Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинико-иммунологические особенности гиперлактинемического гипогонадизма у женщин репродуктивного возраста

п г:

На правах рукописи

СЕРЕБРЯНСКИЙ Олег Юрьевич

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

(14.00.03.-эндокринология 14.00.36,- аллергология и иммунология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (ректор -акад.РАН и РАМН - М. А.Пальцев)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Г.А. Мельниченко

доктор биологических наук, профессор В.А. Алешкин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

В.И. Кандрор Б.В. Пинегин

Ведущая научная организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится "_" _ 2002 года в _ часов на заседании

Специализированного совета Д001.013.01 Эндокринологического научного центра РАМН по адресу: 117036, Москва, ул.Дм.Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан _2002 г.

Ученый секретарь специализированного Совета,

доктор медицинских наук В.Я. Игнатков

.5" С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Современный этап в диагностике и лечении патологической гиперпролакти-немии (ПГ) начат в 1970 г. с выделением ПРЛ как самостоятельного гормона /Frantz A. et al., 1970/, с внедрением в клинико-лабораторную практику определения содержания пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови с помощью РИА /Hwang Р. at al., 1971./, и разработкой первых международных стандартов на этот метол в 1975-77 гг. (MRC А71/222 , WHO IRP 75/504). /DeVane G.W., 1988./, а также разработкой бромокриптина /Schelesnik Н., 1969./ и первого его успешного клинического применения для ингибиции галактореи и снижения уровня ПРЛ /Besser G. et al., 1972./, остающегося по настоящее время «золотым стандартом» в лечении гипер-пролактинемиеческого гипогонадизма (ГГ). /Дедов И.И. и др., 2000./ В течение последних 30 лет свыше 2500 ученых в примерно 140 научных центрах 60 различных стран мира изучают прикладные и фундаментальные аспекты ПРЛ. По результатам поиска в базах данных MEDLINE и ADONIS, LIBERTAS, BIDS, ГЦНМБ к 01.09.2000 г. за период 1966-2000 гг. было опубликовано 35.975 работ в 4.500 ведущих реферируемых журналах мира, из которых 1.374 работ (3,82%) посвяшены различным аспектам иммунологии ПРЛ.

Рис. №1. Динамика числа публикаций по теме «Пролактин» и «Пролактин + Иммунология» за период 1966-2000 гг. по данным Национальной библиотеки медицины (США)

1969-72 - внедрение In ¡=35.975 бромокриптина;

1970-75 - выделение ПРЛ н разработка РИА-наборов; 1986-90 - внедрение моноклон-наборов: 1991-95 - внедрение ДНК- и РНК-методов

(!»<<■• с ff TI )1*Т(н С 1 »II ■■ 11.1(11 ( I »* I ■■

1*7» Ц TS HII If«) 1«»« Iff)

( Iff* M

IfW

-•-Общее число публикаций по теме "Пролактин" -оЧнсло публикаций по теме "Пролактин" + "Иммувология" -♦■Доля публикаций по теме "Пролактин" + "Иммунология"

В течение 1990-х доля работ по этому направлению неуклонно растет, составляя около 6%. В то же время изучению иммунологических особенностей самого распространенного заболевания, сопровождающегося ГТ, было посвящено всего 4 работы за период 1966-2000 гг. В отечественной литературе ситуация очень схожа: из депонированных в ГЦНМБ 480 работ по различным аспектам ГГ за период

1989-2000 гг. иммунологических аспектов ПРЛ кратко касаются 6 работ (1,2%). Ми в одной из описанных выше работ не проводилось комплексного количественного и качественного изучения показателей иммунного статуса (ИС) у больных ГГ. В то же время, ПРЛ - один из наименее изученных и наиболее плюрипотентных гормонов, ген которого дал начало более чем десятку других гормонов. /Bolander F.F., 1989./ Кроме того, ПРЛ - один из самых загадочных гематопоэтических факторов-цитокинов, обладающий универсальными иммуномодулирующими свойствами, участвующий в регуляции иммунитета на всех этапах гуморального и клеточного иммунного ответа. /Berczi I., 1986-2000./ ПРЛ - один из универсальных регуляторов, который играет важную роль в сетевой интеграции нервной, эндокринной и иммунной систем организма/Berczi I., 1989.; Diño W., et al., 1989 / Цель и задачи исследования: Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-иммунологических особенностей течения ГГ у женщин репродуктивного возраста с первичным ГГ как при естественном патоморфозе заболевания, так и на фоне проводимого консервативного лечения. Конечной целью исследования являлось повышение эффективности традиционного патогенетического лечения ГТ. В соответствии с этим были сформулированы основные задачи исследования:

1. Определение риска развития клинических форм нарушений ИС при длительной некорригируемой ГП.

2. Изучение характера субклинических форм нарушений ИС при различных формах ГГ.

3. Комплексная лабораторная оценка ИС при различных формах ГГ, включая сравнительную оценку различных методов диагностики нарушений ИС.

4. Выявление клинико-иммунологических корреляций у пациенток с ГГ эндокринного и аутоиммунного генеза.

5. Определение необходимости проведения динамического контроля ИС при естественном и лекарственном патоморфозе ГГ.

6. Определение необходимости иммуннокоррекции при ГТ.

7. Определение вклада лимфоцитарной продукции ПРЛ в развитие ГП у больных различными формами первичного ГТ.

работа была разделена на 3 основные части, отличающиеся по характеру исследования, его значимости и используемым методикам. Общеметодологические подходы к планированию настоящей работы соответствуют критериям Good Clinical Practice (GCP). /ICH EWG E6, 1996./

Табл.№1. Общий объем и структура проведенных исследований

№ Исследование Вид Объем

1. Изучение форм нарушений ИС при ГТ Обсервационное открытое когортное 52 чел.

2. Определение риска развития клинических форм нарушений ИС при длительном течении ГТ Обсервационное ретроспективное (катамнестическое) 178* чел.

