Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико- иммунологическая характеристика внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста.

□□3485642 На правах рукописи

ПАНЕВА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з ЛЕК 2009

Омск-2009

003485642

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Совалкин

профессор Валерий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

кандидат медицинских наук

Головин

Александр Аркадьевич

(Омская государственная медицинская

академия)

Овсянников Николай Викторович (Омская городская клиническая больница №1 им. А.Н. Кабанова)

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится <$¿1 г.

сов на заседании диссертационного совета Д208.(Уб5.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. (3812) 23-32-89

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии и на сайте www.omsk-osma.ru

Автореферат разослан

г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, С'

доктор медицинских наук ' ' Е.А. Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Во всем мире, особенно в развитых странах, увеличивается абсолютное количество и пропорция людей пожилого (старше 60 лет) и старческого (старше 75 лет) возраста. Так, в 1950 г. пропорция пожилых людей составляла 8%, в 2000 г. - 10%, а к 2050 г., по прогнозам, достигнет 25% (Волкова JIM., 2006; Feldman С., 2001). Старение организма сопровождается существенными изменениями, происходящими в иммунной системе, которые принято обозначать как «иммуностарение» (Семенков В.Ф. и соавт., 2005; Куд-ряшева И.А., 2008; Bruunsgaard Н., et al„ 2001; Grimble R. F., 2003). С подобными особенностями иммунитета у пожилых больных связан повышенный риск развития инфекционных заболеваний.

Среди инфекций респираторного тракта у лиц пожилого и старческого возраста серьезную проблему представляет внебольничная пневмония (ВБП). Это объясняется широким распространением данного заболевания среди' лиц старшей возрастной группы, частым развитием осложнений, высокой летальностью (Ноников В.Е., 2001; Сильвестров В.П., 2003; Чучалин А.Г., Синопальников А.И., 2006; Feldman С., 2001; Hak Е., et al„ 2005). В последние годы отмечается тенденция к росту случаев затяжного течения пневмоний (Сильвестров В.П., 2003).

В регуляции воспалительного ответа важная роль принадлежит Т- лимфоцитам, поскольку эти клетки в очаге воспаления продуцируют хемокины и цитокины (Семенков В.Ф. и соавт., 2005). Наибольшую значимость у пожилых пациентов с пневмонией могут иметь изменения уровней первичных (TNF-a, IL-1, IL-6) и вторичных (IL-8) провоспалительных цитокинов (Хаитов P.M., 2002; Маянский А.Н., 2005). Изменение уровня цитокинов в динамике заболевания имеет несомненное прогностическое значение, что важно для оценки степени тяжести, прогноза течения и исхода пневмонии (Гельцер Б.И. и соавт., 2002; Хаитов P.M., 2002; Antunes G., et al., 2002; Igonin A.A., et al„ 2004). Однако в литературе сведения о нарушении системы иммунитета при пневмониях, развивающихся на фоне инволюционного иммунодефицита, уровне провоспалительных цитокинов у пожилых пациентов при внеболь-ничной пневмонии носят отрывочный и фрагментарный характер. В последние годы появились публикации, позволяющие утверждать о важной роли окислительного стресса в патогенезе различных заболеваний, и в частности, пневмонии (Малахова MX, 2000; Пасечник И.Н., 2004; Betterige D.J., 2000) Между тем, состояние процессов свободнорадикального окисления у пожилых больных с внебольничной пневмонией не изучено.

Цель исследования: дать характеристику клинико-рентгенологическим и иммунологическим особенностям внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста для выявления факторов прогноза затяжного течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления и характер течения ВБП у больных пожилого и старческого возраста.

2. Изучить состояние иммунитета, показателей свободнорадикального окисления при обычном и затяжном течении ВБП у пациентов пожилого и старческого возраста.

3. Оценить характер корреляционных связей между показателями иммунной системы при обычном и затяжном течении ВБП у лиц пожилого и старческого возраста.

