КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ АНЕМИЙ У ДЕТЕЙ ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ ГЕРПЕСВИРУСАМИ

Демидова, Лариса Витальевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ АНЕМИЙ У ДЕТЕЙ ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ ГЕРПЕСВИРУСАМИ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Демидова, Лариса Витальевна Астрахань 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ АНЕМИЙ У ДЕТЕЙ ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ ГЕРПЕСВИРУСАМИ

/ ")

На правах рукописи ии-'"

ДЕМИДОВА Лариса Витальевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ АНЕМИЙ У ДЕТЕЙ ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ ГЕРПЕСВИРУСАМИ

14.00.09 - педиатрия

- 1 ОКТ 2009

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Астрахань - 2009

003478163

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Башкина Ольга Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Черкасов Николай Степанович доктор медицинских наук, профессор Ледяев Михаил Яковлевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Саратовский государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита состоится « JS » г. в f ча-

сов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава» (414000, г.Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан « »_2009 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005, кандидат медицинских наук,

/ж;

Заклякова JI.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Болезни крови и кроветворных органов занимают существенное место в структуре соматической патологии детского возраста. В последние годы отмечен стабильный рост распространенности гематологических заболеваний, в том числе дефицитных анемий. В Астраханской области заболеваемость анемией у детей с 1991 по 2007 г.г. возросла с 4,6 (1991 г.) до 13,6 (2007 г.) на 1 ООО детского населения.

Несмотря на стабильный рост показателей заболеваемости дефицитными анемиями и распространенности этой патологии у детей, внимание исследователей редко акцентировано на выявление причин такого положения. В то же время в реальной педиатрической практике установить этиологические факторы анемии часто не представляется возможным. Проведение только посин-дромной терапии, в том числе железосодержащими препаратами, не всегда дает выраженный клинический эффект.

По данным некоторых авторов, немалое значение в формировании заболеваний крови у детей имеют вирусные инфекции [H.A. Алексеев, 1998; Л.А. Кузьмина, 2001; А.Г. Румянцев, 2004; R. Jurado, 1997; В.A. Wharton, 1999; С. Brungara, 2003]. Ряд исследований, как отечественных, так и зарубежных, показывают высокий уровень инфицированности герпесвирусами (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) детей с соматической патологией, а пациентов гематологического профиля особенно [Е.Б. Блохина, 2003; С.А. Крамарев, 2003; M.Sandoval, 1999].

Поражение клеток крови при герпесвирусных инфекциях связано с особенностями строения герпесвирусов - наличием рецепторов, благодаря которым ГВ обладают клеточным пантропиз-мом, что может являться причиной ускоренного апоптоза и развития гематологической симптоматики [В.М. Гранитов, 2001; Е.Б. Блохина, 2003; Y.A.G. Vanstrip et al., 1990].

В то же время при герпесвирусных инфекциях имеет место иммуносупрессия, обусловленная как прямым повреждающим действием вирусов на клетки иммунной системы, так и подавлением факторов неспецифической защиты [Ф.И. Ершов и др., 1996;

Н.В. Хорошилова, 1998; Г.Т. Сухих, 2001; А.К. Singh, 1996; Z. Yu, 1996; M.Baker, 1999].

Однако, как показывает проведенный анализ литературных данных, углубленные исследования клинико-лабораторных особенностей дефицитных анемий, иммунных и иммунорегуляторных нарушений при них у детей с выявленным инфицированием герпес-вирусами, практически не проводились.

В то же время, уточнение этиопатогенетического значения ГВИ при анемии у детей, могло бы позволить обоснование и разработку целенаправленной противовирусной и иммунокорриги-рующей терапии, способствующей значительному улучшению результатов терапии дефицитных и других анемий, ассоциированных с ГВ-инфекциями.

В этой связи представляется перспективным использование в комплексной терапии анемий, ассоциированных с герпесвирус-ными инфекциями, препаратов, обладающих иммунокорригирую-щим и противовирусным (прямым или опосредованным) эффектом.

Таким образом, выявление инфицирования герпес-вирусами у детей, страдающих анемией, изучение клинических и иммунологических особенностей течения данной патологии при выявленном инфицировании, а также назначение адекватной противовирусной и иммунокорригирующей терапии позволят снизить частоту инфицирования герпес-вирусами и улучшить результаты лечения гематологической патологии.

Цель исследования

Выявить клинические и иммунологические особенности анемий у детей на фоне инфицирования вирусами простого герпеса I и II типа, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра, и оценить эффективность использования в комплексном лечении цитовира-3.

Задачи исследования

1. Уточнить частоту инфицирования герпесвирусны-ми инфекциями у больных анемией по результатам

сравнительного анализа иммуноферментной и ПЦР-диагностики.

2. Выявить клинико-анамнестические и лабораторные особенности течения дефицитных и других анемий у детей при инфицировании герпесвирусами.

3. Изучить состояние адаптивного и противовирусного иммунитета у больных анемией на фоне инфицирования ВПГ I и II типа, ЦМВ, ВЭБ.

4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность использования цитовира-3 в комплексной терапии больных анемией с выявленным инфицированием герпесвирусами.

5. Разработать и предложить дополнения в схемы ведения детей, страдающих анемией, на фоне инфицирования герпесвирусами.

Научная новизна

Впервые проведены углубленные исследования анамнестических, клинических и лабораторных особенностей анемии у детей с выявленным инфицированием герпесвирусами. Получены данные о влиянии острой или реактивации персистирующей герпесвирус-ной инфекции на эритропоэз, регенеративные возможности костного мозга, реакцию лимфоидной ткани у детей с анемией дефицитного или иного генеза.

Впервые установлена связь между наличием смешанного герпесвирусного инфицирования и Т-клеточной иммуносупресси-ей. Выявлены изменения показателей цитокинового спектра в сыворотке крови детей с анемиями в зависимости от инфицирования герпесвирусами.

Впервые установлено, что при включении в комплексную терапию больных с выявленным инфицированием герпесвирусами иммунокорригирующего препарата (цитовир-3) отмечается не только выраженная клиническая и лабораторная динамика, но и снижение частоты серопозитивных результатов ИФА, негативация ПЦР на соответствующие вирусы, активация цитокинового спектра.

Практическая значимость работы

Доказано, что при анемии у детей необходимо исключать инфицирование герпесвирусами, как возможную этиологическую причину. Установлены клинико-анамнестические и лабораторные особенности течения анемии у детей, требующие дополнительного вирусологического и иммунологического обследования для выявления ГВИ.

Определен комплекс показателей, позволяющих оценивать состояние иммунитета у больных анемией, ассоциированной с ГВ. Обоснована и разработана схема применения препарата Цитовир-3 при ГВИ у больных анемией.

Показано, что комплексное применение препарата Цитовир-3 в сочетании с симптоматическими и противовирусными препаратами позволяет уменьшить продолжительность стационарного лечения больных анемией, сократить число рецидивов заболевания и количество повторных госпитализаций.

Разработаны рекомендации по оптимизации алгоритма обследования и лечения детей с анемией на фоне инфицирования герпесвирусами.

Основные положения, выносимые на защиту

• Среди причин анемии у пациентов детского возраста этиологически значимым фактором является смешанное инфицирование вирусами простого герпеса I и II типа, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра.

• Наличие герпесвирусного инфицирования способствует развитию более тяжелых форм анемии, резистентных к стандартной терапии, имеющих длительное рецидивирующее течение.

• Смешанное инфицирование ГВ у больных анемией ассоциировано с Т-клеточной иммуносупрессией и дисбалансом цитокиновой регуляции, что в свою очередь опосредует нарушение противовирусного иммунитета, способствуя персистированию герпесвирусной инфекции.

• Включение в терапию больных анемиями, ассоциированными с герпес-вирусными инфекциями, наряду с симптоматическими и противовирусными препаратами, Цитовира-3, способствует уменьшению клинических проявлений анемического синдрома, ускоренной нормализации показателей гемограммы, снижению частоты повторных респираторных заболеваний, а также снижению частоты серопозитивных результатов ИФА, негати-вации ПЦР на соответствующие вирусы, активации ци-токинового спектра, приводящей к усилению противовирусной защиты.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на региональном и российском уровне: во внутрибольничной конференции; городской конференции на базе II ГДБ; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), внутрибольничной конференции ГУЗ «ОДКБ им. Н.Н. Силищевой» (Астрахань, 2007), Городской конференции на тему: «Герпесвирусные инфекции при соматических заболеваниях у детей» (Астрахань, 2007), VI Астраханской региональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методического раздела, 4-х глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы включает в себя 219 источников, из них 125 - отечественных и 94 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 29 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Материалом работы послужило наблюдение за 215 детьми, больными анемией. Исследование проводилось на базе гематологического отделения ГУЗ «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой» с 2005 по 2007 год. Больные были отобраны методом простой рандомизации. Пациенты обследовались в динамике: при поступлении в стационар, при выписке и через 3-6 месяцев после окончания лечения.

Диагноз анемии устанавливался на основании стандарта диагностики этого заболевания и существующих классификаций (Приказ Минздрава РФ от 7 мая 1998 г. № 151 "О временных отраслевых стандартах объема медицинской помощи детям"). Всем больным проведено обязательное обследование, включающее в себя общий анализ крови с определением уровней тромбоцитов и ре-тикулоцитов; общий анализ мочи; биохимический анализ крови (билирубин, общий белок, креатинин, мочевина); определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки, трансферрина. По показаниям также проводилось: исследование костного мозга, фиброгастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрю-шинного пространства и органов малого таза; консультации гастроэнтеролога, гинеколога.

У большинства больных (152 ребенка) была диагностирована железодефицитная анемия, что составило 70,7% от всего числа обследованных. У 1 ребенка (девочка 17 лет) выставлен диагноз ги-попластическая анемия. У остальных детей - другие виды дефицитных анемий. По тяжести течения анемии преобладали больные с легкой и средней степенью тяжести заболевания.

Исследование иммунного статуса детей проводилось с использованием стандартных и унифицированных тестов I уровня в соответствии с методическими рекомендациями Института иммунологии. В качестве нормативных иммунологических показателей были использованы данные иммунологической лаборатории Астраханского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД: количество Е-РОК (50-70%, 1,5х109-3,0хЮ9/л), количество ЕМ-РОК (10-15%, 1,0х109-1,5х109/л), процент фагоцитоза (45-70%),

фагоцитарное число (6-9), количество активных фагоцитов (2х109-2,5x10%), ЦИК (до 65 у.е.), содержание IgG (5-12 г/л), содержание IgA (0,5-1,5 г/л), содержание IgM (0,4-1,0 г/л).