3. Определение вклада лимфоцитарной продукции ПРЛ в развитие ПГ при ГТ Экспериментальное клинико лабораторное исследование 39 чел

* общее число госпиталюаций - 641

В первой части клинико-иммунологические корреляции у больных различными формами ГТ изучались в ходе обсервационного открытого когортного неконтролируемого исследования. Основной задачей было изучение клинических и лабораторных показателей ИС и выявление предрасположенности к развитию ИПС при различных формах ГГ. Из 96 больных ГГ, наблюдавшихся на кафедре эндокринологии ММА им.И.М.Сеченова в 1998-2000 гг., в соответствиями с критериями включения-исключения было отобрано 52 чел. (54,2%), составивших основную группу. Та часть из них, которая наблюдалась в период до 01.06.2000 г., составила пилотажную группу - 28 чел.

Во второй части определялся риск развития клинических форм нарушений ИС при длительном течении ГГ в ходе обсервационного ретроспективного (катам-нестического) исследования. При этом проводился ретроспективный поиск клинических ассоциаций различных форм ИПС (хронических рецидивирующих соматических, гинекологических, инфекционных, аллергических, аутоиммунных заболеваний) у пациенток с длительно существующим ГГ в зависимости от длительности и выраженности ГЛ. Из 503 лиц, находившихся под наблюдением в клинике в 1984-2001 гг. (свыше 1500 случаев госпитализации), критериям включения-исключения соответствовало 220 чел (43,7%). После детального анализ! полноты медицинских данных из них было отобрано 178 чел (80,9%) для включения в исследование. Дополнительное подтверждение и/или уточнение данных анамнеза было проведено у больных пилотажной группы - 57 чел. (32,0%).

В третьей части изучалась роль лимфоцитарной секреции ПРЛ в развитии ПГ у больных ГГ в ходе экспериментального клинико-лабораторного исследова-

ния. Из 52 больных когортной группы в исследование было включено 17 чел. (32,7%), у которых наблюдалась наиболее яркая клиническая картина ГГ при манифестации заболевания. По независимым от ГГ показателям (возрастному профилю, антропометрическим данным), эта выборка была репрезентативна по отношению к всем пациентам когортного исследования.

Критерии включения в основную группу сводились к следующим: достоверный диагноз первичного ГГ (макропролактинома, микропролактинома, СПТС, идиопатический ГГ), подтвержденный при стационарном обследовании; и соответствующая длительность заболевания (5-15 лет), в том числе активное наблюдение в клинике эндокринологии (1,5-5 лет); информированное согласие о включение в исследование; наличие медицинской документации и полнота обследования в ходе предшествующих госпитализаций.

Критериями исключения для всех групп больных являлись наличие самостоятельных тяжелых соматических и эндокринных, потенциально влияющих на иммунный статус; тяжелые травмы, операции, ургентные состояния с осложнениями; хроническое употребление алкоголя; Ыз-гиперпролактинемия.

Верификация диагноза ГГ проводилась на основании комплексного обследования с использованием традиционных клинических приемов, общепринятых и специальных лабораторных методов исследования, инструментальных данных, а также с учетом результатов динамического наблюдения за больными. Нами использовались диагностические критерии, предложенные Г.А.Мельниченко и И.И.Дедовым, 1985-2000 гг., с учетом методических рекомендаций Минздрава РФ, 1995 г. /Овсянникова Т.В., Минина Л.С., 1995./

Репрезентативность выборок пациентов по отношению к генеральной совокупности (на основе литературных данных масштабных исследований) и их сопоставление на основе оценки нозологического профиля ГТ приведены ниже.

Рис.№2. Репрезентативность выборок в 3 различных исследованиях по отношению к генеральной совокупности. /Мельниченко Г.А., 1995; Романцова Т.И., 2001; собственные данные/

0-мнкроаягномы Я - мжкроадгиомы О- СГГГС О - ид нопатичгский ГГ ЕЭ-вторичный ГГ

* - архив к-афслры эндокринологии ММА за 1983-2001 г. (503 больных ГГ)

Методы обследования В ходе обсервационного ретроспективного исследования проводился анализ всего массива архивной информации - историй болезни за период госпитализаций в клинику, амбулаторных карт, а также материалов клинических испытаний различных препаратов для лечения ГГ, проводившихся в клинике в 1989-2000 гг. На осноье указанных материалов заполнялся «паспорт» ретроспективного обследования, включавший как особенности анамнеза основного заболевания, так и наличие и особенности течения функциональных расстройств и клинических форм различных соматических, аутоиммунных, аллергических, инфекционных и гинекологических заболеваний. С целью верификации собранных ретроспективных данных и привлечения дополнительного диагностического материала пациенты при необходимости вызывались в клинику для беседы.

В обсервационном открытом когортном исследовании проводилось рутинное клиническое обследование больных ГГ, включавшее оценку жалоб и соматического статуса, детальный сбор анамнеза (в т.ч. выявление факторов, потенциально влияющих на напряженность иммунитета), физикальное обследование, антропометрию, определение индекса массы тела, измерение АД, выявление сопутствующих эндокринных и других заболеваний. С целью комплексного изучения параметров гомеостаза и исключения / определения степени тяжести сопутствующих

заболеваний полностью проводились основные рутинные лабораторные и инструментальные обследования, доступные в условиях эндокринологического стационара. Комплексная оценка параметров ИС проводилась по схеме клинико-лабораторного выявления иммунокомпрометированных лиц в массовых обследованиях, детально разработанная Земсковым A.M., Земсковым В.М., Карауловым A.M., 1996-2000 гг. с модификациями Новикова Д.К., Сергеева Ю.В., 1989-2000 гг.

Гинекологический осмотр, включавший изучение жалоб и анамнеза, бимануальное исследование, осмотр шейки матки в зеркалах, проводился ассистентом кафедры акушерства и гинекологии им.Н.Ф.Снегирева ММА им.И.М.Сеченова. Консультации клинического иммунолога проводились на базе КДЦ МНИЭМ им.Г.Н.Габричевского (дир. - проф., д.м.н.О.В.Рубальский) при наличии или подозрение на наличие клинических форм нарушений ИС.

В ходе экспериментального клинико-лабораторного исследования клинические методы обследования больных полностью соответствовали таковым в ко-гортном исследовании. Забор крови на гормональные, биохимические и иммунологические исследования проводился между 8 и 9 часами утра из кубитальной вены. Все изучаемые лабораторные показатели определялись в первую фазу менструального цикла - на 5-7 д.м.ц. Контрольные группы для лабораторных исследований набирались неоднократно за период проведения работы. Нормальные параметры для каждой лаборатории были получены при обследовании разовых, не профессиональных доноров в возрасте 22-35 лет, с учетом групп крови, наличия или отсутствия резус-фактора, времени года проведения исследования. За время исследования использовавшиеся оборудование, методики и производители реагентов не менялись.

