Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологические особенности рака желудка у больных с разной активностью отделов вегетативной нервной системы

РГб од

На правах рукописи

ЕГОРОВ ДМИТРИЙ НИКОЛАЕВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ С РАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ОТДЕЛОВ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НОВОСИБИРСК - 1997

Работа выполнена в Институте клинической иммунологии СО РАМН и Новосибирском медицинском институте.

Научные руководители:

доктор медицинских наук В.В. Абрамов,

кандидат медицинских наук К.В. Вардосанидзе

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук В.С.Кожевников

доктор медицинских наук А.В.Шурлыгина

Ведущее учреждение - НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН

Защита состоится «_»_ 1997 года в

«_» часов на заседании диссертационного совета Д 001.01.01.

Института клинической иммунологии СО РАМН по адресу: 630091, г.Новосибирск, ул.Ядринцевская, 14

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института клинической иммунологии СО РАМН.

Автореферат разослан « »_1997 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук

О.Т.Кудаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Злокачественные новообразования являются ведущей биологической проблемой XX века. За период с 1980 по 1990г. число вновь выявленных больных со злокачественными опухолями в России увеличилось на 22% и достигло 391,3 тыс., а число умерших больных возросло на 27,3% и составило 284,4 тыс. Онкологические заболевания вместе с сердечно-сосудистой патологией являются основной причиной смертности в развитых странах.

Рак желудка является одной из наиболее распространенных опухолей в нашей стране и занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости (13,3% - 16,5%) и смертности (19,0% - 19,3%) (Двойрин В.В. и со-авт.,1992).

Единственным радикальным способом лечения рака желудка был и остается хирургический метод. При этом послеоперационный период сопровождается большим количеством осложнений и высокой легальностью, которая составляет от 4% до 38%, причем до 80% больных погибает от осложнений гнойно-септического характера. Показатель 5-летней выживаемости составляет от 17% до 51%(Клименков A.A. и соавт.,1988; Чиссов В.И.,!993 и др.).

Повышение результативности лечения данной патологии связано не столько с усовершенствованием традиционных методов терапии, сколько с более глубоким изучением этиологии и патогенеза рака желудка, необходимостью поиска новых путей в решении данной проблемы.

Одним из ключевых направлений в изучении патогенеза злокачественных опухолей, в том числе при раке желудка, является исследование взаимодействия иммунной системы и злокачественной опухоли. Активно изучается состояние клеточного и гуморального иммунитета в периферической крови больных раком желудка (Теплоухова И.М. и соавт., 1991; Кшивец О.М.,1992). Большое внимание уделяется изучению лимфоцитарной инфильтрации опухоли и регионарных лимфоузлов при данной патологии (Бережная Н.М.,1994). Оцениваются результаты различных методов иммунотерапии: от применения иммуномодуля-торов естественного происхождения до использования дорогостоящих и сложных методов цитокинотерадии и адоптивной иммунотерапии (Клименков A.A. и

- . - - .. 1ГЧЛП. 1-...______TT*»*" 1 Г*Г\ * ________ 4 А - ____, _ 1 01*1 <- \

Wit»i.,i?oo, осрсяшол ич<шип п..п. и iu<u>i.,i77uj.

Активное развитие нейроиммунологии привело к открытию ряда важных механизмов нейроэндокринной регуляции иммунной системы (Корнева Е.А., 1982, 1993; Адо А.Д. и соавт., 1985; Абрамов В.В., 1986, 1991). Достижения нейроиммунологии сделали возможным более глубокое изучение многих патологических процессов, в том числе злокачественных новообразований.. В настоящее время состояние иммунной и нервной систем при канцерогенезе интенсивно изучается в эксперименте (Туркало В.К.,1989; Ложкин И.Д.,1996; Tatsuta M.et al., 1989). В то же время, в клинике взаимодействие указанных систем

при опухолевом росте исследовано явно недостаточно (Балицкий К.П. и со-авт.,1987; Уманский В.Ю. и соавт.,1990; Остроумова М.Н.,1992).

Изучение нейроиммунных взаимодействий расширяет существующие представления о состоянии противоопухолевого иммунитета у больных раком желудка, что может стать основой для разработки патогенетически обоснованного дифференцированного подхода к лечению данной патологии.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы было определение иммунологических особенностей и функциональной активности вегетативной нервной системы (ВНС) при раке желудка и выяснение их роли в клиническом течении данной патологии.

В процессе выполнения работы решались следующие задачи:

1. Установить особенности иммунологических показателей у больных раком желудка с преимущественной активностью симпатического отдела ВНС.

2. Выявить особенности иммунологических показателей у больных раком желудка с преимущественной активностью парасимпатического отдела ВНС.

3. Изучить корреляционную связь между показателями клеточного и гуморального иммунитета и степенью активности отделов ВНС у больных раком желудка.

4. Установить особенности клинического течения рака желудка в зависимости от состояния иммунной системы и функциональной активности отделов ВНС.

5. Изучить ближайшие и отдаленные результаты радикального лечения рака желудка в зависимости от состояния иммунной и вегетативной нервной систем.

Научная значимость работы

Полученные результаты свидетельствуют о том, чго клиническое течение рака желудка и результаты его лечения зависят от состояния иммунной системы и активности отделов ВНС. Впервые установлено, что величина показателей клеточного иммунитета периферической крови (СБ4+, СБ8+, С016+ мононук-леарных клеток) у больных с данной патологией зависит от активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС и по разному изменяется при прогрессировании опухолевого процесса от 1-Ш стадий к 1У стадии. Обнаружено, что снижение клеточных показателей иммунитета (СВ4+,СБ8+, С072+) у оОДвНЫХ. Сймиатотоййков происходит При высокой активности симпатического отдела и приводит к ухудшению ближайших и отдаленных результатов радикального лечения рака желудка, что выражается в большом количестве гнойных осложнений, высокой летальности в послеоперационном периоде и низкой выживаемости оперированных больных. Состояние иммунной системы и функциональная активность отделов ВНС могут служить факторами прогноза течения рака желудка и основой для разработки патогенетически обоснованного дифференцированного подхода к лечению данной патологии.

Практическая значимость работы

Полученные результаты делают необходимым комплексное обследование иммунной и вегетативной нервной систем у больных раком желудка. Данный метод апробирован и внедрен в практику онкологического отделения №2 муниципальной клинической больницы №1. В зависимости от показателей им-мунограммы и активности отделов ВНС разработан и применяется диффереци-рованный подход к лечению данной категории больных.

Указанный подход заключается в максимальном расширении объема операции, активном использовании иммунотерапии, химиотерапии и радиотерапии у больных симпатотоников, так как обычное хирургическое лечение у них приводит к неудовлетворительным ближайшим и отдаленным результатам. В то же время низкая послеоперационная летальность и высокая выживаемость больных ваготоников позволяют не прибегать к дополнительным методам лечения.

Результаты проведенной работы позволяют рекомендовать метод комплексного обследования иммунной системы и ВНС у больных раком желудка и дифференцированный подход к лечению данного заболевания для широкого практического использования в онкологических клиниках.