Идентификация популяций и субпопуляций лимфоцитов проводилась с использованием моноклональных антител (CD3 , CD4, CD8, CD22) методом CD-типирования в реакции непрямой имму-нофлюоресценции (Human).

Иммуноферментное определение специфических антител к возбудителям оппортунистических инфекций проводилось с использованием наборов для определения уровня специфических IgM и IgG антител к ВПГ I и II типа, ЦМВ, ВЭБ в сыворотке крови производства фирмы "Evroimmun " и "Human" (Германия).

Определение ДНК и РНК герпесвирусов проводилось с применением ПЦР-тест-систем с ЭФ в агарозном геле «АмплиСенс Цитомегаловирус», «АмплиСенс ВПГ 1, 2 типов», «АмплиСенс Вирус Эпштейн-Барр» (фирма «Интерлабсервис», Россия).

Уровень цитокинов определялся методом иммуноферментно-го анализа с применением наборов для определения уровня ИЛ-4, ИЛ-10, ИФНа, ИФНу в сыворотке крови (фирма «Протеиновый контур» г. Санкт-Петербург).

Лечение больных анемиями, ассоциированными с герпесви-русными инфекциями, проводилось с использованием комплексного препарата цитовир-3 (Рег.номер 000195/01 от 19.01.2006, ЛС - 000942 от 18.11.2005). Цитовир-3 применялся у детей старше 2-х лет в виде сиропа/капсул в дозировках и продолжительностью терапии согласно аннотации.

Оценку эффективности препарата «Цитовир-3» проводили у 45 больных анемиями с признаками острой ГВИ в возрасте от 2 до 18 лет. В группу сравнения вошли 37 больных с соответствующей патологией, аналогичным половозрастным составом, получающие базисную терапию в сочетании с ацикловиром. Контрольную группу составили 17 детей без выявленного ГВИ.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась общепринятыми методами вариационной статистики. При этом были использованы статистические показатели: средняя арифметическая, среднее квадратическое отклонение, ошибка средней арифметической, t-критерий Стьюдента, коэффициент корреляции г. Математическая обработка данных проводилась с использованием программы «Excel» для «Windows-ХР».

Результаты исследования

В результате проведенного серологического обследования и по данным ПЦР-диагностики у 198 детей, больных анемией, было выявлено инфицирование герпесвирусами, что составило 92,1% (рис.1). С учетом критериев диагностики ГВИ, у 82 детей (38,1%) выявлены признаки острой или реактивации персистирующей гер-песвирусной инфекции (положительные результаты ПЦР-диагностики, диагностические титры специфических 1§М и у 116 детей (54,0%) - признаки инфицирования (диагностический титр специфических к ГВ). Только у 17 обследованных детей (7,9%), больных анемией, признаков ГВИ выявлено не было.

7,9

И Группа I - больные с признаками острой или реактивации

персистирующей герпесвирусной инфекции В Группа 2 - больные с признаками герпесвирусного инфицирования

0 Группа 3 - больные без выявленного герпесвирусного инфицирования

Рис. 1. Распределение больных анемией в зависимости от выявленного инфицирования герпесвирусами (%)

Анализируя лабораторные данные на момент поступления (рис.2), мы отметили, что при признаках острой ГВИ в большинстве случаев развивались среднетяжелые и тяжелые формы анемии (до 74,4% случаев), а в случае герпесвирусного инфицирования и отсутствия признаков ГВИ - анемии легкой и средней степени тяжести (48,3% и 70,6% случаев соответственно).

1 группа 2 группа 3 группа

□ Легкая И Средняя В Тяжелая

Рис. 2. Распределение больных анемией по степени тяжести зависимости от выявленного инфицирования герпесвирусами (%)

Анемия у детей без выявленного инфицирования ГВ в большинстве случаев (70,6%) была выявлена впервые. Анемия, ассоциированная с ГВИ, несколько чаще (в 33,0% случаев) носила рецидивирующий характер и отличалась резистентностью к проводимой амбулаторно терапии.

Во всех группах больных преобладала железодефицитная анемия. Однако у больных на фоне признаков острой или реактивации персистирующей герпетической инфекции чаще, чем у пациентов других групп, встречались витамин-В12 и другие дефицитные анемии. У детей 3-й группы отчетливо преобладали анемии, связанные с дефицитом железа. При этом отсутствие серологических и клинических признаков ГВ инфекции отмечалось лишь у детей до 3 лет.

В группе пациентов с признаками острой герпесвирусной инфекции у матерей во время беременности чаще развивались анемия (24,4%), инфекционные заболевания (23,2%). В то время как аллергические заболевания - во 2-й и 3-й группах больных (10,3% и 11,8% соответственно).

У детей с инфицированием ГВ нами были выявлены клинические и анамнестические признаки, которые свидетельствуют о неблагоприятном преморбидном фоне и длительности хронической гипоксии (незрелость при рождении у 7,8% детей, нарушения питания у 6,0%).

Установлено, что наличие ГВИ у детей приводило к снижению защитных сил организма, противовирусной и противобактериаль-ной резистентности, что доказывает наличие частых ОРЗ в анамнезе у 43,5% наблюдаемых.

Отмечены существенные различия в частоте сопутствующей патологии системы крови и органов кроветворения. У каждого десятого больного анемией с признаками острой герпесвирусной инфекции развивалась тромбоцитопения (8,5%), у половины из них сочетавшаяся с лимфаденопатией. У детей с инфицированием ГВ тромбоцитопения отмечалась крайне редко (в 0,9% случаев), а в 3-й группе больных снижение уровня тромбоцитов ниже нормативных значений не выявлено ни у одного пациента.

При анализе данных лабораторного обследования больных в зависимости от выявленного инфицирования ГВИ отмечено, что в случаях острой герпесвирусной инфекции можно говорить о пан-цитопении, т.е. об угнетении всех ростков кроветворения. При этом нами впервые выявлены признаки нарушения регенерации костного мозга при ГВИ, которые заключаются в гипорегенера-торном характере анемии (у 15,0% больных), чего не отмечено среди больных без ГВИ.

В результате проведенного комплексного обследования нами были получены результаты, согласно которым у детей с признаками острой инфекции чаще выявлялись специфические серологические признаки ВПГ - инфекции (85,4%) и сочетание с цитомегало-вирусной инфекцией (67,1 %).

Во 2-й группе больных отмечено нерезкое преобладание признаков инфицирования вирусом Эпштейна-Барра (87,5%).

У детей с признаками инфицирования в 100% случаев выявлялось смешанное инфицирование; моноинфекция отмечена лишь у 8,8% детей при с острой инфекции.

В возрастном аспекте к 16-18 годам у 100% больных анемией отмечены признаки инфицирования всеми исследуемыми герпес-вирусами. С данным фактом можно связать увеличение числа детей с тяжелой степенью анемии в подростковом возрасте.

При анализе ассоциативных связей (табл.1) между показателями Т-клеточного иммунитета, фагоцитарной защиты и гуморальных механизмов защиты с наличием инфицирования ГВ выявлена отрицательная корреляция между наличием смешанного инфицирования ВПГ и ЦМВ, а также сочетания ЦМВ и ВЭБ с абсолют-

ным количеством зрелых Т-лимфоцитов (коэффициент корреляции г = соответственно -0,52 и -0,63).

Таблица 1

Коэффициенты корреляции (г) результатов иммунологического выявления герпесвирусной инфекции и снижения показателей им-мунограммы у детей с анемией

Снижение показателя иммуно-граммы Оппортунистические инфекции

впг+цмв

Число Т-ЛФ -0,52

ПФ -0,40

ФЧ -0,33

КАФ -0,06

ЦМВ +ВЭБ

Число Т-ЛФ -0,63

ПФ 0,12

ФЧ 0,08

КАФ -0,32

Примечание:

Т-ЛФ - Т-лимфоциты

ПФ - процент фагоцитоза

ФЧ - фагоцитарное число

КАФ - количество активных фагоцитов

С учетом наших наблюдений можно полагать, что смешанное инфицирование, в большей степени, приводит к Т-клеточной им-муносупрессии, что в свою очередь опосредует нарушение противовирусного иммунитета, способствуя персистированию герпес-вирусной инфекции.

Проведенные нами исследования уровня ИФН у больных анемией, ассоциированной с ГВИ, убедительно продемонстрировали подавление продукции лейкоцитами эндогенного ИФН а и ИФН-у, особенно при признаках острой ГВИ по сравнению с ГВ инфицированием (табл.2). В целом супрессия синтеза интерферонов не только делает невозможной полную элиминацию внутриклеточно расположенных герпес-вирусов, но и способствует распространению вирусов на различные клетки крови.

Кроме того, у наблюдаемых пациентов отмечен дисбаланс и других иммунорегуляторных показателей цитокинового спектра (табл.2). По результатам нашего исследования при острой или реактивации персистирующей ГВ инфекции отмечалось значимое повышение уровня продукции интерлейкина-4 и интерлейкина-10, что наряду со снижением уровня ИФН у, еще более свидетельствует об угнетении клеточного иммунного ответа.

Таблица 2

Содержание цитокинов в сыворотке крови у детей с анемиями, в зависимости от выявленного инфицирования герпесвирусами

Группы больных Содержание цитокинов в сыворотке крови (М±ш)

ИЛ-4 (пг/мл) ИЛ-10 (пг/мл) ИФНа (пг/мл) ИФНу (пг/мл)

1 группа 2,5±0,06* 62,5±2,9* 1,68±0,25* 109,7±25,1*

2 группа 1,8±0,07 54,0±3,0* 4,65±0,15* 170,1 ±22,6*

3 группа 1,4±0,08 34,3±4,2 5,2±0,35 270,0±34,4

Здоровые 1,44±0,08 34,7±4,1 5,33±0,61 280,5±38,5

Примечание:

* достоверность отличия между группами больных и здоровым контролем р<0,01

Таким образом, полученные нами данные продемонстировали не только высокую инфицированность герпесвирусами и значительную частоту острых форм герпес-вирусных инфекций у больных анемией, но и наличие у больных недостаточности клеточного иммунного ответа, приводящего к смешанному инфицированию и персистирующему течению ГВИ. Сочетание данных патогенетических механизмов, по нашему мнению, может способствовать более тяжелому и рецидивирующему течению анемии, отсутствию адекватного ответа на терапию и обосновывает необходимость включения в комплексную терапию анемий, ассоциированных с герпесвирусными инфекциями, препаратов, обладающих иммуно-корригирующим и противовирусным эффектом.

