Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-иммунологические особенности и антибактериальная химиотерапия пневмоний при вторичных иммунодефицитных состояниях

На правах рукописи

ГЕМЕЛЮК ИРИНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПНЕВМОНИЙ ПРИ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЯХ

14.00.43 - пульмонология, 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

САМАРА 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Жесткое Александр Викторович доктор медицинских наук Кулагин Олег Львович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет».

Защита диссертации состоится 14 сентября 2005 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.03 ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443079, г. Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул. Арцыбушевская, 171).

профессор Сухов Виктор Михайлович

кандидат медицинских наук, доцент Карышева Светлана Степановна

Автореферат разослан

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Внебольничная пневмония относится к числу наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. В 1999 году в РФ среди лиц старше 18 лет было зарегистрировано 440049 случаев внебольничной пневмонии (3,9%о). Однако эти цифры не отражают истинной картины заболеваемости. Так, согласно данным международных эпидемиологических исследований, заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) у взрослых колеблется в широком диапазоне: у лиц молодого возраста от 1 до 11,6%о, а в старших возрастных группах - до 25-44%о.

В США ежегодно диагностируется 3-4 миллиона случаев внебольничной пневмонии. Стационарную помощь получает около 900000 больных, из которых умирает более 60000 человек. В пяти ведущих европейских странах (Великобритания, Франция, Германия, Италия и Испания) ежегодное число больных внебольничной пневмонией превышает 3000000 человек. Смертность от внебольничных пневмоний составляет 5%, нозокомиальных до 20%. Несмотря на то, что диагностика пневмоний не относится к числу сложных медицинских задач, число ошибок при установлении диагноза достигает 30% (Чучалин А.Г. и соавт., 2003).

В последние годы особый интерес клиницистов представляет течение пневмоний у иммунноскомпромитированных лиц-носителей и больных ВИЧ-инфекцией, наркоманией. Число ВИЧ-инфицированных в России на конец 2004 года превышает 300 тысяч. 80 процентов инфицированных - люди в возрасте от 15 до 30 лет. Носителями ВИЧ также являются около 11 тысяч детей младше 14 лет. Однако специалисты ООН по СПИДу считают, что в России ВИЧ-инфицированных намного больше - порядка 860 тысяч человек.

В 2004 году в России зарегистрировано 30000 новых случаев заражения. Среди ВИЧ-инфицированных постоянно растет доля женщин.

Кроме того, за последние годы в 10 раз увеличилось число беременных женщин, зараженных вирусом СПИДа.

На 2 декабря 2004 года среди жителей Самарской области зарегистрировано за все время наблюдения 23012 больных ВИЧ-инфекцией 23012, из них с диагнозом СПИД - 27 человек. Умерло 988 ВИЧ-инфицированных, в том числе в стадии СПИДа - 23 больных.

Как известно одним из путей передачи ВИЧ-инфекции является внутривенное употребление наркотических психоактивных веществ. Наркологическая ситуация в отношении распространения потребления наркотиков среди населения в РФ и в Самарской области продолжает ухудшаться (Носачев Г.Н., 1998).

Таким образом, параллельно растет число больных пневмонией и ВИЧ-инфекцией с признаками вторичного иммунодефицита, но работ, посвященных особенностям пневмоний у ВИЧ-инфицированных проводилось не достаточно. До конца не изучены особенности этиологии, клинических проявлений, состояние функции внешнего дыхания, а также элиминационных механизмов в процессе иммунного ответа, цитокинового статуса, клеточных и гуморальных факторов иммунитета при пневмонии у больных с вторичным иммунодефицитом. Не разработаны клинические рекомендации по антимикробной химиотерапии ВП на фоне вторичных иммунодефицитных состояний и наркомании, математические модели для диагностики тяжести пневмонии у данного контингента пациентов на основе проводимых клинических исследований и определений иммунного статуса пациентов.

Цель исследования: оптимизация лечения и улучшение диагностики внебольничной пневмонии у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями.

Задачи исследования.

1. Изучить клиническими, эндоскопическими, биохимическими, иммунологическими методами особенности течения пневмоний у больных, страдающих вторичными иммунодефицитными состояниями.

2. Дать характеристику параметров функции внешнего дыхания при пневмонии у больных с наличием и отсутствием вторичного иммунодефицитного состояния.

3. Провести анализ антимикробного лечения пневмонии у больных с наличием и отсутствием вторичного иммунодефицитного состояния.

4. Дать характеристику параметрам иммунитета лёгочного воспаления при вторичном иммунодефицитом состоянии (гуморальные, клеточные факторы иммунитета, цитокиновый статус, элиминационные механизмы в процессе иммунного ответа).

5. Создать на основе изучения клинических особенностей и иммунного статуса пациентов математическую модель клинико-иммунологических типов пневмонии при наличии или отсутствии вторичного иммунодефицита.

6. Разработать иммунологические тесты для диагностики лёгочного воспаления у пациентов, страдающих вторичными иммунодефицитами.

Научная новизна исследования.

В работе впервые описаны и сопоставлены клинические особенности и состояние иммунного гомеостаза при внебольничной пневмонии у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями.

Определены особенности параметров функции внешнего дыхания (объёмные, скоростные и потоковые) при пневмонии на фоне вторичного иммунодефицита и зависимости от наркотических психоактивных веществ.

Проведен анализ эффективности и безопасности антимикробной химиотерапии внебольничной пневмонии при ВИЧ-инфекции и наркозависимости.

Выявленные особенности функционирования элиминационных механизмов в процессе иммунного ответа, цитокинового статуса, клеточного и гуморального звеньев иммунитета свидетельствуют о патогенетической роли иммунных нарушений. Дополнены представления об иммунопатогенезе лёгочного воспаления при вторичных иммунодефицитных состояниях.

Предложена методика расчёта клинико-иммунологических типов течения внебольничной пневмонии у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями, на основе дискриминантного анализа с вероятностью 92%.

Практическая значимость работы.

Выявление клинических и иммунологических особенностей течения внебольничной пневмонии у больных с ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью пациентов позволяет использовать их в определении степени тяжести данной патологии и индивидуального прогноза пациента.

Результаты изучения антимикробной химиотерапии больных внебольничной пневмонией с вторичными иммунодефицитами позволяют определить наиболее эффективные средства и сроки лечения с наименьшим риском неблагоприятных побочных действий.

Предложен доступный набор иммунологических тестов для диагностики иммунных нарушений при внебольничной пневмонии, дополняющий традиционные клинические исследования и повышающий возможности диагностики лёгочного воспаления при наличии таких отягощающих факторов, как ВИЧ-инфекция и употребление наркотических психоактивных веществ.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных внебольничной пневмонией с вторичным иммунодефицитным состоянием не наблюдается более тяжелого течения по сравнению с пациентами с наркозависимостью без ВИЧ-инфекции, а лечение пневмонии требует применения до пяти курсов антимикробных средств

различных групп с необходимостью круглосуточного пребывания в стационаре в среднем в течение 21,47 дня. Результативность антимикробной химиотерапии выше у пациентов с ВИЧ-инфекцией, употребляющих наркотические психоактивные вещества.

2. При внебольничной пневмонии у больных с вторичным иммунодефицитным состоянием увеличивается активность гуморальных факторов иммунитета и снижается активность клеточных факторов иммунитета до уровня, не позволяющего диагностировать СПИД, снижается выработка провоспалительных цитокинов (интерферона-у) и угнетаются элиминационные механизмы в процессе иммунного ответа.

3. Предложена методика расчёта клинико-иммунологических типов течения внебольничной пневмонии у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями, на основе математического моделирования с помощью дискриминантного анализа, с вероятностью 92%.

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанный комплекс клинико-иммунологических исследований при внебольничной пневмонии у больных с вторичным иммунодефицитным состоянием используется в работе отделения аллергологии и пульмонологии клиник Самарского государственного медицинского университета, Самарской областной клинической больницы №2; а также включён в программу практических занятий и лекционных курсов по иммунологии и клинической фармакологии для студентов, интернов и врачей в Самарском государственном медицинском университете на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии и кафедре фармакологии.

Апробация работы.

По теме проведённых исследований опубликовано 7 работ.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Российской конференции «За единую и здоровую Россию в 21-м веке» (Москва, 2003), конференции «Аспирантские чтения» (Самара, 2004), 9-м Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004), Национальном научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004), Российском объединительном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004).

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 27 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика больных, методы исследования и статистической обработки», собственных наблюдений, представленных в двух главах, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 210 наименование, представленных 109 отечественными и 101 зарубежным источниками.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование выполнено на базе кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии Самарского государственного медицинского университета, отделения пульмонологии МУЗ-ГКБ № 5 г. Тольятти, РВК Комсомольского района г. Тольятти, отделения аллергологии и пульмонологии клиник СамГМУ, Самарского городского пульмонологического центра. Всего было обследовано 127 пациентов с внебольничной пневмонией и вторичным иммунодефицитным состоянием в возрасте от 17 до 61 года, мужчин - 108, женщин - 19.

Диагноз заболевания каждому обследованному устанавливался по классификации пневмоний, представленной в «Стандартах (протоколах)

диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких», утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 300 от 09.10.1998 года и в соответствии с практическими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у взрослых, одобренных Министерством здравоохранения РФ (письмо № 10-8/1447 от 07.08.2003 года). Диагноз пневмонии у всех больных был подтвержден рентгенологическим исследованием.

Критериями степени тяжести внебольничной пневмонии были наличие или отсутствие деструкции лёгочной ткани по рентгенографии органов грудной клетки, а также необходимость госпитализации и проведения интенсивной терапии, что изложено в «Стандартах». Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливался при положительном результате анализа иммуноблоттинга к антигенам оболочки вируса иммунодефицита человека после положительной реакции ИФА к антигенам ВИЧ в соответствии с международными стандартами.

Диагноз зависимости от наркотических веществ устанавливался врачом-наркологом в соответствии с классификацией МКБ-10 ВОЗ. Диагностическими критериями зависимости от наркотических психоактивных веществ были:

А. Сочетание физиологических, поведенческих и когнитивных явлений, при которых употребление психоактивного вещества или класса веществ занимает в системе ценностей больного ведущее место.

Б. Диагноз зависимости может быть поставлен только при наличии трех или более ниже перечисленных симптомов в течение некоторого времени за предыдущий год: сильная (иногда непреодолимая) потребность принять психоактивное вещество; нарушение способности контролировать длительность приёма и дозировку вещества; физиологическое состояние отмены, характерное для данного вещества, когда приём был прекращён или значительно снижен; использование другого вещества для облегчения или

избежания синдрома отмены; признаки толерантности, такие, как повышение дозы вещества для достижения такого эффекта, который достигался раньше меньшей дозой; прогрессирующее забвение других интересов и удовольствий, кроме употребления вещества; всё больше времени посвящается добыванию, приёму и восстановлению после приёма вещества; продолжение приёма вещества, несмотря на негативные последствия (при осознании связи между приёмом и последствиями).

Больные были нами разделены на следующие группы:

1 группа обследованных - больные внебольничной бактериальной пневмонией с ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью. Всего обследовано 30 человек.

2 группа (42 человека) - больные внебольничной бактериальной пневмонией, страдающие зависимостью от наркотических веществ без признаков вторичного иммунодефицита и ВИЧ-инфекции.

3 группа (30 человек) - больные внебольничной бактериальной пневмонией, у которых отсутствует ВИЧ-инфекция и зависимость от наркотических веществ. Больные всех трех групп проходили стационарное лечение в Самарском городском пульмонологическом центре.

4 группа (25 человек) - ВИЧ-инфицированные призывники РВК Комсомольского района г. Тольятти Самарской области, не страдающие внебольничной пневмонии на момент обследования.

Обследованные всех четырех групп не имели признаков инфекционного поражения сердца.

Контрольную группу (84 человека) составили доноры Самарской областной станции переливания крови. Все они не имели каких-либо хронических заболеваний органов дыхания, других органов и систем, по данным комплексного обследования были признаны здоровыми. Обследованные лица контрольной группы не имели признаков различных синдромов поражения иммунной системы.

Клинико-рентгенологическое обследование включало в себя сбор жалоб больного, изучение анамнеза заболевания, анамнеза жизни, объективного статуса пациента, проведение стандартной рентгенографии органов грудной клетки в двух проекциях, электрокардиографии; исследование крови с лейкоцитограммой, биохимическое исследование крови с определением уровней сывороточного билирубина, мочевины, креатинина, глюкозы.

Изучение вентиляционной функции легких проводили с помощью компьютерного спирометра "СпироС-100" (Россия). Проводилось измерение объемных, скоростных и потоковых показателей FVC, PEF, FEV1, FEV1/FVC, MEF25, MEF50 и MEF75 при помощи записи петли «поток -объем» в соответствии с критериями Американского Торакального Общества (ATS) (1994). Расчет показателей у всех пациентов проводился в процентах к должным величинам в соответствии с нормативами Европейского Сообщества Угля и Стали (European Community for Coal and Steel) (1993).

Иммунологические методы исследования включали определение содержания иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке методом Манчини (радиальная иммунодиффузия). Концентрацию общего IgE в сыворотке пациентов определяли иммуноферментным анализом с помощью наборов ДИА-плюс, Швейцария и НПФ Хема-Медика, Москва, Россия. Концентрацию ФНО-а и ИФН-у в сыворотке крови определяли «сэндвич»-вариантом метода твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реактивов ООО «Цитокин», Санкт-Петербург, Россия. Уровень сывороточного фибронектина определяли с помощью наборов для иммуноферментного анализа НВО Иммунотех, Москва, Россия. Уровень фагоцитарной активности лейкоцитов и миелопероксидазы лимфоцитов устанавливали по стандартным общепринятым методикам (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И., 1995). Количество клеток - субпопуляций лимфоцитов определялось при помощи проточного лазерного цитометра

«Epics Profile» и моноклональных антител серии ЛТ (ГНЦ - Институт иммунологии МЗ СР РФ).

В обработке полученных результатов использованы современные методы статистической обработки: дескриптивная статистика, факторный, дисперсионный и дискриминантный анализы (Feinstein A.R., 1977; Glantz S.A., 1980; Айвазян С.А., Мхитарян B.C., 1998; Реброва О.П., 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Анализ клинических проявлений пневмонии показал, что они носят однотипный характер во всех группах. Так у пациентов всех групп отмечались жалобы на кашель, одышку, лихорадку и боли в грудной клетке. У пациентов с ВИЧ-инфекцией и наркоманией продуктивный кашель отмечался в 83% случаев, при этом гнойный характер мокроты был у 13% больных, а кровохаркание - у 7%. В группе больных с наркозависимостью без иммунодефицита продуктивный кашель был отмечен у 74% пациентов.

Анализ рентгенологической картины поражения легких показал, что во всех группах преобладает одностороннее поражение легких - 66,7%, 57,1% и 93,3% соответственно. Деструкция легочной ткани превысила половину наблюдений в группах больных пневмонией с наркозависимостью при наличии или отсутствии иммунодефицитного состояния. Однако различия в количестве пациентов с деструктивной пневмонией не носят статистически значимого характера - 56,7% и 54,8% соответственно. В 3-й группе больных деструктивная пневмония была у 13,3% больных.

Объем поражения легких составляет одну единственную долю в 1-й группе у 60% (18 из 30) пациентов и у 86,7% (26 из 30) больных в 3-й группе. У пациентов с пневмонией при наличии наркомании без ВИЧ-инфекции объем поражения в две доли был у 47,6% больных, а в одну долю - у 45,2% больных.

Осложнение пневмонии в виде абсцедирования обнаружено у двух пациентов (6,7%) в первой группе и у пяти пациентов во второй группе

(11,9%). Абсцесса легких у больных пневмонией без наркомании не обнаружено. Осложнение в форме плеврального выпота отмечалось во всех трех группах пациентов с пневмонией. У пациентов с наркотической зависимостью это осложнение встречалось чаще - 43,3% и 47,6% в 1-й и 2-й группах соответственно. У больных без наркозависимости плеврит отмечался в 16,7% случаев.

Для более точной математической оценки клинических признаков внебольничной пневмонии при вторичных иммунодефицитных состояниях в изучаемых группах нами был проведен многомерный факторный анализ методом главных осей. Оптимальным для каждой группы признано наличие трех факторов. Всего для анализа было отобрано 18 показателей.

В первой группе пациентов с пневмонией, у которых диагностирована ВИЧ-инфекция и наркотическая зависимость, три фактора описывают 57,4% общей дисперсии.

Фактор 1 у пациентов этой группы складывается из показателей антропометрии (вес и индекс массы тела), систолического артериального давления и гематологических показателей (эритроциты и гемоглобин).

Фактор 2 описывает биохимические показатели сыворотки крови -мочевину, креатинин, билирубин.

Фактор 3 характеризует показатели функции внешнего дыхания -форсированную жизненную емкость легких и пиковую скорость выдоха.

Во второй группе больных пневмонией, у которых имеет место наркотическая зависимость без ВИЧ-инфекции, три фактора описывают 48,6% общей дисперсии.

Первый фактор в данной группе характеризует индекс массы тела, а также показатели систолического и диастолического артериального давления.

Второй фактор характеризует показатели функции внешнего дыхания -форсированную жизненную емкость легких и пиковую скорость выдоха.

Третий фактор описывает гематологические показатели - уровни эритроцитов и гемоглобина.

В группе больных внебольничной пневмонией, которые не страдают ВИЧ-инфекцией и наркотической зависимостью (3 группа), три фактора описывают 49,7% общей дисперсии.

Фактор 1 у пациентов данной группы характеризует биохимический показатель (сывороточный уровень креатинина) и показатели жизнедеятельности - систолическое и диастолическое артериальное давление.

Фактор 2 описывает антропометрические показатели - вес и индекс мессы тела.

Фактор 3 характеризует гематологические показатели - количество эритроцитов и уровень гемоглобина.

Результаты многомерного факторного анализа свидетельствуют о том, что среди анализируемых показателей в той или иной мере оказывают влияние на клиническую картину заболевания антропометрические показатели - вес и индекс массы тела, уровни эритроцитов и гемоглобина, артериального давления - систолического и диастолического, а также показатели функции внешнего дыхания (форсированная жизненная емкость легких и пиковая скорость выдоха). С другой стороны, ни в одной из групп значимую факторную нагрузку не приобрели следующие показатели - рост, число сердечных сокращений, число дыхательных движений, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, модифицированный индекс Тиффно, уровни СОЭ и глюкозы крови.

Анализ клинических признаков дисперсионным непараметрическим анализом показал, что большинство показателей относятся к разным генеральным совокупностям и имеют достоверные различия между собой.

Однако показатели функции внешнего дыхания не могут играть существенной роли в дифференциальной диагностике пневмонии на фоне ВИЧ-инфекции, так как отмечено достоверное снижение показателя РЕУ1 у

больных 1-й группы по сравнению с пациентами 3-й группы (р=0,04). Достоверных различий показателей функции внешнего дыхания (РУС, РЕР, РЕУ1, РЕУ1/РУС) между пациентами с ВИЧ-инфекцией и наркоманией, без ВИЧ-инфекции и наркоманией нами не обнаружено. Кроме того, такие клинические показатели больных внебольничной пневмонией в обследуемых группах, как рост, уровни РЕР, МЕР75, СОЭ, глюкозы, креатинина и билирубина не имеют достоверных различий между группами.

Нами проанализирована антимикробная химиотерапия внебольничной пневмонии пациентов с ВИЧ-инфекцией, употребляющих наркотические психоактивные вещества (группа 1) и пациентов без ВИЧ-инфекции с наркозависимостью (группа 2). Антимикробная терапия в исследуемых группах проводилась эмпирически с использованием нескольких курсов и различных сочетаний антимикробных средств. В первой группе один курс антимикробной терапии оказался достаточным для 9 пациентов, два курса -для 11 человек, три - для 2, а четвертый и пятый курс терапии получили по 4 больных.

Во второй группе один курс терапии оказался достаточен для 24 пациентов, два - для 11 человек, три - для 5, и четыре - для 2 больных. При стартовом курсе в обеих группах лидером назначений является пенициллин (76,7% и 71,4% соответственно) - представитель группы р-лактамных антибиотиков, действующих бактерицидно на грам-положительную микрофлору. Далее в первой группе по частоте назначений расположены рифампицин, канамицин и доксициклин (30,0%, 23,3% и 20,0% соответственно), а во второй группе - гентамицин, канамицин и рифампицин (33,3%, 21,4% и 11,9% соответственно).

Наиболее часто назначаемым антибиотиком при втором курсе антимикробной терапии в обеих группах стал рифампицин (42,9% и 27,8% соответственно). Далее в первой группе следуют препараты - диоксидин, канамицин и эритромицин - 33,3%, 28,6% и 23,8% соответственно; во второй

группе по частоте далее следуют эритромицин - 19,0%, левомицетин, доксициклин и канамицин - по 16,7%.

Третий курс антимикробной терипии понадобился десяти больным из

1-й группы и семи больным из 2-й группы. Наиболее часто в первой группе назначался гентамицин - 60,0%, во второй группе - рифампицин и ампициллин - по 28,6%. В группе пациентов с пневмонией, страдающих ВИЧ-инфекцией и наркотической зависимостью, восьми больным был проведен 4-й курс антимикробной терапии. При этом были использованы следующие препараты - моксифлоксацин, рифампицин, линкомицин, имипинем, гентамицин, левомицетин, цефотаксим, эритромицин, доксициклин. Четырем пациентам проведен 5-й курс антимикробной терапии и использованы ко-тримоксазол, доксициклин, спарфлоксацин, гентамицин и метронидазол. Во второй группе четвертый курс антимикробной терапии проведен трем пациентам, в ходе которого использовались доксициклин, диоксидин и моксифлоксацин.

Продолжительность курсов антимикробной терапии в первой группе составила 21,27 дней в среднем и максимально - 50 дней. У больных во второй группе продолжительность лечения антибиотиками составила максимально 36 дней и в среднем 15 дней. Таким образом, лечение пневмонии на фоне ВИЧ-инфекции и наркомании требует более длительного пребывания в стационаре (21,47 дней против 16,48), более длительного срока антимикробной химиотерапии. При этом результативность антимикробной терапии выше у пациентов 1-й группы: клинико-рентгенологическое улучшение отмечено у 70% больных (во 2-й группе у 66,7%), лечение осложнений потребовалось 13,3% больных (во 2-й группе 16,7%). Смертельный исход на фоне лечения пневмонии отмечен у одного пациента

2-й группы.

Следующим этапом исследований стал анализ диагностического, прогностического и дифференциально-диагностического значения методов

оценки клеточных, гуморальных факторов иммунитета, отдельных цитокинов, а также элиминационных механизмов в процессе иммунного ответа.

Для более точной математической оценки полученных результатов исследования гуморальных, клеточных и элиминационных факторов иммунитета при пневмонии у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями нами был проведен многомерный факторный анализ при помощи метода главных осей.

В первой группе пациентов с пневмонией, у которых диагностирована ВИЧ-инфекция и наркотическая зависимость, четыре фактора описывают 64,8% общей дисперсии. Фактор 1 характеризует уровни миелопероксидазы (функиональную активность) нейтрофилов и Фактор 2 описывает количество СБ8+ клеток и иммунорегуляторный индекс. Фактор 3 складывается из количества клеток, экспрессирующих на своей поверхности СБ3+ и СБ4+ маркеры, а фактор 4 характеризуется концентрацией 1§М и общего 1§Е.

Во второй группе больных пневмонией, у которых имеет место наркотическая зависимость без ВИЧ-инфекции, четыре фактора описывают 56,2% общей дисперсии. Фактор 1 описывает количество СБ8+ клеток и иммунорегуляторный индекс (СБ4+/СБ8+). Фактор 2 характеризует уровни фибронектина сыворотки крови и Наибольший вклад в формирование фактора 3 вносят показатели фагоцитарной активности лейкоцитов и миелопероксидазы нейтрофилов. Фактор 4 характеризуется общим количеством лейкоцитов периферической крови.

В группе больных внебольничной пневмонией, которые не страдают ВИЧ-инфекцией и наркотической зависимостью (3 группа) четыре фактора описывают 60,7% общей дисперсии. Первый фактор описывает количество СБ8+ клеток и иммунорегуляторный индекс (СБ4+/СБ8+). Второй фактор характеризует количество лейкоцитов в периферической крови. Третий фактор описывает концентрацию иммуноглобулинов классов в и М.

Четвертый фактор характеризует уровень провоспалительных цитокинов -фактора некроза опухоли и интерферона-у.

Следующим этапом работы стало создание дискриминантной модели исследуемого процесса в легочной ткани с участием комплекса анамнестических, антропометрических, рентгенологических,

гематологических, биохимических, спирометрических и иммунологических показателей. Суммарный анализ дискриминантных функций, на основании которых строилась дискриминантная модель клинико-иммунологических типов при воспалительном поражении лёгких, минимальный процент несовпадения классификации, показали, что данная модель достоверно характеризует анализируемую выборку (рисунок 1).

Рис.1. Рассеивание канонических значений в дискриминантной модели клинико-иммунологического типа пневмонии у больных с вторичным иммунодефицитным состоянием.

Из элиминационных механизмов в процессе иммунного ответа нами изучены фагоцитарная активность лейкоцитов, отражающая фазу поглощения чужеродных частиц (бактерий); уровень фибронектина, способствующего синтезу коллагеновых волокон в лёгочной ткани и развитию фиброза, а также активность миелопероксидазы нейтрофилов, характеризующая фазу дегрануляции биологически активных веществ во время фагоцитоза.

Элиминационные механизмы (уровень фагоцитарной активности лейкоцитов и миелопероксидазы лимфоцитов) у больных пневмонией на фоне ВИЧ-инфекции функционируют достоверно хуже, чем у доноров (р<0,001) и больных без наркозависимости и ВИЧ-инфекции (р=0,038). Очевидно, что снижение элиминационных механизмов отражает общее угнетение всего спектра иммунологической реактивности, индуцированное ВИЧ-инфекцией.

Гуморальные факторы иммунитета при пневмонии на фоне вторичного иммунодефицитного состояния вели себя совершенно определенным образом. Отмечается повышение уровня иммуноглобулина класса А (2,79+0,18 г/л) по сравнению с призывниками и донорами, что отражает активацию системы местной противоинфекционной защиты организма в период микробной агрессии.

Концентрация в плазме крови иммуноглобулинов класса М у больных пневмонией на фоне ВИЧ-инфекции и наркомании достоверно выше, чем у призывников и доноров, так как организм борется с острой бронхолегочной инфекцией.

Повышение концентрации иммуноглобулинов класса в по сравнению со всеми остальными группами (достоверные различия с 3-й группой р<0,001, призывниками - р=0,008 и донорами - р<0,001) помимо борьбы с острой инфекцией объясняется наличием несанированных очагов хронической инфекции в организме пациентов, относящихся к первой

груше. Увеличение концентрации общего иммуноглобулина Е в группах 1 и 2 очевидно связано с сенсибилизацией организма пациентов компонентами наркотического вещества.

Повышение количества лейкоцитов периферической крови у больных пневмонией на фоне ВИЧ-инфекции и наркомании по сравнению с представителями остальных групп отражает компенсаторное увеличение деятельности гуморального иммунитета на фоне снижения параметров элиминационных механизмов и клеточных факторов.

Снижение у пациентов 1-й группы количества клеток, экспрессирующих на своей поверхности СБ3+, СБ4+ маркеры, ожидаемо. Снижение указанных показателей достоверно по сравнению с группами больных пневмонией (2 и 3 группы), а также с донорами и не достоверно по сравнению с призывниками. Позитивным является тот факт, что уровень падения количества СБ4+ клеток у больных пневмонией и призывников с ВИЧ-инфекцией не достиг количества 500 клеток в 1 мкл.

Таким образом, указанные пациенты еще не достигли стадии синдрома приобретенного иммунодефицита с развитием оппортунистических инфекций. Кроме того, у пациентов первой группы достоверно снижены концентрация провоспалительного цитокина - интерферона-у по сравнению с представителями 3-й, 4-й и 5-й групп (р=0,038, р=0,082 ,р=0,015 соответственно).

По результатам проведённых клинических, функциональных, биохимических и иммунологических исследований и их тщательной статистической обработки различными методами (дескриптивная статистика, факторный, дисперсионный и дискриминантный анализ) при проведении диагностики внебольничной пневмонии с вторичным иммунодефицитным состоянием нами рекомендуются следующие тесты для использования практикующими врачами-пульмонологами и аллергологами-иммунологами (таблица 1).

Таблица 1.

Тесты, рекомендуемые при проведении диагностики

внебольничной пневмонии с вторичным иммунодефицитом.

Вид теста Название

Функциональный Исследование функции внешнего дыхания (РУС, РЕР, РЕУ1, РЕУ1/РУС, МЕР25, МЕР50 и МЕР75)

ИФА-диагностика вирусов Исследование на ВИЧ-инфекцию

Исследование элиминационных механизмов в процессе иммунного ответа Фагоцитарная активность лейкоцитов, активность миелопероксидазы лимфоцитов, фибронектин сыворотки

Клеточные факторы иммунитета СБ3+, СБ4+, СБ8+лимфоциты, СБ4+/СБ8+

Гуморальные факторы иммунитета Фактор некроза опухоли, интерферон-у, 1цА, 1§М, и общий 1§Е в сыворотке

Таким образом, применённый нами комплекс клинических, функциональных, биохимических и иммунологических методов целесообразно использовать наряду с существующими исследованиями в диагностике степени тяжести и развитии осложнений внебольничной пневмонии у больных с вторичным иммунодефицитным состоянием и наркотической зависимостью.

Определение показателей гуморальных и клеточных факторов, уровня элиминационных механизмов в процессе иммунного ответа, спектра провоспалительных цитокинов позволит точнее оценить динамику воспалительного процесса в лёгочной ткани при вторичном иммунодефиците. На основании данных клинического, рентгенологического, биохимического, иммунологического обследования, комплексного статистического анализа в работе были сделаны выводы и рекомендации для практического здравоохранения.

выводы

1. У больных внебольничной пневмонией с вторичным иммунодефицитным состоянием не наблюдается более тяжелого течения заболевания по сравнению с больными с наркозависимостью без ВИЧ-инфекции. Изменения показателей функции внешнего дыхания при внебольничной пневмонии на фоне ВИЧ-инфекции и наркозависимости не имеют достоверных различий по сравнению с показателями больных пневмонией на фоне наркомании без ВИЧ-инфекции.

