Исследование клеточного иммунитета проводилось путем иммуно-фенотипирования популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови методом лазерной проточной непрямой цитофлюориметрии (проточный цитометр "FACS-TRAK" фирмы Becton Dickenson, США; наборы реагентов для проточной цитометрии фирм Becton Dickenson, США и DACO,
Финляндия) с помощью моноклональных антител к их поверхностным дифференцировочным антигенам. Определяли относительное и абсолютное количество зрелыхТ-лимфоцитов (СБЗ+клетки), В-лимфоцитов (СБ19+клетки), Т-хелперов/индукторов (СБ4+клетки), Т-супрессоров/цитотоксических лимфоцитов (СБ8+клетки), натуральных киллеров (СБ16+клетки).
Уровень сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G исследовался в сыворотке крови методом простой радиальной иммунодиффузии по Mancini (Хаитов Р.М. и соавт., 1995).
Определение уровня общего IgE, а также содержания антител классов IgM и IgG к цитомегаловирусу и хламидиям {C. trachomatis и C.pneumoniae) проводилось иммуноферментным методом с использованием наборов реагентов фирм Вектор-Бест (Россия) и ORGENICS (Израиль).
Аллергологическое обследование (выявление содержания аллерген-специфических IgE в сыворотке крови) проводилось хемилюминесцентным методом (MAST CLA аллергенспецифическое исследование) с использованием реагентов и оборудования (CLA-1 люминометр) фирмы MEDLAND SYSTEMS (Нидерланды) и методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов ТОР-скрин и IMMUNODOT (CMG Laboratories, Швейцария).
Все представляемые исследования были проведены в условиях иммунологических лабораторий ОАО «Самарский диагностический центр» и АОЗТ «Лечебно-диагностический центр иммунологии и аллергологии».
Результаты исследования анализировались с применением современных методов параметрической и непараметрической статистики и обрабатывались на персональном компьютере IBM PC/AT - Pentium ГУ в среде Windows 2000 с использованием пакетов статистических программ "Statistica" фирмы StatSoft (США) и "Да-система" фирмы Контекст (Россия).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Первый этап проведенного исследования включал комплексное клиническое и иммунологическое обследование детей с атопическим дерматитом. В результате среднее значение показателя SCORAD у них составило 38,47±6,81. У 29% пациентов диагностирована легкая степень тяжести заболевания, у 41 % - средне-тяжелая, у 30% - тяжелая. При этом
легкое течение АД с одинаковой частотой встречалось как у мальчиков, так и у девочек; средне-тяжелое течение чаще выявлялось у девочек по сравнению с мальчиками; а тяжелое течение несколько чаще отмечалось у мальчиков, чем у девочек.
При анализе сопутствующих заболеваний и патологических синдромов наиболее часто у детей с АД выявлялись патология ЖКТ (у 99 % детей), инфекции и глистные инвазии (у 78%), перинатальная патология ЦНС (у 50%), лимфопролиферативный синдром (у 41%). Кроме того, уже к началу наблюдения, т.е. в раннем детском возрасте, у 22,5% детей с АД выявлялись различные клинические симптомы респираторной аллергии (у 3,8% -поллиноз, у 13,8% - бронхиальная астма, у 15,0% - аллергический ринит).
Результаты проведенного нами аллергологического обследования подтвердили данные большинства исследователей о преобладании у детей с АД сенсибилизации к пищевым, бытовым и эпидермальным аллергенам. В то же время, наши результаты свидетельствуют о возрастании роли ингаляционных аллергенов в сенсибилизации детей раннего возраста, что, вероятно, и является причиной более раннего развития у них респираторных аллергических заболеваний. Так, пищевая сенсибилизация у обследованных нами пациентов выявлялась в 71,3% случаев, эпидермальная - в 48,8%, бытовая -в 45,0%, пыльцевая - в 31,3%, грибковая - в 22,5% случаев.
Анализируя результаты проведенного иммунологического обследования, мы выявили достоверное снижение уровня 1§Л в крови детей с АД (р<0,05), а также значительное увеличение уровня общего 1§Е в сыворотке крови (р<0,001). В то же время, наши исследования не подтвердили имеющиеся в литературе данные о значительном изменении относительного и абсолютного количества в периферической крови детей с АД различных субпопуляций Т-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса.
Оценивая влияние различных эндогенных и экзогенных факторов на риск формирования атонического дерматита и степень его тяжести, мы установили, что отягощенный наследственный анамнез выявлялся у 87,5% детей с АД; раннее введение в рацион ребенка высокоаллергенных продуктов (коровье молоко, яйцо, рыба, соя) - у 93,8%; наличие животных в семье в течение первого года жизни ребенка - у 71,3%; курение в семье - у 53,8%;
перинатальная патология ЦНС -у 50,0%; осложненное течение беременности -у 23,8% детей с АД.
Проведенный нами детерминационный анализ (табл. 1) показал, что отягощенный наследственный анамнез и контакт с эпидермальными аллергенами на первом году жизни ребенка являются самыми важными предик-торными факторами, влияющими как на риск формирования АД, так и на последующую тяжесть его течения. Наличие сильных пищевых аллергенов в рационе ребенка в первые 6 месяцев его жизни и курение в семье также играют важную роль в формировании АД, но значительно в меньшей степени влияют на степень тяжести заболевания.
Таблица 1
Детерминационный анализ взаимосвязи атопического дерматита с предикторными факторами
Детерминации Объясняющие признаки Характеристики детерминаций
Предикторные факторы ГО вд £пр 1вд
1 Отягощенный наследственный анамнез 0,89 0,88 79 70
2 Контакт с эпидермальными аллергенами на 1 году жизни 0,86 0,71 66 57
3 Наличие сильных пищевых аллергенов в рационе в первые 6 мес жизни 0,80 0,94 94 75
4 Курение в семье 0,75 0,54 57 43
5 Осложнённое течение беременности 0,43 0,13 23 10
Суммарные характеристики системы детерминаций 0,78 1,00 110 80
Пороги 0<=ПЗ<=10<=ВД<=1
Объясняемый признак: Да ("Наличие АД"); объём: 80
Обращает на себя внимание высокая распространенность этих факторов в семьях обследованных пациентов (наличие сильных пищевых аллергенов в рационе ребенка - в 94% случаев, контакт с животными - в 71%, курение в семье - в 54%), что свидетельствует о низкой информированности
родителей о факторах, предрасполагающих к развитию и тяжелому течению АД у детей.
При оценке влияния различных сопутствующих заболеваний на степень тяжести АД было обнаружено, что инфицирование хламидиями, заболевания системы пищеварения и гельминтозы способствуют усилению тяжести его течения (р<0,05). Следовательно, с целью профилактики тяжелого течения заболевания всем детям с АД целесообразно как можно более раннее проведение обследования для выявления этих сопутствующих заболеваний и их лечение.
В ходе исследования мы обратили внимание на наличие очень выраженной зависимости между возрастом дебюта АД и степенью тяжести заболевания. Оказалось, что чем раньше появляются у ребенка клинические симптомы АД, тем больше риск формирования у него тяжелого течения заболевания (р=0,006).
Средний возраст окончания грудного вскармливания обследованных детей составил 4,7±0,2 мес, что фактически совпадает с дебютом атопического дерматита (средний возраст начала клинических проявлений АД равен 4,4±0,3 мес). Таким образом, раннее окончание грудного вскармливания является одним из факторов риска развития атопического дерматита у детей с генетической предрасположенностью.
Проведенный анализ показал, что по мере уменьшения продолжительности грудного вскармливания увеличивается не только вероятность формирования АД, но и с высокой степенью статистической значимости отмечается нарастание степени тяжести заболевания. Эта взаимосвязь описывается классической логит-регрессионной моделью (рис. 1).
Как следует из полученной модели, вероятность формирования тяжелого течения АД возрастает от минимальной при окончании грудного вскармливания в 12 месяцев до 90% вероятности при окончании грудного вскармливания в 1-2 месяца. Таким образом, совершенно очевидно, что увеличение продолжительности грудного вскармливания позволяет снизить риск формирования атопического дерматита у детей, особенно тяжелых его форм.