4. Изучить содержание провоспалительных цитокинов (ТЫР-а и 1Ь-8) в крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости пациентов пожилого и старческого возраста при обычном и затяжном течении ВБП в динамике заболевания.

5. Определить прогностические факторы, способствующие затяжному течению ВБП у лиц пожилого и старческого возраста.

Научная новизна

В проведенном исследовании установлено, что затяжная ВБП у лиц пожилого и старческого возраста протекает с явлениями иммунного дисбаланса, характеризующегося выраженной депрессией Т-клеточного звена иммунитета, неспецифических факторов защиты, дисиммуноглобулинемией с гиперпродукцией иммуноглобулинов класса М, повышением циркулирующих иммунных комплексов, снижением показателей свободнорадикального окисления в процессе заболевания и свидетельствующего о неспособности иммунной системы развивать адекватный иммунный ответ в отношении патогенных микроорганизмов. Впервые проведено исследование уровня провоспалительных цитокинов в крови и БАЛЖ у больных пожилого и старческого возраста с внебольничной пневмонией и установлена их прогностическая роль в оценке течения и исходов заболевания. Выявлено, что чрезмерное преобладание уровней 1Ь-8 в БАЛЖ на фоне увеличения концентрации провоспалительных цитокинов в крови в динамике заболевания позволяют прогнозировать затяжной характер течения пневмонии у данных больных.

В проведенном исследовании дана характеристика состоянию иммунной системы, уровню провоспалительных цитокинов (ЮТ-а и 1Ь-8) у больных с обычным и затяжным течением ВБП в зависимости от объема поражения легочной ткани. Показано, что наиболее выраженные изменения иммунитета отмечаются при затяжной полисегментарной пневмонии. Научно-практическая значимость

Выявленные изменения, отражающие клинические проявления заболевания, состояние иммунной системы, интенсивность свободнорадикального окисления, уровень и динамику провоспалительных цитокинов (ТОТ-а и 1Ь-8) позволяют прогнозировать затяжное течение внебольничной пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста. При оценке характера течения воспалительного процесса в легких целесообразным является сопос-

тавление содержания провоспалительных цитокинов в крови и БАЛЖ. Предложенные прогностические критерии, внедренные в клиническую практику, дают возможность своевременно выявлять затяжные формы заболевания, что способствует оптимизации лечения ВБП у больных пожилого и старческого возраста.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностью клинического течения внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста является развитие затяжных форм заболевания у 35,8% больных. Клинически затяжная пневмония у лиц старших возрастных групп характеризуется выраженной дыхательной недостаточностью, нормальной или субфебрильной температурной реакцией, значительным увеличением СОЭ без тенденции к снижению в динамике заболевания, часто имеет стафилококковую этиологию, протекает на фоне отягощенного преморбидного фона, рентгенологически преобладают полисегментарные, деструктивные изменения, плевральная реакция.

2. Иммунологическими маркерами затяжного течения внебольничной пневмонии являются: снижение содержания СЭЗ+ лимфоцитов, фагоци-тактивных нейтрофилов, гипериммуноглобулинемия за счет 1§М, повышение уровня ЦИК, снижение показателей свободнорадикального окисления в процессе заболевания, нарушение характера корреляционных взаимосвязей системы иммунитета. Высокий уровень 1Ь-8 в БАЛЖ на фоне увеличения концентрации провоспалительных цитокинов в крови в динамике заболевания позволяют прогнозировать затяжной характер течения пневмонии у больных пожилого и старческого возраста. Публикация

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, в т.ч. 2 в медицинских журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией. Апробация результатов работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на ежегодной Областной пульмонологической конференции (Омск, 2007 г.), общетералевтических конференциях в Омской областной клинической больнице (2006-2008 гг.), а также на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Омск, 2007 г.), II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008 г.), объединенном иммунологическом форуме (Санкт- Петербург, 2008 г.), научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири- 2008» (Томск, 2008 г.), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт- Петербург, 2008 г.), X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Ин-

новационные технологии диагностики и лечения в здравоохранении» (Омск, 2009 г.).