Основные положения выносимые на защиту

1. У больных раком желудка 1-Ш стадий обнаружены отличия показателей клеточного иммунитета в зависимости от активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС, причем у больных симпатотоников имеется большее количество СБ4+, СБ8+, СБ 16+ -клеток и выше Ж-активность, чем у ваготоников.

2. У больных симпатотоников с 1-Ш стадиями рака желудка выявлена отрицательная корреляционная связь между количеством СБ4+, СБ8+, С012+ -клеток и активностью симпатического отдела ВНС. Обнаружено, что минимальные значения указанных показателей соответствуют высокой симпатической активности. У соответствующих больных ваготоников не выявлено данной корреляционной связи.

3. Непосредственные и отдаленные результаты радикального лечения рака желудка у симпатотоников значительно хуже, чем у ваготоников, что связано с развитием супрессии клеточного звена иммунитета, возникающей при высокой функциональной активности симпатического отдела ВНС.

4. Обнаруженные иммунологические особенности и различная активность отделов ВНС у больных раком желудка являются основой для разработки патогенетически обоснованного дифференцированного подхода к лечению данной патологии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: 1. на пятой, шестой и седьмой научно-практических конференциях врачей «Актуальные во-

просы современной медицины» (Новосибирск, 1995, 1996, 1997); 2. на семинаре лаборатории нейроиммунологии ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 1996); 3. на расширенном семинаре ИКИ СО РАМН и кафедры хирургии с курсом онкологии ФУВ НМИ (Новосибирск, 1997).

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 119 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов , результатов исследования, их обсуждения и выводов. Работа иллюстрирована 18 рисунками и содержит 10 таблиц. Список литературы включает 106 отечественных и 40 зарубежных источников.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 185 больных раком желудка, из которых женщин было 68, мужчин - 117. Диагноз устанавливался на догоспитальном этапе при помощи рентгенологического и эндоскопического методов исследования с обязательной гастробиопсией и морфологической верификацией. Определение функциональной активности отделов ВНС и изучение иммунологических показателей проводили после поступления больных в онкологическое отделение №2 муниципальной клинической больницы №1. Все пациенты, за исключением одного больного, после обследования были оперированы.

Для оценки функциональной активности вегетативной нервной системы использовали метод P.M. Баевского, который заключается в математическом анализе колебаний (вариаций) сердечного ритма и позволяет установить, какой из отделов ВНС преобладает в регуляции. Данный метод широко используется для изучения вегетативного гомеостаза (Баевский P.M., 1979, 1986; Казначеев В.П. и соавт.,1980; Казин Э.М. и соавт., 1990 и др.).

Частоту сердечных сокращений и измерение длительности R-R интервалов производили с помощью ритмокардиометра РКМ-001, подключенного к компьютеру ШМ-486. Записывали 150 R-R интервалов в состоянии полного покоя больного, 150 - во время умственной работы (устный счет) и 150 - на фоне фиКСйрОВаННиЙ ЧаСТиТЫ ДЫХйНйй (о раЗ Ь мин)iy).

Анализ кардиоритмограммы проводили в соответствии с методическими рекомендациями (Баевский P.M.,1979,1984,1986). Расчеты выполняли с помощью компьютера ШМ-486 методом вариационной пульсометрии по программе "Пульсар 9" (разработчик - сотр. НИИ физиологии СО РАМН Ю.А.Татауров). Определяли следующие показатели вариационной пульсометрии: 1 .мода (Mo) -диапазон значений наиболее часто встречающихся R-R интервалов; 2. амплитуда моды (Амо) - число кардиоинтервалов, соответствующих значению моды; 3. вариационный размах (дХ) - степень изменчивости кардиоинтервалов.

На основании описанных параметров вариационной пульсометрии вычисляли индекс напряжения (ИН) с помощью формулы:

ИН = АМо/2лХМо . Указанный индекс отражает выраженность тонуса СО ВНС. Второй индекс, отражающий тонус парасимпатического отдела ВНС (индекс парасимпатических влияний - ИПВ) вычисляли по алгоритму, основанному на анализе гистограммы и спектральных составляющих ритмограммы. Оба индекса имеют условное цифровое значение и обратно пропорциональны друг другу.

Оба индекса вычисляли трижды на разных отрезках кардиоритмограммы (состояние покоя, умственная работа и фиксированное дыхание), содержащих по 150 интервалов. Когда величина ИН на 50% и более превышала ИПВ, делали вывод о преобладании симпатической регуляции над парасимпатической. Если же ИПВ на 50% и более превышал величину ИН, делали вывод о преобладании парасимпатического тонуса.

Выделяли 3 типа вегетативной регуляции: симпатотония, ваготония и мезото-ния.

Мононуклеарные клетки (МНЮ выделялись из гепаринизированной (20ед/мл ) венозной крови больных раком желудка (взятой утром натощак) методом центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографина по Во-уим А. (1968) в модификации Михеенко Т.В. (1989). 5 мл крови наслаивалось на Змл раствора фиколла-верографина в круглодонных пробирках и центрифугировалось в течение 20 мин. при 3000 об/мин. МНК собирались на границе интерфаз и дважды откмывались при 4-6° С забуференным физраствором (рН-7,4) с 0,5% желатина и однократно - средой RPMI-1640 (НПО «Вектор» , Новосибирск). Количество выделенных клеток подсчитывалось в камере Горяева под световым микроскопом "Биолам".

Лимфоиитопюксический тест. Общее количество лимфоцитов (CD3+), хелперных Т-лф (CD4+), супрессорных/киллерных Т-лф (CD8+), В-лимфоцитов (CD72+), естественных киллерных клеток (CD16+) и HLADR+моноцитов определяли в лимфоцитотоксическом тесте с помощью моноклональных антител (МАТ) (ТОО «Сорбент» ,Москва) (Петров Р.В. и соавт,, 1992). Подсчет CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD72+ и HLADR+ клеток проводили под микроскопом на 100 клеток. Окрашенные клетки в лунке с определенным МАТ являлись лимфоцитами, экспрессирующими данный маркер.

Оценка пролифератйеной активности мононуклеауных клеток. Выделенные МНК после троекратной отмывки фосфат-забуференным физраствором ресуспендировали в полной культуральной среде RPMI- 1640, дополненной 0,3мг/мл L-глютамина, 2 мл HEPES-буфера, 100 мкг/мл гентамицина и 10% сывороткой плода теленка (FCS). Клетки культивировали в круглодонных планшетах для иммунологических реакций в конечной концентрации 0,1 х 10 кл/лунку. Для стимуляции пролиферативного ответа использовали конканава-лин A (Serva Pharmacia) в конечной концентрации 15мкг/мл. Интенсивность

пролиферации оценивали через 72 часа по включению %-тимидина в нуклео-протеидные фракции клеток, который вносили за 18 часов до конца культивирования в дозе 2 мкКю/лунку. Подсчет радиоактивности экспериментального материала производили в жидкостном сцинциляционном счетчике SL-30 (Intertechnic, Франция). Результаты представляли в виде среднего счета (имп/мин) из трех идентичных культур (3 лунки со средой - интенсивность спонтанной пролиферации и 3 лунки с митогеном - интенсивность КонА-инду-цированной пролиферации).