Рутинные лабораторные обследования включали клинический анализ крови и общий анализ мочи и выполнялись в межклинической гематологической лаборатории ММА им.И.М.Сеченова. Гематограмма определялась на автоматическом ге-матометре «Cell-Din-1700» («Abbott Laboratories», США) по стандартной методике. Лейкограмма изучалась с помощью световой микроскопии мазков окрашенных по Романовскому-Гимзе с использованием бинокулярных микроскопов Био-Лан («ЛОМО», Россия). Общий анализ мочи включал изучение ее физико-химических свойств и микроскопию мочевого осадка, которые выполнялись по стандартным методикам.

Белковый обмен, включающий в себя определение более 10 показателей, в том числе общего белка (г/л) и альбумина (г/л), изучался на автоматическом биохимическом анализаторе «ТАРГА-2000» («Biotechnica Instruments», Италия) по стандартным методикам с использованием реагентов производителя. Биохимические исследования выполнялись в межклинической биохимической лаборатории ММА им.И.М.Сеченова.

Исследование гормонального профиля включало определение:

- ПРЛ, СТГ, ФСГ, ЛГ, ТТГ, Т3 общ.,Т4 общ., эстрадиол; ПГ, Ts, ДГЭА в сыворотке крови. Уровень этих гормонов определялся в межклинической гормональной лаборатории ММА им.И.М.Сеченова (зав.лаб.- проф., д.б.н. Большакова Т.Д.).

- пролактин-связывающей способности сыворотки крови. Исследование проводилось в лаборатории белковых гормонов (зав.лаб. - проф. А.А.Булатов) Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов (дир.- акад. РАМН, проф. Э.Г.Акмаев) ЭНЦ РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. И.И.Дедов; определение проводила в.н.с., к.б.н. Н.Б.Смирнова).

Концентрацию большинства изучавшихся гормонов в сыворотке крови определяли методом РИА стандартными наборами реактивов фирмы "CIS Bio 1тегпайопаГ'(Франция) (ПРЛ, СТГ, ЛГ, ФСГ); эстрадиол, прогестерон, тестостерон - методом белково-конкурентного связывания на основе транскортина и транспрогестерона, соответственно. ТТГ определяли по наборам "DYK-Sangtec"(repMaHi«:); Т3 и Т4, АтТГ - методом РИА на тест системах РИА-Анти-ТГ-М производства ИБОХ АН РБ (Беларусь) по рутинным методик. Все исследования проводились по стандартным методикам. Для определения частоты сцинтилляций использовался автоматический счетчик "Multigamma" (Финляндия).

Дополнительно в лаборатории клиники акушерства и гинекологии им.Н.Ф.Снегирева ММА им. И.М. Сеченова (зав.лаб. - к.м.н. Е.П. Гитель) проводилось определение ПРЛ методом ХЛА в сыворотке пациенток из крови, полученной одновременно для РИА. Анализы выполнялись на автоматизированном анализаторе Immulite («DPC», США) с помощью набора PRL-Immulite того же производителя по стандартной методике.

Определение ПРЛ-связывающей способности сыворотки проводилось у небольшого числа пациенток с ГГ только по клиническим показаниям с помощью метода конкурентного связывания 1251-ПРЛ с образованием высокомолекулярного

комплекса, осаждаемого 12,5%-ным полиэтиленгликолем (ПЭГ)-бООО. /Бутнев Ю.В. и др., 1989, Булатов А. А. и сотр., 1990-96./

Лабораторные исследования НС проводились в иммунологической лаборатории КДЦ им.Г.Н.Габричевского (зав.лаб. - в.н.с., д.м.н. И.К.Бляхер) по стандартным протоколам и включали определение следующих статических и динамических параметров ИС:

- показателей клеточного иммунитета, в том числе уровня лимфоцитов основных популяций (Тх, Тс, В, NK), фагоцитарной формулы;

- показателей гуморального иммунитета, в том числе уровня сывороточных иммуноглобулинов основных классов (IgG, IgA, IgM), фракционного состава IgG;

- показателей неспецифической иммунорезистентности, в том числе цитокиново-го статуса (биологической активности альфа-ФНО), интерферонового статуса (гамма-ИФН, альфа-ИФН, биологической активности гамма-ИФН), острофазовых белков (С-реактивного белка);

- показателей аллергического статуса, в том числе IgE;

- показателей - маркеров аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного фактора (РФ), антифосфолипвдных антител, антинуклеарных антител (анти-ДНК натив., анти-ДНК денат.), антител к кардиолипину, тиреоидных аутоантител (АТ-ГГГ, АТ-ТПО).

При интерпретации результатов исследований использовались интегральные показатели, в т.ч. ЛТИ, ЛВИ и др. С целью отбора наиболее значимых показателей ИС в пилотажном исследовании использовалось определение критериев информативности Kj.

Определение внегипофизарной (лимфоцитарной) продукция ПРЛ проводились в иммунологической лаборатории КДЦ МНИИЭМ им.Г.Н.Габричевского (зав.лаб. - в.н.с., д.м.н. И.КБляхер) и лаборатории клиники акушерства и гинекологии ММА им.И.М.Сеченова (зав.лаб. - к.м.н. Е.П.Гитель) по протоколу, разработанному на основе рекомендаций профессора I.Berczi (University of Manitoba, Канада).

Ультрасонография ЩЖ, органов брюшной полости выполнялась по клиническим показаниям в межклиническом отделении ультразвуковых исследований (зав.отд. - Стручкова Т.Я.) на аппарате «Acuson» («Acuson», Япония) с применением трансабдоминального (3,5 МГц) и линейного (7 МГц) конвексных датчиков по стандартной методике. Ультрасонография органов малого таза осуществлялась по

клиническим показаниям с помощью серии продольных и поперечных сечений на аппарате ALOKA SSD-280 («ALOKA», Япония) с использованием эндовагинально-го конвексного датчика с частотой 5 МГц в отделении ультразвуковой диагностики клиники акушерства и гинекологии им.Н.Ф.Снегирева (врач А.Ю.Черемных).