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практическую работу пульмонологического отделения Омской областной клинической больницы, а также используются в учебном процессе при преподавании внутренних болезней у студентов 4, 5 и 6 курсов медико-профилактического и лечебного факультетов на кафедрах госпитальной терапии и факультетской терапии Омской государственной медицинской академии. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 71 отечественных и 81 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Проведено открытое когортное проспективное исследование с формированием популяции из 109 пациентов (52 мужчин и 57 женщин) в возрасте 60-86 лет (средний возраст 70,4±6,7 лет), которые находились на лечении в пульмонологическом отделении ГУЗОО «Областная клиническая больница» с диагнозом внебольничная пневмония в 2005-2008 гг.

Верификация диагноза пневмонии проводилась на основании критериев, разработанных экспертами Российского респираторного общества (2006 г.): наличие у больного рентгенологически подтвержденной очаговой инфильтрации легочной ткани и, по крайней мере, двух клинических признаков из числа следующих:

остролихорадочное начало заболевания

• кашель сухой или с отхождением мокроты

• физические признаки (фокус крепитации и/или мелкопузырчатых хрипов, жесткого/бронхиального дыхания, укорочение перкуторного звука)

• лейкоцитоз (> 10 • 109 /л) и/или палочкоядерный сдвиг (> 10%).

Отбор пациентов осуществлялся согласно критериям включения и исключения, разработанным для данного исследования. Критерии включения пациентов в исследование:

1. Возраст больных 60 лет и старше.

2. Клинические и рентгенологические признаки внебольничной пневмонии.

3. Информированное согласие больного. Критерии исключения пациентов из исследования:

1. Наличие онкологического заболевания любой локализации.

2. Наличие специфического воспаления легочной ткани.

3. Пневмония, возникшая во внутриболышчных условиях.

4. Злоупотребление алкоголем.

5. Отказ пациента от участия в исследовании.

Общая характеристика обследованных больных. В зависимости от характера течения заболевания пациенты с ВБП были разделены на 2 группы: в первую группу вошли 70 больных (64,2%) с обычным течением заболевания (с разрешением пневмонической инфильтрации или формированием пневмосклероза в течение 2-4 недель от начала заболевания), во вторую — 39 пациентов (35,8%) с затяжным течением пневмонии, у которых на фоне улучшения клинической картины к исходу 2-4-й недели от начала заболевания не удавалось достичь полного рентгенологического разрешения очагово-инфильтративных изменений в легких (Чучалин А.Г. и соавт., 2006; Menendes R., 2003).

Методы исследования. В комплекс обязательного обследования входили: сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни, объективный осмотр, исследование общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимический анализ крови.

Функциональные методы включали проведение спирометрии на приборе «Master Screen» фирмы Jaeger (Германия).

Инструментальные методы. Рентгенографию органов грудной клетки выполняли на рентген-телеуправляемом комплексе «Электрон» (2005 г.). В динамике рентгенографию органов грудной клетки повторяли через 7-10 дней и через 3-4 недели от момента госпитализации. При медленно разрешающейся пневмонии, при подозрении на появление осложнений в виде плеврита, деструкции выполнялась мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки на томографе «Brilliance, Philips MX - 8000» (2005 г.). Диагностическую бронхоскопию проводили с помощью фиброскопа фирмы «Olympus», тип BF, серия 40 (Япония) по стандартной методике.

Микробиологическому исследованию подвергалась мокрота и БАЛЖ. Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили с использованием стандартных тестов (Приказ № 535 МЗ СССР от 22.04.1985), а также с применением системы «Enterotest» (Чехия). Результаты микробиологического исследования трактовались как диагностически значимые при выделении культуры возбудителя в БАЛЖ в количестве > 10 4 КОЕ/мл, в мокроте > 10 6 КОЕ/мл (Зубков М.Н., 2002).

