Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологические реакции у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами различной этиологии

ЮПШСТВРСТВО ЗДРАВОСЯРАШЖШ PCCCT8CS09 4ВД5Р/СТЯ КОСКОВСХАЯ ЮДШЩНСКАЯ АХАДК62Я мМ. В.Н.Сеченова

РТБ ОД

На правах рукописи УДК 8ie.38.-C02.

УССАБЗА ЭДЕКБАЯ БЕХНУРАДОЗПА

■ КЛНННКО-ЮШУПОЛОГЦЧйСКйК ргАКЦИЗ У БОЛЬШП ОСТРЫЙЯ

и хроническиКЯ вируспнйз гепатит акз различно*! этнологии

14.00,10 - Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1994

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.Н.Сеченова и в Туркменском Государственном медицинском институте

Научный руководитель - Заслуженный деятель науки Р»,

доктор Медицинских наук, профессор С.Г.Пак '

Консультант - Кандидат медицинских наук,

доцент Э.Б.Байрамова Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор М.Х.Турьянов доктор медицинских наук, профессор А.В.Змызгова Ведущее учреждение - Российский государственный

медицинский мН^й^РСШ^Т

Завита состоится "_"_ 1894 г. в _ час. на

заседании специализированного Совета Д-074.05.01. при Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова г.Москва, Б.Пироговская ул.,д.2/6

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московской медицинской академии им.И.К.Сеченова по адресу: г.Москва, Зубовская площадь, д.1

Автореферат разослан " " 1994 г.

Учений секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

В. И. Подзохков

о~ту.».яуцпстч Массово« н повсеместное распростране-

ние острого вирусного гепатита, его полиэтиояогнчность н частота перехода в хронические Форчн на фоне недостаточной изученности патогенеза острых и хронических гепатитов обусловливает актуальность исследования вирусных поражений печени.

Современны« представления о патогенезе острых и хронических вирусных поражений печени строятся с учетом двух основных Факторов: вируса и генетически обусловленного иммунного ответа человека на вирус (А.С.Логп.чоэ,1987;С.Н.Серинсон,1987; A.M.AeJrrill.1992, if.D:Carey, 1992, C.F:r=y,1993, A.Valdaa. 1990, L. J.Hao, 1982, H.Y.Hsu, A.H.Ackrlll, 1992. Vi.D.Carejr. 19Э2. C.Feray,19S3, A. Valdea, 1900, L. J.Hao, 1S92, !1.Y.Hsu, 1992, C.C.Huar.3,1992.)

В настоящее бреяя полиэтиоЛогнчность вирусных гепатитов подтвердилась выявлением следусаиа агентов, способных ricfi-ллть ткань печени: вирус гепатита А (ВГА), вирус гепатита 3 (ЕГЗ), виромд-позбудитсль Л гепатита (ВГД), бользая группа па А не В гепатитов, в которой в настогзэе время выделз!'и гепатиты С и С.

Зссдедосаннл последних лат игпенилч представления о роли перечисленных различных sppycmix агентез в развитии хронических поражений печени. В настопцсу арена установлено, что хотя в»рус гепатита д (HAV) и не является прямей прнчкяоД развития хронического гепатита, но ся t:c;c~ еить княцкйруэ-цим ягентои в развитии аутоиммунного хронического гепатита 1 типа у индизидууно! с гензтичеекм е5услсглеиисл предрасположенность». Ведуну» плтогг!!от:;чзс.""э роль з рсал::зац:::1 зтсЛ патологии ккеэт нарушения как э кггточяем, тля и э гуморальном звене иммунитета.

За последние 20 дет достигнуты значительные успехи в выявлении маркеров вируса гепатита В и Д.что позволило найти подходы к изучению патогенеза тяжелых и хронических форм поражения печени. В то хе время, при ВГВ и ХАГВ и ВГД и ХАГД установлена несомненная роль' аутоиммунных аллергических реакций в поражении гепатоцитов, хотя окончательно патогенетические механизмы цитолиза остается неясыти (W.D.Carey.1992, С.С.Huang,1992). В отнояении вируса гепатита С (HCV) следует отметить, что патогенетические механизмы, лежащие в основе поражения гепатоцитов, являются предметом широкого изучения во всем мире, хотя также, уже ясна несомненная роль аутоиммунных аллергических реакций при данном вирусном поражении печени (В.А.Борисов,1988, Н.Ibarra,1986, T.Klkuchi,1992, K.H.Meyer sumBuechenfelde,1992, M.OnJl,1992, Q.PastJre,1992, M.Puoti,1992, I.A.Qutroga,1992, D.Saneonno, 1992). Следовательно, несмотря на больное количество работ посвяценных изучение состояния клеточного и гуморального иммунитета при ВГА, ВГВ, ВГД и ВГС, факторы, способствуюпие персистенции активной вирусной инфекции, в том числе аутоал-лергичягкие реакции, остаются недостаточно изученными.

В ряде исследований представлены данные о роли фракций комплемента С« и С« ; иммунных комплексов и иммуноглобулинов сыворотки крови у больных ВГА и ВГВ, а также при ХГВ, но совервенно отсуствуют подобные исследования при ВГС.

. В доступной мам литературе мы не встретили упоминаний о сопоставлении иммунологических показателей с появлением в сыворотке крови больных вирусними гнититамк маркера цито-то^-ичности Т-аимфицйтос - ^л,- микроглобулина, хотя в единичных работах упоминается его ро.-ь в патогенезе ХАГВ.(A.Par,1865. Х.Н.Zhang,1990).