Модель Логит регрессия у=ехр(2,6+(-0157)*Х)/(1+ехр(216+(-0,57)**))
Хг=11,4, р=0,001
*1,0 I--------
ш 001-----------_
2 4 6 В 10
Продолжительность грудного вскармливания, месяцы
Рис.1. Логит-регрессионная модель взаимосвязи длительности грудного вскармливания стяжестью АД (0—АД лёгкий, 1—АД тяжёлый)
Анализируя результаты проведенного аллергологического исследования, мы доказали, что характер сенсибилизации влияет на степень тяжести АД. Наиболее важную роль в формировании тяжелых форм АД у детей раннего возраста играют ингаляционные - грибковые, пыльцевые, бытовые и эпидермальные - аллергены (р=0,009), а также некоторые пищевые аллергены - говядина, картофель, рожь (р=0,02). Следовательно, определение спектра причинно-значимых аллергенов у детей раннего возраста с АД имеет важное значение как для прогнозирования тяжести течения заболевания, так и для оптимизации мер, направленных на первичную и вторичную профилактику АД у детей.
При оценке показателей клеточных, гуморальных факторов иммунитета, элиминационных механизмов в ходе иммунных реакций удетей с разной
степенью тяжести АД мы обратили внимание на зависимость тяжести течения заболевания от выраженности иммунологических нарушений, наиболее значимыми из которых являются повышение уровня общего ^Е выше 300 МЕд/мл и снижение уровня 1&Л ниже 0.8 г/л в сыворотке крови, а также снижение относительного и/или абсолютного количества СБ 16+лимфоцитов в периферической крови ниже 8%.
Второй этап проведенного нами исследования заключался в изучении возрастной динамики клинических симптомов у детей с АД с выявлением различных эндогенных и экзогенных факторов, влияющих на течение заболевания и его прогноз. В связи с этим мы продолжили наблюдение за пациентами основной группы в течение 4 лет (средняя продолжительность составила 49,39+2,60 мес). Заключительное обследование было проведено 72 пациентам (48 мальчикам и 24 девочкам), средний возраст которых к этому моменту составил 72,28+3,58 мес.
Среднее значение показателя 8СОИЛБ у детей с АД в конце наблю-'дения составило 26,97+5,02 и оказалось достоверно ниже среднего значения этого индекса у детей обследуемой группы в начале наблюдения, что свидетельствует об уменьшении общей выраженности клинических симптомов заболевания (рис. 2).
К концу наблюдения у 29% детей диагностирована легкая степень тяжести АД, у 38% - средне-тяжелая, у 18% - тяжелая. Кроме того, у 15% пациентов мы констатировали отсутствие каких-либо клинических симптомов со стороны кожных покровов в течение как минимум 3 лет, то есть клиническое выздоровление.
В то же время, к концу периода наблюдения изменился характер распределения тяжести течения АД в зависимости от пола ребенка: исчезновение клинических симптомов и средне-тяжелое течение заболевания с одинаковой частотой встречалось как у мальчиков, так и у девочек, легкое течение в 2 раза чаще выявлялось у девочек по сравнению с мальчиками, а тяжелое течение АД в 2,7 раза чаще отмечалось у мальчиков, чем у девочек. Мы обратили внимание на то, что и в раннем возрасте у мальчиков АД протекает несколько тяжелее, чем у девочек, однако в дошкольном возрас ге зависимость степени тяжести АД от пола становится статистически значимой (р<0,05). Таким образом, принадлежность к мужскому полу является одним из факторов, предрасполагающих к более тяжелому течению АД у детей дошкольного возраста.
В соответствии с современной концепцией т.н. "аллергического марша" мы оценивали риск формирования респираторных аллергических заболеваний у детей с АД. У 68% обследованных пациентов, независимо от динамики кожного процесса, в течение наблюдаемого периода появились клинические симптомы респираторной аллергии.
Средний возраст дебюта респираторной аллергии у детей с АД составил 29,8±3,9 мес, у подавляющего большинства наблюдаемых (82%) эти симптомы впервые появились между 23-м и 45-м мес, т.е. на 3-м - 4-м году жизни. Необходимо отмстить, что наиболее значимая реализация респираторной аллергии у детей с атопическим дерматитом происходит в возрасте 24-36 мес (2-3 года) в виде аллергического ринита, к 48 мес (4 года) наиболее часто дебютирует бронхиальная астма, тогда как частота появления клинических симтомов поллиноза постепенно нарастает в возрастном интервале от 24 до 72 мес, т.е. в возрасте от 2 до 6 лет.
В соответствии с этим, мы предлагаем рассматривать в качестве исходов иммунопатологического процесса, лежащего в основе формирования АД у детей, не только динамику поражения кожи, но и возможное развитее
системного атопического заболевания с различными респираторными проявлениями. По данным нашего исследования, у 15% детей с АД наступило выздоровление, у 85% сохранились клинические проявления заболевания, при этом у 60% всех обследованных детей появились клинические симптомы респираторной аллергии.
Таким образом, подводя итоги 4-летнего наблюдения за детьми раннего возраста с АД, в зависимости от наблюдаемых нами клинических исходов заболевания и соответствующих им иммунологических нарушений, мы выделили 4 клинико-иммунологических варианта его течения:
1. Благоприятный (клинически характеризуется положительной динамикой кожного процесса и отсутствием развития респираторной аллергии, иммунологически - отсутствием статистически значимых изменений со стороны показателей клеточного и гуморального иммунитета, за исключением незначительного повышения уровня общего 1§Б в сыворотке крови);
2. Неблагоприятный по динамике кожного процесса (без развития респираторной аллергии, со снижением относительного количества СБ 16+ лимфоцитов, уровней 1§А, ^в и ЦИК, а также повышением уровня общего 1§Б в сыворотке крови);
3. Неблагоприятный по развитию респираторной аллергии (с развитием клинических симптомов респираторной аллергии независимо от динамики кожного процесса, снижением относительного количества СБ 16+ лимфоцитов и повышением уровня общего 1§Б в сыворотке крови при близких к нормальным значениям уровнях иммуноглобулинов А, М и в);
4. Абсолютно неблагоприятный (с отрицательной динамикой кожного процесса и развитием клинических симптомов респираторной аллергии, снижением в крови относительного количества СБ 16+ лимфоцитов, уровней 1§А, 1§М, ^в, ЦИК и значительным повышением уровня общего 1§Б в сыворотке крови.
Распределение детей с различными клинико-иммунологическими вариантами течения АД в наблюдаемой нами группе представлено на рис. 3.
34%
19%
□ Благоприятный
26% кожного процесса
В Абсолютно неблагоприятный
□ Неблагоприятный но динамике
□ Неблагоприятный по развитию
21%
респираторной аллергии
Рис. 3. Распределение клинико- иммунологических вариантов течения атопического дерматита у детей раннегоовозраста
Комплексное статистическое исследование всех определяемых иммунологических показателей с применением дискриминантного, кластерного и факторного анализов позволило нам описать 2 различных типа иммунного ответа (ТИО) у детей с а топическим дерматитом, отличающихся диаметрально противоположными отклонениями значений СБ 19+, СБ4+, СБ8+, СБ 16+ лимфоцитов, ИРИ. При этом с высокой степенью статистической значимости установлено, что удетей с ТИО 1 чаще, чем у детей с ТИО2, развиваются неблагоприятный по динамике кожного процесса и абсолютно неблагоприятный варианты течения заболевания. Разработанная нами дискрими-нантная модель позволяет, используя математическую формулу, определить тип иммунного гомеостаза ребенка с АД, что дает возможность не только составить представление о состоянии его иммунной системы, но и делать прогноз о возможности формирования различных вариантов течения АД, т.е. прогнозировать исходы заболевания.
Выделение представленных клинико-иммунологических вариантов течения АД у детей раннего возраста позволило нам оценить влияние различных эндогенных и экзогенных факторов на течение заболевания и его исходы.
Оказалось, что такие факторы, как дебют АД, возраст окончания грудного вскармливания, наличие сильных пищевых аллергенов в рационе в первые 6 месяцев жизни ребенка, достоверно не влияют на формирование у детей различных клинико-иммунологических вариантов течения заболевания, т.е. на его исходы.
В то же время на риск развития у ребенка неблагоприятного по динамике кожного процесса варианта течения АД в большей степени влияют такие факторы, как мужской полребенка (р<0,05), исходно тяжелоетечение заболевания (р<0,05), а также наличиеу ребенка патологии ЖКТ и глистных инвазий (р<0,01).
Вероятность формирования неблагоприятного по развитию респираторной аллергии варианта течения АД значительно увеличивается при отягощенном наследственном анамнезе (р<0,001), курении в семье после рождения ребенка (р<0,001), постоянном или повторяющемся контакте ребенка с животными на 1-м году жизни (р<0,01), при инфицировании хламидиями (р<0,01), а также при наличии сенсибилизации ребенка к любой группе ингаляционных аллергенов в раннем возрасте (р<0,05).