Иммунологические методы исследования включали определение количества лейкоцитов в крови, подсчет лейкоцитарной формулы, определение абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови стандартными методами; иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной ци-тофлуориметрии на приборе FC-500 (Bekman Coulter, США) с использованием моноклональных антител CD3 - FITS/ CD4 - РЕ, CD3 - FITS/ CD8 - РЕ, CD3 - FITS/ HLA-DR - РЕ, CD3 - FITS/ CD16+CD56 - РЕ, CD25 ECD,

CD95 - РЕ; определение содержания основных классов иммуноглобулинов турбодиметрически на анализаторе «Турбакс+» (Финляндия); активности фагоцитоза по поглощению нейтрофилами инертных частиц латекса (1,5-2 мкм). Определение ЦИК в сыворотке крови проводили методом жидкостной преципитации в 3,75%-ном полиэтиленгликоле (ПЭГ-6000). Уровень цитокинов (1L-8, TNF-a) в сыворотке крови и БАЛЖ определяли с помощью набора реагентов Pro CON TNF-a, Pro CON IL-8 (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммунофермент-ного анализа (ИФА) при поступлении больных в клинику и спустя 7 дней от момента госпитализации; уровень секреторного иммуноглобулина A (sJgA) в БАЛЖ методом ИФА (тест- системы ООО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Исследование интенсивности свободнорадикального окисления сыворотки крови проводилось методом Ре2+-индуцированной хемилюминесценции (Фархутдинов P.P., 1998). Иммунологические исследования проводились в Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской государственной медицинской академии (заведующая - д.м.н., профессор Долгих Т.И., заведующая иммунологической лабораторией — д.м.н. Соколова Т.Ф.).

Статистические методы. Математическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ «STATISTICA- 6.1». Результаты исследований были оценены стандартными методами вариационной статистики с использованием параметрических и непараметрических методов: определение среднего значения (М), стандартной ошибки среднего (ш) и среднеквадратичного отклонения (о), расчет медианы (Me), интерквартильного размаха (Q2s; Q75), t-критерий Стьюдента, хи-квадрат, критерии Манна - Уитни, Вилкоксона, ранговый коэффициент Спирмена. Статистически значимыми считали различия между сравниваемыми рядами с уровнем вероятности 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика больных внебольничной пневмонией пожилого и старческого возраста

Ведущими в клинической картине заболевания выступали бронхообст-руктивный, интоксикационный синдромы и синдром дыхательной недостаточности. Вместе с тем, только у трети пациентов пожилого и старческого возраста отмечалось наличие «типичного» симптомокомплекса пневмонии, включающего лихорадку выше 38°С, кашель с выделением мокроты, одышку и/или боль в грудной клетке. Обращало внимание, что стертость клинической симптоматики в виде слабовыраженной лихорадочной реакции или ее отсутствия, скудных явлений интоксикации наблюдалась у 49,5% больных. Физикальные признаки внебольничной пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста были типичными, у части больных выявлялись симптомы, свидетельствующие о декомпенсации сопутствующих заболеваний.

Большинство обследованных пациентов имели сочетание 2-х и более заболеваний внутренних органов (ХОБЛ, хронической сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета и др.). Наиболее распространенными заболеваниями, встречающимися с одинаковой частотой как в первой, так и во второй группах больных, были: ИБС - 70,0% и 71,8%, гипертоническая болезнь - 68,6% и 61,5%, соответственно. При этом в группе пациентов с затяжным течением заболевания отмечалась тенденция к увеличению доли больных, страдающих хронической обструктивной болезнью легких (76,9% против 62,9%; р>0,05) и сахарным диабетом 2 типа (17,9% против 7,1%; р>0,05), статистически значимое преобладание пациентов, имеющих признаки хронической сердечно-сосудистой недостаточности 2-3 стадии (53,8% против 28,6%; р<0,01). Реже в обеих группах больных встречались дисцир-куляторная энцефалопатия, бронхиальная астма, холелитиаз, язвенная болезнь.