Проведенные ранее мультицентровые исследования показали высокую клиническую эффективность использования комплексно-

го препарата цитовир-3, содержащего бендазол (дибазол), тимоген натрий, аскорбиновую кислоту, при различных вирусных инфекциях у детей. Компоненты, входящие в состав данного препарата, обладают не только иммуномодулирующим действием, но и инги-бируют репликацию вирусов. Основанием для включения в комплекс лечения больных анемией Цитовира-3 мы посчитали выявление серологических признаков острой или реактивации перси-стирующей герпесвирусной инфекции, в сочетании с клинико-иммунологическими признаками Т-клеточного иммунодефицита.

Схема применения препарата была разработана с учетом возрастных дозировок компонентов препарата и представляла собой ежедневный прием 3 капсул (1 капсула*3 раза в день) или 4 мл сиропа по 3 раза в день 1-2 курсами по 4 дня с 4-дневным перерывом, в сочетании с традиционной противовирусной терапией ациклическими нуклеозидами в возрастных дозировках и по общепринятой схеме.

Основную группу составили 45 больных анемиями с признаками острой ГВИ, в комплексную терапию которых был включен курс цитовира-3 и ацикловира.

Группу сравнения составили 37 пациентов с ГВИ, получавших только противовирусную терапию препаратами ациклических нуклеозидов (ацикловир, валтрекс). Контрольную группу составили 17 больных анемией без признаков ГВИ, получавшие только базисную симптоматическую терапию (препараты железа, витамины, препараты метаболической коррекции).

Сравнительный анализ эффективности применения противовирусных препаратов и цитовира-3 у 45 детей, больных анемией, ассоциированной с ГВИ, продемонстрировал наиболее быструю динамику, состоящую в достоверном уменьшении клинических проявлений анемического синдрома, снижении частоты повторных респираторных заболеваний практически в 3 раза на фоне комплексного применения данных препаратов (табл.3).

Таблица 3

Частота выявления клинических симптомов заболевания у детей с анемией, ассоциированной с герпесвирусными инфек-_ циями до и после лечения (%)_

Группы больных Симптомы

Снижение аппетита Бледность слабость Частые ОРВИ

1 До лечения 56,0 100,0 88,6 73,3

После лечения 0 46,4 0 37.4

Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01

2 До лечения 41,6 100,0 84,6 70,5

После лечения 24,5 83,2 15,3 60,4

Р <0,05 <0,05 <0,01 <0,05

3 До лечения 29,4 100,0 41,2 11,8

После лечения 10,0 51,0 12,3 11,0

Р <0,05 <0,01 <0,01 <0,05

Примечания:

1) Р - уровень значимости различий частоты выявления клинических симптомов до и после лечения

2) 1 - больные, получившие базисную терапию с включением цитовира-3 и ацикловира

3) 2 - больные, получившие базисную терапию с включением ацикловира

4) 3 - контрольная группа

Как показали наши исследования, (рис.3) темпы нарастания гемоглобина существенно отличались в наблюдаемых группах больных, и оказались наибольшими у детей, получавших комплексную терапию с использованием противовирусных препаратов и цитовира-3. Это также связано и с более низким уровнем гемоглобина до лечения у детей 1-й группы.

В1 группа Ш2 группа КЗ группа

Рис. 3. Темпы нарастания уровня гемоглобина (г/л) у больных анемией с признаками острой ГВИ в зависимости от метода лечения

Кроме того, отмечена высокая частота разрешения лабораторных признаков герпесвирусного инфицирования детей с анемиями после комплексной терапии с применением Цитовира-3. Негатива-ция ПЦР на ВЭБ и ВПГ I и II типа произошла в 100% случаев, на ЦМВ - в 66,6%. Титр антител сыворотки крови к ВПГ I и II типа снизился у 62,5% больных, к ЦМВ - у 55,5%, к ВЭБ - у 33,3%. -

В ходе работы было выявлено, что через 3 месяца после проведенной терапии с использованием цитовира-3 отмечалась активация противовирусной защиты, состоящая в увеличении содержания ИФНу (со 109,7±25,1 до 177,7±28,1 пг/мл) и уменьшении уровня ИЛ-10 (с 62,5±2,9 до 39,8±3,1 пг/мл) в сыворотке крови. Отмечена тенденция к уменьшению содержания ИЛ-4 (с 2,5±0,06 до 0,9±0,04 пг/мл), что может свидетельствовать о снижении антигенной нагрузки.

Таким образом, анализ полученных результатов, показал, что в комплексном лечении анемии, ассоциированной с герпесвирусной инфекцией, показано применение иммунокорригирующих препаратов.

Исходя из вышеизложенного, необходимо отметить, что при включении в комплексную терапию больных с выявленным инфицированием герпесвирусами, наряду с симптоматическими и виро-статическими препаратами, иммунокорригирующего препарата (цитовир-3) отмечается не только выраженная клиническая и лабораторная динамика, но и снижение частоты серопозитивных результатов ИФА, негативация ПЦР на соответствующие вирусы, активация цитокинового спектра, приводящего к усилению адаптивной противовирусной защиты.

ВЫВОДЫ

1. У 92,1% детей, страдающих анемией, выявленным этиологическим фактором установлена герпес-вирусная инфекция, подтверждаемая верификацией ДНК вирусов простого герпеса I и II типа, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра и определением диагностически значимого титра специфических антител сыворотки крови. При этом у 38,1% детей обнаружены признаки острой или реактивации персисти-рующей ГВИ, у 54,0% - признаки инфицирования.

2. Герпес-вирусная инфекция у больных анемией протекает преимущественно в виде смешанных инфекций (91,2% случаев), наличия частых ОРВИ в анамнезе (48.8%), с развитием тяжелых и среднетяжелых форм анемии (74,4%), более выраженных анемического и сидеропенического синдромов, сочетания с тромбоцитопенией (8,5%) и вторичной лимфа-денопатией (31,7%), угнетением эритропоэза.

3. Анемия, ассоциированная с гепрпес-вирусными инфекциями, протекает у детей в большинстве случаев (81,6%) на фоне иммунной дисфункции в виде снижения абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов, наиболее выраженной при смешанном инфицировании ЦМВ и ВЭБ (коэффициент корреляции г=-0,63) и ЦМВ и ВПГ (коэффициент корреляции г = -0,52).

4. У больных анемией выявлены изменения показателей цито-кинового спектра в сыворотке крови в зависимости от инфицирования герпесвирусами в виде повышения продукции ИЛ-4 (2,5±0,06 пг/мл у детей с признаками острой ГВИ и 1,8±0,07 пг/мл у детей с инфицированием ГВ), ИЛ-10 (62,5±2,9 пг/мл и 54,0±3,0 пг/мл соответственно) и угнетения синтеза эндогенных интерферона а (до 1,68±0,25 пг/мл при острой ГВИ и 4,65±0,15 пг/мл при инфицировании ГВ) и интерферона у (до 109,7±25,1 пг/мл и 170,1±22,6 пг/мл соответственно), что еще более снижает противовирусный иммунитет и способствует персистированию вирусных инфекций.

5. Включение в комплексную терапию анемии у детей, ассоциированной с ГВИ, противовирусных и иммунокорриги-рующих препаратов (Цитовир-3) способствует быстрому разрешению клинических и лабораторных проявлений анемии, снижению частоты выявления серопозитивных результатов ИФА, негативации ПЦР на соответствующие вирусы, активации цитокинового спектра, приводящей к усилению противовирусной защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Алгоритм ведения детей с анемиями, определенный временными отраслевыми стандартами объема медицинской помощи детям, целесообразной дополнить следующими пунктами:

1) при обследовании пациентов с данным заболеванием исключать ГВИ, как возможную этиологическую причину анемии;

2) проводить исследование состояние иммунитета и показателей цитокинового спектра у детей с анемией на фоне выявленного инфицирования ГВ;

3) при выявлении признаков острой или реактивации персистирующей герпесвирусной инфекции у детей, страдающих анемией, включать в курс лечения противовирусные и иммунокорригирующие (цитовир-3) препараты.

Оптимальная схема ведения детей с анемиями должна включать:

1. при обследовании:

1.1. верификацию ДНК вирусов простого герпеса I и II типа, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра в сыворотке крови с использованием ПЦР-диагностики;

1.2. определение в сыворотке крови диагностически значимого титра специфических антител против вирусов простого герпеса 1 и 2 типа, цитомегаловируса, вируса Эп-штейн-Барра методом ИФА;

1.3. у детей при положительных результатах ПЦР-диагностики, ИФА:

1.3.1.исследование иммунограммы, включающее в себя определение относительного и абсолютного количества Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М, в, ЦИК, показателей фагоцитоза (количество активных фагоцитов, % фагоцитоза, фагоцитарное число);

1.3.2.исследование и оценка уровня цитокинов в периферической крови, в т.ч. ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-10;

2. при лечении - у детей, больных анемией, с выявленными признаками острой или реактивации персистирующей ГВИ, включение в комплексную терапию противовирусных и иммунокорригирующих препаратов;

3. после лечения:

3.1. оценку негативации положительных результатов ПЦР-диагностики на герпесвирусы не ранее, чем через 3 месяца после окончания терапии;

3.2. определение динамики титра специфических антител против вирусов простого герпеса I и II типа, цитомега-ловируса, вируса Эпштейн-Барра методом ИФА;

3.3. определение динамики показателей цитокинового спектра (ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-10) через 3-6 месяцев после окончания терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние иммунитета у больных железодефицигной анемией, инфицированных вирусом герпеса / Башкина O.A., Подуляс-ская А.Ю., Старичкова JI.B. // Сборник материалов (тезисы докладов) XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2006. - С.65-66.

2. Иммунокоррекция препаратом «Цитовир-3» у детей с анемией, ассоциированной с герпесвирусным инфицированием / Башкина O.A., Подулясская А.Ю., Старичкова Л.В. // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 5-8 февраля 2007 года. - С.65.

3. Особенности течения и лечения анемии, ассоциированной с герпесвирусной инфекцией, в детском возрасте / Башкина O.A., Смирнов B.C., Подулясская А.Ю., Старичкова Л.В., Рубальский О.В., Касимова Н.Б., Зулькарнеев Р.Ш., Грязнов A.B. // Медицинская иммунология. - Москва, 2007. - Т.9, №2-3. - С.213-215.