Мембраноиитотокстеский тест. Для определения функциональной активности ЕКК использовали метод, описанный Рыковой М.Т. и соавт. (1981). В качестве эффекторных клеток использовали свежевыделенные МНК больных. Клетки-мишени (линия эритромиелолейкоза К 562) метили 2Н-уридином в течение 4 часов и после трехкратной отмывки вносили в планшеты в количестве 10 тыс. на лунку. Затем вносили клетки- эффекторы - 400тыс. на лунку, при этом соотношение эффекторов к мишеням составляло 40:1. После восемнадцатичасовой инкубации в стандартных условиях клеточную смесь осаждали на миллипоровые фильтры при помощи харвестра. Подсчет радиоактивности проводили в жидкостном сцинциляционном счетчике SL-30. Процент цитоток-сичности (ПЦ) рассчитывали по формуле: ПЦ = (1-0/К)х100%, где К -уровень радиоактивности (имп/мин) нуклеопротеидных фракций в контроле (лунки содержащие клетки-мишени), 0 - то же в опыте (лунки, содержащие клетки-мишени и эффекторные клетки).

Определение сывороточных иммуноглобулинов классов GM.A проводили методом кинетической нефелометрии (измерение скорости светорассеивания при образовании иммунных комплексов) с помощью иммунохимического анализатора «Array Protein System» («Весктап», С1ПА)(Кожевников B.C. и соавт, 1988).

Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови больных проводили с помощью фотометра «Anthos II» (Финляндия). Принцип метода: измерение плотности раствора при взаимодействии ЦИК с раствором полиэтиленгликоля (М6000) по ПЭГ-мутности (Кожевников B.C. и соавт., 1988).

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном КОмПЬЮТорс «Pciitiuiii» методами ПйраМсТрйчсСК010 й псиарйМсТрйЧсСкСя О

(Вилкоксона-Манна-Уитни) сравнения. Корреляционный анализ проводился методом ранговой корреляции Спирмена, регрессионный анализ проводился автоматически с применением программы Microsoft Excel. Частотные характеристики признаков и сравнение частотных показателей проводилось методом альтернативного анализа (Сепетлиев Д., 1968).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика обследованных больных

Данные о возрасте и поле обследованных больных приведены в таблицах

1,2.

Таблица 1

Распределение обследованных больных по возрасту

Возраст Симпатотония Ваготония Мезотония Всего

40-55лет 25 25 10 60

(30,9%) (35,2%) (30,3%) (32,4%)

56-70 лет 56 46 23 125

(69,1%) (64,8%) (69,7%) (67,6%)

Итого 81 71 33 185

(100%) (100%) (100%) (100%)

средний

возраст 58,1 + 1,9 56,3+1,8 55,8+1,7 56,7+1,8

Таблица 2

Распределение обследованных больных по полу

Пол Симпатотония Ваготония Мезотония Всего

мужской 50 45 22 117

(61,7%) (63,4%) (66,7%) (63,2%)

женский 31 26 И 68

(38,3%) (36,6%) (33,3%) (36,8%)

Итого 81 71 33 185

(100%) (100%) (100%) (100%)

Из общего количества пациентов были оперированы 184 человека. Паллиативные операции и пробные лапаротомии были выполнены в 76 случаях. Радикальные операции произведены у 108 больных. Объем операций был следующим: субтотальная резекция желудка - 38 случаев (35,2%), гастрэктомия -38 (35,2%) и комбинированная гастрэктомия - 32 (29,6%).

Послеоперационные осложнения имели место у 39 больных, оперированных по поводу I-I1I стадий рака желудка, что составило 36.1%. Осложнения гнойно-воспалительного характера ( нагноение швов, внутрибрюшной абсцесс, панкреонекроз, перитонит, медиастинит и др.) возникли в 24 случаях (23.1%) , кровотечения различной локализации - в 4 (3.7%). Другие осложнения были в 10 случаях, что составило 9,3%.

Указанные осложнения послужили причиной смерти 12 больных , что составило 11.1% от числа оперированных пациентов. Двое больных погибли от сердечно-легочной недостаточности и 9 пациентов умерли от гнойно-септических осложнений.

Отдаленные результаты хирургического лечения рака желудка изучены у 52 радикально оперированных больных с 1-Ш стадией опухолевого процесса. Однолетняя выживаемость составила 90.4% (наблюдали 52 человека), двухлетняя -70.3% (наблюдали 37 пациентов), трехлетняя - 62.5%(16 больных).

Изучение особенностей клеточного и гуморального иммунитета у больных раком желудка с разной активностью отделов ВНС

Общие данные о средних значениях клеточных и гуморальных показателей иммунитета у больных с симпатотонией, ваготонией и мезотонией вне зависимости от стадии рака представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатели клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от активности отделов ВНС у больных с I, II, III и IV стадией рака

Параметры Симпатотония п от 29 до 69 Ваготония п от 29 до 69 Мезотония п от 4 до 28 Норма

CD3 (%) 60,5 + 2,3 56,2+1,9 58,6 + 5,4 56-75

CD4 (%) 22,7+1,7 1* 18,1 + 1,2 1» 21,7 + 4,3 17-42

CD8 (%) 19,3 + 1,5 1* 15,2 + 0,9 1* 15,1 + 1,8 10-36

индекс CD4/CD8 1,28 + 0,08 1,24 + 0,08 1,46 + 0,22 1,0-2,2

CD72 (%) 18,9 + 1,8 15,6+1,2 14,9 + 2,1 9-24

CD16 (%) 19,8+1,7 1* 14,8 + 0,9 1* 16,25 + 2,1 6-29

HLA-DR+ моноциты (%) 49,5 + 3,1 43,5+2,9 39,6 + 4,9 60-80

Спонтанная пролиферация МНК (имп/мин) 1973 + 295 2372 + 269 2006 + 756 500-2000

Кон-А-иидуцир. пролиферация МНК (имп/мин) 28 588 + 2976 34 373 +3216 31 846 + 5419 2400096000

Индекс влияния 24,8 ± 4,2 24,3 + 3,7 27,6 + 7,5 13-21

Р1К-активность (%) 44,1+3,5 41,6 + 2,5 47,2 + 8,7 40-60

18С(г/л> 11,99 + 0,34 1* 10,84 ±0,33 1* 11,22 + 0,32 7,5-16,0

М (г/л) 1,33 + 0,09 1,3 + 0,09 1,56 ±0,3 0,29-3,13

Ч А (г/л) 3,32 ±0,18 3,16 + 0,23 3,17 + 0,22 0,84-3,5

ЦИК (у.е.) 34,0 + 3,9 28,7 + 2,6 2** 45,8 + 7,1 2** 0-75

Примечания: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; 1 - различие между симпатотониками и ваготониками; 2 - различие между ваготонтсами и мезотониками

Как следует из приведенных данных, относительное количество С04+, С08+ и СБ16+ -клеток достоверно отличается в группах симпатотоников и ва-готоников. Эти же группы достоверно различны и по уровню сывороточных \£С] (р<0.05). Группы ваготоников и мезотоников отличаются уровнем циркулирующих иммунных комплексов (р<0.01).