Сравнительный анализ клинических проявлений ВБП у пожилых пациентов в зависимости от характера течения заболевания показал, что затяжная пневмония достоверно чаще протекала с нормальной или субфебрильной температурной реакцией (30,8% против 15,7% в группе обычного течения пневмонии; р<0,05), более выраженной дыхательной недостаточностью (25,6% против 2,9% в 1-й группе; р<0,001). Наблюдалась тенденция к увеличению процента больных с разнообразной неврологической симптоматикой (головной болью, головокружением, неуверенностью походки, эпизодами падений) в группе затяжного течения пневмонии (7,7% против 2,9%; р>0,05).

Оценка лабораторных проявлений воспаления показала, что общее содержание лейкоцитов периферической крови у больных пожилого и старческого возраста с обычным течением пневмонии составило 8,1±0,3 х 109/л, в группе с затяжным течением заболевания отмечался незначительный лейкоцитоз до 9,1±0,5 х 109/л, что согласуется с данными ранее проведенных исследований об уменьшении частоты выявления и выраженности лейкоцитоза при пневмонии с увеличением возраста (Ноников В.Е., 2001; Сильвестров В.П., 2003). Показатели СОЭ при обычном и затяжном течении ВБП у исследуемых больных на момент поступления в стационар статистически значимо не различались (34,3±1,7 мм\ч в 1 группе и 39,7±2,9 мм/ч во 2 группе). Обращало внимание, что в динамике заболевания СОЭ у больных 1 группы снизилась в среднем до 24,5±1,4 мм/ч, то есть на 29%. Во второй группе снижение СОЭ составило лишь 8% (р<0,001). Таким образом, затяжная пневмония характеризовалась более выраженной и более продолжительной воспалительной реакцией.

Результаты исследования показателей функции дыхательной системы показали, что у пациентов с затяжным течением пневмонии наблюдалось увеличение частоты дыхательных движений (21,1±0,5 в 1 мин. во 2 группе и 18,8±0,3 в 1 группе; р<0,01) на фоне существенного статистически значимого снижения как динамических, так и статических показателей, что связано с

преобладанием доли больных, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями органов дыхания. Ухудшение газообмена вследствие изменения легочных объемов и ухудшение диффузионной способности, частое дыхание не могут обеспечивать эффективную альвеолярную вентиляцию, при этом создаются условия для длительной персистенции воспаления в легочной ткани (Сильвестров В.П., 2003).

Причинно-значимый возбудитель внебольничной пневмонии выделен у 35,8% обследованных больных, при этом у 21,1% пациентов он обнаружен в виде монокультуры, ассоциации бактерий служили причиной пневмонии у 14,7% лиц пожилого и старческого возраста. Актуальным возбудителем являлся Streptococcus pneumoniae, обнаруженный в 35,1% случаев. Состав этиологически значимых агентов при обычном и затяжном течении внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста различался. У пациентов 1 группы наблюдения ведущую роль в этиологии заболевания играли Streptococcus pneumoniae (32,4% против 9,5% во 2 группе; р>0,05) и энтерококки (28,6% против 13,6% во 2 группе; р>0,05), что отражало общую тенденцию в отношении данных возбудителей и согласуется с результатами похожих исследований (Дроздов КВ., 2000; Gutierrez F., et а!., 2005; Vila-Corcoles A., et al., 2009). В то же время, затяжную пневмонию достоверно чаще вызывали стафилококки, главным образом наиболее вирулентные штаммы: Staphylococcus aureus и Staphylococcus haemolyticus (33,3% против 8,8% в 1 группе наблюдения; р<0,05). По всей видимости, это связано с нарушениями в системе иммунитета, и в первую очередь, макрофагально-эффекторном звене у данных больных. Удельный вес грамотрицательной микрофлоры не отличался при обычном и затяжном течении ВБП (17,1% и 13,6 %, соответственно).