С цгль» раскрытия некоторых механизмов иммунного ответа при ОВГй, ОВГЗ, ХАГВ, ЕГЯ, ЕГС представляет несомненный интерес сравнительных изучений ЦИК, Сэ, С« фракций комплемента,

-иикроглобулина, иммуноглобулинов различных классов, состояние клеточного эвеча иммунитета (Т-, 3- и О-лимфоцитов) на фоне персистенции маркеров вирусов гепатитов.

■'¡»^ь» работ» яялиртгя уточнение механизмов патогенеза острых и хронических вирусных гепатитов путем изучения неспо-цнфическнх показателей гуморальных и клеточных факторов запиты,место и роли аллергических реакций а сопоставлении с персистенцней маркеров вирусных поражений печени у Сольных тяжелыми формами вирусного гепатита различной этиологии.

В соответствия с цельв были поставлены слэдуг^ке =адлчн:

1. Исследование уровня циркулирукаих и^кунных комплексов у больных тяжелыми формами острых и хронических вирусных гепатитов различной этиологии.

2. Изучение состояния гуморального иммунитета по уровню иммуноглобу.!, нов классов Л,И,а и Фракций комплемента Сз и С« в сыворотке кроэя у больных тязелимн формами вгчусных гепатитоз в динамике заболевания.

3. Исследование динамики количественных и5менений(у&гник-роглобулина з сопоставлении с уровнем Т-,В- и О-лимфоцитов в сыворотке крови у больных с тязелым течением острых и хронических вирусных ггпзтнтез.

4. Сопоставление результатов ннмуноаллоргкчесхнх реакций с клинико-лабораторной характеристикой и особенностями течения болезни при ВГА,ЕГЗ,БГС, а такгв при КЛГ вирусной этиологии.

Практическая значимость исследования.

1. Длительное сохранение комплексам низкого уровня Сз ,С« на фоне высокого ЦИК может быть использованы в практических целях для прогнозирования возможной хронизации процесса.у больных острыми вирусными гепатитами.

2. Длительное персистирование взаимосвязанных низких уровней Т и В лимфоцитов на фоне высокого уровня "нулевых" клеток и ^6^-микроглобулина является важным прогностическим критерием у больных острыми вирусными гепатитами как показатель возможной хронизации заболевания.

3. Сохраняющийся высокий уровень иммуноглобулинов класса А,М,(3 на фоне низкого уровня С« .может использовался в качестве характеристики цитотоксичности у больных вирусными поражениями печени.

4. Уровень^^-микроглобулина в сыворотке крови может быть использован для характеристики аутолиза гепатоцитов при вирусных поражениях печени и как дополнительный легко доступный критерий оценки активности цитигокси-ческих Т-лимфоцитов. Высокий уровень^/^микроглобулина рекомендуется как дополнительный критерий тяжести заболевания.

Апробация и реализация работы.

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней мс-ди-ко-профилактнчрсксго факультета Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (зав.кафедрой, профессор, заслуженный деятель науки РФ С.Г.Пак.) и на кафедре инфекционных

болезней и эпидемиологии ТОДНГИИ г.Аягабата (зав. кафедрой, доцент Э.Б.Байрамова).

Тема диссертационной работы связана с проблемой ."эпидемиология, клиника,лечение и профилактика инфекционные болезней" 1302 и является фрагментом научной работц кафедры "клн-нико-патогенез и лечение вирусных гепатитов".регистрационной N 77057360.

Все основные положения диссертации опубликованы в печати.

Рекомендации полученные в результате исследования внедрены в практику на кафедре инфекционных болезней медико-профилактического факультета Московской медицинской академии мм. И .11. Сеченова и XI клинической инфекционной больницы г.Москвы, а такхе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии ТГМН и центре СПИД г.Азгабата.

Основные положения диссертации долохени на научно-практической конференции II инфекционной больницы г.Москвы,декабрь 1993 год. Работа апробирована на заседании кафедр инфекционных болезней и эпидемиологии ТПШ г.Аагабата и инфекционных болезней медико-прсфнлактического Факультета ЕС£А км. И.М.Сеченова.

Овт-рн и стпуктурд работц. Диссертация нзлозена на _

странице.* машинописного текста и состоит из введения,обзора литературы, собственных исследований,состоящих из трех глав,обсуждения результатов и выводов. Диссертация иллюстрирована _ таблицами, графиками I Библиография вкачает

257 работ, из них 54 отечественных автороз и 203 иностранных автороз.

Научная новизна работы.

1. Впервые у больных вирусными гепатитами Л,В,микст В и Д тяжелого течения проведено комплексное изучение уровней оз и С« фракций комплемента и ЦИК в сыворотке кро-

, ви в сопоставлении с аналогичными показателями у больных ХАГВ,ХАГС,ХАГВ и Д.

2. Впервые проведено комплексное изучение абсолютного и относительного уровней Т-.В-,О-лимфоцитов в крови и ^^,-микроглобулина в сыворотке крови у больных острыми вирусными гепатитами А,В,микст В и Д.С тяжелого течения в динамике заболевания в сопоставлении значений этих показателей у больных с ХАГВ,ХАГС,ХАГВ и Д. эти данные позволили установить патогенетическую роль аллергических реакций IV типа в патогенезе острых и хронических вирусных поражений печени.

3. Установлено впервые патогенетическое значение повышения уровня. _^-микроглобулина в сыврортке крови у больных вирусными гепатитами 0ВГА,0ВГВ,ХАГВ,микс. ОВГВ и Д, ХАГВ И ХАГД, ОВГС и ХАГС,что может быть использовано как показатель гепатоаутолнза.