Наконец, вероятность развития у ребенка абсолютно неблагоприятного варианта течения АД повышается при принадлежности его к мужскому полу (р<0,05), исходно тяжелом течении заболевания (р<0,05), при контакте ребенка с животными на 1-м году жизни (р<0,01), при обнаружении у него пыльцевой сенсибилизации в раннем возрасте (р<0,01).
Выявление достоверных факторов риска формирования АД, тяжелого и/или неблагоприятного течения заболевания и развития "аллергического марша" дает возможность разработать новые подходы к его профилактике и лечению, целью которого является не только устранение или уменьшение кожных проявлений, но и предотвращение последующего развития атонии.
Мы предлагаем алгоритм первичной диагностики и определения тактики ведения детей раннего возраста с различными клинико-иммунологи-ческими вариантами течения АД (схема).
Полученные нами результаты имеют научное и практическое значение, поскольку способствуют пониманию участия иммунной системы в развитии и поддержании процесса аллергического воспаления в коже при атопи-ческом дерматите, целесообразности проведения иммунокорригирующей терапии больным АД а также свидетельствуют о необходимости разработки официальных показаний к иммунокоррекции и методик ее проведения у детей раннего возраста с АД. Результаты проведенного исследования дают основания полагать, что именно с позиций клинической иммунологии будут существенно расширены возможности лечения и профилактики аллергических заболеваний у детей.
Схема
Алгоритм первичной диагностики и определения тактики ведения детей раннего возраста с различными клииико-иммунологическими вариантами течения атонического дерматита.
Прогностически неблагоприятные признаки
выводы
1. У детей раннего возраста с атоническим дерматитом с увеличением возраста отмечается общая тенденция к снижению тяжести течения заболевания. Полное исчезновение клинических симптомов поражения кожи наблюдается у 15% пациентов. У части детей (40%) степень тяжести заболевания с возрастом увеличивается, у 60% развиваются клинические симптомы респираторной аллергии.
2. Основными клинико-иммунологическими вариантами течения атопи-ческого дерматита у детей раннего возраста являются благоприятный, неблагоприятный по динамике кожного процесса, неблагоприятный по развитию респираторной аллергии, абсолютно неблагоприятный. Эти варианты характеризуются различными особенностями функционирования иммунной системы.
3. Наиболее значимыми иммунологическими нарушениями, обусловливающими более тяжелое, неблагоприятное течение атопического дерматита у детей раннего возраста, являются повышение уровня общего 1§Б (более 300 МЕд/мл) и снижение уровня 1§А (менее 0,8 г/л) в сьгеоротке крови, снижение относительного количества СБ 16+лимфоцитов (ниже 8%).
4. Дискриминантный анализ и созданные на его основе математические модели позволяют выделить группу детей с атопическим дерматитом, имеющих высокий риск неблагоприятного течения заболевания и развития респираторной аллергии.
5. Выделение предложенных нами клинико-иммунологических вариантов течения атопического дерматита позволит оптимизировать индивидуальную тактику ведения детей раннего возраста с атопическим дерматитом на амбулаторном этапе: своевременно использовать в комплексном обследовании аллергологические и иммунологические методы, уменьшить влияние факторов риска неблагоприятного течения заболевания, рационализировать тактику наружной терапии, реализовать принцип совместного ведения больного ребенка врачом и родителями пациента.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки индивидуального прогноза пациента рекомендуется раннее выявление факторов риска тяжелого, неблагоприятного течения атопи-ческого дерматита у детей раннего возраста.
2. С целью уточнения клинико-иммунологического варианта течения атопи-ческого дерматита у детей раннего возраста и выявления группы риска по развитию тяжелого, неблагоприятного течения заболевания целесообразно использовать следующий комплекс показателей: индекс БСОИАБ, уровни общего 1§Е, ЦИК в сыворотке, абсолютного и относительного количества СБ 16+лимфоцитов в периферической крови.
3. Необходимо обязательное проведение комплексного клинического, инструментального и лабораторного обследования пациентов с атопическим дерматитом для выявления сопутствующих заболеваний (наибольшее внимание следует уделить выявлению патологии ЖКТ, тельминтозов, инфицированию хламидиями) и их лечения. Детям с неблагоприятными клинико-иммунологическими вариантами течения атопического дерматита целесообразно проведение комплексной оценки иммунного статуса с последующим наблюдением и лечением у иммунолога.
4. Рекомендуется раннее проведите аллергологического обследования детям с неблагоприятными клинико-иммунологическими вариантами с целью определения спектра сенсибилизации, разработки индивидуальной программы элиминационных мероприятий, а также для прогнозирования риска развития респираторной аллергии.
5. Для профилактики формирования атопического дерматита у детей с наследственной предрасположенностью, а также тяжелого, неблагоприятного его течения и реализации "аллергического марша" необходимо внедрение в практику лечебно-профилактических учреждений аллер-гошкол для детей с атопическим дерматитом и их родителей, а также образовательных программ по аллергологии для врачей (педиатров, дерматологов, пульмонологов, врачей общей практики) на циклах тематического усовершенствования.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Мигачева Н.Б., Суздалъцева Т.В., Макарова Т.В., Белоусова М.В. Атопический дерматит или нейродермит? / Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. трудов 1-й Национальной конф.РААКИ.-Москва, 1997.-С.101.
2. MigachevaN, Suzdaltseva Т., Makarova T.,KuznetsovS. Atopic dermatitis or neurodermitis? / Abstracts 4-th Int. Symp.on Clinical Immunology. -Amsterdam, 1997.-P.21.
3. Мигачева Н.Б., Суздальцева Т.В., Макарова Т.В. Иммунологические аспекты пищевой аллергии // Russian Journal of Immunology. - 1999. -Vol.4,Suppl.l.-P.121.
4. Migacheva N. The role ofnatural killers in the immunopathogenesis ofatopic dermatitis in children// Allergy. -2002. -Vol.57, SuppL73.-P.302.
5. Мигачева Н.Б. Иммунопатогенетические аспекты атопического дерматита у детей / Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. трудов 5-го Конгресса РААКИ. -Москва, 2002.-С.566.
6. Мигачева Н.Б., Каганова Т.Н. Роль образовательных программ в педиатрической практике / Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения: Сб. статей, жюв. 20-летию института последипломного образования СамГМУ. - Самара, 2003. - С.57-59.
7. Migacheva N. Chronic Chlamydia infection and the development ofasthma in atopic dermatitis children / Infections and allergy: EAACI-Section E.N.T. Meeting.-Ghent,2003.~P.15.
8. Мигачева Н.Б., Жетков А.В., Каганова Т.И. Влияние спектра сенсибилизации на степень тяжести атопического дерматита у детей раннего возраста // Казанский Медицинский Журнал. - 2004. - №6. - С.441-444.
Лицензия ПД 7-0112 от 28.02.2001
Подписано в печать 22.10.2004 Бумага офсетная. Формат60х84 1/16 Гарнитура "Times". Печать оперативная. Усл.печ.л.1,44. Тираж 100 экз. Заказ № 5458.
ЩЧ Отпечатано в ООО "НТЦ" НПир 443096, Самара, ул. Мичурина, 58 E-mail: ntc@samtel.ru Web-сайт: www.ntc-samara.ru
1218 4 1
í
РНБ Русский фонд
2005-4 21362
Оглавление диссертации Мигачева, Наталья Бегиевна :: 2004 :: Самара
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ, ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ В
ТЕКСТЕ ДИССЕРТАЦИИ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Распространенность и факторы риска развития атопического дерматита у детей.
1.2. Иммунопатогенез атопического дерматита: клеточные, гуморальные факторы иммунитета, элиминационные механизмы в ходе иммунных реакций.
1.3. Исходы и современные подходы к лечению атопического дерматита у детей: возможности фармакотерапии и иммунокоррекции.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ
2.1. Общая характеристика обследованных групп.
2.2. Методы исследования
2.3. Методы статистической обработки результатов исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Клиническая характеристика и результаты стартовых лабораторных исследований детей обследованных групп.
3.2. Оценка влияния различных эндогенных и экзогенных факторов на риск формирования атопического дерматита и степень его тяжести.
3.3. Результаты длительного наблюдения за детьми с атопическим дерматитом. Исходы и варианты течения атопического дерматита.