При рентгенологическом исследовании у большинства пациентов отмечалась инфильтрация легочной ткани с поражением правого легкого у 47 (43,1%) больных, левого - у 38 (34,9%), двусторонними изменениями -у 24 (22,0%) пациентов. Как правило, чаще всего воспалительный процесс локализовался в нижних отделах одного или обоих легких. Такая локализация инфильтративных изменений отражает основной патогенетический механизм развития ВБП - аспирацию или ингаляцию патогенных возбудителей в легкие вместе с воздушным потоком через дыхательные пути (Чучалин А.Г. и соавт., 2006). Рентгенологическое обследование пожилых пациентов с вне-больничной пневмонией установило, что сегментарный характер поражения статистически значимо преобладал у пациентов первой группы (60,0% против 17,9%; х2=16,24; р<0,001). При затяжном течении пневмонии чаще наблюдалось полисегментарное поражение легочной ткани (61,5% против 30,0%; х2=Ю,28; р<0,01). Выявленные особенности, по-видимому, связаны с изменениями, происходящими в иммунной системе пациентов. Особенностью рентгенологической картины затяжной внебольничной пневмонии явилось статистически значимое увеличение доли пациентов с очагово-

сливными и деструктивными изменениями в легких (23,1% и 4,3% во 2 группе против 10,3% и 1,4% в 1 группе, соответственно), что свидетельствует о тяжелом течении заболевания у данных лиц. Обращало внимание превалирование доли больных, имеющих застойные изменения в легких на фоне хронической сердечно-сосудистой недостаточности, в группе с затяжным течением пневмонии (28,2% во 2 группе против 7,1% в 1 группе; р<0,01).

При анализе рентгенологических изменений у пожилых пациентов с пневмонией у 46,8% больных были выявлены осложнения заболевания. Наиболее частым осложнением пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста являлся одно- или двусторонний плевральный выпот (35,8% больных), что согласуется с результатами похожих исследований (Ноников В.Е., 2001; Шамуилова М.М., 2002; Torres A., et al., 2003). Инфицирование плеврального выпота с развитием эмпиемы плевры наблюдалось у 1 больного. Абсцедиро-вание зоны пневмонической инфильтрации имело место у 2,8% пациентов, клинически развитие данного осложнения характеризовалось немотивированным ухудшением самочувствия больных пневмонией на фоне антибактериальной терапии. Результаты исследования показали, что плевральная реакция способствует пролонгированию сроков разрешения пневмонической инфильтрации у пациентов старшей возрастной группы (р<0,05).

Не выявлено различий при анализе клинико-рентгенологических проявлений внебольничной пневмонии у пожилых больных в зависимости от ко-морбидного фона, что подтверждается результатами ранее проведенных исследований (Шамуилова М.М., 2002; Torres A., et al., 2003).

Таким образом, клиническими особенностями затяжной внебольничной пневмонии у лиц старших возрастов являются: более выраженная дыхательная недостаточность, нормальная или субфебрильная температурная реакция, увеличение СОЭ без тенденции к снижению в динамике заболевания, отягощенный преморбидный фон, чаще стафилококковая этиология заболевания, рентгенологически преобладание полисегментарных, деструктивных изменений, «застойных» явлений в легких на фоне хронической сердечнососудистой недостаточности, плеврального выпота.

Состояние иммунитета, уровень провоспалительных цитокинов у пациентов пожилого и старческого возраста с внебольничной пневмонией

Результаты исследования системы иммунитета при внебольничной пневмонии у пожилых и старых людей показали, что абсолютное и относительное содержание лимфоцитов было достоверно снижено у больных пневмонией по сравнению с контролем (табл. 1). Изучение субпопуляционного состава Т- лимфоцитов выявило статистически значимое снижение популяции CD3+ лимфоцитов, а также дисбаланс в системе хелперов-индукторов и цитотоксических лимфоцитов в сторону снижения последних у пациентов с ВБП по сравнению с контролем, что вызвало увеличение ИРИ у пожилых больных пневмонией (табл. 1). Установлено, что у пациентов с затяжным те-

чением пневмонии уровень зрелых Т - лимфоцитов был ниже, чем у больных с обычным течением заболевания: 51,5 (47; 58)% во 2 группе и 56 (50; 60)% в 1 группе (р<0,05). Выявленные изменения совпадают с данными похожих исследований (Кудряшева И.А. и соавт., 2008). Содержание активированных лимфоцитов, экспрессирующих ПЬА-БЯ+, у больных с пневмонией было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Известно, что в ходе инфекционного заболевания резко увеличивается доля активированных клеток, которые интегрируют процессы миграции моноцитов в очаг воспаления, их активационную адгезию на эндотелиоцитах, апоптоз антигенных материалов (Санникова Т.Е., 2003).