4. Впервые проведено комплексное изучение показателей уровней иммуноглобулинов классов А,М,С и С« компонента комплемента в сыворотке крови у больных острыми вирусными гепатитами А,В, микст В и Д,С тяжелого течения в динамике заболевания в сопоставлении значений этих показателей у больных ХАГВ,ХАГС,ХАГВ и Д, что позволило выявить патогенетическую роль аллергических - реакций 17 типа у больных с вирусными поражениями печени.

Натеряаш н методы ассгедои.кяа.

Для реаения поставленных задач с 1991 «о 1993 на кафедрах инфекционных болезней мэдико-профндактического Факультета ЯНА им.И.Н.Сеченова и ТГМИ г.Аягабата проведено комплексное ¡слинико-лабораторное обследование,лечение и диспансерное наблюдение 99 больных острыми и хроничзскими вирусными поражениями печени.

Для установления роли аллергических реакций в патогенезе острых и хронических вирусных поражений печени, нами применялись следующие методы обследования:

- определение уровня циркулирующих иммунных комплексов методом селективной преципитации комплексов антиген-антитело в полиэтиленгликоле с последующим фотометрическим определением плотности преципитата;

- установление концентрации Сз и С< компонентов комплемента в сыворотке крови по Нанчини (1364) с использованием стандартных сывороток (производство Горьковского НИИ эпидемиологии и микробиологии, 603006, г.Горький, ул.Грузинская, 44);

- установление уровня A.M.G иммуноглобулинов имму.чохимичес-кии методом,с помочь» иммуно-химического анализатора "Агг< '" Becknpii, фирма Beckman (Австралия);

- определение уровня^Дмикроглобулина в сыворотке крови с испольэованием^микроглобулина меченного иодом 12Ь, который проводился с помоцью специального набора в состав которого входят:

126 1-бета-2 микро, лиофилиэован, 1 флакон; калибровочные пробы, , соотвествуюциие концентрациям 0 мкг/л (0.00 нмоль/л), 5 мкг/л (0.42 нмоль/л), 10 мкг/л (0.85 нмоль/л), 25 мкг/д (2.12 нмояь/л), 75 мкг/л

(6.36 нмоль/л), 200 мкг/л (16.95 нмоль/л), 500 мк.г/л (42.37 нмоль/л), лиофилизовакы, 7 Флаконов; антисыворотка к бета-2-микро, лиофи.гизована, 1 Флакон; лиофилизо-ванный буферный раствор, 1 Флакон, раствор твина, 1 флакон; система разделения - полиэтиленгликоль - 1 флакон; (прои родство набора: БССР, г.Минск, хозрасчетное опытное производство ИБОХ АН БССР, ул. Жодинская Ь/3); - кроме того подсчитывалось абсолютное и относительное число Т- лимфоцитов (метод реакции спонтанного раэеткообра-зооания с эритроцитами барана (Е-РОЮ), В-лимфоиитов (метод - ЕАС - разеткообразования (ЕАС-РОК)), "нулевых" клеток (метод реакции спонтанного разеткообразования (Е-РОК)).

Подтверждение этиологического фактора вирусных поражений печени проводилось методом ИФА с использованием стандартных сывороток (производство Горькоьского НИН эпидемиологии и микробиологии, 603006, г.Горькии, ул.Грузинская, 44);

Выявляли HBsAg.anti НВс IgM антитела, imt,i Д-АТ антитела, anti HAV IgM, anti HCV y всех больных острыми и хронически ми гепатитами в динамике заболеиании.

Полученные данные сопоставляли с речул) та г<жи '..'"'•л.-Д'-к-! ния сывороток 27 здоровых лиц.

Все показатели обработаны с примененном ме^дмн парка ционной статистики.

Результаты собственных исследований.

" цслыо г'.полис-пил моста ильиных задач об след о tau о 99 человек больных острым и хроническим вирусными поражениями печени, в том числе 48 мужчин и Ь1 женщина. Больных с острыми

проявлениями болезни выбирали целенаправленно только с хя*£-лцни проявлениями заболевания. Из обцего количества обследованных 39 больных были с острой формой заболевания и 60 больных с хроническим активным гепатитом, в том числе 29 больных с ХАГ в периоде обострения и 31 больной ХАГ в периоде ремиссии. Возрост больных колебался от 14 до 55 лет.

В зависимости от выявленных маркеров вирусных гепатитов больные били разбиты на следующие группы:

I группу составили больные у которых установлено наличие и крови antl HAV - IgM - 5 человек;

II группа - больные с выявленными HBaAg и antl cor IgM , что свидетельствует об острой инфекции HBV - 26 человек;

в III группу вошли больные с выявленным HBsAg на фоне отсутствия anti cor IgM и с клинической картиной хронического активного гепатита - 33 человек. В свою очередь эта группа была разбита на две подгруппы: больные в стадии обострения - 14 человек, в стадии ремиссии - 19 человь1ч;

IV группу составили больные с острой формой микст инфекции ВГВ и 8ГД - 3 человека;

V группа представлена больными с хронической фермой микст инфекции "АГВ, _ХАГД - 12 больных. Из них 8 человек в стадии обострения и 4 - в стадии ремиссии, что составило две подгруппы;

VI группа - больные с HCV - инфекцией. В этой группе к острой Форме заболевания были отнесены 4 больных, так гак у них к концу госпитализации, то есть с 8 - недели и позже обнаружены anti HCV на фоне отсутсвия каких-либо маркеров вирусных гепатитов в сыворотке крови на ранних этапах заболевания ;

VII группу - с хроническим активным гепатитом HCV 10 больных, у которых антитела к HCV обнаруживались в сыворотке крови с самого начало госпитализации на фоне клинической картины хронического активного гепатита (6 больных в стадии обострения и 4 больных в стадии ремиссии);

VIII группу составили больные, у которых не верифицирован вирусный гепатит - 6 больных (1 - ОВГ, 5 - ХАГ).