Для более глубокого анализа обнаруженных различий были исследованы иммунологические показатели у больных с неодинаковой активностью ВНС при различных стадиях рака желудка.

На рисунке 1 представлены результаты сравнения клеточных показателей у больных с симпатотонией и ваготонией при 1-Ш стадиях рака желудка, из которых следует, что у симпатотоников достоверно больше количество хелпер-ных и супрессорных/киллерных Т-клеток, естественных киллерных клеток и выше их функциональная активность, чем у ваготоников. Спонтанная и мито-гениндуцированная пролиферативная активность МНК в указанных группах не отличается.

При IV стадии рака показатели клеточного иммунитета в группах с разной активностью ВНС достоверно не различаются (рис.2), за исключением спонтанной пролиферативной активности мононуклеарных клеток, которая ниже у симпатотоников, чем у ваготоников (1416±221 и 2374+390 имп/мин соответственного^)).

Результаты исследования уровня сывороточных иммуноглобулинов основных классов и циркулирующих иммунных комплексов при 1-Ш ст. рака желудка в зависимости от активности ВНС представлены в таблице 4 из которой следует, что приведенные параметры гуморального иммунитета достоверно не отличаются у больных с разной активностью отделов ВНС.

В таблице 5 представлены данные о количественной характеристике иммуноглобулинов и ЦИК в группах с разной активностью ВНС при 1У стадии опухолевого процесса, из которой следует, что у ваготоников достоверно ниже

количество и уровня ЦИК чем у симпатотоников и достоверно ниже;количество 1§М и ЦИК чем у мезотоников. Показатели в группах симпатотоников и мезотоников не различаются.

СГО СО А С08 СЪ 72. С016 Ой* МС-активность

Рис.1 Показатели клеточного иммунитета у больных 1-Ш стадий рака желудка в зависимости от активности отделов ВНС

*- р< 0,05; ** - р < 0,01; п = 19 - 23

И» СО< СМ сьтг СР19 ЫК-аюмвностъ

Рис.2 Показатели клеточного иммунитета у больных раком желудка IV стадии в зависимости от активности ВНС (п = 17 -19)

Таблица 4

Показатели гуморального иммунитета у больных с 1-Ш стадией рака желудка в зависимости от активности отделов ВНС

Показатель Симпатотония Ваготония Мезотония

1й6(г/л) 11,85 ±0,45 11,1 + 0,4 11,0 ±0,34

1к М (г/л) 1,3 + 0,11 1,37 ±0,12 1,15 ±0,2

18 А (г/л) 3,29 + 0,23 3,4 + 0,31 3,25 ±0,31

ЦИК (у. е.) 33,0 + 6,5 32,3 + 3,7 50,7+ 11,8

Примечание: п = 14 - 33

Таблица 5

Показатели гуморального иммунитета у больных с IV стадией рака желудка в зависимости от активности отделов ВНС

Показатель Симпатотония Ваготония Мезотония

1йС(г/л) 12,15 + 0,49 1* 10,48 ± 0,49 1* 1,59 + 0,164

1й М (г/л) 1,37 + 0,15 1,19 ±0,13 2* 2,19 + 0,67 2*

18 А (г/л) 3,36 ±0,3 2,78 ± 0,3 3,04 + 0,29

ЦИК (у.е.) 35,1+4,1 1* 23,5 + 3,5 1*2» 40,1 +7,13 2*

Примечания: * - р < 0,05 ; 1 * - различие между симпатотониками и ваготоника-ми; 2* - различие между ваготониками и мезотониками, п = 13-28

Для уточнения зависимости иммуннологических показателей от стадии рака желудка проведено сравнение тех же параметров внутри групп с симпато-тонией и ваготонией в зависимости от стадии процесса. Данные представлены на рисунках 3 и 4.

Как следует из рис.3, у симпатотоников с 1У стадией рака желудка снижены все исследуемые показатели в сравнении с 1-Ш стадиями. При этом достоверно уменьшается относительное количество С 04+, СЭ8+ и СБ 16+ -клеток.

Рис.3 Показатели клеточного иммунитета у больных симпатотоников с 1-Ш и IV стадиями рака желудка. * - р < 0,05; ** - р < 0,01; п = 17 - 23

Из рисунка 4 видно, что в группе больных ваготоников отсутствуют достоверные различия клеточных показателей иммунитета при 1-Ш и 1У стадиях рака желудка.

В анализируемых группах не обнаружено достоверных различий уровня пролиферативной активности МНК (спонтанной и индуцированной).

Рис.4 Показатели клеточного иммунитета у больных ваготоников с 1-Ш и IV стадиями рака желудка, п = 19 - 20

При изучении уровня иммуноглобулинов и ЦИК при 1-Ш и IV стадиях рака желудка было обнаружено, что в группе симпатотоников наблюдается тенденция к увеличению уровня иммуноглобулинов и ЦИК в 1У стадии стадии заболевания. В группе ваготоников , напротив, имеется тенденция к уменьшению этих показателей в 1У стадии по сравнению с 1-Ш стадиями. Несмотря на имеющиеся тенденции , между группами не обнаружено достоверных различий ни по одному из показателей.

При исследовании влияния возраста и пола больных на показатели клеточного и гуморального иммунитета в группах больных раком желудка с разной активностью отделов ВНС не выявлено заметного воздействия этих факторов на изучаемые параметры.

Полученные результаты позволяют констатировать, что при прогресси-ровании рака от начальных стадий к терминальной у симпатотоников и ваготоников наблюдаются различные изменения иммунологических показателей периферической крови. У симпатотоников на фоне снижения всех клеточных показателей достоверно снижается количество С04+, С08+, СБ16+ -клеток (рис.3) и имеется тенденция к повышению гуморальных показателей. У ваготоников показатели клеточного иммунитета остаются на прежнем уровне (рис.4), а гуморальные - имеют тенденцию к снижению. Именно «симпатическое снижение» относительного количества С04+,С08+ и СБ 16+ -клеток обусловливает выравнивание этих показателей у симпатотоников и ваготоников в 1У стадии рака желудка, хотя в 1-Ш стадиях они были существенно выше в группе симпатотоников .

Обнаруженные закономерности не могут быть объяснены с позиций полового и возрастного различия обследованных больных. В то же время, в связи с наличием супрессии клеточного звена и активизации гуморального отдела иммунитета у больных раком желудка с симпатотонией при прогрессировании рака можно предположить, что в этой группе ослабевают цитотоксические по-

тенции клеточного иммунитета и усиливается вероятность проявления «эффекта усиления» опухолевого роста за счет блокирования опухолевых антигенов антителами от цитотоксических клеток. Данные об усилении опухолевого роста вследствии низкой цитотоксичности эффекторных клеток и о существовании «эффекта усиления» широко представлены в литературе (Уманский Ю.А. и соавт.,1982; Волегов А.И.,1987; Бережная Н.М.,1994; Чекнев С.Б. и со-авт.,1995).