4. Клинические и иммунологические особенности течения анемии, ассоциированной с герпесвирусными инфекциями, в детском возрасте и возможности иммунокоррекции / Старичкова JI.B., Башкина O.A., Подулясская А.Ю. // Материалы VI Астраханской региональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». - Астрахань, 4-6 октября 2007 года. - С.83-84.

5. Возможности иммунокоррекции при анемии у детей, ассоциированной с герпесвирусным инфицированием / Старичкова Л.В., Башкина O.A., Подулясская А.Ю. // Труды Астраханской Государственной Медицинской Академии. Том 36 (LX). «Медико-социальные и клинико-социальные вопросы общественного здоровья и здравоохранения». - Астрахань, 2007 год. - С.216 - 219.

6. Особенности течения и лечения анемии у детей при инфицировании герпесвирусами / Старичкова Л.В., Башкина O.A., Подулясская А.Ю., Грязнов A.B., Кокуев A.B. // Сборник материалов (тезисы докладов) XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2008. - С.311-312.

7. Особенности течения дефицитных анемий при инфицировании герпесвирусами в детском возрасте / Старичкова Л.В., Башкина O.A., Подулясская А.Ю. // Сборник материалов XII Конгрес-

са педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2008 г. - С.314-315.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПГ - вирус простого герпеса

ВЭБ - вирус Эпштейн-Барр

ГВ - герпесвирусы

ГВИ- герпесвирусные инфекции

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегаловирус

ДЕМИДОВА Лариса Витальевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тираж 100 экз. Подписано в печать 02.09.09 г. Заказ № 2673

Издательство ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Росздрава, 414000, г.Астрахань, ул.Бакинская, 121

Оглавление диссертации Демидова, Лариса Витальевна :: 2009 :: Астрахань

Введение. —. —.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Этиология и распространенность анемий в детском возрасте. 1.2.Роль герпесвирусного инфицирования при заболеваниях крови у детей :.:. 1.3.Состояние адаптивного иммунитета и цитокиновой регуляции при герпесвирусном инфицировании у детей с анемией.'

1.4:Современные возможности противоанемической; терапии у де

ВАННОЙ С ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Демидова, Лариса Витальевна, автореферат

Актуальность темы Заболевания крови и кроветворных органов занимают существенное место в структуре соматической патологии детского возраста. Гематологическая патология нередко ухудшает течение основного заболевания, в ряде случаев служит наиболее отчетливым симптомокомплексом при тяжелых инфекционных, онкогематологических и системных болезнях. В последние годы, несмотря на широкий арсенал противоанемических, противовоспалительных средств и препаратов метаболической коррекции, применяемых для лечения данных заболеваний, отмечен стабильный рост распространенности заболеваний крови, в том числе дефицитных анемий. В Астраханской области общая заболеваемость болезнями крови и кроветворных органов с 1991 по 2007 г.г. выросла с 6,03 (1991г.) до 14,1 (2007 г.) на 1 000 детского населения. При этом заболеваемость анемией у детей возросла практически в 3 раза (с 4,6 в 1991 году до 13,6 в 2007 году).

Несмотря на стабильный рост показателей заболеваемости дефицитными анемиями и распространенности этой патологии у детей, внимание исследователей редко акцентировано на выявление причин такого положения. В то же время в реальной педиатрической практике установить этиологические факторы анемии очень часто не представляется возможным. В связи с этим помощь больным оказывается лишь посиндромно, что не всегда дает выраженный клинический эффект.

По данным некоторых авторов немалое значение в формировании заболеваний крови, в том числе анемии, у детей имеют вирусные инфекции [7, 27, 76, 137, 173, 216]. Но вирусологическое обследование больных в гематологической клинике чаще проводится с целью исключения гепатитов, сифилиса, ВИЧ-инфекции. Такой подход является недостаточным, а отсутствие надлежащей диагностики вирусных инфекций приводит к некорректному диагнозу и неадекватной терапии больного.

Ряд исследований, как отечественных, так и зарубежных, показывают высокий уровень инфицированности детского населения герпесвирусами (вирусом простого герпеса I и II типа, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра) [9, 15, 58, 90, 97, 111, 165, 168, 184, 196]. Имеются данные, что к 5 летнему возрасту около 60% детей уже инфицировано вирусами герпеса, а к 15 годам инфицировано почти 90% детей и подростков.

Проведенные в последние годы отечественные и зарубежные исследования показывают высокий уровень инфицированности герпесвирусами детей с соматической патологией, а пациентов гематологического профиля особенно [14, 74, 137, 198]. Известно, что нуклеокапсид и наружная оболочка вирусов герпеса несут ряд рецепторов, благодаря которым ГВ обладают клеточным пан-тропизмом, т.е. способностью присоединяться к клеткам крови - Т-лимфоцитам, тромбоцитам, эритроцитам, что может являться причиной ускоренного апоптоза и развития гематологической симптоматики - анемии, тром-боцитопении, лимфаденопатии [14, 35, 152]. Наиболее чувствительны к ГВ-инфекции клетки крови новорожденных и детей раннего возраста. При врожденной цитомегаловирусной инфекции одними из наиболее типичных патологических состояний являются гемолитическая анемия и тромбоцитопения [16, 75, 104, 113, 116, 189]. У детей первых месяцев жизни при ЦМВ-инфекции даже выделяют гематологическую форму этого заболевания [35, 74]. У некоторых больных, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра, заболевание может протекать как вирус-ассоциированный гемофагоцитарный синдром, характеризующийся гепатоспленомегалией, вторичной лимфаденопатией, панцитопени-ей, коагулопатией, васкулитом, эритрофагоцитозом в кроветворном костном мозге и лимфоидных органах [14, 182].

В то же время при герпес-вирусных инфекциях имеет место иммуносу-прессия, обусловленная как прямым повреждающим действием вирусов на клетки иммунной системы (лимфоциты, макрофаги), так и подавлением факторов неспецифической защиты (в том числе продукции интерферонов, интерлейкинов и др.) [32, 87, 109, 117, 130, 152, 164, 182, 204, 219]. Герпесвирусы в процессе эволюции приобрели механизмы обхода или инактивации антивирусного ответа организма, обладая способностью в той или иной мере подавлять продукцию ИФН и/или других провоспалительных цитокинов, препятствовать или прерывать сигнальные и антивирусные пути их действия [87, 110, 124, 159, 160, 169, 185].

Однако, как показывает проведенный анализ литературных данных, углубленные исследования особенностей дефицитных анемий, иммунных и им-мунорегуляторных нарушений при них у детей с выявленным инфицированием герпес-вирусами, практически не проводились.

В то же время, проведение целенаправленной противовирусной и имму-нокорригирующей терапии может значительно улучшить результаты терапии железо-дефицитных и других анемий, ассоциированных с ГВ-инфекциями.

В этой связи представляется перспективным использование в комплексной терапии анемий, ассоциированных с герпесвирусными инфекциями, препаратов, обладающих иммунокорригирующим и противовирусным (прямым или опосредованным) эффектом.

Проведенные мультицентровые исследования показали высокую клини 1 ческую эффективность использования комплексного препарата цитовир-3, содержащего бендазол (дибазол), тимоген натрий, аскорбиновую кислоту, при различных вирусных инфекциях у детей [B.C. Смирнов, 2003 г.]. Выявлено повышение на фоне его приема'уровней эндогенного интерферона, нарастание активности Т-звена иммунной системы. По нашему мнению, спектр иммунокор-ригирующего действия цитовира-3 позволяет использовать, его в комплексной терапии заболеваний крови, ассоциированных с ГВ-инфекциями.

Таким образом, выявление инфицирования герпес-вирусами у детей, страдающих анемией, изучение клинических и иммунологических особенностей течения данной патологии при выявленном инфицировании, а также назначение адекватной противовирусной и иммунокорригирующей терапии по ' ' ■■'■. •: " 9 ' -V ; ; \ ■ ■ '. . Л ■' ; ' ■ зволяг снизить частоту инфицирования герпес-вирусами и улучшить результаты лечения гематологической патологии. ' . . . .

Цель исследования:

Выявить клинические и иммунологические особенности анемий у детей на фоне инфицирования; вирусами простого герпеса I и Птипа, цитомегалови-русом, вирусом Эпштейна-Барра, и оценить эффективность, использования в комплексном, лечении цитовира-3. , . , Задачи исследования: , ,

Г-.,' , Уточнить частоту инфицирования герпесвирус-ными инфекциями у больных анемией по результатам сравни. тельного анализа иммуноферментной и ПЦР-диагностики.

3. Изучить состояние адаптивного и противовирусного иммунитета у больных анемией на фоне инфицирования

ВИГ I и II типа, ЦМВ, ВЭБ.

4. Оценить . клинико-иммунологическую. эффективность использования цитовира-3 в комплексной терапии больных анемией с выявленным инфицированием герпес-вирусами.

5. Разработать и предложить дополнения в схемы ведения детей, страдающих аиемией, на фоне инфицирования герпес-вирусами.

Научная новизна:. „ Впервые проведены углубленные исследования анамнестических, клинических и лабораторных особенностей анемии.у детей с выявленным инфицированием герпесвирусами. Получены данные о влиянии острой или реактивации . персистирующей герпесвирусной инфекции на эритропоэз, регенеративные возможности костного мозга, реакцию лимфоидной ткани у детей с анемией дефицитного или иного генеза.

Впервые установлена связь между наличием смешанного герпесвирусно-го инфицирования и Т-клеточной иммуносупрессией. Выявлены изменения показателей цитокинового спектра в сыворотке крови детей с анемиями в зависимости от инфицирования герпесвирусами.

Практическая значимость:

Доказано, что при анемии у детей необходимо исключать инфицирование герпесвирусами, как возможную этиологическую причину. Установлены кли-нико-анамнестические и лабораторные особенности течения анемии у детей, требующие дополнительного вирусологического и иммунологического-обследования для выявления ГВИ.

Показано, что комплексное применение препарата Цитовир-3 в сочетании с симптоматическими и-противовирусными препаратами позволяет уменьшить продолжительность стационарного лечения больных анемией, сократить число рецидивов заболевания и количество повторных госпитализаций.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди причин анемии у пациентов детского возраста этиологически значимым фактором является смешанное инфицирование вирусами простого герпеса I и II типа, цитомегаловирусом, вирусом Эп-штейна-Барра.

2. Наличие герпесвирусного инфицирования способствует развитию более тяжелых форм анемии, резистентных к стандартной терапии, имеющих длительное рецидивирующее течение.

3. Смешанное инфицирование ГВ у больных анемией ассоциировано с Т-клеточной иммуносупрессией и дисбалансом цитокиновой регуляции, что в свою очередь опосредует нарушение противовирусного иммунитета, способствуя персистированию герпесвирусной инфекции.