3.4. Математический анализ состояния системы иммунитета у детей с различными клинико-иммунологическими вариантами течения атопического дерматита.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Мигачева, Наталья Бегиевна, автореферат
Актуальность проблемы.
Атопический дерматит занимает ведущее место в структуре детской заболеваемости, являясь самым распространенным аллергическим заболеванием у детей раннего возраста. По данным разных авторов, 5-20% населения страдает этим заболеванием, а в экологически неблагоприятных регионах этот показатель увеличивается до 28%.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в понимании механизмов атопии и создание высокоэффективных лекарственных препаратов, во всех странах мира распространенность АД продолжает расти. Более того, все чаще встречаются более тяжелые формы заболевания, торпидные к традиционным методам терапии и приводящие к инвалидизации. Являясь хроническим заболеванием, сопровождающимся выраженным кожным зудом, АД значительно ухудшает все аспекты качества жизни самих пациентов и ухаживающих за ними лиц.
Атопическим дерматитом страдают как взрослые, так и дети, однако более чем у 80% пациентов заболевание развивается в раннем детском возрасте. У 40-60% больных симптомы могут сохраняться в течение всей жизни. Кроме того, у 30-50% детей, страдающих АД, в последующем развиваются клинические симптомы респираторной аллергии, в т.ч. бронхиальной астмы.
АД - заболевание, охватывающее сферу деятельности врачей различных специальностей (дерматологов, аллергологов-иммунологов, педиатров), между которыми до сих пор существуют разногласия, касающиеся терминологии АД, диагностических критериев, механизмов развития, а также терапевтических подходов. Поэтому в позиционных российских согласительных документах по атопическому дерматиту подчеркивается, что вопросы классификации, переоценка клинической значимости различных клинико-лабораторных признаков в диагностике АД, определение роли иммунологических нарушений в развитии поражения кожи, а также создание эффективных лечебно-профилактических программ, являются приоритетными направлениями в изучении проблемы АД в целом.
Исходя из изложенного, представляется актуальным провести комплексный анализ клинических, функциональных и иммунологических показателей у детей раннего возраста с АД, факторов риска развития и неблагоприятного течения заболевания для разработки и усовершенствования лечебных и профилактических мероприятий, позволяющих снизить заболеваемость и улучшить качество жизни детей с атопическим дерматитом.
Цель исследования: оптимизация татиА^ведения дете/раннео вораста с атопическим дерматитом и снижение риска развития них системных аллергических заболеваний на основании выделения клинико-иммунологических вариантов и определения факторов риска неблагоприятного течения заболевания.
Задачи исследования:
1. Провести клиническое обследование и оценить показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей раннего возраста с атопическим дерматитом в зависимости от степени тяжести заболевания.
2. Изучить возрастную динамику клинико-иммунологических показателей в исследуемой группе детей в течение 4-летнего проспективного наблюдения с выявлением различных эндогенных и экзогенных факторов, влияющих на течение заболевания и его прогноз. иммунологических нарушений в развитии поражения кожи, а также создание эффективных лечебно-профилактических программ, являются приоритетными направлениями в изучении проблемы АД в целом.
Исходя из изложенного, представляется актуальным провести комплексный анализ клинических, функциональных и иммунологических показателей у детей раннего возраста с АД, факторов риска развития и неблагоприятного течения заболевания для разработки и усовершенствования лечебных и профилактических мероприятий, позволяющих снизить заболеваемость и улучшить качество жизни детей с атопическим дерматитом.
Цель исследования: оптимизация тактики ведения детей раннего возраста с атопическим дерматитом и снижение риска развития у них системных аллергических заболеваний на основании выделения клинико-иммунологических вариантов и определения факторов риска неблагоприятного течения заболевания.
Задачи исследования:
1. Провести клиническое обследование и оценить показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей раннего возраста с атопическим дерматитом в зависимости от степени тяжести заболевания.
2. Изучить возрастную динамику клинико-иммунологических показателей в исследуемой группе детей в течение 4-летнего проспективного наблюдения с выявлением различных эндогенных и экзогенных факторов, влияющих на течение заболевания и его прогноз.
3. На основе полученных данных разработать клинико-иммунологические критерии оценки течения атопического дерматита у детей и выделить ранние прогностические признаки тяжелого, неблагоприятного течения заболевания и развития респираторной аллергии.
4. Создать математическую модель типов иммунного ответа при различных клинико-иммунологических вариантах течения атопического дерматита у детей раннего возраста.
5. Разработать принципы оптимизации тактики ведения детей с атопическим дерматитом на амбулаторном этапе.
Научная новизна.
Впервые предложено выделение различных клинико-иммунологических вариантов течения АД у детей раннего возраста. Определены ранние клинические и иммунологические критерии неблагоприятных вариантов его течения.
Описаны особенности клеточных, гуморальных факторов иммунитета, элиминационных механизмов в процессе иммунного ответа у детей раннего возраста с атопическим дерматитом в зависимости от степени тяжести и клинико-иммунологических вариантов течения заболевания. Разработана математическая модель типов иммунного ответа при различных вариантах его течения.
Проведенные исследования позволили выявить и обосновать факторы риска тяжелого, неблагоприятного течения АД у детей раннего возраста, а таюке развития системных аллергических заболеваний у детей с атопическим дерматитом. Устранение этих факторов имеет большое значение как для повышения качества жизни пациентов, так и для профилактики развития тяжелых форм заболевания и инвалидизациии.
Научно-практическая значимость работы.
Выявление клинических и иммунологических особенностей различных вариантов течения АД позволяет использовать их для своевременной диагностики тяжелых форм и неблагоприятных вариантов течения заболевания и разработки индивидуального прогноза пациента. Результаты изучения полученных лабораторных данных дают основание для включения в план обследования детей с АД иммунологических и аллергологических методов обследования.
Предложен доступный в практическом здравоохранении набор иммунологических тестов для диагностики иммунных нарушений при различных вариантах АД, дополняющих традиционные клинические исследования и повышающий возможности диагностики вариантов течения и прогнозирования исходов АД.
Разработаны принципы оптимизации тактики ведения детей раннего возраста с атопическим дерматитом на амбулаторном этапе.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 54 таблицами, 17 рисунками и 1 схемой, содержит 1 клинический пример. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика больных, методы исследования и статистической обработки», собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 203 наименования, представленные 101 отечественным и 102 зарубежными источниками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические варианты течения атопического дерматита у детей раннего возраста"
ВЫВОДЫ
1. С увеличением возраста детей с АД отмечается общая тенденция к снижению тяжести течения заболевания. Полное исчезновение клинических симптомов поражения кожи наблюдается у 15% пациентов. В то же время у 40% детей раннего возраста с АД степень тяжести заболевания с возрастом увеличивается, у 60% развиваются клинические симптомы респираторной аллергии.
2. Основными клинико-иммунологическими вариантами течения АД у детей раннего возраста являются благоприятный, неблагоприятный по динамике кожного процесса, неблагоприятный по развитию респираторной аллергии, абсолютно неблагоприятный. Эти варианты характеризуются различными особенностями функционирования иммунной системы.
3. Наиболее значимыми иммунологическими нарушениями, обуславливающими более тяжелое, неблагоприятное течение АД у детей раннего возраста, являются следующие: повышение уровня общего в сыворотке крови (более 300 МЕд/мл), снижение относительного количества СБ 16+лимфоцитов (ниже 8%), снижение уровня ^А в сыворотке крови (ниже 0,8 г/л).
4. Дискриминантный анализ и созданные на его основе математические модели позволяют выделить группу детей с АД, имеющих высокий риск его неблагоприятного течения и развития респираторной аллергии.
5. Выделение предложенных нами клинико-иммунологических вариантов течения атопического дерматита позволит оптимизировать индивидуальную тактику ведения детей раннего возраста с АД на амбулаторном этапе: своевременно использовать в комплексном обследовании аллергологические и иммунологические методы, уменьшить влияние факторов риска неблагоприятного течения заболевания, рационализировать тактику наружной терапии, реализовать принцип совместного ведения больного ребенка врачом и родителями пациента.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Раннее выявление факторов риска тяжелого, неблагоприятного течения атопического дерматита у детей раннего возраста с целью оценки индивидуального прогноза пациента.
2. С целью уточнения клинико-иммунологического варианта течения АД у детей раннего возраста и выявлению группы риска по развитию тяжелого, неблагоприятного течения заболевания целесообразно использовать следующий комплекс показателей: индекс БСОКАХ), уровень 1§А, 1§0, общего ^Е, ЦИК, относительное количество С016+ лимфоцитов.