По мере прогрессирования заболевания у парасимпатотоников не наблюдается супрессии клеточного звена и активизации гуморального иммунитета. Можно предположить, что иммунный гомеостаз у больных с преимущественной активностью ПО ВНС не страдает, несмотря на прогрессирование рака желудка. С другой стороны, в этой группе при 1-Ш стадиях заболевания имеют место достоверно более низкие показатели клеточного иммунитета, чем у сим-патотоников, что также может обусловить недостаточ- ную противоопухолевую цитотоксичность.

Для выявления характера связи иммунитета и параметров ВНС был проведен корреляционный анализ между активностью СО ВНС, активностью ПО ВНС и всеми исследованными иммунологическими показателями.

Изучение корреляционных связей между иммунологическими параметрами и степенью активности отделов ВНС у больных раком желудка

Причиной изучения влияния степени активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС на показатели иммунитета послужили два обстоятельства. С одной стороны, было обнаружено, что у больных симпатотоников и ваготоников с одной и той же стадией опухоли иммунологические показатели отличаются. С другой стороны, активность обоих отделов ВНС была неодинаковой и у большинства пациентов колебалась в широком диапазоне: от 30 до 150 у.е.

В связи с этим был проведен корреляционный анализ (методом Спирме-на) взаимосвязи индекса напряжения и индекса парасимпатических влияний со следующими иммунологическими показателями: СБЗ+, С04+, СБ8+, СО 16+, СБ72+ -мононуклеарными клетками, СГ)4+/С08;- -индексом, №С-активностью, спонтанной и стимулированной пролиферативной активностью МНК, Б, М, А и циркулирующими иммунными комплексами.

У симпатотоников сг1-1Н стадиями рака желудка обнаружено наличие достоверной отрицательной корреляции индекса напряжения с относительным количеством СБ4+ -клеток (индекс корреляции (г ) равен -0,5) (р < 0,01), СБ8+ -клеток ( г= -0,41) и СБ72+ -лимфоцитов ( г= -0,43) (р < 0,05). В этой же группе симпатотоников индекс парасимпатических влияний положительно коррелирует только с количеством М ( г= +0,6) (р < 0,05). Результаты корреляционного

Я

анализа индекса напряжения и показателей клеточного иммунитета представлены на рис.5.

4

•2' / Г / г \ fib A/

1 V

?г v\ Т/ sic/ A J

10 к Ю М М « « Ч <в \9 » 21 22 »

Рис.5 Корреляция между показателями клеточного иммунитета, активностью симпатического отдела ВНС и послеоперационными осложнениями у симпатотоников с 1-Ш стадиями рака желудка

1- индекс напряжения, 2- С04+, 3- С08+, 4- СЭ72+; 2',3',4'- линии регрессии СБ4+, С08+, СБ72+ соответственно; *- наличие осложнения.

%

Проведенный анализ показал, что при увеличении индекса напряжения, т.е. активности симпатического отдела ВНС, происходит уменьшение относительного количества CD4+, CD8+ и CD72+- -лимфоцитов в периферической крови. На рисунке 5 видно, что максимальное снижение показателей клеточного иммунитета у больных, расположенных по мере повышения симпатической активности, происходит при значениях индекса напряжения более 150 у.е.

В группе ваготоников с 1-Ш стадиями рака желудка проведенный анализ на выявил корреляционных связей индекса напряжения и индекса парасимпатических влияний ни с одним из указанных иммунологических показателей. Для сравнения приводим графическое изображение взаимосвязи количества CD4+, CD8+, CD72+ -мононуклеарных клеток и индекса напряжения у ваготоников, представленного на рис.6, из которого видно, что у ваготоников увеличение индекса напряжения не приводит к каким-либо изменениям иммунологических показателей.

Таким образом, было обнаружено, что степень активности парасимпатического отдела ВНС не оказывает существенного влияния на величину клеточных и гуморальных показателей в анализируемых группах. Также не обнаружено заметного влияния низкой симпатической активности (у ваготоников) на соответствующие иммунологические параметры. В то же время высокая степень функциональной активности симпатического отдела ВНС ( у симпатотоников) приводит к развитию супрессии клеточного звена иммунной системы,

заключающейся в снижении относительного количества CD4+,CD8+,CD72+ мононуклеарных клеток.

Рис.6 Показатели клеточного иммунитета и активность симпатическою отдела ВНС у ваготоников с I-III стадиями рака желудка 1- индекс напряжения; 2- CD4+, 3- CD8+, 4- CD72+; 2\3',4'- линии регрессии CD4+, CD8+, CD72+ соответственно; * - наличие осложнения.

Полученные данные находят подтверждение в литературе. Так Корнева Е.А. ,(1993). Громыхина Н.Ю. и соавт.,(1993) и др. указывают, что на всех им-мунокомпетентных клетках имеются адренорецепторы и холинорецепторы. Имеется целый ряд работ в которых сообщается о способности адреналина и норадреналина (основных медиаторов СО ВНС) ускорять пролиферацию и дифференцировку незрелых лимфоцитов и угнетать функции зрелых эффектор-ных клеток (Жилина И.Л. и соавт.,1986; Корнева Е.А.,1993; Hellstrand К и со-авт.,1985). Другими авторами было обнаружено, что холинергические влияния стимулируют функцию эффекторных лимфоидных клеток и подавляют ранние стадии иммуноцитопоэза (Харкевич Д.Д. и соавт.,1988; Корнева Е.А., 1993; Katz Р. И соавт., 1982).

Вероятно, более высокие показатели клеточного иммунитета у больных симпатотоников при I-III стадиях рака желудка связаны со стимулирующим влиянием катехоламинов на незрелые лимфоциты, что способствует их пролиферации и дифференцировке. Более низкие показатели клеточного иммунитета в группе ваготоников 'Могут быть обусловлены подавляющим влиянием аце-тилхолина на незрелые имиунокомпетентные клетки.

Учитывая разнонаправленное действие холинергических и адренер-гических воздействий на незрелые и зрелые иммунокомпетентные клетки можно предположить, что у симпатотоников и ваготоников существует физиологический (достаточный) оптимум показателей клеточного иммунитета. Иными словами, в этих группах могут существовать разные нормативные показатели.

Обнаруженная отрицательная корреляция ИН и клеточных показателей иммунитета у симпатотоников свидетельствует о том, что чем выше то-

о

6 7 в 9 Ю U ia 13 Н 15 16 17 1ft vi болы»* в породе ымряспям кидай

ническая активность центральных струюур ВНС, тем более снижается количество определенных иммунных клеток в крови.

Феномен «симпатического подавления» клеточных показателей в 1У стадии по сравнению с 1-Ш стадией (рис.3) также может объясняться с этих позиций. Злокачественные опухоли, в том числе рак желудка, являются мощным стрессорным фактором , причем по мере ее прогрессирования стрессирующее воздействие возрастает. При этом неизбежно увеличивается активность симпатического отдела ВНС, так как даже у здоровых людей стресс ведет к повышению индекса напряжения (Федоров Б.М. и соавт.,1986; Салманов П.Л.,1993 и др.). Развитию иммунодепрессии на фоне развивающегося стресса любого происхождения посвящено большое количество работ (Балицкий К.П. и со-авт.,1987; Арцимович Н.Г. и соавт.,1989; Левандо В.А. и соавт.,1990 и др.). Из этого следует, что снижение клеточных показателей иммунитета в группе сим-патотоников с 1У стадией рака желудка может быть связано с возрастанием симпатической активности вследствие увеличения стрессирующего воздействия опухоли на организм. У ваготоников, в силу превалирования парасимпатической активности над симпатической, развитие стресса, вероятно, не приводит к гиперкатехолемии и не вызывает снижения иммунологических показателей в 1У стадии рака желудка в сравнении с 1-Ш стадией.