Как показывают нави наблюдения, дохелтушный период 0ВГВ,0ВГС,0ВГД характеризуется одними и теми же признаками, что совпадает с наблюдениями А.Ф.Блюгера (1978), G.Dienstag (1979), S.Sherlock (1993)

Мы не выявили строгой корреляции между степенью изменения функциональных проб печени уровня трансаниназ, прямого и непрямого билирубина в сыворотке крови и типом острого вирусного гепатита. %

Первоначальный отбор больных для исследований проводился исходя только из тяжелого течения заболевания. Из общего числа 39 больных с тяжелым течением ОВГ нами в лальнейшем у 5 больных был верифицирован ОВГА. Мн считаем возможным тяжелое течение и летальный исход и при 0ВГА,что признается рядом авторов (I.K.Doorduyn, 196S, K.Mizuiri, 1985). В то же время наши клинические данные подтверждают мнение целого ряда исследователей, что без этиологического подтверждения, достоверная верификация этиологии вирусного поражения печени не возможна (T.T.Uaieu, 1332'; ti.S.Hargolis, 1333Í .

Р. нашей работе нам впервые удалось расшифровать по этиологической структуре вирусных поражений печени характер распространение гецатотропных вирусов в регионе Туркменистана, то есть практически в структуре заболеваемости вирусного гепатита встречается не только вирус гепатита А и В хотя они

занимают основное место, но и зирусы С и Д.

В настояшее время иммунные реакции организма на гакче-ли-5о вещества антигенной природы, сопровождающиеся повреждением организма и функции клеток, тканей и органов рассматривается как аллергия (Ройт 19 ).

Само понятие "аллергия" било предложено^ С.Von Rirguent в 1906 г. для определения состояния измененной реактивности иакроорганизма при инфекционных заболеваниях. Существует множество классификаций аллергических реакций, но наиболее признанной является классификация предложенная Р.Gell, R.Coomb (1969), согласно которой в зависимости от механизма иммунной реакции выделяют четыре основных типа аллергических реакций.

I тип - так называемый "реагиновый" анафилактический связан с образованием антител с высокой клеточной аффинностью. Эта реакция, в основном обусловлена IgE и IgG и ведет к развитию анафилаксии.

II тип - цитотоксический - связан с образованием антител (IgGi, igG2, IgGs, IgM) к первичным и вторичным компонентом клеток.

III тип - iuüздгкомплексный, то есть связан с образованием комплексов аллергенов и аутоаллергенов, с IgG или IgM - антителами и с повреждающим действием этих комплексов на ткани организма в месте их оседания.

IV тип - клетсчно-опосгедоБгпмиЯ, сгязанкмп с образованием сенсибилизированных лии^оцитоэ.

Основываясь на приведенную классификацию типов аллергических реакций мы сгруппировали иммунологические показатели

Wim Ii

1цмп ш, C11C4 №!шт ШШВП11 (шел ктрза i риимаыа нгтове жшшз i (um» iw яйкзя.

taliuomtrtll |«!М!Ш Cl U in

1е?нц Htumm I II III I II III I II III

lui «utile»

OST: 1 (l-S) » (»--1!) и («--л с um) ■« Ktsjiwiiiim (a-t) »Л3919.133 I.I51J.13 ».»SIMS ».»TiO.IS ».»5 1.1213.15 1.?110.3! 1.821».t3 l.i2!9.1) 1.15 1.1S19.2S 1.1519.23 l.«3i».»3 1.92!).» I.S1 9.2(511.123 9.2119.99 9.22319.99 9.17119.93 «.25$ 9.2513.921 9.2119.9t 9.2Ш9.С2 9.25219.12 9. IS! 9.2519.2 ».1119.« 9.22219.93 9.2S319.I2 1.195 255.911!.1 147.(4119.5 2(9.9119.2 312.51299.» 21.1 2S9.9U2.» 135.91151.2 16).9111.2 239.911(5.1 29.1 299.1114.9 173.11151.» 193.3144.» 272.5149.» 29.9

Ш: 11 пади rfonptra (>=13) 11 nun n»ttn ir-JJ) И 1 CT1»U tittlflRI (|:I) 1<| 1 nun rnictll («:() С • П1ДП сбостгли (|-Б) С 1 nun ftMKII (r-4) ■e »epi» t nun tiinfini (i-2) »e »«ТИ- I сиди feilten (i:3) ».»319.3» »9719.21 t.mi.is t.19519.915 l.»li».li ».»3319.35 1.1119.13 1.3S519.995 1.IHI.15 1.M19.13 1.9919.11 1.39123.5 1.1519.11 1.1119.24 1.32519.955 1 1119.15 1.2319.95 О.г.ПО.СЬ 9.2219.15 9.3119.91 9.2319.93 9.2119.994 9.2519.03 9.3519.(2 1.2111.15 9.21119.« 9.2219.0« 9.29519.91 9.2119.« 9:2319.91 9.3SS!9.t25 9.1S419.13 222.3111.t 559.51191.» 3(5.61125.1 135115 243.1145.12 411.41199.» 293.3173.9t 119119 223.3i»T.» 243.11TY.2 459.91155.5 137.5151.2 243.313S.» 129114.1( 195115 199.9135.»

IOSTJÜJIUI miu (c:27) 1.15И.25 1.59519.225 54.2112.93

- аз -

у больных вирусными гепатитами различной этиологии в соответствии с ней, но изменили порядок изложения.