4. Включение в терапию больных анемиями, ассоциированными с герпес-вирусными инфекциями, наряду с симптоматическими и противовирусными препаратами, Цитовира-3, способствует уменьшению клинических проявлений анемического синдрома, ускоренной нормализации показателей гемограммы, снижению частоты повторных респираторных заболеваний, а также снижению частоты серопозитивных результатов ИФА, негативации ПЦР на соответствующие вирусы, активации цитокинового спектра, приводящей к усилению противовирусной защиты.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на региональном и российском уровне: XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), внутрибольничной конференции ГУЗ «ОДКБ им. H.H. Силищевой» (Астрахань, 2007), Городской конференции на тему: «Герпесвирусные инфекции при соматических заболеваниях у детей»

Астрахань, 2007), VI Астраханской региональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008).

Структура и объем диссертации:

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ АНЕМИЙ У ДЕТЕЙ ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ ГЕРПЕСВИРУСАМИ"

116 выводы

1. У 92,1% детей, страдающих анемией, выявленным этиологическим фактором установлена герпес-вирусная инфекция, подтверждаемая верификацией ДНК вирусов простого герпеса I и II типа, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра и определением диагностически значимого титра специфических антител сыворотки крови. При этом у 38,1% детей обнаружены признаки острой или реактивации персистирующей ГВИ, у 54,0% - признаки инфицирования.

2. Герпес-вирусная инфекция у больных анемией протекает преимущественно в виде смешанных форм (91,2% случаев), с развитием анемии тяжелой и среднетяжелой степени (74,4%), более выраженных анемического и сидеропенического синдромов, частых ОРВИ в анамнезе (48.8%), сочетания с тромбоцитопенией (8,5%) и вторичной лимфадено-патией (31,7%), угнетением эритропоэза (15,0%).

3. Анемия, ассоциированная с герпес-вирусными инфекциями, развивается у детей в большинстве случаев (81,6%) на фоне иммунной дисфункции в виде снижения абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов, наиболее выраженной при смешанном инфицировании ЦМВ и ВЭБ (коэффициент корреляции г=-0,63) и ЦМВ и ВПГ (коэффициент корреляции г = -0,52).

4. У больных анемией выявлены изменения показателей цитокинового спектра в сыворотке крови в зависимости от инфицирования герпесви-русами в виде повышения продукции ИЛ-4 (2,5±0,06 пг/мл у детей с признаками острой ГВИ и 1,8±0,07 пг/мл у детей с инфицированием ГВ), ИЛ-10 (62,5±2,9 пг/мл и 54,0±3,0 пг/мл соответственно) и угнетения синтеза эндогенных интерферона а (до 1,68±0,25 пг/мл при острой ГВИ и 4,65±0,15 пг/мл при инфицировании ГВ) и интерферона у (до 109,7±25,1 пг/мл и 170,1±22,6 пг/мл соответственно), что еще более снижает противовирусный иммунитет и способствует персистированию вирусных инфекций.

5. Включение в комплексную терапию анемии у детей, ассоциированной с ГВИ, противовирусных и иммунокорригирующих препаратов (Цитовир-3) способствует быстрому разрешению клинических и лабораторных проявлений анемии, снижению частоты выявления серопозитивных результатов ИФА, негативации ПЦР на соответствующие вирусы, активации цитокинового спектра, приводящей к усилению противовирусной защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2)> проводить исследование состояние иммунитета и показателей цитокинового спектра у детей с анемией на фоне выявленного инфицирования ГВ;

3) при выявлении признаков острой или' реактивации персисти-рующей герпесвирусной инфекции у детей, страдающих анемией, включать в курс лечения противовирусные и иммунокорри-гирующие (цитовир-3) препараты.

Оптимальная схема ведения детей с анемиями должна включать:

1. при обследовании:

1.1. верификацию ДНК вирусов простого герпеса I и II типа, цитомега-ловируса, вируса Эпштейна-Барра в сыворотке крови с использованием ПЦР-диагностики;

1.2. определение в сыворотке крови диагностически значимого титра специфических антител против вирусов простого герпеса 1 и 2 типа, цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барра методом ИФА;

1.3. у детей при положительных результатах ПЦР-диагностики, ИФА:

1.3.1. исследование иммунограммы, включающее вIсебя определение относительного и абсолютного количества Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М, в, ЦИК, показателей фагоцитоза (количество активных фагоцитов, % фагоцитоза, фагоцитарное число);

1.3.2. исследование и оценка уровня цитокинов в периферической крови, в т.ч. ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-10;

3. после лечения:

3.2. определение динамики титра специфических антител против вирусов простого герпеса I и II типа, цитомегаловируса, вируса Эп-штейн-Барра методом ИФА;

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Демидова, Лариса Витальевна

1. Абдулкадыров, K.M. Апластическая анемия / K.M. Абдулкадыров, С.С. Бессмелъцев. — СПб.: Наука; Издательство KN, 1995. 232 с.

2. Адаскевич, В.П. Заболевания, передаваемые половым путем / В.П. Ада-скевич. — Витебск, 1997. 308 с.

3. Александрова, В.А. Железодефицитные состояния у детей и их современная терапия / В.А. Александрова, НИ Александрова. — СПб.: СПбМАПО, 2002. 23 с.

4. Алексеенко, И.Ф. Железодефицитные состояния / И. Ф. Алексеенко. — Москва: Медицинская газета, 1996. 189 с.

5. Алкеева, А.Б. Особенности иммунологических нарушений при рецидивирующей инфекции. Сравнительная оценка эффективности лечения: Ав-тореф. дис. канд. мед. наук / А.Б. Алкеева. Москва, 1992. — 18 с.

6. Андрейчин, М.А. Новые этиологические формы инфекционных болезней / М.А. Андрейчин // Инфекционные болезни. — 2005. —N91. — С. 59-68.

7. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение / Под ред. А.Г. Румянцева и Ю.Н. Токарева. 2-е изд. доп. и перераб. М.: МАКС Пресс, 2004. - 216 с.

8. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение: Пособие для врачей-педиатров и гематологов / H.A. Финогенова и др. — М.: МАКС Пресс, 2004. -216 с.

9. Архипова, Е.И Социальная значимость распространения герпеса и ВИЧ-инфекции. Современные подходы к профилактике и лечению / Е.И. Архипова, В.А. Исаков //Материалы научной сессии ННЦ СЗО РАМН (Сб. науч. тр.). В. Новгород: Медицина, 2003. -Т.2. - С. 66-76.

10. Ю.Арцимович, Н. Г. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции / Н.Г. Арцимович. // Международный журнал по иммунореабилита-ции. — 1996.—№ 2.— С. 38-44.

11. П.Баркова, Э.Н. Патофизиологическое обоснование хронодиагностики и хронотерапии дефицита железа /Э:Н. Баркова //В сб. Патогенез и фар-макокоррекция экстремальных и терминальных состояний. Омск, 1995. -С. 11-14.

12. Безнощенко, А.Г. Использование рекомбинантного эритропоэтина у детей на фоне противоопухолевой химиотерапии / А.Г. Безнощенко, В.Б. Скобин, А.Д. Павлов // Проблемы гематологии и переливания% крови. — 2002. №1: - С. 7.

13. Белошевский, В.А. Железодефицит у взрослых, детей и беременных / В.А. Белошевский. — Воронеж, 2000: — 121 с.

14. Блохина, Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейн — Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний / Е.Б. Блохина // Вопросы гематологии> онкологии и иммунологии в педиатрии. — 2003. — Т. 2, N93.—С. 65-70.

15. Богаделъников, И.В. Частота и активаг^ия Эпштейн-Барр вирусной инфекции при некоторых инфекционных болезнях у детей / И.В. Богадель-ников, JI.B. Березина //Врачебная практика. — 2005. —Ml. — С. 46-49.

16. Богатырева, Р. В. Материнско-плодовая инфекция. TORGH-синдром / Р. В. Богатырева, И. А. Жадан // Ультразвукова перинатальна Ыагностика. — 1995.—№ 67.— С. 132-139.

17. Борисенко, К.К. Герпетическая инфекция кожных покровов и слизистых оболочек / К.К. Борисенко // Неизвестная эпидемия: герпес. — Смоленск, 1997. С. 32-57.

18. Бразжикова, Т.А. Герпетическая инфекция: профилактика и лечение / Т.А. Бразжикова, Юрлова Т.Н. // Инфекционный контроль. — 2004. — №2-3. —С. 12-13.

19. Букринская, А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов / А.Г. Бук-ринская, В.М. Жданов. -М.: Медицина, 1991. — 256 с.

20. Василъева, А. Герпес: профилактика и эффективное лечение / А. Васильева. — СПб.: Невский проспект, 2005. — 112 с.

21. Вирус герпеса 6 — новый вирус человека / Львов Д.К. и др. // Вопросы вирусологии. —1990. — №2. — С. 171-172.

22. Вирус простого герпеса и его роль в патологии человека / А.Г. Коломиец, Ю.К. Малевич, НД Коломиец и др. — Минск, 1986. 262 с.

23. Вирусология: В 3 т. / Пер. с англ.; Под ред. Б.Филдса, Д. Наша. М.: Мир, 1989.-Т.1.-492 с.

24. Воробьев, П.А. Анемический синдром в клинической практике / П.А. Воробьев. — М.: Ньюдиамед, 2001. — 168 с.

25. Галегов Г.А., Андронова В.Л., Леонтьева H.A. и др. Этиотропная лекарственная терапия вирусных инфекций //Вопр. вирусологии. — 2004. N°3 — с. 35-40.

26. Гематологические болезни у детей / Под ред. проф. М.П. Павловой. — Минск «Вышэйшая школа», 1996. — 440 с.

27. Гематология детского возраста: Руководство для врачей / Под ред. H.A. Алексеева. СПб.: Гиппократ, 1998. — 422 с.

28. Генерализованная герпетическая инфекция / А.Г. Колмиец и др. Минск: Навука i тэхтка, 1992. - 350 с.

29. Герпес (этиология, диагностика, лечение) / И. Ф. Баринский, В. Н. Гребе-нюк, А. А. Каспаров, А. К. Шубладзе. — Москва, 1986.— 272 с.

30. Герпесвирусная инфекция: Рекомендации^ для врачей / В. А. Исаков, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Романцов. СПб., 2006. - 95 с.3¡.Герпетическая инфекция и беременность: Методические рекомендации / Сост.: В.К. Ярославский и др. СПб., 1996. - 32 с.