Обнаруженные иммунологические закономерности имеют непосредственное отношение к выявленным особенностям клинического течения рака желудка.

Изучение клинических особенностей течения рака желудка и результатов его лечения у больных с разной активностью отделов ВНС

При изучении клинической картины рака желудка и давности заболевания у обследованных больных не выявлено значимых различий в зависимости от активности отделов ВНС.

При изучении стадийности опухолевого процесса в анализируемых группах было обнаружено, что 1-П стадия рака желудка встречается у симпатотони-ков в 27.2%, у ваготоников - в 32.8%, а у мезотоников - в 15.1%. Третья стадия опухоли выявлена у симпатотоников в 33.3% случаев, у ваготоников - в 24.3% и у мезотоников - в 42.4%. Четвертая стадия обнаружена в 39.5% в гр. симпатотоников, в 42.8% в гр. ваготоников и в 42.4% в гр. мезотоников. При этом в группе больных с ваготонией достоверно чаще, чем в группе пациентов с мезотони-ей встречается 1-П стадия рака желудка и достоверно реже, чем у симпатотоников и мезотоников встречается III стадия (р<0.05).

В той же группе радикально оперированных больных изучали частоту ме-тастазирования рака желудка в регионарные лимфоузлы. В группе радикально оперированных ваготоников с 1-Ш стадией опухоли метастазирование рака в регионарные лимфоузлы встречается достоверно реже, чем в группе симпато-

тоников ( р<0.05) и в группе мезотоников ( р<0.01) (в 27,5%, 38,8% и 57,9% случаев соответственно).

Таким образом, стадии рака желудка и частота лимфогенного метастази-рования достоверно отличаются у больных с разным типом вегетативной нервной системы.

При изучении частоты и структуры послеоперационных осложнений и летальности в группах больных с разной активностью ВНС было установлено, что у симпатотоников наблюдается максимальное количество осложнений в целом и гнойно-септических, в частности (таблица 6). Последние осложняют послеоперационное течение у симпатотоников в 3,5 раза чаще, чем у ваготоников (р < 0,01) и в 2 раза чаще, чем у мезотоников (р < 0,05). Для осложнений послеоперационного периода в группе ваготоников более характерны такие, как сердечно-легочная недостаточность , нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и т.п.

Таблица 6

Послеоперационные осложнения и летальность в группе радикально оперированных у больных с I, II, III стадией рака желудка в зависимости от активности ВНС

П/операцион. Симпатотония Ваготония Мезотония Всего

осложнения и п =49 11 = 40 п = 19 п = 108

летальность

Обшее количество 22 1» 12 1* 5 39

осложнений (44,9%) (30%) (26,3%) (36,1%)

Гнойно- 17 1**2* 4 1** 3 2* 24

септические (34,7%) (10%) (15,8%) (23,1%)

осложнения

Послеоперан. летальность 7 1* (14,3%) 2 1*3* (5%) 3 3* (15,8%) 12 (11,1%)

Примечания: 1 - различие между симпатотониками и ваготониками,

2 - различие между симпатотониками и мезотониками,

3 - различие между ваготониками и мезотониками, *- Р < 0,05; **Р-<0,01

Среди радикально оперированных симпатотоников в послеоперационном периоде умерло 7 человек, причем 6 из них погибли именно от осложнений гнойно-септического характера (панкреонекроз, медиастинит, перитонит). Все умершие мезотоники также имели осложнения гнойного характера. Гибель оперированных ваготоников связана с другими осложнениями - в обоих случаях причиной смерти стала сердечно-сосудистая и сердечно-легочная недостаточность.

В рамках настоящего исследования анализировалась одно-, двух- и трехлетняя выживаемость у 52 радикально оперированных больных раком желудка

I-III стадии. При этом было обнаружено, что самые низкие показатели выживаемости имеются в группе симпатотоников, а самые высокие - у ваготоников (табл.7).

Таблица 7

Результаты однолетней, двухлетней и трехлетней выживаемости после радикальных операций у больных с I -III стадией рака желудка в зависимости от активности ВНС

\ Активность \ вне Длительность» наблюдения \ Симпатотония Ваготония Мезотония

всего больных ИЗ HKS умерли из них выжата всего больны? из них уиер.и из них выжили всего больны> из них умерли из них выжили

1 год 21 (100%) 2 (9,5%) 19 (90,5%) 17 (юо%: 17 (100%) 14 (100%; 3 (21,4%) И (78,6%)

2 года 14 (100%) 6 '42, г%" 8 (57,2%) 12 (100%' - 12 (100%) 11 (юо%; 4 (36,4%) 7 (63,6%)

3 года 7 (100%) 5 71,4% 2 (28,6%) 6 (100%' - 6 (100%) 3 (100%) 1 (33,3%) 2 (66,7%)

При анализе причин развития послеоперационных осложнений было установлено, что осложнения гнойно-воспалительного характера (далее просто осложнения) чаще развиваются при наличии III стадии рака желудка (32,7%), чем при I-II стадиях (10%) (р<0.05). С другой стороны, гнойные осложнения чаще возникают после комбинированных гастрэктомий (34,3%), чем после простых гастрэктомий (18.4%) и субтотальных резекций желудка (18.4%). Другими словами, гнойные осложнения наиболее часто возникают после операций максимального объема при III стадии рака желудка.

Несмотря на то, что эта закономерность относится к числу давно и прочно установленных истин в хирургии злокачественных опухолей, она не дает ответа на вопрос: почему после операций такого же объема и при той же стадии рака в груше ваготоников осложнения именно гнойно-воспалительного характера развиваются намного реже. В самом деле, в группе ваготоников комбинированная гастрэкгомия была выполнена в 25% случаев ( у 10 больных) и ни в одном случае не было указанных осложнений. Для сравнения: у симпатотоников комбинированная гастрэктомия произведена в 28.6% случаев (у 14 пациентов), а гнойные осложнения последовали в 57.1% случаев (у 8 больных). При наличии III стадии рака желудка радикально оперировали 27 симпатотоников (55.1%) и

17 ваготоников (42.5%), причем осложнения последовали в 55.5% случаев в группе симпатотоников и в 5.9% - у ваготоников.

Таким образом, классическое положение о том, что послеоперационные осложнения чаще возникают после операций с расширенным объемом и при III стадии рака желудка не объясняет имеющихся кардинальных различий в результатах лечения групп больных с разным центральным тонусом отделов ВНС. Не удалось также выявить влияние пола и возраста больных на межгрупповые различия.

При анализе послеоперационной летальности (табл.6) было обнаружено, что в группах симпатотоников и мезотоников радикально оперированные больные погибают достоверно чаще, чем соответствующие больные ваготоники, причем причиной смерти в первых двух группах являются гнойно-воспалительные осложнения, чего не наблюдается у ваготоников.