Сопоставляя клиническую картину обследованных нами групп больных с динамикой уровней иммунных кокплехссз и Се,С« компонентов комплемента (таблица Н I), мы .выявили достоверно низкие урорни компонента С« комплемента и крайне высокие уровни ЦИК в периоды высокой цитолитической активное?* независимо от этиологии заболевания. Вместе с тем, уровень Сз компонента комплемента в этом периоде не претерпевал изменений. Исключение составляют больные с ОВГА, из которых этот показатель достоверно снигался по сравнения с нормой.

Следовательно, у всех больных острами вирусными гепатитами достоверно низкие уровни С4 компонента кемпхеиента на Фоне многократно поЕывенного ЦИК на Еисоте интоксикации в остром периоде заболевания свидетельствует, по назему кивни» ,о несомненной патогенетической роли III т"пч ккмунопаю-логических реакций - реакций икнунных ксиплехеов - в патогенезе вирусных гепатнтоз независимо от этиологии. Яо динамика Сз .С« и ЦИК при вирусных гепатитах различной этнологии имеет супественкые отличия. Так при вирусном гепатите Л клиническое Еиздоровление совпадает с нормализацией урезией Сз и С.» компонентов комплемента з сывороткз кроси больших на Фонг гасокого уровня ЦИК, что свидетсьстзус? о бистрс:! суждении антигенов и об отсутстзии оседания из в органах и тканях. Это в своз очередь созпадает с представлением об отсутствии патогенетических предпосылок для хронизация СЗГА. В то гз время при ОВГВ к моменту клинического выздоровления мы установили сохранение иммунологических нарушений в виде снижения уровня С (0,2110,06 г/я при норме 0,50510,225 и высокого уровня ЦИК (205,81160,16 КЗ при норме 54,2412,03 ке),

- и -

что мохет явиться в дальнейшем предпосылкой для хрониэации процесса, так как при содействии С4 продолжается адсорбция ЦИК в органах и тканя*. 1

Монотонно низкий уровень С« компонента комплемента на фоне высокого содержания ЦИК на всем протяжении заболевания ОВГВ + OBIД свидетельствует о больших возможностях для развития реакций обусловленных оседанием ЦИК в органах н тканях. Последним фактором и объясняется на наш взгляд большая частота переходов в хронические формы микст инфекции ОВГВ и ОВГД, что совпадает с литературными данными (Ю.А.Ильинский, 1986, F.Bonlno, 1992, M.L.Chanft, 1987, H.Gregorek, 1986, K.Mad&linski, 1991).

Нами впервые у больных с ОВГС установлено, что на протяжении всего периода заболевания значительное снижение С« компонента комплемента на фоне крайне высокой концентрации ЦИК. Количество ЦИК У этой группы больных был значительно выше чем у больных ОВГВ и ОВГВ+ОВГД. Следовательно, при этой нозологической форме имеется больше предпосылок для формирования хронических Форм. Это положение подтвеждается в сообщениях (E.C.Bonard, 1990, S.Brlllantl, 1992, G.Corrad, 1¿92, P.Coureaget, 1992, T.GunJi, 1992, R.C.Cupta, 1992, I.Á.Quiroga, 1991, K.Ucoiura, 1992), говорящих о высоком проценте образования хронических форм после ОВГС.

Обращает на себя внимание тот факт, что при хронических поражениях печени (В,В+Д,С) в стадии ремиссии наблюдаются изменения С« компонента комплемента и содержания ЦИК анало-гияные изменениям этих показателей к периоду реконвалесцен-ции ОВГ (таблица N 1). В то же время в стадии обострения хронических активных гепатитов показатели С компонента комплемента и содержание ЦИК ухудшаются, что особенно прояв-

ляются в возростании количества ЦИК.

При исследовании динамики абсолютного и относительного числа Т-,В-, О-лимфоцитов и уровней -микорглобулинов в сыворотке крови больных вирусными гепатитами различной этиологией, во всех группах больных на высоте интоксикации отмечалось монотонно низкое как абсолютное, так и относительное содержание Т- и В-лимфоцитов без тенденцией к нормализации к моменту клинического выздоровления, за исключением больных ОВГА у которых уровень асолютного числа Т-лимфоцитов достиг нормы в периоде реконвалесценции (Таблица N 2).

Одновременно уровень так называемых "нулевых" клеток крайне высокого значения в периоде наивысаих клинических проявлений ОВГ достоверно снижался к периоду реконвалесценции, но тем не менее оставался далек от нормализации во всех группах больных независимо от этиологии гепатита.

Уровень микроглобулинов был значительно выше нормы

при поступлении больных и тем не менее становились еще выше к периоду реконвалесценции во всех группах больных, за исключением больных ОВГА. Хотя и у этих больных уровень ^^¿^микроглобулина не достоверно снижался к моменту выписки из стационара и не достигал нормы.

Высокое содержание -микроглобулинов наблюдается у

всех больных ХАГ в стадии обострения не зависимо от этиологии.

Анализ всех групп больных с верифицированным и неверифици-рован.;ым острым и хроническим вирусным поражением печени, выявил общность механизмов поражения гепатоцитов во всех '-тих группах. Эти механизмы включают в себя выраженную клеточную цитотоксичность по стноаснию к гепатоцитам. Обусловленные Т-лимфоцитами монотонно высокий уровень ^$^микрогло-

[рцшсиг ïiSiut I 2

JisKii Kícoiiin ■ mtntiuttrt neu I-, I-, 0 u^qmi ■ ¡(.mi It идш^ца i вдип цю Cuusi одеш rtumaii i (uura uituaui.

Icjitumtciie BtuHteu T 1 0 12 iri.