31. Герпетический иммунодефицит как условие генерализованного патологического процесса / Львов Д.К. и др. // Вопросы вирусологии — 1990. — Мб. — С. 524-526.■'• • •■'■ :■■■ 123 . . . . . ■ •' ■' ' -'•'■ V-;

32. Греф. Д. Педиатрия/Д. Греф. М.: Практика, 1997. — 568 с.

33. Г.Дёмихов, В.Г. Анемии беременных: дифференциальная диагностика и патогенетическое: обоснованиетерапии:Автореф. дис. д-рамед: наук / В:Г: Демихов: Рязань, 2003Ï- 32 с. ' . :

34. Диагностика, лечение m профилактика заболеваний; передаваемых половым путем: Методические материалы / Под ред. проф. К. К. Борисенко М., 1997.-72 с.

35. Ершов, Ф.И. Антивирусные препараты / Ф И. Ершов. М: Медицина, 1998. -192 с.

36. Ершов, Ф.И. Иптерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И Ершов, ОЖ Киселев.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 356 с;45:Ершов, Ф. И. Лечение вирусных инфекций / Ф.И Ершов, Н.П. Чижов // Клиническая фармакология и терапия. — 1995. №4. ~ С. 75-78.

37. Ершов, Ф. И. Противовирусные средства / Ф.И. Ершов // Клиническая фармакология и терапия. — 1995. -№4 С. 72-75.

38. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М: Медицина, 1996. — 249 с.

39. Ершов, Ф.И. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств / Ф.И. Ершов, Т.П. Оспелъникова // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 100-104.

40. Значение гениталъных инфекций в формировании распространенных гинекологических заболеваний и их современное лечение / В.Н. Серое и др. -М., 1997. 18 с.

41. Иванова, В.В. Инфекционные болезни у детей / В.В. Иванова. — М.: МИА, 2002 923 с.

42. Иделъсон, Л.И. Гемолитические анемии /Л.И. Идельсон, H.A. Дидковский, Г.В. Ермилъченко. — М.: Медицина, 1975. — 288 с.

43. Изучение причинно-следственных отношений между невынашиванием беременности и герпетической инфекцией / Н.Д. Коломиец, А.Г. Коломи-ец и др. //Акушерство и гинекология. 1984. - №3 - С. 62-64.

44. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей /И.С. Фрейн-длин. СПб.: НТФФ «Полисам», 1998. -112 с.

45. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза: Руководство для врачей /В.А. Исаков и др. В.Новогород; СПб., 1999. - 150 с.

46. Иммунотерапия рецидивирующего простого герпеса (клиническое и электронно-микроскопическое исследование) / С.А. Масюкова, А.Ю. Ре-зайкина, В.И Гребешок и др. // Бюллетень: Заболевания, передаваемые половым путем. — 1995. -Nq2. С. 27-30.

47. Инфекционные болезни / Обзор Комитета по инфекционным болезням Американской Академии Педиатрии. Симферополь: Таврида, 1993. — 671с.

48. Инфекционные болезни у детей: Учебник / Под ред. проф. В.И. Тимченко и проф. JI.B. Быстряковой. СПб.: СпецЛит, 2001. - 560 с.

49. Исаков, В. А. Вирус герпеса 6-го типа и СПИД / В.А. Исаков, H.A. Чайка, Д.К. Ермоленко. СПб., 1991.—28 с.

50. Исаков, В.А. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / В.А. Исаков и др. // Серия «Библиотека врача-дерматовенеролога» / Под ред. Е.В. Соколовского. СПб.: СОТИС, 2000. -Вып. 4. - 185 с.

51. Исаков, В.А. Современные методы лечения герпетической инфекции / В.А. Исаков // Terra Medica. 1997. -№ 3. - С. 2-6.

52. Исаков, В.А, Терапия герпетической инфекции / В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, М.Д. Черных. СПб.: Гиппократ, 1993. - 40 с.

53. Казакова, JI.M. Профилактика дефицита железа в группе риска / JI.M. Казакова//Педиатрия. 2001. -№4. - С. 98-100.

54. Казюкова, Т.В. Лечение железодефицитных анемий у детей раннего возраста / Т.В. Казюкова, А. Фаллух, A.A. Левина // Педиатрия. 2000. - №2. - С. 56-61.

55. Кудашов, Н.И. Герпесвирусные инфекции-у новорожденных / Н.И: Куда-шов//Вопросыохраны материнства< идетства:'.— 199 Г.-:№:5: — С.3-5:

56. Кузьмина, Л.А. Гематология детского возраста / Л.А. Кузьмина. — М.: МЕДпрессгинформ;,200Г. -400'с. •

57. Лещинская, ЕВ* Острые вирусные энцефалиты-у детеш/ Е.В. Лещин--екая, И.Н: Мартыненко. М^:Медицина, 1990: — 256 с.

58. Линимент циклоферона в практической медицине: Методические рекомендации / Подред: проф. В.А. Исакова. СПб. 2003: - 40 с.

59. Лысенко,. А.Я. ВИЧ-инфекция и СПЦ^ассоциированные заболевания: / АЯ- Лысенко; М:Х. Турьянов, МЛ. Лавдовская. М::г ТОО "Рароть", 1996.-248 с.

60. Майчук, Ю1Ф. Герпес-вирусные заболевания глаз /Ю:Ф: Майчук,// В-кт: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. — С. 62-75.

61. Майчук, Ю.Ф. Герпетический кератит: клинические формы, современное • лечение/Ю1Ф. Майчук // Врач. 1993. -№ 8.- С. 8-12.

62. Марченко, JI.A. Гениталъная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. д-ра мед. наук /Л.А. Марченко.-М., 1997.-32 с.

63. Марченко, Л А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты / Л.А. Марченко //Проблемы репродукции. 1996. - №4. - С. 29-33.

64. Марченко, Л.А. Обоснование прингщпов современной терапии гениталь-ного герпеса /Л.А. Марченко, А.В. Шуршалина //Гинекология. — 2000. т. 2, Mf 3. — С. 17-20.

65. Мельник, В.В. Зовиракс: специфическая химиотерапия герпетической инфекции /В.В. Мельник // Украшсъкий медичний часопис. 1998. - №1. — С. 25-27.

66. Мельниченко, Э.М. Клиника, лечение, прогнозирование и профилактика рецидивирующего герпетического стоматита у детей/ Э.М. Мельниченко // Здравоохранение Белоруссии. 1992. - №6. — С. 60-63.

67. Нарушения в системе интерферона у пациентов с вирусассог^иирован-ными и хламидийными инфекциями / Ф.И. Ершов, Л.В. Антонова, С.С. Григорян и др. // Вопросы вирусологии. —1996. -№ 4. С. 172-174.

68. Нарушения иммунитета и синдром повышенной утомляемости у жителей г. Киева / А. Ф. Возианов, Г.Н. Дранник, И.А. Петровская и др. // Врачебное дело. — 1991. —№11. — С. 14-17.

69. Наследственные анемии w гемоглобинопатии / Ю.Н. Токарев и др. — М.: Медицина, 1983. — 280 с.1 «

70. Неизвестная эпидемия: герпес / Под ред. Л.Н. Хахалин. Смоленск: Фар-маграфикс, 1997. - 162 с.

71. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии: Пособие для врачей / В.П. Федотов, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Романцов. СПб.: ООО «Тактик-Студио», 2005. - 78 с.•■-'■■'■''■. ' ' • 128 ;> ' ' • . ': ." .v

72. Павлюк, A.C. Методы лабораторной диагностики заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса/ А. С. Павлюк // ЗППП. — 1994 №31— С. 3-7.

73. Панченко, Л:А. Возбудители герпесвирусных инфекций и наиболее: важные клинические проявления>.у человека / Л: А: Панченко, Л.А: Ходок;.И:И;

74. Кириченко^//Провизор. —19991—№10}— С. 28-29!,; .94Шапаящ АлВ1 Анемишу. детей / А^ВкНапаящ Л:Ю1Жукова;- СПб:1: Питер;200IL- 384hi ; . ■• ■ .V ' •

75. Патогенез и лабораторная диагностика! герпеса: Руководство для врачей/В.А: Исаков, В.В: Борисова, Д.В. Исакова- СПб::,Лань, 1998t- 205 с.

76. Роль герпетической инфекции при- эпителиальных: дистазиях шейки матки и-опыт лечения противогерпетическими препаратами / Т.А. По-севая, В.Г. Пукерман и др. // Вопросы вирусологии. 1991. -№1. - С. 78.

77. Роль ¡системы естественнойцитотоксичности в иммунопатогене-зе рецидивирующей герпетической инфекции и влияние иммуномодулято-ровта клинико-иммунологический статус / А:М; Борисова, А.Б, Алкеева, M.3iCaudoe,mdpr//Иммунология:—1991. -№6:—С. 60-63:

78. Руководство по гематологии / Под ред. акад. А. И. Воробьева. -М.: Ныодиамед, 2005. —т.З.— 413 с.

79. Румянцев, А.Г. Эритропэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий / А.Г. Румянцев, А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова. М.: ГЭОТАР-МЭД, 2003. -200 с.

80. Самгин, М.А. Простой герпес (дерматологические аспекты) / М.А.

81. Самгин, A.A. Халдин. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 160с.

82. Серов, В.Н. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве и перина-талогии / В.Н. Серов. М, 2000. - 308 с.

83. Сметанина, Н.С. Хелаторная терапия при вторичной (поiсттрансфузионной) перегрузке железом / Н. С. Сметанина, Ю Н. Токарев //Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 44, №5. - С. 44-46.

84. Современная терапия герпесвирусных инфекций: Руководство для врачей / В.А. Исаков, С.А. Сельков, Л.К. Мошетова, Г.М>. Чернакова. -СПб.; М.: ООО «Тактик-Студио», 2004. 167 с.

85. Сорокина, М.Н. Поражения нервной системы, вызываемые вирусами простого герпеса и цитомегаловирусами / М.Н. Сорокина, С.М, Безух //В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. — Смоленск, 1997. — С. 32-57.

86. Сравнительная эффективность зовиракса и алпизарина при профилактике рецидивирующего гениталъного> герпеса / Л.Н. Хахалин, Ф.И. Абазова и др. //В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. — С. 151-159.

87. Сухих, Г. Т. Гениталъный герпес: состояние иммунитета в разные периоды инфекционного процесса / 'Г. Т. Сухих, В.А. Лазарев // Terra Medica. 2001. - №4. - С 12-14.