3. Обязательное проведение комплексного клинического, инструментального и лабораторного обследования для выявления сопутствующих заболеваний (наибольшее внимание следует уделить выявлению патологии ЖКТ, инвазий, инфицированию хламидиями) и их коррекции. Детям с неблагоприятными клинико-иммунологическими вариантами течения АД целесообразно проведение комплексного иммунологического обследования с последующей разработкой индивидуальной иммунокорригирующей программы.
4. Рекомендуется раннее проведение аллергологического обследования детям с неблагоприятными клинико-иммунологическими вариантами с целью определения спектра сенсибилизации, разработки индивидуальной программы элиминационных мероприятий, а также для прогнозирования риска развития респираторной аллергии.
5. С целью профилактики формирования АД у детей с наследственной предрасположенностью, а также тяжелого, неблагоприятного его течения и реализации «аллергического марша» необходимо внедрение в практику лечебно-профилактических учреждений аллергошкол для детей с атопическим дерматитом и их родителей, а также образовательных программ по аллергологии для врачей (педиатров, дерматологов, врачей общей практики) на циклах усовершенствования.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Мигачева, Наталья Бегиевна
1. Авдеенко Н.В. Экологические факторы и аллергия у детей: Автореф. докт. дис. М., 1989. 26 с.
2. Айвазян С.А., Мхитарян B.C. Прикладная статистика и основы эконометрики. -М.: ЮНИТИ, 1998. 122 с.
3. Аллергические болезни у детей / Под ред. М.Я.Студеникина, И.И. Балаболкина. М., 1998. - 350 с.
4. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей / Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. М., 2002. - 190с.
5. Балаболкин И.И., Ефимова A.A., Авдеенко Н.В. и соавт. Влияние экологических факторов на распространенность и течение аллергических болезней у детей // Иммунология. 1991. № 4. - С. 34-37.
6. Балаболкин И.И. Проблема аллергии в педиатрии // Рос. пед. журнал. -1998. №2. — С.49-51.
7. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999.-230 с.
8. Балаболкин И.И., Цветкова ЕА. и др. Опыт применения препарата Рузам в лечении атопического дерматита у детей // Материалы Международного Конгресса по атопическому дерматиту, Екатеринбург, 2000. 214 с.
9. Борисова A.M., Лактионова Л.В., Сетдикова Н.Х. Опыт клинического применения полиоксидония при вторичных иммунодефицитах // International Journal of Immunorehabilitation.- 1998. № 10. - C.100-108.
10. Боровиков В.П. Боровиков И.П. Statistica статистический анализ и обработка данных в среде Windows. - М.: Информационно-издательский дом «Филинъ». 1997. - 608 с.
11. Васильева С.А., Ефремова Е.Е., Савенко ТА. и др. Циркулирующие комплексы плазменного фибронектина фибронектин-фибрин - при некоторых заболеваниях человека // Тер. архив. - 1994.- №2.- С. 63-66.
12. Вельтищев Ю.Е., Святкина О.Б. Атопическая аллергия у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. №1. - С. 4-10.
13. Воронцов И.М. Диетология развития важнейший компонент профилактической педиатрии и в аллергологии детства // Педиатрия. -1997. №3;- С. 57-61.
14. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ: М., Практика. 1999.-459 с.
15. Горланов И:А. Иммуноэндокринологическая характеристика детей, страдающих аллергодерматозами (экзема, нейродермит): Автореф. дис. д-ра мед. наук.-СПб., 1996. 30 с.
16. Гущин И.О. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.- М., 1998. 252 с.
17. Гущин И.С. Контроль глюкокортикостероидами клеточных функций в аллергическом ответе // International Journal of Immunorehabilitation.- 1999: №11.- С. 108-116
18. Дигилова Н.Д. Показатели гуморального иммунитета и некоторых интерлейкинов при атопическом дерматите у детей Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1999. - 24с.
19. Димиева Г.М. Особенности цитокинового и иммунокомплексного механизмов, регуляции содержания IgE у больных атопическим дерматитом- Автореф. дисс. канд. мед. наук. М;, 1999. 24с.
20. Дранник Г.Н, Романенко A.M., Ена Я.М. Биологические свойства и клиническая? значимость плазменного фибронектина // Врач. дело. 1988. №3.- С. 102-106.
21. Зверькова Ф.А. Болезни кожи у детей. С-Пб изд-во, 1994. - 235 с.
22. Зиборов Ю.И., Назаров П.Г., Лаврова Т.Р. Функциональная активность иммунорегулирующих клеток при хронических неспецифических заболеваниях легких // Тер. архив. 1984. №3.- С. 74-78.
23. Ильина Н.И., Сидоренко И.В., Сенкевич Н.Ю., Белевский A.C. Организация и проведение занятий в аллергошколе. Метод, рекомендации. М., 1998. 22 с.
24. Иммунологические методы / Под ред. Г.Фримеля.: Пер. с нем.- М., 1987. 80с.
25. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова.- М., 1993. 305 с.
26. Керимова A.C., Кубанова A.A., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. Лейкинферон в лечении атопического дерматита // Вестн. дерматол. венерол. 1991. № 6.- С.8-11.
27. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов // Russian Journal of Immunology. 1999. №3.- С. 237-241.
28. Клиническая аллергология / Под ред Р.М.Хаитова. М: «МЕДпресс-информ», 2002.
29. Клиническая иммунология : Рук. для врачей / Под ред. Акад. РАМН Е.И.Соколова.- М., 1998.- 272 с.
30. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии // Итоги науки и техники. Иммунология.-М., 1991.- 220 с.
31. Козупица Г.С. Проблема здорового образа жизни в профессиональной подготовке врача // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2002. №2. - С.39-41.
32. Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии / Практическое руководство для врачей. М.: Медицина для всех, 2001. - 240с.
33. Кочергин Н.Г. Атопический дерматит. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998. №5.- С. 59-64.
34. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. и др. Коррекция вторичных иммунодефицитов и цитопений // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр.- М., 1997. -С.482.
35. Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Тимус, иммунодефицита, иммунокоррекция // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр.- М., 1997.- С.113-120.
36. Макроносова М.Ф., Максимова A.B. Значение колонизации кожи St. Aureus для дифференцифльной диагностики атопического дерматита // РМЖ. 1997. №5.- С. 37-39.
37. Макроносова М.А. Влияние Staphylococcus aureus на течение атопического дерматита // Аллергология. 2003. №1. - С. 46-51.
38. Малиновская В.В. Новый комплексный препарат Виферон и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерскойпрактике // International Journal of Immunorehabilitation.- 1998. № 10.-C.76-84.
39. Матушевская E.B., Скрябина Э.Г., Кубанова A.A., Бало-Банга M. Изучение в системе ин витро иммуномодулирующей активности тактивина при атопическом дерматите // Вестн. дерматол. венерол. 1990. №9.- С. 9-11.
40. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза.-Казань, 1993.- 192 с.
41. Медуницин Н.В., Литвинов В.И., Мороз A.M. Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия.- М., 1980.- 262 с.
42. Медуницин Н.В. Повышенная чувствительность замедленного типа (клеточные и молекулярные основы). М., 1983. - 158 с.
43. Медуницин Н.В. Медиаторы иммунного ответа. // Russian Journal of Immunology. 1999. - T.4. №3.- С. 234-237.
44. Назаров П.Г., Горланов И.А., Милявская И.Р. Атопический дерматит: иммунологические аспекты // Аллергология. 1999. №2. - С. 28-36.
45. Насникова И.Ю. Значение доплерографии в оценке нарушения гемодинамики: Дис. канд. мед. наук. М. 1997. - 311 с.
46. Научно-практическая программа «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика». М., 2000. 75 с.
47. Научно-практическая программа «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика». М., 2004. 47 с.
48. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Современные представления о роли системы нейтрофильных гранулоцитов // Russian Journal of Immunology.-1999.-T. 4, № 1. С. 22-29.
49. Образцова Т.Н. и др. Полиоксидоний в комплексной терапии детей с аллергозами // Материалы VIII-го Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2001.
50. Огородова Л.М., Нагаева Т.А., Ходкевич Л.В., Чухнова Д.Л. Роль нарушений структурно-функционального статуса поверхностнойлипидной пленки кожи в патогенезе атопического дерматита у детей // Аллергология. 2003. №2. - С. 17-20.
51. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия,- М., 1995.224 с.