нити M; Ошш.пш Нсеитлик Client.v.ci: Mctm.ueis OHSCH Л1СН lüiui.uui

II": t > cnjii titcTptiu (t'-ll) I II III 43.s211.e5 11.32!«. И 42.7I1Í.4J 4Í1.3Í3Í9.I sts.tiiie.t Itü.SlCl.l i.3312.5t 19.1214.5» 1.4117.» lS7.H74.il 21t.tlll.45 2S4.llii.Ci 47.3IÜ.72 41.311t.72 U.114.4« Í5S.712K.7 155t.51355.1 1141.51351.4 15.312.7) 13.U12.il 11.4U3.Í2

1 1 СТ1ДН pcuccil (i:2t) 4S.515.S 1112.11471.4 1.122.1 IS5.ÍÜ3.5 45.3516.7 114.11341.7 11.1413.22

Hi 1 СТДД11 OfgCTftlll (>:I) I II III 41.2Slt.4J 4Í.US.I 45.7515.7t iCI.U2Ci.12 Ш1.С14И.7 114I.7153Í.1 1.И2.И 8.7512.SI 45.511.1 lTi.mTi.i 111.J111U 1152.51431.2 7.2512.51 41.3711.27 4i.Sli.il 241.11152.1 1(9.512(4.1 11S4.11(44.51 11.1417.2 14.5S12.it 14.2212.17

1«! i mill ftaiccii (i:U (s.mi.s UH.7IIS;S.I Ii.til.4 !4t.42tltt.l 4t.511.S 114).311Ш.1 1.Î212.3

С i najti «Íícrpmi (a-e ) I II III U.I1Í3.2I 41.1(!t.21 51.Ш1.П 12!2.514'S.l 102i.!!l!4.1 113.3122)1 19.И1.С1 s.en.t2 1.5310.47 2«i.tilMi 22I.ÜS7.2 151.1147.5 45.311.41 47.312.21 41.312.21 1232.41473.2 H7Î1II7.7 122.71277.} ll.C512.il S.1512.11 lt.i51l.il

С i ctuci paient (i-() 4S.ÜJ.57 Ш.35133!.25 !.2511.52 !t.15112.1 42.7514.SS S2I.71242.25 1.111.41

к it{i>. i сиди (t--!) 1 II III 41.Sil.S N.112.t 5311 »71.M75 731.21141.( i3i.8115.1 S.Sil.S 1Ш.ШС5.2 1.511.5 113. Ü47.J 131.2U5.2 135.1121.1 49 41.512.S 42.513.S 1113.I14CS.2 SCI.1141.1 (72.Ш1.1 I.5511.55 II.lit.T 11.11571

к и;:). i nuii ((Htm (r-3) 41.Iii.85 I21.Í15Í.J 1.111.24 Ш.7Ш.1 42.Ü2.S2 >21.11111.» I.IÜ2J.I2

[citpsiuai ГЦШ (|:27) 5115t 135tli4t 24.112.1t 1Ш31.СХ 17.111.5t 237.Sll.it 1.511.1 Uli

булинов, совпадавший с выравзнностьв клинических симптомов у больных* вирусными гепатитами, обусловленных цитолнтическим синдромом, позволяет нам предложить использовать уровень ^-иикрогдобулина в качестве маркера интенсивности гепа-тоаутолиза опосредованного цитотоксичностьв Т-лимфоцитов.

Анализ динамики уровней иммуноглобулинов А,М,в классов и С« компонента комплемента в сыворотке крови больных вирусными гепатитами различной этиологии на высоте интоксикации выявил достоверно высокие уровни IеА, 1вМ и 1в0 на Фоне низкого уровня С« компонента комплемента (таблица N 3).

При этом обращает на себя внимание тот Факт, что при ОВГА на протяжении всего периода болезни имеет место крайне высокий уровень сдержанна 1дМ без тенденцией к снижению их к периоду реконвалвсцвнции. Эти данные совпадают с показателями других авторов (В.С.Кетиладэе,1982; К.АЬо.1902;

1.В1иаагсгик.,1904). Нами рыввлено, что при ОВГС наряду с высоким содержанием 1вМ наблюдается очень высокий уровень 1аС■ Высокое содержание всех классов иммуноглобулинов сохраняется и у- больных хроническими формами гепатита независимо от этиологической принадлежности как при обострении процесса, так и в периоде ремиссии.

Принимая во внимание установленные нами высокие Уровни ЦИК в этих группах больных в те же периоды болезни, мы считаем, что монотонно низкий уро»епь С« на фоне высоких уровней 1яМ, 1в(3 свидетельствует об усилении потреблении С« компонента комплемента в реакциях в гуморальной цитотоксичнос-ти. У больных хроническими активными гепатитами , в стадии обострения и в стадии ремиссии мы также выявили достоверно высокие уровни 1вА, 1«М. при относительно низком уровне С* комплемента.

Наши данные подтверждают роль аллергических реакций в патогенезе вирусных поражений. Изменение порядка изложенных типов аллергических реакций при ВГ нами был осуществлен в связи с тем их следует рассматривать в едином блоке иммунологических проявлений в процессе течения заболевания и возможной его хронизации. Поступающий в организм антиген первично адсорбируется макрофагами, перерабатывается ими и передается Т-лимфоцитам. Необходимым условием активации лимфоцитов является одновременное связывание Т - клетки как с антигеном, так и с молекулами главного комплекса гистосовмес-тимости через посредническую роль /^микроглобулина,являющегося компонентом комплекса гистосовместимости (МНС). В результате этих реакций, в которых участвуют антиген и продукт главного комплекса гистосовместимости -микроглобулин, на""нается пролиферация иммунокомпепентных клеток, в частности активация В-лимфоцитов и рост выработки специфических антител, преимущественно 1еМ и классов.