Выше было показано, что при возрастающей активности СО ВНС уменьшается количество хелперных и супрессорных/киллерных Т- лимфоцитов, а также B-лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD72+), причем эти показатели достигают миимальных значений при величине индекса напряжения более 150 у.е. (рис.5). Поскольку депрессии клеточного иммунитета принадлежит важная роль в развитии гнойных осложнений послеоперационного периода, мы проанализировали, каким образом активность СО ВНС и состояние клеточного иммунитета влияют на развитие этих осложнений. Величина ИН в группе радикально оперированных симпатотоников с I-III ст. рака желудка колебалась от 54 до 450 условных единиц. Осложнения гнойного характера в подавляющем большинстве случаев пришлись на диапазон ИН от 150 до 450 у.е., который соответствует минимальным значениям показателей клеточного иммунитета. Лишь одно из пятнадцати осложнений соответствовало значению ИН 122 у.е.(рис.5). В группе ваготоников с I-III стадиями рака ИН колеблется в диапазоне от 30 до 152 у.е. (лишь в одном случае он выходит за указанные рамки), при этом у них не обнаружено снижение иммунологических показателей по мере увеличения симпатической и парасимпатической активности, а гнойные осложнения в послеоперационном периоде встречаются достаточно редко.

Таким образом, проведенное исследование показывает, что при увеличении активности СО ВНС выше определенного уровня (более 150 у.е.) у радикально оперированных больных чаще развиваются гнойные осложнения. Операция и послеоперационный период являются мощными стрессорными факторами, которые, безусловно, повышают активность СО ВНС, вызывая у больных с исходной симпатотонией ее усиление. Развитие клеточной иммуно-депрессии на фоне высокой функциональной активности симпатического отдела ВНС является тем фактором, который способствует увеличению частоты осложнений гнойно-воспалительного характера в послеоперационном периоде и повышению летальности, обусловленной этими осложнениями в группе симпатотоников. Отсутствие снижения иммунологических параметров и низкая ак-

тивность СО ВНС у больных ваготоников соответствует небольшому количеству послеоперационных осложнений и низкой летальности.

При изучении отдаленных результатов хирургического лечения рака желудка (табл. 7) было обнаружено, что самая низкая выживаемость определяется в группе симпатотоников, а самая высокая - в группе ваготоников. При этом показано, что 3-летняя выживаемость у симпатотоников катастрофически низкая -28,6%, в то время как у ваготоников она составляет 100%.

Мы попытались объяснить полученные результаты, исходя из стадийности рака желудка, относящейся к основным факторам прогноза при злокачественных опухолях (Клименков A.A. и соавт.,1988; Чиссов В.И., 1993). По нашим данным, 1-II стадии рака желудка встречаются одинаково часто у симпатотоников и ваготоников). Третья стадия рака существенно чаще наблюдается у симпатотоников, чем у ваготоников (р<0.05), т.е. с точки зрения прогноза лучшие результаты должны наблюдаться в группе больных с ваготонией. Действительно, наши данные свидетельствуют о значительно лучшей выживаемости ваготоников в сравнении с другими группами. Все умершие симпатотоники и ваго-тоники имели III стадию рака желудка. Ни один больной с I-II стадиями рака не умер. В то же время, в группе наблюдаемых ваготоников помимо 7 больных с I-II стадиями имеется 10 пациентов с III стадией, но ни один из них не умер в течение наблюдаемого периода.

Проведенный анализ выявил, что, с одной стороны, такие факторы, как пол больных, морфологическое строение опухоли и наличие гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде не оказывают существенного влияния на результаты 1-3-летней выживаемости после радикальных операций при 1-Ш стадиях рака желудка. С другой стороны, стадия заболевания, наличие регионарных лимфогенных метастазов и возраст более 55 лет оказывают значительное влияние на отдаленные результаты. Следует подчернуть, что эти факторы риска так явно проявляющиеся в группе симпатотоников и мезотоников не реализуются у ваготоников. В то же время проведенный анализ обнаружил, что в группе симпатотоников все умершие в течении наблюдаемого периода имели исходно низкие показатели клеточного иммунитета и высокую активность СО ВНС (индекс напряжения выше 150 у.е.).

Таким образом, снижение показателей клеточного звена иммунитета на фоне высокой активности СО ВНС способствует увеличению частоты гнойно-воспалительных осложнений, летальности в послеоперационном периоде и про-грессированию опухолевого процесса в отдаленные сроки после радикальных операций у больных раком желудка, что приводит к значительно худшим результатам лечения в группе симпатотоников в сравнении с ваготониками.

выводы

1.У больных раком желудка 1-Ш стадий с преимущественной активностью симпатического отдела ВНС больше относительное количество С04+, СБ8+, СБ 16+ -мононуклеарных клеток периферической крови и выше функциональная активность естественных киллерных клеток, чем у соответствующих больных с преимущественной активностью парасимпатического отдела ВНС, что свидетельствует о более высокой активности клеточного звена иммунитета у симпатотоников при 1-Ш стадиях рака.

2. У больных раком желудка IV стадии с преобладанием активности симпатического отдела ВНС выше уровень О и ЦИК и ниже спонтанная проли-феративная активность МНК, чем у соответствующих больных с преобладанием парасимпатической активности ВНС, что указывает на более высокую активность гуморального иммунитета у симпатотоников при 1У стадии опухолевого процесса.

3. Установлено наличие отрицательной корреляции между относительным количеством С04+, СБ8+, СВ72+ -лимфоцитов и активностью симпатического отдела ВНС у больных раком желудка 1-Ш стадий, что указывает на снижение показателей клеточного иммунитета у симпатотоников при увеличении симпатической активности.

4. Прогрессирование рака желудка от 1-Ш к IV стадии у симпатотоников сопровождается снижением относительного количества СВ4+, СЭ8+, СБ16+ -клеток, а у ваготоников изменений иммунологических показателей не выявлено.

5. У 34% радикально оперированных больных симпатотоников с 1-Ш стадиями рака желудка в послеоперационном периоде развиваются гнойно-восдали-тельные осложнения, а летальность составляет 14,3%, причем высокая активность симпатического отдела ВНС сопровождается значительным увеличением количества послеоперационных осложнений и связанной с ними летальностью. В то же время, у соответствующих больных ваготоников гнойно-воспалительные осложнения отмечаются в 10%, послеоперационная летальность составляет 5% и не связана с указанными осложнениями. Данная закономерность указывает на то, что высокая симпатическая активность ухудшает непосредственные рсЗуЛЬТаТы ЛеЧёНИЯ рсЗуЛЬТаТЫ ЛсЧёпйй .

6. У больных раком желудка симпатотоников после радикальных операций показатель трёхлетней выживаемости составляет 28,6%, в то время, как у ваготоников - 100%. У всех умерших в течение наблюдаемого периода симпатотоников имелась высокая активность симпатического отдела ВНС, что свидетельствует об ухудшении отдаленных результатов лечения при высокой симпатической активности.

7. Снижение показателей клеточного иммунитета на фоне высокой функциональной активности симпатического отдела ВНС у больных раком желудка

приводит к значительному ухудшению ближайших и отдаленных результатов лечения данного заболевания. При этом отмечается большое количество гнойных осложнений, высокая летальность и низкая выживаемость симпато-тоников после радикального лечения. Стабильные показатели иммунитета на фоне низкой симпатической активности у соответствующих больных вагото-ников приводят к относительно небольшому количеству гнойных осложнений, низкой летальности и высокой выживаемости после радикального лечения рака желудка.

Практические рекомендации

Полученные результаты явились основой для разработки патогенетически

обоснованного дифференцированного подхода к лечению больных раком желудка.

1. Исследование клеточного и гуморального иммунитета и функциональной активности отделов ВНС должно предшествовать оперативному вмешательству у больных раком желудка с целью обеспечения дифференцированного подхода к процессу лечения.

2. Исследование функциональной активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС целесообразно проводить нетрудоёмким и наиболее объективным методом Р.М.Баевского.

3. При наличии преимущественной активности парасимпатического отдела ВНС лечение больных раком желудка может ограничиваться использованием традиционных методов современной онкотерапии.

4. При выявлении преимущественной активности симпатического отдела ВНС при раке желудка необходимо применять дополнительные методы лечения: а) неоадыовантную химиотерапию и лучевую терапию в предоперационном периоде (с учетом противопоказаний); б) предоперационный курс иммунотерапии; в) расширение объёма хирургического вмешательства до максимально возможного с использованием комбинированных операций и расширенной лимфаденэктомии; г) активную профилактику гнойных осложнений в послеоперационном периоде, включающую повышение эффективности дренирования брюшной полости, применение антибактериальных препаратов последних поколений в лечебных дозировках, экстракорпоральной иммунотерапии в первые 5-6 суток после операции; д) адьювантную химиотерапию в течение 10-12 месяцев после радикального лечения рака желудка.

5. При высокой активности симпатического отдела ВНС (индекс напряжения выше 150у.е.) дополнительные лечебные мероприятия должны применяться особенно активно и настойчиво.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вардосанидзе К.В., Абрамов В.В., Разумникова О.М., Егоров Д.Н. Исследование функциональной активности вегетативной нервной системы у онкологических больных. Тез. 4 научно-практической конф. врачей «Актуальные вопросы современной медицины» 20-21 апреля 1994 г.- Новосибирск, 1994.-с.283-284.

2. Вардосанидзе К.В., Абрамов В.В., Левина O.A., Егоров Д.Н. Определение уровня катехоламинов в моче у больных раком желудка и толстой кишки. Тез. 4 научно-практической конф. врачей «Актуальные вопросы современной медицины» 20-21 апреля 1994 г.- Новосибирск, 1994,- с.285-286.

3. Вардосанидзе К.В., Патрина М.В., Баталова Е.Ю., Егоров Д.Н. Реакция клеточного и гуморального звеньев иммунной системы на интраоперационную кровопотерю у больных злокачественными опухолями пищеварительного тракта. Тез. Всероссийской научно-практической конф. хирургов «Кровотечения при заболеваниях желудочно-кишечного тракта»,- Новосибирск,

1994,- с.222.

4. Обухов A.B., Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В. Значение комплексного исследования иммунного статуса и опухолевых маркеров для прогноза течения злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Сборник научных трудов молодых ученых СО РАМН.- Новосибирск, 1994,- с.7-9.

5. Абрамов В.В., Вардосанидзе К.В., Егоров Д.Н., Сидоров C.B. и др. Сравнительная характеристика нейроиммунного статуса у больных раком желудка и больных незлокачественными заболеваниями. Тез. 5 научно-практической конф. врачей «Актуальные вопросы современной медицины» апрель 1995 г.Новосибирск, 1995,- с.56-58.

6. Вардосанидзе К.В., Абрамов В.В., Егоров Д.Н., Разумникова О.М. и др. Сравнительная характеристика нейроиммунного статуса у больных раком желудка и раком толстой кишки. Тез. 5 научно-практической конф. врачей «Актуальные вопросы современной медицины» апрель 1995 г.- Новосибирск,

1995,- с.61-63.

7. Вардосанидзе К.В., Егоров Д.Н., Сидоров C.B. Выбор объема хирургического вмешательства при раке желудка. Тез. 5 научно-практической конф. врачей «Актуальные вопросы современной медицины» апрель 1995 г.- Новосибирск, 1995,- с.65-66.

8. Коненков В.И., Аршба Г.А., Вардосанидзе К.В., Егоров Д.Н. и др. Иммуноге-нетический прогноз предрасположенности человека к развитию рака желудка. Тез. 5 научно-практической конф. врачей «Актуальные вопросы современной медицины» апрель 1995 г.-Новосибирск, 1995,- с.66-68.

9. Вардосанидзе К.В., Егоров Д.Н., Сидоров C.B., Шевченко С.П. Изучение функциональной активности вегетативной нервной системы у больных раком желудка и толстой кишки. Тез. Международной научно-практической конфе-

ренции хирургов «Органощадящие и сохраняющие операции в хирургии», окт.1995.-Чебоксары,1995.-с.66-68.

10. Вардосанидзе К.В., Абрамов В.В., Егоров Д.Н., Разумникова О.М. Нейро-иммунный статус онкологических больных. Тез. Научной конференции Новосибирского медицинского института, посвященные 50-летию победы в ВОВ и 60-летию института.-Новосибирск,1995.-с.97.

11. Разумникова О.М., Егоров Д.Н. Вычисление биологического возраста и вариабельности сердечного ритма у онкологических больных.// Бюллетень СО РАМН.-1995 .-№3.-с.100-104.

12. Вардосанидзе К.В., Абрамов В.В., Егоров Д.Н., Разумникова О.М. Взаимосвязь биологической агрессивности опухоли и типа ВНС у больных раком желудка. Тез. 6 научно-практич. конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», апрель 1996.-Новосибирск,1996.-Т.1.-с.105-107.

13. Вардосанидзе К.В., Егоров Д.Н., Лобов В.В. Двухгодичная выживаемость больных, оперированных по поводу рака желудка, в зависимости от типа вегетативной нервной системы. Тез. научно-практ. конференции «Хирургическое лечение при опухолях пищеварительного тракта», окт.1996,- Новосибирск, 1996,- с.35-36.

14. Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В., Абрамов В.В., Разумникова О.М. Варианты клинического проявления рака желудка и послеоперационные осложнения в зависимости от типа вегетативной нервной системы. Тез. научно-практ. конференции «Хирургическое лечение при опухолях пищеварительного тракта», окг.1996,- Новосибирск, 1996.-е.31-32.

151 Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В., Абрамов В.В., Черных Е.Р., Останин A.A. Зависимость показателей клеточного иммунитета от типа вегетативной нервной системы у больных раком желудка. Тез. 7 научно-практ. конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», апрель 1997.-Новосибирск, 1997.-Т. 1 .-с. 148-149.

16. Абрамов В.В., Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В. Прогнозирование течения рака желудка и профилактика послеоперационных осложнений на основе тестирования параметров вегетативной и иммунной систем. Методические рекомендации - Новосибирск, 1997.- 12 с.