52. Петров В.И., Смоленов И.В., Серебрянская A.A. Клиническая эффективность Циклоспорина у детей с тяжелым течением атопического дерматита: результаты открытого сравнительного исследования // Аллергология. 2002. №3. - С. 3-10.
53. Петров Р.В., Степаненко Р.Н. Миелопид эндогенный иммуномодулятор пептидной природы: клиническое использование // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр.- М., 1997. - С.498.
54. Петров Р.В, Хаитов P.M., Некрасов A.B., Пинегин Б.В. Полиоксидоний: современные представления о механизме действия // Материалы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ — Аллергология и иммунология. 2000. - Том 1, № 2. - С. 17.
55. Потемкина A.M. Атопический дерматит у детей, профилактика, лечение, диспансеризация. Казань, 1999. 40 с.
56. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.И. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций // International Journal of Immunorehabilitation. 1998. № 10. - C.86-97.
57. Пинегин Б.В., Ханухова JI.M., Рабинович О.Ф., Андронова Т.М. Новые аспекты клинического применения ликопида при заболеваниях, связанных с нарушением иммунитета // Мед. Иммунол. 1999. № 3-4.- С. 127-128.
58. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.Р. Аллергические заболевания. М., 1999. 455 с.
59. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М., Медиасфера. - 2002. - 213 с.
60. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей. Автореф. докт. дисс. М., 1993.-30 с.
61. Ревякина В.А. Роль этиологически значимых аллергенов в развитии атопического дерматита у детей // Аллергология. 1998. №4. - С. 13-14.
62. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей, проблемы диагностики, классификации и клиники // Materia Medica.- 2000. №1(25).- С. 41-49.
63. Рокасуева J1.A. Атопический дерматит у детей. Комплексная терапия с использованием ацидофильного лактобактерина. Автореф. докт. дисс. М., 1996.-22 с.
64. Рылеева И.В., Балаболкин И.И., Дрынов Г.И. Значение сенсибилизации к аэроаллергенам жилищ в развитии бронхиальной астмы у детей // Рос. Вест.перинатологии и педиатрии. 1994. - Т.39. № 4. - С. 18-20
65. Самсонов В.А., Мазина Н.М., Знаменская Л.Ф., Степаненко Р.Н., Авдеева Ж.И. Миелопид в лечении больных атопическим дерматитом // Вестн. дерматол. Венерол. 1992. - № 2. - С.55-57.
66. Самсонов В.А., Знаменская Л.Ф., Резайкина С.Ю., Мельник И.В., Кульчиева О.В. Патогенетические подходы к лечению атопического дерматита // Materia Medica.- 2000. №1(25). С. 50-59.
67. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит // Медицина для всех. 2001. №2. -С. 2-8.
68. Ситкевич А.Е., Казеко А.Г. Профилактика и лечение аллергических заболеваний кожи. Минск, 1997. - 206 с.
69. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей. М, 1998. 299 с.
70. Смирнова Г.И. Рибомунил в комплексной терапии аллергодерматозов у детей // Материалы VIII-го Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2001, с.266
71. Соловьева Н.Ю., Сенникова Ю.А., Гришина Л.В. и др. Цитокиновый профиль у больных с различными вариантами синдрома вторичного иммунодефицита // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. М., 1997. - 188 с.
72. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста / Руководство для врачей. М.: «Медицина». 1996. -384с.
73. Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии // РМЖ. 1999.- Т.6, №6. - С. 363-367.
74. Торопова Н.П., Синявская O.A. Экзема и нейродермит у детей. Свердловск, 1993, 3-е изд. 447 с.
75. Торопова Н.П., Сафронова H.A. Паразитарная фауна кишечника у детей, страдающих атопическим дерматитом, аспекты диагностики и патогенеза // Российский журнал кожных и венерических болезней. -1998. №2.- С. 27-32.
76. Торопова Н.П. Атопический дерматит у детей: механизмы патогенеза // Аллергология. 1998. №4. - С. 8-12.
77. Тотолян A.A. Иммуноглобулин Е: продукция, биологические эффекты и диагностическое использование // Аллергология. 1998. №2. - С.,48.
78. Феденко Е.С. Клинико-иммунологическое обоснование дифференцированного подхода к иммунотропной терапии атопического дерматита. Автореф. докт. дисс. М., 2000. 30 с.
79. Феденко Е.С., Строилов И.С., Ярилина Л.Г., Латышева Т.В. Эпидемиология атопического дерматита // Materia Medica.- 2000. №1(25). С. 19-25.
80. Феденко Е.С. Классификация, клиника, диагностика, лечение и профилактика атопического дерматита // Materia Medica.- 2000. №1(25). -С. 26-40.
81. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М.:ПРОМЕДЭК, 1993. - 319 с.
82. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы: развитие, активация, эффекторные функции // Russian Journal of Immunology.- 1998. № 3. С. 220-224.
83. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа // Мед. иммунол. 1999. №3-4.- С. 25-26.
84. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: изд-во ВНИРО. 1995. - С.116-117.
85. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Материалы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ Аллергология и иммунология.- 2000. - Том 1, № 2,-С. 14-15.
86. Хаитов P.M., Кубанова A.A. Системная фармакотерапия атопического дерматита // Consilium medicum. 2003. - Т.5. №3. - С. 116-119.
87. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий (Лекция) // Клинич. лаборатор. диагн.- 1999. № 6. С.25-32.
88. Чесноков C.B. Детерминационный анализ социально-экономических данных-М., 1982. 302с.
89. Чесноков C.B. Силогизмы в детерминационном анализе // Изд. АН СССР. Сер. Техническая кибернетика 1984. №5. - С. 55-83.
90. Чесноков C.B. Детерминационный анализ и поиск диагностических критериев в медицине (на примере комплексных ультразвуковых обследований) // Ультразвуковая диагностика. 1996. №4. - С. 42-47.
91. Шаробаро В.Е. Практическое значение клинико-иммунологических исследований при атопическом диатезе у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. №6. - С. 20-22.
92. Ширинский B.C. Надежность иммунной системы // Вестн. АМН СССР. 1991.-№12.-С. 43-45.
93. Юхтина Н.В. Современные представления об атопическом дерматите у детей // Вопросы современной педиатрии. 2003. - Т.2. №1. - С. 74-76.
94. Ярилин A.A. Коррекция эндогенной выработки гормонов тимуса. Обоснование нового подхода к иммуномодуляции ииммунореабилитации // International Journal of Immunorehabilitation. 1998. № 10.-С. 8-18.
95. Ярилин A.A. Система цитокинов при иммунопатологии // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии : Сб. трудов. 1997. - С. 161-168.
96. Ярилина Л.Г., Феденко Е.С., Латышева Т.В. Этиология и патогенез атопического дерматита // Materia Medica. 2000. №1(25). - С. 3-18.
97. Abeck D., Strom К. Optimal management of atopic dermatitis // Am. Clin. Dermatol. 2000. - Vol. 1.-P. 41-46.
98. Afifi A.A., Asen S.P. Statistical Analysis A Computer Oriented Approach. 1979, Academic Press New-York San Francisco - London (перевод с англ.). M.: Мир, 1984.-488 с.
99. Ahlbom A., Backman А. et al. Pets indoors a risk factor for or protection against sensitisation // Allergy. - 1998. №8. - P. 219-235.
100. Armetti L., Admon D., Solomon A. Mast cells and eosiniphils their role in tissue remodeling // ACI International. - 1999. - Vol. 11, № 1. - P.22-26.
101. Asher M.I., Keil U., Anderson H.R. et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur. Respir. J., 1995. V.8. - P. 483-491.
102. Bachert C., Geveart P. Effect of intranasal corticisteroids on release of cytokines and inflammatory mediators // Allergy. 1999. - Vol. 54, №3. - P. 116-123.
103. Bergmann R.L., Edenharter G., Bergmann K.E. et al. Atopic dermatitis in early infancy predicts airway disease at 5 years // Clin. Exp. Allergy. 1998. -Vol. 28.-P. 965-970.
104. Bjorksten B. The environmental influence on childhood asthma // Allergy.1999. Suppl.49, Vol.54 - P. 17-23.
105. Blumental M., Bosh F. Immunogenetic of atopic diseases. Allergy principles and practice. Ed. E.Midleton, C.Reed. St.Louis-Toronto, 1983.- Vol. 1 P. 1117.
106. Bock S.A., Lee W.Y., Remigio L.K., May C.D. Studies of hypersensitivity reactions to foods in infants and children // J. Allergy Clin. Immunol. 1978. -Vol. 62.-P. 327-334.
107. Bottary V., Frezzolini A., Ruffelli M., Puddi P. Cyclosporin A reduces sCD30 serum levels in atopic dermatitis: a possible new immune interpretation // Allergy. 1999. - Vol. 54, № 5. - P. 507-510.
108. Bousquet J., Dutau G. et al. From atopic dermatitis to asthma. Paris, 2002. - 163 p.
109. Breuer K., Kapp A., Werfel T. Bacterial infections and atopic dermatitis // Allergy. 2001. - Vol. 56. - P. 1034-1041.
110. Broberg A., Svensson A., Borres M.P., Berg R. Atopic dermatitis in 5-6-year-old Swedish children: cumulative incidence, point prevalence, and severity scoring // Allergy. 2000. - Vol. 55, №11. - P. 1025-1029.
111. Broide D. Cytokines Orchestratos of Human Allergic Reactions // ACI News. - 1994. -Vol. 6,№1.-P. 12-14.
112. Bunicowski R., Mielke M.E., Skarabis H. et al. Prevalence and role of serum IgE antibodies to Staphylococcus aureus derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 1999. -Vol.103, №11.-P. 119-124.
113. Bunikowski R., Mielke M.E., Skarabis H. et al. Evidens for a disease promoting effect of Staphylococcus aureus derived exotoxins in atopic dermatitis // J Allergy Clin Immunol. 2000. - Vol. 105, № 94. - P. 814-819.
114. Busse W.W. The role of leukotrienes in asthma and allergic rhinitis // Clin. Exp. Immunol. 1996. - Vol. 26, №7. - P. 868-879.
115. Byrom N., Timlin D. Immune status in atopic eczema: a survey // Br. J. Dermatol. 1979. - Vol. 100. - P. 499-503.
116. Byron K.A., Liberatos S., Varigos G.A., Wooton A.M. Interferon-gamma production in atopic dermatitis: a role of prostaglandins? // Int. Arch. Allergy & Immunol. 1992. - Vol. 99, № 1. - P. 50-55.
117. Cabon N. Et al Contact allergy to aeroallergens in children with atopic dermatitis: comparison with allergic contact dermatitis // Contac dermatitis.1996.-Vol.35.-P. 27-32.
118. Celedon J., Litonjua a. et al. Exposure to cat allergen, maternal history of asthma and wheesing in first 5 years of life // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 781-782.
119. Cooper K.D. Atopic dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy // J. Invest. Derm. 1985. - Vol. 84, № 1. - P. 128-137.
120. Correale C., Walker C., Murphy L. Atopic dermatitis: a review of diagnosis and treatment // Am. Family Physician. 1999. Vol. 60. - P. 1191-1197.
121. Daser A., Meissner N., Herz U., Renz H. Role and modulation of T-cell cytikines in allergy // Cur. Opin. Immunol. 1995. № 7. - P. 762-770.
122. Deniz G., Akdiss M., Blaser K. Human natural cell subsets, cytokine pattern and IgE regulation //Allergy. 1999. - Vol. 54, Suppl. 57. - P. 840-851.
123. Digeon M., Laver M., Riza J., Bach J.F. Detection of circulating immune complexes in human sera by simplified assays with polyethilene glycol // J. Immunol. Methods. 1977. - Vol. 16, №4. - P. 165-183.
124. Ellis C.N., Drake L.A., Prendergast M.M., et al. Cost of atopic dermatitis and eczema in United States // J. Am. Acad. Dermatol. 2002. №46. - P. 361364.
125. Enzyme — Immunoassay / Ed. Maggio E.T. Florida: Boca Raton, 1981. -230 p.
126. European Allergy Update, The UCB Institute of Allergy, Brussels. 1999. -57 p.
127. European Allergy White Paper, The UCB Institute of Allergy, Brussels.1997.-117 p.
128. Faergemann J. Pityrosporum yeasts what's new? // Mycoses. - 1997. -Vol.40, Suppl. 1. - P. 29-32.
129. Fernvik E., Hallden G., Lundahl J., Raund J., Alkner U. Allergen-induced accumulation of eosiniphils and lymphocytes in skin chambers is associated with increased levels of interleukin-4 and sVCAM-1 // Allergy. 1999. - Vol. 54, №6.-P. 455-463.
130. Fiorenza A.M., Branchi A., Cardenia A. Serum cholesterol levels in patients with cancer // Int. Clin. Lab. Res. 1996. - Vol. 26, №1. - P. 37-42.
131. Giusti F., Martella A., Bertoni L., Seidenari S. Skin Barrier, Hydration, and pH of the skin of Infants Under 2 Years of Age // Ped. Derm. 2001. - № 18. P.93-99.
132. Gustafsson D., Sjoberg O., Foucard T. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis a prospective follow-up to 7 years of age // Allergy. - 2000. - Vol. 55, №3. - P. 240-245.
133. Halken S., Host A. The lessons of interventional and noninterventional prospective studies on the development of atopic disease during childhood // Allergy. 2000. - Vol. 55, №9. - P. 793-802.
134. Hamid Q., Boguniewicz M., Leung D.Y.M. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis // J. Clin. Invest. -1994.-Vol. 94.-P. 870-876.
135. Hamid Q., Nasen T., Minspall E.M. et al. In vivo expression IL-12 and IL-13 in atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol.98. - P. 225231.
136. Hashimoto S., Gon Y., Machino T., Jibiki I. P38 MAP kinase regulates RANTES production by TNF-stimulated human pulmonary vascular endothelial cells // Allergy. 1999. - Vol. 54, № 11. - P. 1168-1172.
137. Hill D.J., Hoskin C.S. The cow milk allergy complex: overlapping disease profiles in infancy // Eur. J. Clin. Nutrition. 1995. - Vol. 49, suppl.l. - P. 112.
138. Hoare C., Li Wan Po A., Williams H. Sistemic review of treatments for atopic eczema // Health Technol. Assess. 2000. - Vol.4, №37. - P. 1-27.
139. Holt P.G., Macaubas C. Development of long term tolerance versus sensitisation to environmental allergens during the perinatal period // Curr. Opin. Immunol. 1997. - Vol. 9. - P. 782-787.
140. Holt P.G., Macaubas C., Prescott S.L., Sly P.D. Microbal stimulation as an aethiologic factor in atopic disease // Allergy. 1999. - S.49, Vol.54. - P. 1216.
141. Hussel T., Spender L., Georgiou A. Etc. Thl and Th2 cytokine induction in pulmonary T-cells during infection with respiratory syncytial virus // J. Gen. Virol. 1996. - Vol. 77, № 12. - P. 2447-2455.
142. Huessel T., Baldwin C., Garra A., Openshw P. CD8+ T cells control Th2-driven pathology during pulmonary respiratory syncytial virus infection // Eur. J. Immunol. 1997. - Vol. 27, № 12. - P. 3341-3349.
143. Ingels K., Durdurenz J., Cuvelier C. Nasal biopsy is superior to nasal smear for finding eosinophils in nonallergic rhinitis // Allergy. 1997. - Vol. 52, № 4.- P. 338-341.
144. Jaffe R. Atopic dermatitis // Prim. Care. 2000. - № 27. - P. 503-516.
145. Jones H.E., Reinhard J.H., Rinaldi M. A clinical mycological and immunological survey for dermatomycosis // Arch. Dermatol. 1973.-Vol.107. - P. 217-222.
146. Kapp A. Et al. Eosinophilic cationic protein in sera of patients with atopic dermatitis // J. Amer. Acad. Derm. 1991. - Vol.24. - P. 555-558.
147. Kapp A., Werfel T. Allergic inflammation: skin // Allergy. 1999. - Vol. 55, Suppl.56. - P. 23-24.
148. Ketlinskiy S.A. Contemporary Topics In Cytokine Investigation // Russian Journal of Immunology. 1999. - Vol.4, № 4. - P. 237-241.
149. Kiryavanen P., Apostolou E., Salminen S. New aspects of probiotics a novel approach in the management of food allergy // Allergy. - 1999. - Vol. 54, №10.-P. 903-908.
150. Kosgren M., Persson C., Sundler F. Natural killer cells determine development of allergen-induced eosinophilic airway inflammation in mice // Exp. Med. 1999. - Vol. 189, № 6. - P. 553-562.
151. Kull I., Wickman M., Lilja G. et al. Breast feeding and allergic diseases in infants a prospective birth cohort study // Arch. Dis. Child. - 2002. - Vol. 87. - P. 478-481.