Антигенная стимуляция лимфоцитов приводит к выделению лимфокинов. Биологические эффекты- лимфокиноз чрезвычайно разнообразны: они активируют клетки участвующих в воспалении макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты. В частности, показано, что лимфокины с хемотоксической активностью продуцируются Т- и В-лимфоцитами. В настоящее время считают, что лимфокины вырабатываемые активированными Т- и В-лимфоцитами играют центральную роль в гиперчувствительности IV-типа и в переходе воспаления в хроническую форму.

При вирусных гепатитах все эти процессы развиваются в печеночной ткани н в лимфососудистом русле. В восполительном инфильтрате печеночной ткани, как при ОВГВ, так и ХАГВ преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты,моноциты,макро-

usant!

i тршгЗ щмгедтп i C« i

i к&ззлжап.

tanMimttut iiuwtn Jll Jfi Jf С и

imm tftmini I II III I II III I II III I II III

lijgi rtuTirti

OtF: 1 (1=5) 1 Ir») W (>=3) С (»=«) It KntHfttUW (1-1) 3.9Ш.Ш 1.Ш1.19 2.4911.(9 1.41*1.1 4.-2 3.994*9.(4 3.0111.4 2.(7*9.21 2.75*9.91 4.91 1.(119.11 1.1(11.« 2.(9*9.99 3.9*9.99 3.(4 5.144*0.47, 2.5111.27 2.9711.34 4.(2*9.(9 9.14 4.5И9.Я 2.¡5*9.92 2.44*9.4 МИМ! 9.74 4.(11(.И 2.(4*1.51 2.(9*9.5 МИМ (79 И.(221.49 11.1914.1 12.КК.11 22.4*1.9 1.5( 19.5tll.12 15.3(11.3( 11.11(.5( 11.1411.4 1.И 11.3114.59 14.49*2.(1 12.419 ' 11.1511.43 19.4 2.(511.927 (.21*9.(9 9.2Ш9.И 9.17419.43 9.254 (.251(21 (.211(.(( (.24(*(.Н 9.25119.(2 (.119 9.2519.(1 (.22:С.(1 9.22219.(3 (.2(319.92 9.195

Ш: I • ttuu MotTftlll "(t:13) II nun nucen (с=29) hl 1 (ТЦ11 tfltt)tlll (i:|) l»| 1 CTIJI1 ftaictn (|:() С i min t(tcT?ti>i (■:() С 1 CTUU (OIHII (>:() It ttptf. 1 mill MOttpuil (i:2) it lepit i пци tauten 1:0) 3.Sb:0.TI 2.41*1.99 3.42*9.29 2.92*9.( 4.22*9.(2 1.1911.99 2.(919.44 2.T219.94 3 (11(51 3.1911.25 2.25И.И 3.91*1.4 2.11*9.24 3.(9*9.33 2.5И9.5 3.(9*9.(4 3.1319.41 3.2411.S 3 75*9.25 2.94*9.2 3.19*9.(1 3.(112.5 2.11*9.37 2.1919.(4 г.ин.и 2.2119.14 1.1511.И 2.(519.(3 2(119.34 9.1519.Г 2.145«. 55 2.7119.32 19.1114.22 14.33*1.(1 21.25*4.54 1(.Ш1.5 25.49*4.19 19.(13.31 22.(5*9.(2 19.9*2.9 29.9ii5.49 14.1(11.29 ll.Kll.l ll.(i(.(( К .1(12.H l(.l!5.(2 11.13*1.(3 11.14*3.1( (.231М5 (.2219.95 (.22*9.95 М11М4 (.2119.13 (.1119.(94 9.25К.Н (.1519.(2 (.2419.(5 (.22(19.(5 9.22*9.94 9.2(519.(1 (.21Н.М (.1319.14 9.3(519.(25 9.1!414.(3

Impuiui miu (в-27 ) 2.М19.19Г/1 1 1.24!9.Nr/i П.141(.1(Г/1 (.505:5.225r/i

Фаги).( Адо, 1978; Р.В;Петров,1987). Нарушение микроциркуляции в очаге повреждения сопровождается повышением проницаемости сосудов под влиянием медиаторов воспаления (кннин, гистамин, серотонин, брадикинин).

При аллергической реакции IV типа повреждение печеночной ткани развивается в результате прямого цитотоксичного действия сенсибилизирующих Т-лимфоцитов на клетки мишени, а также выделение в процесс? фагоцитоза чужеродных антигенов и ИК большого количества мезосомальных ферментов в результате повреждения тканевых структур. Следовательно, как при имму-нокомплексмом типе аллергических реакций клеточно-опосредо-вашше иммунологические реакции играют роль защиты макроорганизма, ведущие к фиксации, разрушению и элиминации чужеродного антигена. Но одновременно развивающиеся воспали-гсльные реакции Б результате развертывания аллергических реакций III и IV типа, редут к повреждению функции тех органов , где им принадлежит важнейшая патогенетическая роль в распитии инФ^кционно-аллергических, аутоиммунных заболеваний В 1.ВЯ-1И с описанными 'представляло несомненный интерес проследить взаимосвязь уровней Т- и B-лимфоцитов с уровнем

микро! либулина, как ключе-вих звеньев в инициации каскада последовательных реакций гиперчувствительности IV типа.

Особый интерес представляет изучение роли и места ^-микроглобулина в осуществлении аллергических реакций IV тина при вирусных поражениях печени.

^¿►".'кроглобулин имеет малый молекулярный вес 11,8, является полипчптид'им vJ.И.Кравчук,1990; Н.Miy'aokf, 1991). Он при-сутгуп м.1 поп'-? %-нос'ги каждой ядерной клеточной мембране как постоянная субгсдиница класса IILA - антигенов, как его личная Ut'llb.