88. Сухих, Г.Т. Иммунитет и.гениталъный герпес / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванъко, В.И. Кулаков. —М.; Нижний Новгород, 1997 — 224 с.

89. Тихонова' Л.И. О заболеваемости болезнями, передаваемыми половым путем (по итогам 1996 г.), и мерах по их предупреждению в России / Л.И. Тихонова //ЗППИ 1997. -М4. - С. 22-26.

90. Хахалин, Л.Н. Ацикловир при лечении острых и рецидивирующих герпесвирусных инфекций / Л.Н. Хахалин, Ф.И. Абазова // Клиническая фармакология и терапия. — 1995. №4. — С. 78-81.

91. Хахалин, Л.Н. ВВЗ- и ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных / Л.Н. Хахалин // В кн.- Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск,1997. С. 93-100.

92. Хахалин, Л.Н. Вирус простого герпеса у человека / Л.Н. Хахалин // Consilium medicum. — 1999. -№ 1. С. 5-18.

93. Хахалин, Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций / Л.Н. Хахалин // В кн.- Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. — С. 32-57.

94. Ходак, Л.А. Врожденная цитомегаловирусная инфекция у детей (клиника, диагностика, лжування): Автореф. дис. д-ра. мед. наук / Л.А. Ходак. — М„ 2004. — 35 с.

95. Хорошилова, Н.В. Особенности иммунного статуса у больных с хронической вирусной инфекцией / Н.В. Хорошилова, Н.Х. Сетдикова, Е.И. Трофимова // Русский э/сурнал ВИЧ/СПИД и родственных проблем. —1998. №2. — С. 34-35.

96. Хотимченко, С.А. Распространенность и профилактика дефицита железа у детей: влияние пищевого фактора / С.А. Хотимченко, И.А. Алексеева //Российский педиатрический журнал. 1999. - №1. - С. 21-28.

97. Циклоферон в клинической практике: Методические рекомендаг^ии для врачей /Подред.проф. В.А. Исакова. СПб., 2002. - 48 с.

98. Циклоферон: применение в терапии урогенитального хламидиоза и герпетической инфекции: Руководство для врачей / В.А. Исаков и др. -СПб., 1997. -40 с.

99. Цьгмбал, И.Н. Железодефщитная анемия у детей / И.Н. Цымбал // Лечащий врач. 2001. -N910. - С. 22-27.

100. Чернышова, Л.И. Цитомегаловирусная инфекция / Л.И. Чернышева // Сучаст тфекцп. — 19991 — №2. — С. 52-54.

101. Шулъженко, А.Е. Иммуномодулятор полиоксидоний — новое направление в лечении HSV-2—инфекции при ее резистентности к ациклическим нуклеозидам / А.Е. Шулъженко // Иммунология. — 2000. № 5. - С. 29-32.

102. Шулъженко, А.Е. Роль эндогенного интерферона в патогенезе рецидивирующей герпетической инфекции / А.Е. Шулъженко, Л.М. Хутие-ва, ИГ. Абрамов //Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1998. - №2. - С.25.

103. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999: - 608 с.

104. A prospective study of new infections with herpes simplex virus type 1 and type 2. Chiron HSV Vaccine Study, Group / A.G. Langenberg, L. Corey, R.L. Ashley, et al. /IN. Engl. J. Med. 1999. - V. 341. - P. 1432-1438.

105. Ahluwalia, N. Diagnostic utility of serum transferrin receptor measurement in assessing iron status / N. Ahluwalia // Nutr Rev. — 1998. — V. 56. P. 133-174.

106. Baker, M. The relationship between interleukin-6 and herpes simplex virus: implications for behavior and> immunopathology / M. Baker, S. Noisakran, B.M. Gerhardt // Brain Behav Immunology. — 1999. — V. 13. — P. 201-211.

107. Balfour, C.L. Cytomegalovirus is not an occupational risk for nurses in renal transplant / C.L. Balfour, H.H. Balfour // J.A.M.A. 1986. - V. 14. - P. 256.

108. Barlett, John G. Medical Management of HIV infection /John G. Barlett, Joel E. Gallant. MPH, 2003. — 429 p.

109. Barosi, G. Inadequate erythropoietin response to anemia: Definition and clinical relevance / G. Barosi // Ann Hematol. — 1994. — V. 68. — P. 215—237.

110. Baynes, R.D. Assessment of iron status / R.D. Baynes // Clin Biochem. — 1996. V.29, №3. -P. 209-225.

111. Beguin, Y. Soluble transferrin' receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status / Y. Beguin // Clin Chim Acta. — 2003. — V 329. -P. 9-22.

112. Brander, C. Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses / C. Brander, B. Walker // Current Opinion in Microbiology. 2000. -V.3.-P. 379-386.

113. Brungara, C. Iron deficiency and erytropoiesis: new diagnostic approaches / C. Brungara//Clin Chem. -2003. V. 49. - P. 1573-1580.

114. Carr, D.J. Transgenic expression of interleukin-6 in the central nervous system confers protection against acute herpes simplex virus infection / D.J) Carr, I.L. Campbell// JNeurovirol. 1999. - V. 5. -PI 449-506.

115. Cavill, I. Diagnostic methods /1. Cavill // Clin Haematol. 1982. — V.ll, №2. -P. 259-332.

116. Cavill, I. Diagnosis of cobalamin deficiency: the old and the new /1. Cavill //Br J Haematol 1997. - V. 99. -P. 238-248.

117. Cavallo, M.G. Cytokines and autoimmunity / M.G. Cavallo, P. Rozzilli, R. Thorpe//Clin Exp Immunol.-1994. V.96, №1. - P. 1-7.

118. Cazzola, M. Use of recombinant human erythropoietin outside the setting of uremia / M. Cazzola; F. Mercuriali, C. Brugnara // Blood. — 1997. — V. 89.-P. 4248-4315.

119. Chronic exposure to tumour necrosis factor in vivo preferentially inhibits erythropoiesis in nude mice/R.Y. Johnson, T.A. Waddelow, J. Caro, et al. //Blood. 1989. -V.74.- P. 130-138.

120. Clinical utility of comparison with serum ferritin in several population / A.E. Mast, M.A. Blinder, A.M. Gronowski, et al. //Clin Chem. 1998. - V.44, №. -P. 45-51.

121. Congenital cytomegalovirus infection: a long-standing problem still seeking a solution / Z.I. Hagay, G. Biran et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. -V: 174, №>. P. 241-245.

122. Conrad, M.E. Iron' Overloading Disorders and Iron Regulation / M.E. Conrad // Seminars in Hematology. W:B. Saunders Company. — 1998. — V.35, №.-P. 1-4.

123. Cook, J.D. The measurement of serum transferrin receptor / J.D. Cook// Am J Med Sci. 1999. - V.318: - P. 269-346.

124. Corey, L. Cuirent standarts of management of genital herpes / L. Corey // World STD/AIDS Congress. Singapore, 1995. -112 p.

125. Corey, L. The medical importance of genital herpes simplex infection / L. Corey // Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop. -France, 1997.-156p.

126. Cow milk feeding in infancy: further observations on blood loss from the gastrointestinal tract / E.E., Ziegler, S.I. Fomon, S.E. Nelson, et. al. // J. Pediatr. 1990. -V.l 16. -P. 11-18.

127. Cytokines in hemopoesis, oncology and immunology / M. Freund, H. Link, R.E. Schmidt, K. Welte, eds. //Berlin: Springer-Verlag., 1994: 711 p.

128. Degradation of herpes simplex virions by human polymorphonuclear leukocytes and monocytes / Y.A.G. Vanstrip, L.A.M. Miltenburg, M.E. Vanbertol, et al. // J Gen Virol. 1990. - V.71. -P. 1205-1209.

129. Detection of tickborne encephalitis virus in ixodid ticks collected in natural foci by timeresolved fluoroimmunoassay / V.G. Pomelova, N.A. Lavrova, S.Ja. Gaidamovich, et al. // Acta virologica. — 1992. V.36. — P. 260268.

130. Dwyer, D.E. Herpes, simplex virus infection in pregnancy / D.E. Dwyer, A.L. Cunninghan //Baillier's Clin Obstet Gynec. 1993. - V.7, Ml1 - P. 75105.

131. Effect of malaria on soluble transferring receptor levels in Tansanian infants / C. Menendez, L. Quinto, E. Kahigva, et al. // Am J Trop Med Hyg. — 2001. V.65, №2. -P. 138-180.

132. Emmert, D.H. Treatment of common cutaneous herpes simplex virus infections / D.H. Emmert // Am-Fam. Physician. — 2000. — V.61. P. 16971708.

133. Erslev, A.J. Erythropoietin / A.J. Erslev // N Engl J Med. — 1991. — V.324. -P. 1339-1384.

134. Feelders, R.A. Structure, function and clinical significance of transferrin receptors / R.A. Feelders, E. Kuiper-Kramer, Y. van Eijk // Clin Chem Lab. — 1999. V.37. -P. 1-10.

135. Geiger, K.D. Interferon-gamma protects against herpes simplex virus typel mediated neuronal death / K.D.< Geiger, T.C. Nash, S. Sawyer // Virology. -1997. - V.238, №2. -P. 189-197.

136. Ghiasi, H. The role of interleukin (IL-2) and IL-4 in herpes simplex virus typel ocular replication and eye disease / H. Ghiasi, S. Cai, S.M. Slanina //J InfectDis. -1999. V.179. -P. 1086-1079.

137. Goldnberg, R.L. Plasma ferritin and pregnansy and outcome / R.L. Goldnberg//Am JObstetr Gynecol. 1998. - V.175. -P. 1356-1365.

138. Halford, W. Persistent cytokine expression in trigeminal ganglion latently infected with herpes simplex virus type 1 /W. Halford, B. Gebhardt, D. Carr//J. Immunol. 1996. - V. 157. -P. 3542-3549.

139. Herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes: impact on surveillance and prevention / W.E. Lafferty, L. Downey, C. Celum, A. J. Wald // Infect. Dis. -2000. V.181. - P. 1454-1457.

140. Hugh, J. Field. Herpes simplex virus antiviral drug resistance — current trends and future prospects / Hugh J. Field // J. Clin. Virol. — 2001. — V.21. -P. 261-269.

141. Immune interferon in the circulation of patients with autoimmune disease / J.J. Hooks, H.M. Moutsopoulos, S.A. Geis, et al. // N Engl J Med. — 1979. V.301. -P. 5-8.