КТ черепа выполнялась в ренттенорадиологическом отделении Института нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко на компьютерных томографах III поколения Tomoscan LX («Phillips», Япония) и СТ МАХ 320 («General Electric», США), соответственно. Для усиления визуализации опухоли использовался внутривенный контраст - Ultravist 50 мл, вводившийся за 10-30 мин до исследования. МРТ гипофиза проводилась в отделении MP-томография Кардиологического научного центра РАМН (зав.отд. - проф., д.м.н. О.И. Беличенко) с помощью МР-томографов Tomicon ВМ-1100 («Brucer», США) и Magnetom 63 SP («Siemens», Германия), а также отделении MP-томографии ЭНЦ РАМН (зав.отд. - проф., д.м.н. А.В. Воронцов) с помощью MP-томографа Magnetom Impact («Siemens», Германия). В ряде случаев использовалось внутривенное контрастирование Omniscan 50 ml.

Данные, полученные в результате исследования, обрабатывались общепринятыми методами вариационной статистики на ПК с использованием стандартных статистических программ: "Statgraphics for Windows 95", "Microsoft Excel, Professional Office 97" (пакеты статистического анализа данных). Статистический анализ собранных материалов для каждого из изучаемых параметров включал определение статистической значимости различий (опровержение Но-гипотезы), в т.ч. анализ распределения совокупности и определение ее параметров; выбор и использование критериев для статистического анализа с учетом типа распределения и числа групп. При выявлении статистически достоверных различий проводилось определение клинической значимости этих различий, в т.ч. определение чувствительности критерия, величины эффекта и доверительных интервалов; проверка соответствия процедуры получения данных для получения репрезентативной выборки.

При характере распределения выборки, близком к нормальному, для независимых количественных переменных и долей, а также для связанных между собой парных рядов при больших размерах группы оценка достоверности различий осуществлялась по критерию Стьюдента и парному критерию Стьюдента, рассчитанных с поправкой Бонферрони при множественных сравнениях. При числе групп более 2 использовались или критерий Ньюмена-Кейсла или критерий Тьюки.

и

При небольших размерах групп (менее 23) количественные переменные анализировались с помощью непараметрических методов даже при условии нормального характера распределения, включая критерий Вилкинсона-Манна-Уитни, а также тест Шеллинга-Вейфеля. При оценке взаимосвязей признаков между независимыми выборками применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмана.

В дополнение к вышеперечисленным методам в ряде случаев проводилось определение диагностической чувствительности (Se) и специфичности (Sp) признаков, прогностической ценности позитивного результата (PVP), прогностической ценности негативного результата (PVN), информативности по Кульбаку и прогностического коэффициента по формуле Вальда. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности "р"<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ и ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Когортное исследование Пилотажная группа составила 17,9% (28 чел.) обследованной кафедральной популяции и была сформирована путем сплошного включения всех пациенток с ГГ, обратившихся за медицинской помощью в клинику в период 01.09.199901.06.2000 гг. и удовлетворявших критериям включения в основную группу ко-гортного исследования. Основной целью введения пилотажной группы был отбор оптимального протокола исследования ИС у больных ГГ, в т.ч. определение необходимости включения вспомогательных методов исследования ИС - состояния иммунологической реактивности (С-реактивный белок), аутоиммунитета (анти-ДНК денат., нат.; АТ-ТГ, АТ-ТПО), аллергического фона (IgE), естественной противоопухолевой активности (ФНО-альфа) и др. В связи с отсутствием дисперсии полученных данных вспомогательных методов обследования, эти методы были исключены из плана обследования основной группы.

Краткая клиническая характеристика больных ГГ основной группы когорт-ного исследования приведена ниже.

Табл.№2. Сравнение основных клинико-лабораторных характеристик ГГ в различных группах когортного исследования (п=52).

Параметр ГГ опухолевого генеза (п=27) ГГ неопухолевого генеза (п=25)

Возраст, лет: - при манифестации ГТ - при лабораторной диагностике ГГ - при включении в исследование 22,1 ±0,7 16,4 ±0,4

27,4 ± 0,3* 19,9 ±0,6

33,1 ±0,5 27,4 ± 0,3

Клеточный иммунитет: -лейко-Т-клеточный индекс ** 4,0-7,0 <4,0 4,0 - 7,0 >7,0 5.68 + 0.11 4(14,8%) 13 (48,1%) 10(37,1%) 6.19 ± 0.16 3(12,0%) 11 (44,0%) 11 (44,0%)

Гуморальный иммунитет: - лейко-В-клеточный индекс - ^/В-инлекс - (1гф+^М+^А)/В-индекс 6,6 - 9,0 23.24 ± 0.45 26.32 ± 0.74

0,37 - 1^3 0.51 ±0.01 * 0.92 ± 0.03 *

0.83-1,84 1.71 ±0.04 * 2.96 ± 0.06 *

* р<0,05

** непараметрическое распределение

Сумма индексных показателей (Т/В, (Т+В)/0, Тх/Тс). Достоверно отличается у больных с ГГ по сравнению с нормой. Однако, не наблюдается достоверных отличий между группами больных ГГ. Этот показатель подтверждает принадлежность больных ГГ к иммунокомпрометированным лицам.

Лейко-интоксикационный индекс. Достоверно отличается у больных с ГГ от нормативов. При этом не наблюдается достоверных различий между больными с различными формами ГГ при оценке средневзвешенных значений, однако при учете непараметрического характера распределения наблюдается полное отсутствие больных с нормальным значением ЛИИ в подгруппе больных с идиопатическим ГГ по сравнению со здоровыми. При этом значения ЛИИ у большинства больных находятся в пределах 1,0-2,0, что свидетельствует о легкой степени лейко-интоксикации (напряженности иммунитета).

Индекс сдвига лейкоцитов по Н.И.Ябучинскому. Наблюдается умеренное, но недостоверное снижение этого показателя у больных с ГТ опухолевого генеза. Возможным объяснением данного феномена является наличие выраженных иммунопатологических изменений у 4 больных с сочетанием микроаденом гипофиза и гинекологических заболеваний - у 2 пациенток посткастрационный синдром, у 1 пациентки - эндометриоз, у 1 пациентки - хронический сальпингоофорит в сочетании с рецидивирующим кандидозом.

Лейко-Т-клеточный индекс. У 45-55% больных ГГ вне зависимости от формы ГТ значение ЛТИ находится вне пределов нормальных значений, однако, среднее значение показателя находится в пределах нормы. Достоверных различий между подгруппами не выявлено. Какой-либо связи между ЛТИ и уровнем ПРЛ, длительностью декомпенсации ГП и/или наличием сопутствующего заболевания не выявлено.

Из представленных выше обобщенных данных по частоте встречаемости различных клинических форм ИПС в основной группе когортного исследования следует, что достоверно отличаются частота развития ИПС в основной и контрольной группах в отношении ИПС с антиген-специфическим нарушением ИС (аллергический, инфекционный, репродуктивный синдромы).

Аллергический синдром. Кумулированная частота встречаемости аллергических заболеваний у больных ГГ неопухолевого генеза примерно в 2 раза выше, преимущественно за счет высокого числа лиц с медикаментозной аллергией. Корреляции между наличием аллергического дерматита или медикаментозной аллергии и уровнем в сыворотке не выявлено.

Репродуктивный синдром. Основным отличием больных ГГ неопухолевого генеза от больных с аденомами гипофиза было достоверное повышение частоты встречаемости хронических воспалительных заболевания придатков матки, обусловленных только условно-патогенной флорой без Ы^опоггЬеа. Распределение других гинекологических заболеваний носило статистический характер.

Инфекционный синдром. Лихорадка неясного генеза и длительный субфебрилитет встречались только у больных с ГТ неопухолевого генеза. Распределения большинства хронических инфекционных заболеваний, обусловленных негноеродной микрофлорой, в т.ч. ЛОР-органов, бронхо-легочной и мочевыдели-тельной системы, носило статистический характер. Достоверно повышена частота половых, преимущественно микст-инфекций у больных идиопатическим ГГ. Частота хронических кандидозов не превышала среднепопуляционных норм; ни у одной пациентки не отмечалось генерализованного кандидоза, при этом 3 из 4 этих больных страдали ГТ опухолевого генеза.

Ниже представлена обобщенные лабораторные данные оценки ИС в основной группе когортного исследования по основным маркерным показателям неспецифического, клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

Рис.№4. Профиль ИС у больных различными формами ГГ в когортном исследовании (п=52)

- - - Норма (min)

- - - Норма (мах)

ГГ опухолев-генеза ГТ нтепухол.гене за

ИФН СЫЮРОТОЧИ. '100, иф№амма '10

Tu (CD3+C04+)

T« (C03*CD8+)

СЛОИГ»*4М lOCO

Абсолюте« число фагоцигоа' 0.1

1Цк замршемюсти мсю

Число фагоцитоза "

* фагоцигирусида.

Ig М обилия Ig А общий

Из вышеперечисленные основных показателей ИС — гуморального, клеточного, местного иммунитета, аллергического статуса - выявлены достоверные изменения только клеточного иммунитета. У больных ГГ неопухолевого генеза достоверно снижены только уровни общих Т- и Тх-лимфоцитов как по сравнению с больными с аденомами гипофиза, так и с нормативами. При этом также снижен один из основных регуляторных показателей - индекс Тх/Тс. Наибольшей диагностической значимостью обладают определение общего числа Т-клеток и индекса Тх/Тс. Эти изменения одновременно с наблюдающимся умеренным сдвигом лейкоцитарной формулы являются маркерными показателями при большинстве инфекционных заболеваний. /Дегтярев A.A. с соавт., 1997./

Ниже представлена интегральная лабораторная оценка ИС в основной группе с помощью обобщающих индексных показателей.

Табл.№3. Интегральная лабораторная оценка ИС в основной группе когорт-ного исследования (п=52; М ± т)

Параметр Нормативы ГГ опухолевого генеза ГГ неопухолевого генеза

(п=°о) (п=27) 0г=25)

Интегральная оценка ИС: - сумма индексных показателей (Т/В, (Т+В)/0, Тх/Тс) - лейко-интоксикационный индекс ** - индекс сдвига лейкоцитов по Н.И.Ябучинскому ** 8,9-10.9 12.32 ±0.13 12.04 ±0.13

0,0-1,0 <1.0 1,0-2,0 2,1-3,0 >3,0 1.47 ± 0.03 7 (25,9%) 14(51,9%) 5(18,5%) ' 1 (3,7%) 1.74 + 0.08 0 (0,0%) 21 (84,0%) 2 (8,0%) 2 (8,0%)

1,84-1.94 <1,84 1,84-1,94 >1,94 1.64 ±0.04 . ,19 (70,4%) ""3(11,1%) 5 ( 18,5%) 1.84 + 0.03 19 (76,0%) 0 (0, 0%) 6 (24,0%)

Т (CD3+)

Длительность декомпенсации гипер-лролактннемин (лет) 4,3 ± 0,3 1,4 ±0,1

ПРЛ максимальный, мкЕд/мл 2896,3 ± 209,0* 1978,9 ±76,8*

ПРЛ при включении в обследование, мкЕд/мл 1735,1 ± 135,9* 1154,3 ±69,7*

Число больных с уровнем ПРЛ при включении в исследование:** - выше 1000 мкЕд/мл (чел., %) - погранично повышенный (640-1000 мкЕд/мл) - нормальный (менее 640 мкЕд/мл (чел.. %) 12(44,4%) ,0%)

3 (11,2%) 2 (8,0%)

12(44,4%) 11 (44,0%)

Структура основных жалоб при обращении: - нарушения менструального цикла (чел., %) - галакторея (чел., %) - головная боль (чел., %) - увеличение массы тела (чел ., %) 20 (74,1)* 9 (36,0)

5 (18,5) 3 (12,0)

17(63,0)* 9(36,0)

7 (26,0) 1 (4,0)

Характер основной патогенетической терапии: - бромокриптин / парлодел (чел., %) - норпролак/доспшекс (чел., %) - не получали терапии (чел., %) 15(55,6) 12 (48,0)

6 (22,2)* 0 (0,0)

6 (22,2)* 13 (52,0)

■ Р<0,03

•• нормативы мсжклиннчсской гормональной лаборатории ММА им И.М.Сеченова (40 - 670 мкЕд мл)

Итак, обобщенная характеристика симптомокомплекса больных основных подгрупп была типична для соответствующих форм ГГ. Основные биохимические показатели сыворотки крови, включая показатели белкового (общий белок, фракции альбуминов, креатинин), липидного (ХАГ, ТС, фракции липопротеидов) обмена, находились в пределах нормы у всех больных ГГ. Нарушений функции печени (ЩФ общ., АЛТ, ACT, ГГТ) и почек (проба Реберга) не отмечалось. В связи с этим точных количественных данных по этим показателям не приводится.

Рис.№3. Интегральная оценка частота встречаемости клинических форм И ПС в когортном исследовании (п=52)

ГГ неопуюлевого генем (п=25) ГГ опухолевого генем (п=27)

■ Иммуиопролифератааиый □ Вторнчн.иммунодефицит В Инфекционный

■ Репродуктивный

■ Посттрансплантаднонный

■ Онкологический

■ Аутоиммунный ЕЗ Аллергический 0ДЧБ

*-p<0,0J

It It 3« 4®

S> 40

»0 1«0

IgG/B-шщекс. У больных с неопухолевым ГГ наблюдается достоверное повышение этого индекса по сравнению с нормой. При этом распределение показателя носит параметрический характер. Данный показатель подтверждает наличие скрытого дисбаланса IgG, подтвердившегося при анализе его фракционного состава.

В целом, изменения индексных показателей соответствовали результатам лабораторной диагностики ИС, в том числе подтверждают принадлежность всех обследованных больных ГГ к иммунокомпрометированным лицам, указывают на напряженность преимущественно клеточного звена иммунитета и наличие скрытого дисбаланса гуморального звена иммунитета. Наибольшей выраженности эти изменения достигают у больных с ГГ неопухолевого генеза.

Ретроспективное исследование

Формирование рандомизированной пилотажной группы проводилось следующим образом. Из всех 503 больных, которые были обследованы в клинике эндокринологии в 1984-2001 гг., удовлетворяли критериям включения-исключения 178 чел. (641 госпитализация). Из них были отобраны по индивидуальному номеру в алфавитном списке с использованием генератора случайных чисел 57 пациенток (32,0%) - 188 случаев госпитализации. Основной целью введения пилотажной группы была оценка влияния неполноты архивных данных на выводы о наличии ИПС. С этими больными были проведены встречи или анкетирование по телефону с целью привлечения дополнительной анамнестической диагностической информации, которая могла быть не включена ранее в истории болезни и/или амбулаторные карты, журналы ведения больных в рамках апробаций различных лекарственных препаратов. Достоверных отличий между пилотажной и основной группами ретроспективного исследования по частоте развития ИПС не выявлено, в связи с этим был сделан вывод об отсутствии необходимости привлечения дополнительной анамнестической диагностической информации.

С целью подтверждения клинической однородности состава различных подгрупп и их соответствия типичной клинической картине и течению соответствующих форм ГГ в ретроспективном исследовании ниже приводится сравнение их основных клинико-лабораторных характеристик.

Табл.№4. Сравнение основных клинико-лабораторных характеристик ГГ в различных группах ретроспективного исследования (п=178; М ± т).

Параметр ГГ опухолевого генеза (п=137) ГГ неопухолевого генеза (п=41)

Возраст, лет: - при манифестации ГГ - при лабораторной диагностике ГГ - при включении в исследование 22,1 ±0,9 27,0 ± 0,8

27,8 ± 0,7 31,5 ±0,9

35,9 ±0,8 36,0 ± 1,0

Среднее число госпитализаций 3,6±0,1 3,7 ± 0,3

Длительность заболевания (лет) 12,9 ±0,7 9,1 ±0,9

ПРЛ максимальный, мкЕд/мл 4345,5 ± 225,7 * 2434,9 ± 137,7

Длительность лабораторной декоменса-ини ГП (лет) 6,5 ± 0,5 4,1 ±0,7

Число циклов назначения/отмены терапии 2,8 ± 0,2 2,4 ± 0,2

Ниже представлены обобщенные данные по частоте встречаемости различных клинических форм ИПС в основной группе когортного исследования.

Рис.№5. Частота встречаемости ИПС в различных группах ретроспективного исследования (п=178).

ГТ неопухолевого гене» (п=41)

ГТ опухолевого гене!» (п=137)

■« » и

■ Нммунопролифератнвный

□ Вторнч «.иммунодефицит

□ Ии*екаиониый

■ Репродуктивный

■ Посттржисплхнтацчоииый

■ Онкологический

■ Аутоиммунный

□ Аллергический 0ДЧБ

и 90 100

* - р <ОД5 ** - отличаются по структуре

При сопоставлении результатов когортного и ретроспективного исследования следует отметить, что число длительно и часто болеющих лиц среди обследованных больных с увеличением длительности заболевания и наблюдения возрастает, преимущественно за счет больных ГТ опухолевого генеза.

Аллергический синдром. В ретроспективном эти заболевания наблюдались у больных ГТ опухолевого генеза относительно чаще, по сравнению с когортным исследованием; однако, их частота у больных ГГ неопухолевого генеза практически не изменилась. Учитывая, что одновременно наблюдается изменение структуры аллергических заболеваний у больных когортного исследования - практически

не наблюдаются наиболее «мягкотекущие» заболевания (поллинозы); существенно увеличилась частота медикаментозной аллергии и нейродермита среди больных ГГ опухового генеза. Возможно, что последний феномен обусловлен сенсибилизацией организма к вводимым лекарственным препаратам по поводу сопутствующих заболеваний на фоне многократных госпитализаций.

Аутоиммунный синдром. Существенных различий между ретроспективного и когортного исследования не наблюдается. Не отмечалось достоверного увеличения как органоспецифических, так и органонеспецифических заболеваний, за исключением несколько большего числа заболеваний ЖКТ, преимущественно за счет аутоиммунного гастрита (А-типа), у больных с ГГ неопухолевого генеза.

Онкологический синдром. В ретроспективном исследовании наблюдается некоторое уменьшение кумулированных частот предраковых заболеваний. В то же время отмечается достоверное увеличение числа лиц с аденомиозом и полипозом эндометрия, которые не встречались в когортном исследовании. Аналогичное изменения наблюдались в отношении миом матки, наибольшее увеличение числа которых отмечается среди больных ГГ опухолевого генеза. Однако, в отношении заболеваний молочной железы наблюдаются другие изменения. Так, в ретроспективном исследовании общая частота фиброзно-кистозной мастопатии существенно ниже по сравнению с когортным. При этом у больных ГГ неопухолевого генеза частота этого заболевания достоверно ниже по сравнению с больными ГГ неопухолевого генеза.

Репродуктивный синдром. Суммарная частота и структура нарушений репродуктивной сферы достоверно отличались в ретроспективном исследовании по сравнению с когортным. Так, у существенной части больных ГГ как опухолевого, так и неопухолевого генеза наблюдались заболевания шейки матки (цервициты), не встречавшиеся в когортном исследовании. В то же время в ретроспективном исследовании не отмечалось существенных различий между частотой хронических воспалительных заболеваний придатков матки между больными ГГ опухолевого и неопухолевого генеза, выявленных в когортном исследовании.

Инфекционный синдром. Наблюдались существенные отличия между накопленной частотой развития и структурой инфекционной патологии между ретроспективным и когортным исследованием. При этом. наблюдается симметричное увеличение частоты встречаемости инфекционной патологии как у больных ГГ опухолевого, так и неопухолевого генеза. Наиболее существенное увеличение на-

блюдается среди хронических заболеваний ЛОР-органов (ларингит, фарингит, тонзиллит и т.п.), заболеваний ЖКТ (гастроэнтеропатия с диареей и дисбактериозом) и органов мочевыделительной системы (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит).

Вторичные иммунодефициты. Кумулированная частота и структура этих заболеваний отличались от данных когортного исследования. Их частота была существенно выше, в первую очередь за счет гнойных поражения кожи и п/к клетчатки (абсцессы, флегмоны), а также гнойных заболеваний ЛОР-органов (отиты, синуситы, флегмонозные ангины, паратонзиллярные абсцессы), которые не встречались у больных ГГ неопухолевого генеза в ретроспективном исследовании и вообще не наблюдались у больных в когортном исследовании. Возможно, что данное наблюдение следует интерпретировать как утяжеление выраженности поражений . иммунной системы с увеличением длительности заболевания, однако, в этом случае остается необъясненной существование различий между больными ГГ опухолевого и неопухолевого генеза.

С целью уточнения роли ГП в развитии ИПС нами была проанализирована взаимосвязь между длительностью ГГ и развитием наиболее часто встречавшихся нозологических форм основных выявленных ИПС - онкологического и репродуктивного синдромов. Выявлено достоверное отличие между частотой развития миомы матки при различных формах ГГ. Так, у больных ГГ неопухолевого генеза развитие миомы матки не зависело от длительности ГГ. Напротив, у больных ГТ опухолевого генеза наблюдалось достоверное увеличение частоты встречаемости миомы матки при увеличении длительности заболевания.

Рис.№6. Зависимость частоты возникновения онкологического синдрома в зависимости от длительности ГГ на примере миомы матки (п=22).

Корреляции между частотой развития ИПС (на примере хронических заболеваний ЛОР-органов) и длительностью ГГ не выявлено.

Рис.№7. Зависимость частоты возникновения инфекционного синдрома в зависимости от длительности ГГ на примере хронических заболеваний ЛОР-органов (п=64).

Длительность ИЛС, л»г

50 45 40 35 30 25 20 15 10

«

I

:\*Ч

25 30 35 Длительность ГГ. лат

Корреляции между частотой развития различных клинических форм ИПС и числом циклов назначения/ отмены медикаментозной терапии, а также длительностью декомпенсации ГП не выявлено, в связи с чем соответствующие показатели корреляции не приводятся.

Экспериментальное исследование

Из 52 больных когортной группы в экспериментальное исследование было включено 17 чел. (32,7%), у которых наблюдалась наиболее яркая клиническая картина ГГ при манифестации заболевания. По независимым от ГГ показателям (возрастному профилю, антрометрическим данным), эта выборка была репрезентативна по отношению к всем пациентам когортного исследования. Учитывая репрезентативность выборки основной подгруппы экспериментального исследования относительно основной группы когортного исследования, детальная клиническая и лабораторная характеристика ИС этих больных не приводится. Каждой пациентке основной группы соответствовала пациентка контрольной группы того же возраста с точностью до 1 года и имеющая такой же профиль сопутствующих заболеваний. Кроме того, в контрольную группу были введены 5 пациенток с эндокринными аутоиммунными заболеваниями: 2 пациентки с ХАИТ, 1 с ДТЗ, 1 с болезнью Адди-сона, 1 с СД 1 типа; все они находились в фазе медикаментозной компенсации.

Данные о динамике уровня ПРЛ в супернатаятах лимфоцитарных культур пациентов основной и контрольной групп представлены ниже.

Рис.№8. Диаграмма изменений уровня ПРЛ in vitro у отдельных пациентов основной и контрольной групп.

350.0 иПдмл

300.0 Boji.Ha я J!

! •

4 Больная Си

250.0 1

!

200.0 -j с

У части больных ГГ наблюдалась существенное увеличение уровня ПРЛ в течение 1-3 дней культивации лимфоцитов. В отличие от них у всех пациентов контрольной группы и у части больных ГГ увеличение было небольшим и максимальный уровень ПРЛ в культуральной жидкости не превышал 35-40 мкЕд/мл. Обобщенные количественные данные по динамике ПРЛ in vitro приведены ниже.

Табл.№5. Динамика уровня ПРЛ in vitro у пациентов основной и контрольной групп.

Параметр ГГ опухолевого геиеза ГГ неопухолевого генеза Контрольная группа (п=22)

декомп. (п=5) комп.(п=5) <"=3) (п=4)

1-й день (стим.) 28,1 ±4,1 10,6 ± 2,4 39,0 ± 5,7 32,0 ± 8,3 13,9 ± 1,1

3-й день (стим.) 35,6 ± 6,2 20,8 ± 5,2 57,0 ± 8,9 124,0 ± 25,0 20,2 ± 3,3

3-й день (споит.) 40,1 ± 5,1 23,8 ± 6,0 49,2 ± 5,0 111,0 ± 4,2 24,1 ± 4,5

Сывороточный ПРЛ 1939,0±310,0* 390,0±20,0* 2150,0±220,0 1958,0 ±174,0 308,0 ± 63,0

* р < 0,05

У всех пациентов контрольной группы уровень ПРЛ в супернатантах не превышал 12-38 мкЕд/мл, составляя после 3 дней инкубации в среднем 15,9 ± 3,3 мкЕд/мл при стимуляции и 14,5 ± 3,2 мкЕд/мл без стимуляции. При этом не наблюдалось достоверного повышения уровня ПРЛ в супернатанте при увеличении длительности инкубации с 1 до 3 суток.

Рис.№9. Динамика уровня ПРЛ in vitro у пациентов контрольной группы

3 5.0 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0

мкЕд мл

1 -л не в на я

3-дневная 3-дневная (citoki )

культура (стимул.)

У всех больных ГГ опухолевого генеза уровень ПРЛ в 3-х суточных супер-натантах варьировал от 10 до 126 мкЕд/мл. Примечательно, что стимулированный ФГА уровень ПРЛ был на 15-35% ниже, чем спонтанный уровень ПРЛ в суперна-танте. При анализе динамики уровня ПРЛ в зависимости от длительности течения заболевания, получаемой терапии и уровня ГП на момент обследования выявлено существенное различие только между подгруппами больных, находившихся в компенсации и декомпенсации ГП. При этом отмечалось достоверное различие как исходного, так и стимулированного уровня ПРЛ в супернатантах между указанными подгруппами больных. У компенсированных по ГП больных ГГ сывороточный уровень ПРЛ варьировал от 20,2 до 738,0 мкЕд/мл, составив в среднем 390,0 ± 20,0 мкЕд/мл; у декомпенсированных больных сывороточный уровень ПРЛ варьировал от 1060,0 до 2819,0 мкЕд/мл, составив в среднем 1939,0 ± 310,0 мкЕд/мл. Это наблюдение может указывать на взаимосвязь сывороточного уровня ПРЛ, обусловленного гипофизарной секрецией, и реактивностью лимфоцитов, приводящей к повышению продукции ПРЛ ими.

При анализе характера распределения концентрации ПРЛ в супернатантах от больных ГГ неопухолевого генеза, выявлена значительная гетерогенность результатов. Вне зависимости от основных характеристик ГГ, в том числе уровня ПРЛ на момент обследования, выявлено существование 2 основных типов изменений продукции ПРЛ - отсутствие продукции и достоверное ее повышение. Так, у 3 из 7 больных не отмечались достоверной реакции лимфоцитов на митогены. При этом, средние индуцированный и спонтанный уровни ПРЛ составили соответственно, 57,0 8,9 мкЕд/мл и 49,2 ± 5,0 мкЕд/мл. Корреляции с сывороточным ПРЛ у больных не наблюдалось - уровень ПРЛ от 1220,0 до 4033,0 мкЕд/мл. У остальных 4 боль-

ных с ГГ неопухолевого генеза наблюдалось достоверное увеличение уровня ПРЛ в супернатанте - на 150-300% - при увеличении длительности инкубации с 1 до 3 дней; при этом прирост у отдельных пациентов составлял, соответственно, от 13,2 мкЕд/мл до 68,2 мкЕД/мл или от 195 мкЕд/мл до 297 мкЕд/мл. Все эти больные находились в декомпенсации ГП, при этом уровень ПРЛ варьировал от 1436,0 до 2481,0 мкЕд/мл в среднем составив 1958,0 ± 174,0 мкЕд/мл. Повторное определение лимфоцнтарной продукции ПРЛ у данной подгруппы больных было выполнено через 3-6 мес. и были получены сходные результаты. Эти пациентки существенно различались профилем основного заболевания - возрастом манифестации, высотой и длительностью ГП, характером клинической картины. Однако их сближает отсутствие или неэффективность классической патогенетической терапии ГП до-фаминомиметиками.

Рис.№10. График лимфоцитарной продукции ПРЛ in vitro.

Контроль Аденомы Аденомы ГГ неовухол. ГГ неояуюл.

(декомпен) (комаенс.) (п=»3) (п=»4)

Ц1-К день (сткм.) g]3-* день (стнм.) В 3-* день (спонт.)

ВЫВОДЫ:

1. Большую часть женщин репродуктивного возраста, страдающих первичным ГГ (до 90%), можно отнести к иммунокомпрометированным лицам (1-2 классу риска по развитию ИПС). В целом, лица с ГГ неопухолевого генеза болеют различными ИПС примерно в 1,5 раза чаще, чем с ГГ опухолевого генеза.

2. ГТ не характеризуется каким-либо специфическим иммунологическим портретом. При ГГ наблюдаются изменения всех звеньев иммунитета - клеточного, гуморального, фагоцитоза, ИФН-статуса на фоне сохранения нормальной реактивности организма. Тесной корреляции между уровнем ПРЛ на момент обследования и

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АТ-Д11К антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте

АТ-ТГ антитела к тмреоглоб\лин\

АТ-ТПО антитела к тирсолсрокснда ic

ГГ' гнперпролатзшемнчсскнй гонадизм

ГП Гипсрпролактинсмия

ДТЗ диффузный токсический зоб

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИЛ интсрлейкины

ИПС иммунопатологическое состояние

ИФН интерферон

КИП комплексный иммуноглобулин

КТ компьютерная томография

ЛГ лютеинизирующий гормон

(я) МРТ (ядсрно)-магнито-резонанская томография

17-ОПГ 17-оксипрогестсрон

ПРЛ пролактин

ПЭГ полиэтиленгликоль

РИА радиоиммунный анализ

СД сахарный диабет

СТГ соматотропный гормон

Tj^u, трийодтиронин общий

Тдобщ тироксин общий

1II тиреотропный гормон

УЗИ ультразвуковое исследование

а-ФНО фактор некроза огтухоли-а

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

ХАИТ хронический аутоиммунный тиреоидит

Е; estradiol - эстраднол

Ig immunoglobulin - имму ноглобулин

in vitro «в пробирке»

Ho-гипотеза «нулевая гипотеза»

п объем выборки (число наблюдений)

Р критерий значимости (вероятность справедливости «нулевой гипотезы»)

Е суммирование