Функция ^^-микроглобулина состоит в обеспечении свмэи антигенов с поверхностью клеток, и внутриклеточный .транспорт а также формирование и поддержание активной мембранной конфигурации. -кикроглобулин имеет абсолютно цито филышй характер и связывается с рецепторами на макрофагах, то есть с ^¿-микроглобулинем, рецепторами активированных клеток. Другими словами, так как уровень ^¿микроглобулина отражает мембранный метаболизм лимфоцитов и других активированных клеток увеличение его концентрации ассоциируется с активацией лимфоцитов как при инфекционных,, так и при аутоиммунных и злокачественных заболеваний. Таким образом, диагностическое значение методов определения чу#г-микроглобу-лина имеет больяое значение для прогнозирования течения острых и хронических вирусных поражений печени. Доказана связь высокого уровня ,^-микроглобудина со степные активности патологического процесса в печеночной ткани при ЯАГВ и Ш1В (У.НаяаТисЫ, 1986, 1.Р1го1Ле, 1988, Н.УиЫЫвс, 1986). Аналогичных исследован)"^ в отношении острых вирусных гепатитах А, В, С и Д мы в доступной литературе не встретили.

Выводы.

1. При ОБГА к моменту клиные выздоровления происхо-

дит нормализация уровней Са компонента комплемента абсолютного числа Т-лимФоцитов при сохраняющейся высокой концентрации 1вМ, а также тенденция к нормализации уровней 1еА, 1мв.

2. При ОВГВ в остром периоде заболевания также как и к моменту клинического выздоровления, имеются нарувения в значениях иммуноаллергических показателей низкий уровень С« компонентов комплемента.абсолютного и относительного значений Т- и В-лимфоцитов, на фоне высоких уровней ЦИК, ^Дг,-микорглобулина, "нулевых" клеток), что может служить предпосылкой хронкзации процесса.

3. При микст инфекции ОВГВ и ОВГД в остром периоде заболевания имеются выраженные изменения аллергических реакций: нйзкий уровень С* компонента комплемента, абсолютного и относительного значений Т- и В-лимфоцитов на фоне высоких уровней ЦИК ^^-микролгобулина, абсолютного и относительного числа "нулевых" клеток; содержание 1вМ 1вв в сывортке крови без нормализации этих показателей к момоенту выздоровления, что способствует персистенции вируса в организме.

4. При ОВГС на фоне высокого уровня ЦИК,->^-микроглобули-на и "нулевых" клеток, сохраняется низкий уровень С« компонента комплемента и относительного и абсолютного чисел Т- и В-лимфоцитов с достоверно выраженным отличием значения аналогичных показателей при других вирусных поражениях печени, что может способствовать боле^- длительной персистенции вируса в организме и обус-ловлирать болыаой процент перехода в хронические фор-ми при данном вирусном поражении печени.

5. При ХАГВ, микст ХАГВ и ХАГД в стадии обострения имеются выраженные изменения уровней иммунологических показателей (снижение уровня С« компонента комплемента,абсолютного и относительного числа Т- и В-лимфоцитов, повышение уровней ЦИК, ^Д^-микроглобулина, "нулевых" клеток без тенденции :: нормализации к периоду ремиссии) , что способствует персистенции гепатотропных ьи-русов в организме.

6. При ХАГС в стадии обострения иммунологические наруве-ния, носят более глубокий характер в сопоставлении с динамикой аналогичных показателей при ХАГ другой вирусной этиологии (снижение уровней С компонента комплемента, абсолютного и относительного чисел Т- и В-лимфоцитов; повъяекис уровней ЦИК,^¿.-ыикроглобулика и относительного и абсолютного чисел "нулевых").

7. Установлена прямая взаимосвязь высокого уровня ч/|2.-микроглобулина в сыворотке крови больных вирусными гепатитами с интенсивностью аутолиза гепатоцитов.

В. Унифицированность характера патологических проявлений при ОВГ и ХАГ различной этиологии позволяет предположить общность патогенетически механизмов способствующих персистенции вируса и формировании хронических форм независимо от природы гепатотропного вируса.

Практические рекомендации.

Исследование аллергических реакций II-IV типов рекомен-

дуется использовать при диспансерном наблюдении за больными, перенесенными вирусный гепатит для оценки глубины поражения ткани печени.

Предлогаэтся использовать определение уровня ,у^2,-микро-глобулина в сыворотке крови у больных острыми и хроническими вирусными поражениями печени для оценки аутоиммунных реакций организма, как наиболее доступный метод для практического здравоохранения.

Список опубликованных научных работ по теме диссертации.

1. Клиника и исходы вирусного гепатита.

/Соавторы Э.Б.Байраыора, Н.Э.Эсенов, С.Д.Курбанова, А. Ч. Атакулиева, Н. И. Кра сова/

Материалы 51-й научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава посвященные 60-летнему юбилею ТОДНГ/ßf. // Ашгабат - 1991 год, стр.278//

2. Этнопатогенез вирусных гепатитов. / Cfyitu/c.

u+ix rpif^cC тг/>ш/ fiftMjtro € мготь,

3. "Development of reaction cf delay type IV hypersitivity in patients wlth hepatltis C". /Соавт. E. В. Волчком, Э. Б. Байрамова, Г.А.Данилина/ Annal. The IXth Biennial Scientific meeting Asian Pacific Association for The Stady of the Liver ■'/ 25-29 January, 199J Kuala Lumpur p. //

4. Нммунолопгческие особенности вирусного гепатита С. /В с соавт. Е. Я. ьолкота, Э. Б. Байрамова/ Сборник научных тру л о:: ММ си / Принято в печать.