2. Лечение внебольничной пневмонии на фоне вторичного иммунодефицитного состояния требует проведения от одного до пяти курсов антимикробной терапии, длительность пребывания пациентов в стационаре составила в среднем 21,47 дней.

3. При стартовом курсе антибактериальной химиотерапии наиболее часто назначались р-лактамные антибиотики. Результативность антимикробной терапии была выше у пациентов с ВИЧ-инфекцией, употребляющих наркотические психоактивные вещества; положительная динамика клинических проявлений и рентгенологических признаков отмечена у 70% больных.

4. Сенсибилизация организма к компонентам наркотика проявляется повышением концентрации общего 1§Е у больных внебольничной пневмонией с вторичным иммунодефицитным состоянием, что утяжеляет течение заболевания.

5. При внебольничной пневмонии у больных с вторичным иммунодефицитом увеличивается активность гуморальных факторов иммунитета и снижается активность клеточного иммунитета до уровня, не позволяющего диагностировать СПИД.

6. При внебольничной пневмонии у лиц с вторичным иммунодефицитом снижается выработка провоспалительных цитокинов (интерферона- что отражает неполноценность клеточного иммунного ответа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для получения удовлетворительных результатов этиотропной терапии внебольничной пневмонии на фоне иммунодефицитного состояния требуется проведение нескольких курсов традиционных антимикробных средств различных групп продолжительностью не менее 16-20 дней.

2. При клиническом обследовании больных внебольничной пневмонией, страдающих вторичным иммунодефицитом, рекомендуется консультация у врача-аллерголога-иммунолога с определением объема необходимой оценки иммунного статуса.

3. Предложенная математическая модель определения клинико-иммунологического типа течения внебольничной пневмонии у больных с наличием и отсутствием вторичного иммунодефицитного состояния, на основе дискриминантных функций и регрессионного анализа, позволяет устанавливать степень тяжести заболевания с вероятностью до 92%.

4. На основании результатов исследования иммунного статуса при пневмониях у пациентов с вторичным иммунодефицитом предлагается проведение иммунокорригирующей терапии с использованием бактериальных и противогриппозных вакцин, а также цитокинов (колониестимулирующих факторов).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Гемелюк И.Ю., Мельничук Л.И. Перспективы исследования у призывников адаптационного потенциала // Сборник научных работ «За единую и здоровую Россию в 21-м веке». - Москва. - 2003. - С. 189-192.

2. Устинов М.С., Жестков А.В., Гемелюк И.Ю. Клинико-иммунологические особенности пневмоний у лиц с иммунодефицитными состояниями // Сборник «Аспирантские чтения». - Самара. - 2004. - С. 36-38.

3. Устинов М.С., Гемелюк И.Ю., Жестков А.В. Клинико-иммунологические особенности пневмоний при вторичных иммунодефицитных состояниях // Сборник трудов 9-го Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека». - Самара, 2004. - С. 61-63.

4. Устинов М.С., Жестков А.В., Гемелюк И.Ю., Косов А.И. Клинико-иммунологическая характеристика внебольничной пневмонии на фоне вторичного иммунодефицита и наркомании // Медицинская иммунология. - 2004. - Т. 6. - № 3-5. - С. 308.

5. Жестков А.В., Косов А.И., Гемелюк И.Ю., Кулагина В.В., Игнатова Н.К. Иммунологические аспекты заболеваний легких // Сборник статей научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре». -Самара, 2004.-С. 74-81.

6. Жестков А.В., Гемелюк И.Ю., Косов А.И., Игнатова Н.К. Иммуногенетический скрининг и состояние иммунного гомеостаза при заболеваниях легких // Сборник трудов Объединительного иммунологического форума России. - Екатеринбург. - 2004. - С. 82.

7. Гемелюк И.Ю., Устинов М.С., Жестков А.В. Состояние гуморального иммунитета и цитокиновый статус при внебольничной пневмонии у наркоманов // Сборник трудов Объединительного иммунологического форума России. - Екатеринбург. - 2004. - С. 184.

Подписано в печать 28.06.2005 г. Формат 60/84 1/16 Бумага офсетная. Печать оперативная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Отпечатано в Самарском государственном аэрокосмическом университете. 443086, Самара, Московское шоссе, 34.

> IktlMiJktV }

15 ИЮЛ 2005 ; **«•««» I

\ i ¿.îieTtftyfttj

695