142. Immunomodulation as a treatment strategy for genital herpes: review of the evidence / R.L. Miller, M.A. Tomai, C.J. Harrison, D.I. Bernstein // Int. Immunopharmacol. —2002. — V.2. P. 443-451.

143. Incidence of herpes simplex virus type 2 infection in the United States / G.L. Armstrong, J. Schillinger, L. Markowitz et ah // American Journal Epidemiology. -2001. V.153. -P. 912-920.

144. Interferon-gamma protects against herpes simplex virus typel- mediated neuronal death /K.D. Geiger, T.C. Nash, S. Sawyer et ah // Virology. 1997. -V. 238. - P. 189-197.

145. Iron Absorption and Cellular Transport: The Mobilferrin \ Paraferritin Paradigm / J.N. Umbreit, M.E. Conrad, E.G. Moore, L.F. Latour // Seminars in Hematology. W.B. Saunders. 1998. - V.35, ML -P. 13-26.

146. Jelkmann, W. Role of inflammatory cytokines in the pathophysiology of erythropoietin production / W. Jelkmann, J. Fandrey // Erythropoiesis. — 1993. -V.4.-P. 10-15.

147. Joseph, J.I. Anemia in children / J.L. Joseph, T.K. Jeffrey // Am. Fam Phys. — 2001. V.64, №8. -P. 1379-1466.

148. Jurado, R. Iron, infection and anaemia of chronic disease / R. Jurado // Clin InfDis. 1997. - V.25. -P. 888-983.

149. Kinetics of cytokine production in the cornea and trigeminal ganglion of C57B/6 mice after corneal HSV-1 infection / J. He, H. Ichimura, T. Iida, K. Kobayashi// J. Interferon Cytokin Res. 1999. - V.19. -P. 609-615.

150. Kirchner, J.T. Sexually transmitted diseases in women. Chlamydia trachomatis and herpes simplex infections / J.T. Kirchner, D.H. Emmert // Postgrad. Med. 2000. - V.107 - P. 55-58, P. 61-65.

151. Kling, P. G. Plasma transferrin receptor levels and indices of erythropoiesis and iron status in healty term infants / P. G. Kling, R.A. Roberts, J.A. Widness//JPediatr Hematol Oncol. 1998. - V.20, №4. -P. 306-320.

152. Le Blanc, R.A. Lack of interleukin-6 enhances susceptibility to infection but does not alter latency or reactivation of herpes simplex in IL-6 knockout mice/ R.A. Le Blanc, L. Pesnicak, E.S. Cabral//J Virol. 1999. - V.73.-P. 8145-8196.

153. Lewandowski, G. Evidence that deficient IFN-gamma production is a biological basis of herpes simplex virus type-2 neurovirulence / G. Lewandowski, M. Hobbs, A. Geller // J Neuroimmunology — 1998. №1-2. — P. 66-75.

154. Lindenbaum, J. Status of laboratory testing in the disgnosis of megaloblastic anemia / J. Lindenbaum //Blood. — 1983. — V.61, №4. — P. 624— 631.

155. Lipschitz, D.A. A clinical evaluation of serum ferritin as index of iron stores / D.A. Lipschitz, J.D. Cooc, C.A. Finch // N Engl J Med. 1974. -V.290.-P. 1213.

156. Long, S.S. Pediatric Infectious Diseases /S.S. Long, L.K. Pickering, C.G. Prober // Churchill Livingstone Inc.: New York, London, Madrid, Melbourne, San Francisco, Tokyo. -1997.- 408p.

157. Masucci, M.G. Epstein-Barr virus: adaptation to a life within the immune system /M.G. Masucci, I. Emberg// Trends Microbiol. — 1994. — V.2, №4. -P. 125-155.

158. Means, R.T. Jr. Clinican application of recombinant erythropoietin -in the anemia of chronic disease / R.T. Means Jr. // Hematol Oncol Clin N Am. — 1994. v.8. -P. 933-977.

159. Mindel A. Genital herpes — "the forggotten epidemic" / A. Mindel //J. Internat. Herpes Management Forum. 1994. — V.l, №2. - P. 39-48.

160. Mossman, K.L. Activation and inhibition of virus and interferon: the herpesvirus story // Viral. Immunol. 2002. — V.l5.- P. 3-15.

161. Neonatal herpes simplex virus infection in relation to asymptomatic materinal infection at the time of Labor / Z.A. Brown et al. // New England J. Med. 1991. - V.324. - P. 1247-1252.

162. Nicola, N.A. Guidebook to Citokines and their Receptors / N.A. Nicola. — Oxford, 1994.-311 p.

163. Oski, F.A. Iron deficiency in infancy and childhood / F.A. Oski // NEngl J Med. 1993. - V.329. -P. 190-193:

164. Perinatal herpes infection. Clinical aspects therapy follow up / G. Gosch, S. Bretschneider, C. Korb, et al. // Kinderarztl Prax. — 1993. V.61, №6. -P. 202-206.

165. Plachter, B. Cytomegalovirus Diagnostics: Standard Procedures and Perspectives /B. Plachter, G. Jahn //Biotest Bulletin. 1990. -V.4. - P. 107118.

166. Ponka, P. Cellular iron metabolism / P. Ponka // Kidney Int. Suppl. -1999.-V.69.-P. 2-11.

167. Recombinant human erythropoietin treatment for chemotherapy-related anemia- in children / A. Varan, M.' Buyukpamukcu, T. Kutluk, et al. — Pediatrics. -1999. V.I03, №2. - P. 16.

168. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes / G.J. Mertz, J. Benedetti, R. Ashley, et al. //AnnIntern Med. 1992. - V.166. -P. 107-202.

169. Rosenberg, F. Молекулярный патогенез латентности и нейровиру-лентности вируса простого герпеса // Циклоферон: от эксперимента — в клинику /Под ред. Ф. И. Ершова, М. Г. Романцова // С.-Петербург, 1997. — С. 63-64.

170. Руденко, А.О. repneceipycui Ыфекщ людини-ceimoea проблема /А.О. Руденко, JI.B. Муравска // 1нфекцтм хвороби. — 2001. —№2. — С. 5-11.

171. Sero-prevalence of herpes simplex virus type 2 infection among attendees of a sexually transmitted disease clinic in Italy / M. Cusini, M. Cusan, C. Parolin et al. // Italian Herpes Forum. Sex-Transm-Dis. — 2000. — V.27. -P. 292-295.

172. Serum transferrin receptor and transferrinv receptor-ferritin indeks identify healthy subjects with subclinical iron deficits / P. Suominen, K. Punnonen, A. Rajarnaki, K. Irjala//Blood. 1998. - V.92.-P. 2934-2943.

173. Serum transferrin receptor distinguishes the anemia of chronic disease from iron deficiency anemia / B.G. Fergusson, B.S. Skikne, KM. Simpson, et al. //JLab Clin Med. 1992. - V.l 19. -P. 385-475.

174. Serum transferrin receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease /S. Revel-Vilk, H. Tamary, E. Broide, et al. //Eur JPediatr. 2000. - V.159. -P. 585-595.

175. Shimeld, C. Cytokine production in the nervous system of mice during acute and latent infection with herpes simplex virus type 1 / C. Shimeld, J.L. Whiteland, N.A. Williams //JGen Virol. 1997. - V.12. -P. 3317-3342.

176. Singh, A.K. Mechanism, of enhancement of the antiviral' action of interferon against herpes simplex virus / A.K. Singh, G.S. Sidhu, R.M. Friedman//J Interferon CytokinRes. 1996. - V.16, №9. -P. 25-31.

177. Smith, JoR. Human herpesvirus vaccines / Jo R. Smith, H.J. Field // Herpes. 1997. - V.4, Ns3. - P. 55-62.

178. Soini, E. Fluoroimmunoassay: present status and key problems / E. Soini, I: Hemmila // Clin Chem. 1979: - V.25, №3. - P. 353-361.

179. Soluble transferrin receptor in iron-deficient patients with and without anemia /J. Piedras, M. del C. Cinta-Severo, et al. // Hematol. 2003. - V.88. -P. 348-359.

180. Sources of and kinetics of production of interferons and interleuldns in normal humans / M. Lotz, C. Tsoukas, S. Fong et al. //J. Immunol. — 1996: V. 136. - P. 3636-3642.

181. Thomson, A.M. Cytokines handbook /A.M. Thomson. London ect: Acad Press, 1992. - 425p.

182. Tomas, C. Biochemical markers and hematologic indices in the diagnosis of functional iron deficiency / C. Tomas, L. Tomas // Clin Chem. — 2002. V.48, Ns7. -P. 1066-1142.

183. Valacyclovir for the Management of Herpes Viral Infections / A. Chakrabarty, N.J. Anderson, R. Beutner, S.K. Tyring// Skin Therapy Letter. — 2005. — V. 10, № 1. C. 1-4.

184. Varicella-zoster virus disease in patients with human immunodeficiency virus infection / R.M. Gulick et al. // Arch. Dermatol. — 1990. — V. 126. P. 1086-1088.

185. Vestergaard, B.F. Laboratory Diagnosis of Herpes Virus Infections / B.F. Vestergaard // In: Diagnosis and Treatment of Herpes Simplex Infections. Proc. 1st Intern. Symp.on Thromantadine. Marbella (Spain), 1986. — P. 1726.

186. Ward, H.P. Serum levels of erythropoietin in rheumatoid arthritis / H.P. Ward, B. Gordon, J. Pickett // J Lab Clin Med. 1969. - V.74. -P. 93-100.

187. Waters, H.M. A systematic approach to the assessment of erythropoiesis /H.M. Waters, L.H. Seal//Clin Lab Haematol. 2001. - V.23.-P. 271-354.

188. Wharton, B.A. Iron Deficiency in Children: Detection and Prevention. Review / B.A. Wharton //British Journal of Haematology. — 1999. — VI06. — P. 270-280.

189. Whitley, R.J. Neonatal Herpes simplex virus infection / R.J. Whitley // J Med Virol. 1993. -№1. -P. 13-21.

190. Worwood, M. The laboratory assessment of iron status — an update / M. Worwood// Clin Chim Acta. 1997. - V259.-P. 3-23.

191. Yu, Z Role of interferon-gamma in immunity to herpes simplex virus / Z. Yu, E. Manickan, B.T. Rouse //JLeukoc Biol. 1996. - V60, Nq4. - P. 28-32.

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ АНЕМИЙ У ДЕТЕЙ ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ ГЕРПЕСВИРУСАМИ

Оглавление диссертации Демидова, Лариса Витальевна :: 2009 :: Астрахань

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Демидова, Лариса Витальевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Демидова, Лариса Витальевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций