Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-иммунологические нарушения и их коррекция у больных на ранних стадиях ХОБЛ, работающих в условиях радиохимического производства

На правах рукописи

АЛТЫНБАЕВА Екатерина Ивановна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ НА РАННИХ СТАДИЯХ ХОБЛ, РАБОТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ РАДИОХИМИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА

14 00 43 - пульмонология 14 00 36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара-2007

003061901

Диссертация выполнена на базе отделения профилактики городской поликлиники №3 ФГУЗ ЦМСЧ - 71 ФМБА России и в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации"

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель

науки РФ Косарев Владислав Васильевич

кандидат медицинских наук Штейнер Михаил Львович

Ведущая организация — ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита состоится «» 2007 года в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д208 085 03 в ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава (443079, г Самара, пр К Маркса, дом 165,Б)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава (г Самара, ул Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан « » ¡Го^-^ус--n-iSL 2007 г

Игнатова Галина Львовна

Теплова Светлана Николаевна

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

В А Кельцев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Актуальность проблемы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) определяется широкой распространенностью этой патологии в современном мире и тенденцией ее неуклонного роста, с повышением значимости заболевания, а также в увеличении показателей смертности современного населения, как мужской его части, так и женской (Чучалин А Г, 2006) По данным официальной медицинской статистики, в России за 2005 зарегистрировано 2,4 млн больных ХОБЛ, тогда как по подсчетам с использованием эпидемиологических маркеров, должно быть около 16 млн больных Это свидетельствует о гиподиагнос-тике заболевания и выявлении его лишь на поздних стадиях (Овчаренко С И , Лещенко И В , 2003) Хроническая обструкгивная болезнь легких отличается неуклонным прогредиентным течением, необратимостью процесса бронхообструкции и резистентностью к проводимой терапии

Этиологически ХОБЛ связывают с действием экзогенных и эндогенных факторов риска (Кокосов А Н, 2002, Huang SI et al, 1997) Главным общепризнанным фактором риска, который выявляется в 80 - 90% случаев ХОБЛ, является табакокурение (Лещенко И В , 2004 , Авдеев С Н , 2006 , GOLD 2006) Среди экзогенных факторов также выделяют профессиональные летучие вредности, загрязнение окружающей среды производственными и бытовыми вредностями, низкий социально-экономический уровень, некоторые формы респираторной инфекции Среди эндогенных ведущими признана врожденный дефицит альфа-1-ангатрипсина, семейный характер болезни, гиперреакгав-ность бронхов, недоношенность плода при рождении ребенка, иммуно-опосредованные механизмы развития воспаления

По данным ряда авторов (Игнатова Г Л, 1998, Чучалин А Г 1998, Carre Ph Р В et al, 1991, Wilson R , 2002), изменения иммунного гоме-остаза у больных ХОБЛ на системном уровне могут быть точным индикатором течения хронического воспалительного процесса и эдшуно-супрессивных техногенных воздействий Основной латок публикаций по данному аспекту проблемы посвящен результатам анализа иммунных показателей крови человека (Лещинский Л А исоавт, 199

Галимова О В , 2003, Hertmann К ,et al, 1997, Pavord ID , 2002, Jung A et al, 2004)

Между тем основные патогенетически значимые события, в том числе и иммуномедийного характера при ХОБЛ развиваются на уровне самой бронхолегочной системы, что показано в ряде морфологических исследований (Barnes Р J, 2000,2003, 2006) При этом имеется ограниченное число наблюдений, в которых изучаются изменения показателей секреторного иммунитета дыхательных путей с помощью не-инвазивных методов, позволяющих использовать их при динамическом наблюдении за пациентами с ХОБЛ

Актуальной проблемой пульмонологии остается анализ распространенности ХОБЛ на промышленных предприятиях в разных отраслях производства, а также разработка системы профилактики заболеваний Решение этих задач требует при организации профилактических осмотров работающих на современных предприятиях создание компьютерного банка данных таких осмотров с регистрацией клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования, позволяющих осуществлять многолетний мониторинг за состоянием здоровья пациентов с ХОБЛ В рамках этого направления и выполнена настоящая работа у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом предприятии

Цель исследования: улучшение диагностики ХОБЛ на основе определения распространенности хронического простого бронхита и хронической обструктивной болезни легких, клинико-иммунологических особенностей течения ранних стадий заболевания и оценка эффективности фармакологической профилактики у пациентов, работающих в условиях радиохимического производства

Задачи исследования:

1 Изучение распространенности ХПБ и ХОБЛ у лиц, работающих на радиохимическом предприятии

2 Определение характера изменений спирометрических показателей у пациентов с ранними стадиями ХОБЛ, работающих на радиохимическом предприятии

3 Анализ особенностей клинических проявлений у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом предприятии

4 Определение изменений показателей секреторного иммунитета слюны у пациентов с ХПБ и ХОБЛ

5 Проведение оценки эффективности фармакологической профилактики обострений на ранних стадиях ХОБЛ в условиях радиохимического предприятия.

Научная новизна

Впервые на базе отделения профилактики ЦМСЧ - 71 создан компьютерный банк данных и проведен анализ распространённости ХПБ и ХОБЛ у лиц, работающих на радиохимическом предприятии Определен среднегодовой темп изменения спирографических показателей, объективно отражающих прогрессию бронхообструкции у пациентов, работающих на данном производстве

Новыми являются данные об изменении показателей секреторного иммунитета у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве, в сопоставлении с группой здоровых, не курящих работников этого же завода Патогенетически значимыми, изменениями секреторного иммунитета является уменьшение количества муцина (р=0,03) в слюне, определяющего снижение функции антиколонизационного барьера, а также рост уровня 1Ь-8 (р= 0,000006), что лежит в основе развития эндогенной компоненты воспаления при ХОБЛ, о чем свидетельствует наличие достоверных коэффициентов корреляции между значениями отдельных иммунных показателей и клинико-спирогра-фическими параметрами пациентов

Практическая значимость работы

Практическая значимость определяется созданием системы мониторинга для наблюдения за пациентами с ХПБ и ХОБЛ, включающая организацию и ведение компьютерного регистра клинических, спирографических, гематологических данных, а также в определении кашля -ведущего клинического симптома данной патологии у работающих на радиохимическом предприятии На основе полученных данных на изучаемом предприятии внедрена неинвазивная методика оценки секреторного иммунитета слюны по определению иммунологических маркеров воспаления на ранних стадиях бронхиальной обструкции Важным

является внедрение фармакологической профилактики на ранних стадиях стабильного течения ХПБ и ХОБЛ с помощью муколитика АЦЦ Лонг и мукозального вакцинного препарата ИРС - 19

Внедрение в практику

Теоретические и клинические положения диссертационного исследования внедрены в учебный процесс подготовки интернов, ординаторов, а также курсантов на кафедрах терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии и терапии, клинической фармакологии и эндокринологии ГОУ ДПО УГМАДО, кафедре аллергологии и иммунологии ЧелГМА, а также в работу поликлинического отделения МУЗ ГКБ №4, ГП №8

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Распространенность хронического простого бронхита и хронической обструкгивной болезни легких на радиохимическом предприятии составляет 28,9% и 15,8% соответственно

2 Выявлен среднегодовой темп снижения БЕУ1 у пациентов ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве, ведущим симптомом клинического течения ХПБ и ХОБЛ у работающих на радиохимическом предприятии является постоянный кашель

3 Рост количества 1Ь-8, лакгоферрина, уровня конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне определяет высокий провоспа-лительный потенциал секретов ротовой полости у пациентов с ХПБ и ХОБЛ

4 Выявлен профилактический эффект АЦЦ-Лонг и ИРС-19 у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве

Апробация диссертации

Материалы исследования доложены и обсуждены на обсуждены на XV Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Дания, Копенгаген, 2005), XVI Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Германия, Мюнхен, 2006), XVII Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Швеция, Стокгольм, 2007), V Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии и V Европейском конгрессе по астме (Россия, Москва, 2007), XIII Националь-

ном Конгрессе по болезням органов дыхания (Россия, Санкт-Петербург, 2003), IV и VI Конгрессах пульмонологов и фтизиатров Уральского Федерального округа (Россия, Челябинск, 2004, 2006)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в 1 рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Объем диссертации 150 страниц В работе имеется 32 таблицы и 9 рисунков Список литературы включает 226 источников, из них отечественных 76, иностранных -150

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Настоящее исследование выполнено в 2004-2006 гг на базе отделения профилактики городской поликлиники №3 ФГУЗ ЦМСЧ-71 ФМБА России г Озерска по материалам ежегодных профилактических осмотров работающих на данном радиохимическом предприятии с помощью автоматизированной системы диспансеризации обследуемого контингента (АСДОК) и на кафедре терапии, профпатологии и фтизио-пульмонологии УГМАДО

Для решения задач работы по определению распространенности ХПБ и ХОБЛ на радиохимическом предприятии и определения среднегодового темпа снижения спирометрического показателя FEV1 в настоящее исследование было включено 912 работающих методом случайных чисел, что составило 47% от обследованных в отделении профилактики АСДОК и начавших работать с 1973 по 1985 год и может быть оценено как репрезентативная выборка

Для детальной клинической оценки пациентов с ХПБ и ХОБЛ и для определения эффективности фармакологической профилактики обострений в условиях радиохимического производства в 2005 году методом случайных чисел нами были отобраны 83 пациента с ХПБ и ХОБЛ, от которых было получено информированное согласие на участие в ис-

следовании, составившие основную группу наблюдения Группу сравнения для определения нормы показателей функции внешнего дыхания и иммунных показателей слюны составили 30 практически здоровых человек, работающих на том же предприятии, того же возраста, не курящих

Диагноз хронического простого бронхита устанавливался на основании Российского консенсуса по хроническому бронхиту (Шмелев ЕИ ,1997, Лещенко ИВ и соавт, 2001) Диагноз хронической обструктивной болезни легких у работающих на радиохимическом предприятии устанавливался в соответствии со стандартами диагностики GOLD (2006), Федеральной программой «Хроническая обструк-тивная болезнь легких» (2004) и Стандартам по диагностике и лечению больных Хронической Обструктивной Болезнью Легких (2005)

Методы исследования

1 Клинико-анамнестический метод включал заполнение анкеты на выявление хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких и выявление факторов риска в соответствии с критериями ВОЗ Расчет индекса курящего человека проводился по формуле количество выкуренных сигарет в день, умноженное на число месяцев в году (Чучалин А Г, 1999) Выраженность клинических симптомов оценивалась в баллах (Borg G , 1982) Обработка полученного материала производилась при помощи оригинальной компьютерной программы АСДОК

2 Инструментальные методы обследования включали исследование функции внешнего дыхания на аппарате Спирометр (С-Петербург, 1993) При спирометрии основными оцениваемыми параметрами являлись форсированная жизненная емкость легких (FVC), объем форсированного выдоха за первую секунду (FEV1) и расчетное соотношение этих параметров FEV1/FVC Для исследования обратимости обструкции использовались стандартные пробы с бронходилататорами (саль-бутамол в дозе не менее 400 мкг)

3 Лабораторные методы исследования состояли из развернутого клинического анализа крови с помощью анализатора «Микрос-60» и общего анализа мочи

4 Иммунологические методы исследования слюны включали определение количество общего белка, муцина, лактоферрина, общую активность комплемента и его компонентов (С1 - С5), количество анфи-лотоксинов (СЗа, С5а), а также уровни иммуноглобулинов (э^А,

и субклассов количество провоспалительного цитокина 1Ь-8 и

конечных стабильных метаболитов оксида азота

5 Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы 81аи8йса 6 0 При статистической обработке использовались непараметрические методы, позволяющие анализировать данные, распределение которых не отвечает нормальному Для представления результатов использовались медиана (Ме) и квартили (С>25 - нижний квартиль, (^75 - верхний квартиль), а для оценки различйй между группами тесты Манна-Уигни и Колмогорова-Смирнова при р<0,05 В ряде случаев в расчетах использован также критерий Фишера Корреляционный анализ проведен непараметрическим методом Спирмена

Результаты исследования и их обсуждение

Для определения распространенности ХПБ и ХОБЛ на радиохимическом предприятии из 1922 человек, прошедших обследование в отделении профилактики и включенных в компьютерный банк данных, нами было отобрано 912 человек с помощью простейшего генератора случайных чисел, встроенного в программу Частота выявления ХОБЛ у работающих на предприятии представлена в таблице 1

Таблица 1

Распространенность ХПБ и ХОБЛ на радиохимическом предприятии

Диагноз Пол Всего

Мужчины Женщины

п % п % п %

Здоровые 339 37,2 165 18,1 504 55,3

ХПБ 198 21,7 66 7,2 264 28,9

ХОБЛ 115 12,6 29 3,2 144 15,8

Всего 652 71,5 260 28,5 912 100,0

Как видно из таблицы 1, диагноз ХПБ вне обострения верифицирован у 264 пациентов (28,9%), а ХОБЛ стабильного течения у 152 пациентов (15,8%) Большинство работающих на предприятии имели I стадию ХОБЛ 127 человек (13,9%), П стадия заболевания диагностирована у 17(1,9%) Основную группу пациентов с ХПБ и ХОБЛ составляли мужчины (30,4% и 17,6%) По полученным данным, мужчины болели в 4 раза чаще, чем женщины Частота выявления ХПБ и ХОБЛ на радиохимическом предприятии практически совпадает с результатами исследования Л А Степанищевой, полученными на машиностроительном предприятии (29,3 % и 16,5% соответственно)

Для определения среднего темпа изменения спирографических показателей на основе имеющегося компьютерного банка данных был проведен анализ спирографических параметров, полученных в течение 1996-2005 гг (рис 1)

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

•«^«"Основная группа Контро/ъная группа

Рис 1 Динамика изменений FEV1 за 10 лет

Установлено, что при исходно низком значении основного диагностического показателя спирографии FEV1 у пациентов с ХОБЛ, составившего в 1996 году 67,3 % от должного уровня, происходило неуклонное ежегодное снижение показателя на 56,13±0,31 мл/год Распространенность ХПБ и ХОБЛ на радиохимическом предприятии и темп снижения FEV1 не выходят за пределы средних показателей, приводимых экспертами ERS для пациентов с ХОБЛ

Отсутствие особенностей в распространенности ХПБ и ХОБЛ и темпах прогрессии спирографических показателей бронхообструкции на радиохимическом предприятии, где основными производственными вредностями являются радиоактивные вещества, в сопоставлении с данными, полученными на машиностроительном производстве, где эти вредности отсутствуют (Степанищева Л А, 2005), вероятно, обусловлено особенностями организации производства на действующем радиохимическом заводе К ним относится четкое выполнение техники безопасности, строгое соблюдение санитарных правил и норм, а также высокая квалификация персонала, использование специальной одежды, защитных костюмов, респираторов, постоянный медицинский и дозиметрический контроль, что обеспечивает наименьший контакт с опасными и вредными производственными факторами, а также значительно снижает и практически исключает опасную степень воздействия производственных факторов на дыхательные пути

Основным фактором риска развития ХПБ и ХОБЛ на предприятии оказалась, по нашим данным, интенсивность курения ИК выше 240 зафиксирован у половины пациентов (54,3%) У 37,7% обследуемых работающих ИК был 120 (10 сигарет в день)

В основной группе исследования, составившей 83 человека, которые дали информированное согласие на участие в оценке фармакологической профилактики хронической бронхолегочной патологии, у 11 человек диагностирован ХПБ, а у 72 - ХОБЛ Поскольку основную массу составили обследуемые с хронической обструктивной болезнью легких I стадии (62 человека), вторая диагностирована гораздо реже (10 человек), все спирометрические показатели нами были объединены для анализа Все лица, принявшие участие в исследовании, работали на радиохимическом производстве не менее 15 лет

В группе пациентов с ХПБ количество выкуриваемых сигарет в день составило в среднем 8,26±0,51 Средний индекс курящего человека (ИК) был равен 99,83±4,25, что в соответствии с критериями ВОЗ свидетельствует о крайне высоком риске развития хронической обструк-тивной болезни легких (GOLD, 2006) Основным клиническим симптомом у пациентов данной группы был самый ранний признак хронического бронхита - кашель, что полностью соответствует данным литературы (Овчаренко С И , Лещенко И В , 2003) Общий кумулятивный индекс симптомов при этом составил 12,0 При исследовании функции внешнего дыхания статистически достоверных изменений показателей функции внешнего дыхания у больных ХПБ по сравнению с группой контроля, зарегистрировано не было

В группе пациентов с ХОБЛ количество выкуриваемых сигарет в день было в среднем -17,36±0,71, ИК =199,66=8,01 Стаж курения составил 25,73±1,16 года В клинической картине у пациентов с ХОБЛ также преобладал постоянный кашель с отделением мокроты, общий кумулятивный индекс симптомов составил 14,7 баллов

При исследовании функции внешнего дыхания, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких I и П стадии выявлено, резкое (р<0,05) снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (65,1±1,8), по сравнению с контрольной группой (84,4±1,1), а также снижение отношения FEV1/FVC (69,1 к 95,5 при р<0,02) по сравнению с контролем

При анализе картины крови у обследованных пациентов с ХПБ и ХОБЛ достоверных изменений количества эритроцитов и гемоглобина в сопоставлении с группой контроля не обнаружено Вместе с тем была выявлена тенденция к увеличению общего числа лейкоцитов (р=0,000002), лимфоцитов (р=0,005) и моноцитов (р=0,0001),что может свидетельствовать о реактивном сдвиге в формуле крови, типичном для хронического воспалительного процесса Также нами выявлено достоверное (р=0,009) снижение содержания тромбоцитов в крови пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми лицами, что может быть связано с разными механизмами со снижением тромбоцитопоэза, с уменьшением периода полужизни тромбоцитов, с увеличением потреб-

ления красных кровяных пластинок в ходе воспаления (Calverley Peter MA , Pearson MG ,2003)

Одним из направлений исследования было определение изменений иммунных показателей слюны у обследованных пациентов ХПБ и ХОБЛ

Таблица 2

Показатели секреторного иммунитета слюны у больных ХПБ и ХОБЛ

Больные ХПБ и Группа Р

Показатель ХОБЛ п=83 сравнения п=30

Me Нижний Me Нижний

и верхнии и верхнии

квартили квартили

Белок мг/% 392 304-430 370 274-376 0,11

Муцин 28 16-42 58 30,0-70,0 0,03*

slgA 254 235-458 88,7 46,3-100 0,00001*

IgGl 1,2 0,7-2,33 1,09 0,69-1,32 0,21

IgG2 мг/мл 0,47 0,14-1,20 0,01 0,0-0,2 0,001*

IgG3 0,03 0,01-0,37 0,11 0,01-0,25 0,82

IgG4 0,2 0,0-0,42 0,005 0,0-0,2 0,116

СЗа мкг/мл 0,30 0,18-3,37 0,22 0,08-1,65 0,39

С 5a 0,20 0,14-0,24 0,12 0,06-0,23 0,33

Активность 24,7 22,8-26,7 22,2 21,2-25,8 0,33

комплемента (СН50)

С 1 2,2 1,3-3,6 2,5 2,1-3,8 0,28

С 2 X 10 ед 2,0 1,2-3,6 2,3 2,3-3,2 0,18

сз эффективных 2,2 1.6-7,0 3,0 2,4-4,2 0,3

С 4 молекул 12,1 1,2-3,1 2,9 1,9-4,6 0,28

С 5 ~> ? 1.3-3,0 2,5 1,2-6,3 0,45

Лактоферрин (нг/мл) 1236 563,5-2366,5 410 147-1236 0,003*

ИЛ-8 (пг/мл) 73,1 38,1-365 0,12 0,0-1,2 0,000006*

NO, 1,2 0,79-1,6 0,43 0,2-1,02 0,002*

NOx мкмоль/л 6,4 4,7-8,6 5,1 2,5-6,3 0,04*

N03 5,6 3.6-7,1 4,2 1,28-6,2 0,1

Примечание * - статистически значимые показатели по отношению к группе здоровых лиц

Как следует из таблицы 2, у больных ХПБ и ХОБЛ в сравнении со здоровыми лицами, работающими на том же предприятии установлено двукратное падение количества муцина (р = 0,03) в слюне, что может отражать уменьшение секреции этого гликопротеина бокаловидными клетками слизистых мембран и что может приводить к падению вязкости слюны, снижению ее антиколонизационной активности, лежать в основе нарушения мукоцилиарного транспорта при ХПБ и ХОБЛ Можно предполагать, что в связи с этим проницаемость слизистого барьера для антигенных и других компонентов увеличивается, что приводит к примированию мукозоассоциированной лимфоидной ткани антигенами, о чем свидетельствует нарастание уровня секреторного иммуноглобулина А в слюне Характерно, что почти трехкратное нарастание уровня данного иммуноглобулина не сопровождается изменением общей активности комплемента слюны и ее отдельных компонентов классического пути активации, не приводит к накоплению анафилотоксинов в изучаемой биологической жидкости Полученные данные соответствуют сложившимся в литературе представлениям об отсутствии способности у slgA к активации комплемента по классическому пути (Kuby J ,1992, OgraPL ,1996)

В слюне у пациентов с ХОБЛ более чем на два порядка растет уровень IL-8 (р = 0,000006) Рост данного показателя оценивается в качестве маркера в оценке тяжести воспаления дыхательных путей (Yamamoto С , Yoneda Т et al 1997) Продуцентом хемокина являются сами эпителиоциты, активированные различными агентами, а также другие клетки, например, макрофаги (Barnes PJ, 2006) Почти трехкратно увеличивается количество лактоферрина (р = 0,003), источником которого могут быть нейтрофилы и, который является фактором бактерицидной защиты слизистых оболочек, относится к механизмам врожденного иммунитета Он рассматривается не только как железо-транспортный микробоцидный белок, но и как маркер активации клеток-продуцентов, как реактант острой фазы воспаления (Теплова С Н, Алексеев Д А ,2002) Установленное существенное нарастание конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне (NOz,NOx) у работающих с ХПБ и ХОБЛ по сравнению со здоровыми лицами оценива-

ется нами как маркер провосиалительных изменений на уровне слизистых оболочек, учитывая свойства оксида азота в качестве универсального мессенджера при инициации вазодилятации Эти данные совпадают с результатами исследования JIА Степанищевой (2005), установившей рост этого показателя в слюне у пациентов с данной патологией органов дыхания, работающих на машиностроительном предприятии В ходе исследования нами был выявлен рост уровня IgG2 в слюне у пациентов с ХОБЛ (р<0,001), что является маркером транссудации белка из кровотока, поскольку иммуноглобулины данного класса чаще всего имеют сывороточное происхождение (Nadel R , 2005 )

Проведенный корреляционный анализ показателей интенсивности курения, выраженности симптомов заболевания и параметров секреторного иммунитета слюны выявил достоверные взаимосвязи между этими показателями (рис 2) Так, установлена прямая связь средней силы между показателем сиг/день и пачко/лет (г = 0,45, р<0,05) и содержанием общего белка в слюне (г = 0,44 при р = 0,014), а также уровнем анафилотоксина С5а (г = 0,49 при р = 0,007) Обсуждаемые взаимосвязи могут отражать влияние табакокурения на повышение продукции белка в верхних дыхательных путях, а также на процессы расщепления ключевых компонентов комплемента с появлением биологически активных фрагментов типа анафилотоксинов, влияющих на дегрануляцию тучных клеток и миграцию лейкоцитов в области бронхиального дерева, что в совокупности инициирует и поддерживает локальное воспаление (Kuby J ,1992, Ogra PL ,1996)

Это предположение подтверждается также выявлением достоверных корреляционных связей между отдельными симптомами болезни и уровнем биологически активных компонентов слюны больных Нами были установлены прямые корреляционные связи средней силы между отделением мокроты и уровнем активности провоспалительных компонентов комплемента С4 (г = 0,483) и уровнем субкласса IgG4 (г = 0,55)

Выявленная нами единственная отрицательная корреляционная связь между интенсивностью одышки и количеством NOz в слюне (г = - 0,32), возможно, отражает релаксирующий эффект повышенных

Общий белок

Лег/кур

Рис 2 Результаты корреляционного анализа

уровней оксида азота в отношении гладких мышц (Barnes Р J, 2006) Установленные корреляционные связи между клиническими проявлениями, с одной стороны, и некоторыми показателями секреторного иммунитета - с другой, показывают участие иммуноопосредованных механизмов в патогенезе топических процессов при ХОБЛ, а также фло-гогенных взаимодействие различных по механизму эндогенных факторов риска при развитии ХОБЛ

Для практической пульмонологии является важным вопрос фармакологической профилактики ХОБЛ на ранних стадиях болезни При оценке эффективности профилактики у 83 пациентов с ХПБ и ХОБЛ, с помощью компьютерной рандомизации были разделены методом случайных чисел на три группы Пациентам разъяснялись цели и задачи исследования, получено информированное согласие Группы были сопоставимы по возрастно-половой, нозологической и клинико-функцио-нальной характеристике Средний возраст больных составил 46,87±1,14 лет Первая группа (30 человек) получала с профилактической целью АЦЦ Лонг, 2 группа (26 человек) - ИРС-19, 3 группа пациентов с ХПБ и ХОБЛ (27 человек), курящих, работающих на радиохимическом предприятии, не получала ни АЦЦ Лонг, ни ИРС - 19

При анализе клинической эффективности применения муколити-ческого препарата пролонгированного действия АЦЦ Лонг у больных ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве, нами было установлено достоверное снижение числа обострений у лиц, принимавших АЦЦ Лонг, по сравнению с периодом до назначения препарата (с 3 случаев до 2) Частота обострений заболевания в группе больных, в дальнейшем не получавших профилактических препаратов, сохранилась на прежнем уровне Отмечалось улучшение самочувствия пациентов, значимо снижалась интенсивность кашля, вдвое увеличивалось отхождение мокроты (р<0,05), проявлялась тенденция к уменьшению одышки Достоверных различий спирограммы до и после приема АЦЦ с контрольной группой не выявлено

При сопоставлении показателей секреторного иммунитета слюны у пациентов с ХПБ и ХОБЛ после цикла профилактики АЦЦ Лонг в сравнении с группой ХПБ и ХОБЛ, не получавшей фармакологических препаратов, было установлено достоверное снижение уровня муцина (р = 0,03) Снижение уровня муцина в секретах верхних дыхательных путей может понижать вязкость мокроты и способствовать лучшему му-коцилнарному клиренсу После профилактического применения АЦЦ Лонг активность центрального компонента комплемента СЗ в слюне (р = 0,02) упала в сопоставлении с пациентами не получавшими профилактического лечения Падение активности данного ключевого компо-

нента флогогенной системы отражает, по всей вероятности, снижение провоспалительного комплемент-зависимого потенциала секретов Напротив, уровень некоторых показателей приобретенного иммунитета, а именно противомикробного субкласса иммуноглобулинов (1^1) после проведенного АЦЦ-Лонг курса существенно выросло (1,2 к 1,09 при р = 0,03), что может отражать усиление функции противомикробного барьера

В следующем фрагменте работы нами проанализирована клиническая эффективность применения вакцинального препарата местного действия ИРС - 19 у больных ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве Через полгода после назначения ИРС-19 нами было установлено достоверное снижение количества обострений ХПБ и ХОБЛ, у лиц, принимавших ИРС-19, в сравнении с периодом до лечения Число обострений снизилось в полтора раза, в то время как в контрольной группе ситуация осталась на прежнем уровне По мнению Е И Шмелева (2006), применение ИРС - 19 у больных ХОБЛ в стабильном состоянии представляется перспективным, т к наряду с профилактикой обострений, ИРС-19 обладает способностью ограничивать колонизацию слизистых оболочек респираторного тракта микроорганизмами оказывать противовоспалительный эффект, что с учетом обсуждавшихся патогенетических связей может влиять на прогрессирование основного заболевания Достоверных изменений выраженности симптомов заболевания при этом не было обнаружено Выявлены лишь некоторые тенденции к уменьшению кашля, к отхождению мокроты по сравнению с исходными данными до лечения Одышка и аускупьтативная картина существенно не изменились, достоверных изменений спирометрических показателей не установлено Полученные данные совпадают с результатами Н М Шмелевой с соавт (2006), проводившей исследования клинической эффективности ИРС - 19 у больных часто рецидивирующей стабильной ХОБЛ

При сопоставлении показателей секреторного иммунитета слюны у пациентов с ХПБ и ХОБЛ после цикла профилактики ИРС -19 в сравнении с группой ХПБ и ХОБЛ, не получавшей в качестве профилактики фармакологических препаратов, нами было установлено, что

достоверно снизился в слюне уровень и существенно увеличилось количество субкласса 1^01, относящихся к противомикробным иммуноглобулинам вторичного иммунного ответа (1,2 к 1,09 при р = 0,03) Отмечено значимое снижение количества 1Ь-8 (на два порядка), что представляет наибольший интерес, т к отражает падение уровня эндогенного провоспалительного хемокина в верхних дыхательных путях, секретируемого преимущественно активированными эпителиоцитами и макрофагами

Таким образом, проведенными исследованиями показана перспективность организации компьютеризированного мониторинга за состоянием здоровья, спирометрическими показателями пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом предприятии Новым направлением является внедрение фармакологических методов профилактики обострений у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, а также использование неинва-зивных методов контроля показателей секреторного иммунитета слюны

ВЫВОДЫ

1 Хронический бронхит среди работающих на действующем радиохимическом предприятии встречается в 28,9% работающих, ХОБЛ I и II стадии - в 15,8% случаев Соотношение мужчин и женщин больных ХПБ составляет 3 1, ХОБЛ - 4 1 соответственно

2 За период 1996-2005 гг установлен среднегодовой темп снижения спирографического показателя БЕVI у работающих на радиохимическом предприятии, составивший 56,13 ±0,31 мл/год

3 Характерным симптомом ХПБ и ХОБЛ является постоянный кашель, зарегистрированный при хроническом простом бронхите в 82,8% случаев, I стадии ХОБЛ - в 72,6%, П стадии ХОБЛ - в 100%, в отличие от одышки, которая отмечена в 27,2% случаев с ХОБЛ I, в 40% при ХОБЛ II, работающих на радиохимическом предприятии

4 У пациентов с ХОБЛ, работающих на действующем радиохимическом предприятии, выявлено изменение показателей секреторного иммунитета слюны, характеризующееся двукратным снижением количества муцина, определяющего антиколонизационные свойства секретов, многократным нарастанием уровня флогогенных агентов (уровня 1Ь-8

и конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне), а также ростом уровня 1ёАи 1§02 по сравнению со здоровыми лицами Выявлены достоверные корреляционные связи между клиническими симптомами обострения ХОБЛ и содержанием в слюне 1Ь-8 (г =0,8)

5 После месячного применения АЦЦ Лонг у пациентов с ХПБ и ХОБЛ в сопоставлении с группой пациентов, не получавших профилактического лечения, работающих на том же предприятии, достоверно снизилось число обострений заболевания на фоне значительного улучшения самочувствия, увеличения отхождения мокроты и уменьшения кашля Отмечено достоверное снижение в слюне количества муцина, определяющего вязкость мокроты, активности центрального провоспа-лительного компонента комплемента СЗ, количества

6 После назначения ИРС-19 выявлено достоверное, двукратное снижение числа обострений у пациентов с ХПБ и ХОБЛ без существенных изменений выраженности клинических симптомов заболевания Наиболее значимым изменением на уровне секреторного иммунитета слюны является стократное снижение количества провоспалительного хемокина П,-8

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Проведенными исследованиями показана практическая значимость создания системы компьютеризированного мониторинга за состоянием здоровья пациентов с хроническими заболеваниями легких, работающих на радиохимическом производстве

2 На основе полученных данных внедрена неинвазивная методика оценки секреторного иммунитета в слюне и определения иммунологических маркеров воспаления, характерных для ранних стадий хронической обструкгавной болезни легких

3 Практически значимым является внедрение фармакологической профилактики обострений на ранних стадиях стабильного течения хронических заболеваний легких с помощью муколитика АЦЦ Лонг и мукозального вакцинного препарата ИРС-19 в условиях радиохимического предприятия

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ

1 Патология органов дыхания у работников радиохимического завода /Игнатова Г Л // Сборник трудов 13 Национального Конгресса по болезням органов дыхания, Санкт - Петербург, 10-14 ноября 2003г с - 45

2 Особенности течения заболеваний органов дыхания у работников крупного химико-металлургического предприятия/ Егоров АН// Сборник работ IV Конгресса пульмонологов Уральского Федерального округа - г Челябинск 2004г - С 3-6

3 COMBINED EXPOSURE OF RADIOACTIVE AEROSOLS AND SMOKING ON DEVELOPMENT OF PULMONARY PATHOLOGY/ Altynbaeva EI, Ignatova G L , Galimova О V // European Respiratory Society Annual Congress 2005, September - Copenhagen - p 58s

4 Impaired Mucosal Immunity m COPD Patients - Workers of the Radiochemical Plant/Altynbaeva EI, Teplova S N , Ignatova G L, Galimova О V// European Respiratory Society Annual Congress 2006, September -p 3904

5 Monitoring of respiratoiy function m COPD patients working at the radiochemical facility/ Altynbaeva E I, Teplova S N , Ignatova G L , Altynbaev AR , Galimova О V// European Respiratory Society Annual Congress 2007, September - p 865

6 Analysis of pathogenic secretory (mucosal) immunity factors m saliva from patients with chronic obstructive pulmonary disease/ Altynbaeva EI, Teplova S N , Ignatova G L , Altynbaev A R , Galimova О V // European Respiratory Society Annual Congress 2007, September -p 136

7 Esposizione a fumo di tobacco e ad aerosol in lavoraton di un-industria chimico - metallulgia/ Official Journal of the Italian Society of Tabaccology, www tabacologia org, Tabaccologia №1, 2007 - p 11-12

8 Клинико - иммунологические нарушения и их коррекция ИРС -19 у больных хронической обструкгивной болезнью легких / Игнатова Г Л , Теплова С Н, Галимова О В // Сборник трудов 15 Национального Конгресса по болезням органов дыхания, Санкт - Петербург, 10-14 ноября 2005г с - 43

9 Иммунологическое исследование слюны у пациентов с ХОБЛ, работающих на радиохимическом предприятии / Теплова С Н, Игнатова Г Л, Родионова О В , Давыдова Е В// Сборник материалов 3-й научно-практической конференции - г Челябинск 2007г- с-123-126

10 Анализ показателей функции внешнего дыхания, гематологических и иммунологических параметров у мужчин разных возрастных групп, работающих в условиях запыленности // Родионова О В , Игнатова Г Л., Теплова С Н, Соколова НИ// Сборник материалов 3-й научно- практической конференции - гЧелябинск 2007г- с-127-131

11 Нарушения мукозального иммунитета у больных ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве //Теплова С Н , Игнатова Г Л , Родионова О В // Уральский Медицинский Журнал- г Екатеринбург 2007г- №5 - с 56 -59

12 Нарушения мукозального иммунитета у больных ХОБЛ, работающих на радиохимическом предприятии - г Москва 2007г 22-24 апреля, V Всемирный конгресс по иммунопатологии и аллергии и V Европейский конгресс по астме// Аллергология и иммунология - г Москва 2007г Том 8, №1 с - 67