152. Kumararatne D.S. Tuberculosis and immunodeficiency of mice and men // Clin. Exp. Immunol. - 1997. - Vol. 107, № 1. - P. 11-14.
153. Leung D.Y.M. Role of IgE in atopic dermatitis // Curr. Opin. Immunol. -1993.-Vol. 5.-P. 956-961.
154. Leung D.Y.M. The immunology of atopic dermamimis: a potential role for immune modulating therapies // Clin. Exp. Immunol. 1997. - Vol. 107, Suppl l.-P. 25-30.
155. Leung D. Pathogenesis of atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. -1999.-Vol. 104 (Suppl.).-P. 99-108.
156. Leung D.Y. Atopic dermatitis: New insight and opportunities for therapeuticintervention // J. Allergy & Clin. Immunol. 2000. - Vol.105. - P. 5-9.
157. Lindgren L., Wahlgren C.F., Johansson S.G.O. et al. Occurence and clinical features of sensitization to Pityrosporum orbiculare and other allergens in children with atopic dermatitis // Acta Dermato-Venerologica. 1995. -Vol.75.-P. 300-304.
158. Magnan A., Mely L., Romagne F. Et al. Relationship between natural T cells, atopy, IgE levels, and IL-4 production // Allergy. 2000. - Vol. 55, №3. -P. 286-290.
159. Mar A., Marks R. Prevention of atopic dermatitis. In: Williams H.C., ed. Ftopic Dermatitis: The epidemiology, Causes and Prevention of Atopic Exema. Cambridge: Cambridge University Press, 2000. P. 205-218.
160. Meltzer E.O. The pharmacological basis for the treatment of perennial allergic rhinitis and non-allergic rhinitis with topical corticosteroids // Allergy. -1997. Vol. 52, Suppl. 36.- P. 33-36.
161. Menna G., Ricci G., D'angelo V. et al. Environmental allergens and sensitization in children with atopic dermatitis // Allergy. 2002. - Vol.57, suppl.73. - P. 42-45.
162. Mihrshani S., Peat J.K. et al. Eighteen-month outcomes of house dust mite avoidance and dietary fatty acid modification in the Childhood Asthma Prevention Study // J. Allergy & Clin. Immunol. 2003. - Vol.111. - P. 162170.
163. Molkhou P. Food Allergies: present and future problems. Brussels, 2000. -107 p.
164. New paradigms in atopy prevention? IOA Workshop, 2003. - 42 p.
165. Nickel R., Lau S., Niggemann B., Gruber C. Messages from the German Multicentre Allergy Study // Pediatr. Allergy. Immunol. 2002. - Vol. 13, suppl. 15.- P. 7-10.
166. Novak N., Haberstok J., Geiger E., Bieber T. Dendritic cells in allergy // Allergy. 1999. - Vol. 54, № 8. - P. 792-803.
167. Oddy W.H., de Klerk N.H., Sly P.D., Holt P.G. The effects of respiratory infections, atopy and breast feeding on childhood asthma // Eur. Resp. J. -2002.-№19.-P. 899-905.
168. Oymar K., Bjerknes R. Urinary eosinophil protein X in children with atopic dermatitis: relation to atopy and disease activity ? // Allergy .- 2000. Vol. 55, №10.-P. 964-968.
169. Pastore S. Et al. Granulocytes macrophages colonystimulating factor is overproduced is keratinocytes in atopic dermatitis // J. Clin. Invest. 1997. -Vol. 99.- P. 3009-3017.
170. Prevention of Allergy and Asthma. Inter. Report. ACI International. 2000. -Vol. 9.-P. 288-302.
171. Rebelo Gomes E., Fernandes R., Lopes I. Atopic dermatitis in a paediatric population // Allergy. 2002. - Vol.57, suppl.73. - P. 305-309.
172. Reyburn Z.N., Mandelboim 0.3 Sheu E., Pazmany F. Human NK-cells: their ligands, receptors and functions // Immunological Reviews. 1997. - Vol. 155, №2.-P. 119-125.
173. Romagnani S. Induction of Thl and Th2 responses // Immunol. Today. -1992. Vol. 13, №4. - P. 379-381.
174. Romagnani S. Development of Thl- or Th2-dominated immune responses: what about the polarizing signals? // Int. J. Clin. Lab. Res. 1996. - Vol. 26, № l.-P. 83-98.
175. Roseler S., Holtappels G., Wagemann M., Bachert C. Elevated levels of IL-1, IL-6 and IL-8 in naturally acquired viral rhinitis // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 1995. - Vol. 252, №1. - P. 61-63.
176. Rothenberg M., Owen W. Cytokines Regulate Eosinophil Production and Differentiation // ACI News. 1989. - Vol. 6, №1.- P. 12-16.
177. Saloga J., Knop J. Does sensitization throuth the skin occur? // Allergy. -2000. Vol. 55, №10. - P. 905-909.
178. Sanford A J. et al. A genetic map of cromosome llq, includding the atopy locus // EurJ.Hum.Genet. 1995. - Vol. 3. - P. 24-29.
179. Schultz Larsen F. The epidemiology of atopic dermatitis. In: Epidemiology of Clinical Allergy // Monogr Allergy. Burr M.L. (ed); Basel, Karger. 1993, -Vol. 31, P. 9-28.
180. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD Index (Consensus report of the European Task Force on atopic dermatitis) // Dermatology. 1993. -Vol. 186.-P. 23-31.
181. Shaheen S.O. Discovering the causes of atopy // BMJ. 1997. - Vol. 314, № 9. - P. 897-988.
182. Sicherer S.H., Sampson H.A. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: pathophysiology, epidemiology, diagnosis and management // J. allergy & Clin. Immunol. 1999. - Vol.104, suppl. - P. 114-122.
183. Sloper R.S., Wandsworth J. Et al Children with atopic exsema. Clinical response to food elimination and subsequent double-blind food challenge // Quart. J. Med. 1991. - Vol.80. - P. 677-693.
184. Tariq S.M., Hakim E.A., Matthews S.M., Arshad S.H. Influence of smoking on asthmatic symptoms and allergen sensitisation in early childhood // Postgrad. Med. J. 2000. - Vol.76. - P. 694-703.
185. Thomas M.J., Kemeny D.M. Novel CD4 and CD8 T-cell subsets // Allergy.- 1998. Vol. 53, №11. - P. 1122-1132.
186. Tuft L et al. Atopic dermatitis. An experimental clinical study of the role of inhalant allergens. // J. Allergy. 1950. - Vol.21. - P. 181-184.
187. Uehara M., Izukura R., Sawai T. Blood eosiniphilia in atopic dermatitis // Clin. Exp. Dermatol. 1990. - Vol.15. - P. 264-266.
188. Wahlgren C., Scheynius A., Hagermak O. Antipruritic effect of oral cyclosporin A in atopic dermatitis. // Acta Dermatol. Venerol. 1990.- Vol. 70. -P. 323-329.
189. Wahn U. What drives the allergic march? // Allergy. 2000.- Vol. 55, №7.-P. 591-599.
190. Week A., Sampson H. Intestinal immunology and food allergy. New York, 1995.-306 p.
191. Werfel T., Kapp A. The role of environmental factors in the provocation of atopic darmatitis // Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol.11. - P. 49-54.
192. Wickman C.M., Ahlstedt S., Nordvall S.L. Sensitization and allergic disease in children at the age of 4 The BAMSE birth cohort study // Allergy. - 2002.- Vol.57, suppl.73. P. 206-215.
193. Wollenberg A., Bieber T. Atopic dermatitis: from the genes to skin lesions // Allergy. 2000. - Vol. 55, №3.- P. 205-213.
194. Wright A.L., Holberg C.J., Taussig L.M., Martinez F.D. Factors influencing the relation of infant feeding to asthma and recurrent wheeze in childhood // Thorax. -2001. Vol.56. - P. 192-199.
195. Wutrich B. Clinical aspects, epidemiology and prognosis of atopic dermatitis // Ann. Allergy & Asthma Immunol. 1999. - Vol.83. - P. 464-470.
196. Yamamoto J., Adachi Y., Onoue Y. Et al. CD30 expression on circulating memory CD4+ T cells as a Th2-dominated situation in patients with atopic dermatitis // Allergy. 2000. - Vol. 55, №11.- P. 1011-1018.
197. Yawalkar N., Karlen S., Egli F. et al. Down regilation on IL-12 by topical corticosteroids in chronic atopic dermatitis // J. Allergy & Clin. Immunol. -2000. Vol.106. - P. 947-991.