Таблица 1

Иммунологические показатели у больных пожилого и старческого возраста с ВБП (Ме; Оп), М±а

Показатели 1 группа п=47 2 группа п=26 контроль п=15

Лейкоциты х 10у/л 6,2 (4,9; 9,1) 8,5(5,1; 9,4) 6,9 (5,5; 8,3)

Лимфоциты, % 31 (22; 39)# 25 (17; 40)л 40 (31; 48)

Лимфоциты х 10'7л 1,8 (1,3;2,3)# 2,0 (1,4; 2,4)л 2,6 (2,0; 2,9)

СЭЗ+, % 56 (50; 60)tt 51,5(47; 58)*л 65 (55; 73)

С03+/С04+, % 41 (38;41,5)# 40 (39; 44) 32 (30; 40)

СОЗ+/СП8+, % 21 (19,5; 22,5)# 19,5 (19; 23,5)л 30 (22; 35)

С016+/С056+, % 12(12; 12)# 13(12; 14)л 7 (4; 10)

СШ0+, % 12(10; 14)# 12(12; 14)л 5(4; 8)

С03+/С025+, % 0(0; 1) 0(0; 1) КО; 2)

С[)3+/ШЛ- ГЖ+, % 14(12; 15)# 14(14; 16)л 6 (3; 13)

ИРИ 2,0(1,9; 2,1)# 2,0 (1,7; 2,2)л 1,2 (0,9; 1,4)

О, г/л 13,0(11,0; 16,5)# 12,1 (9,0; 15,5)л 20,6 (18,4; 22,3)

^ М, г/л 1Д2 (0,84; 1,84)# 1,86 (1,32; 2,4)*л 0,6 (0,34; 0,77)

г/л 2,8 (1,9; 4,0)# 3,3 (2,2; 3,7)л 5 (3,3; 5,8)

ЦИК, у.е. 72 (62; 100) 94 (64; 130)* -

Моноциты, % 6,5±3,2 6,1±2,3 5,1 ±2,9

Нейтрофилы, % 60,4±12,5# 61,7±14,7Л 52,4±12,4

Фагоцитоз, % 64 (57; 71)# 64 (50; 76)л 80 (72; 100)

НСТ спонт., % 8(5; 13)# 5,5 (3; 12)л 18 (14; 22)

НСТ, стимул., % 20,5 (12; 37,5)# 26,5 (14; 35)л 38 (33; 51)

slgЛ в БАЛЖ, мг/л 15,4(2,3; 22,9) 12,7 (2,1;24,9) -

Примечание: достоверность различий рассчитана: *- между группами, # - между 1 группой и контролем, л - между 2 группой и контролем (р<0,05).

Следует отметить наличие дисиммуноглобулинемии у обследованных лиц, что выражалось в гиперпродукции иммуноглобулинов класса М на фоне дефицита иммуноглобулинов классов G и А (табл. 1). Известно, что IgM вырабатываются при первичном иммунном ответе, обеспечивая нейтрализацию, опсонизацию, агглютинацию антигенов, разрушение бактерий (Хаитов P.M., 2002; Маянский А.Н., 2005). Можно предположить, что патогенные микроорганизмы являются лишь частью антигенной нагрузки, роль которой зако-

номерно увеличивается с возрастом (Саниикова Т.Е., 2003). Дефицит IgG, как правило, свидетельствует о снижении устойчивости к бактериальным инфекциям (Хаитов P.M., 1999; Маянский А.Н., 2005), а уменьшение сывороточной концентрации IgA может приводить к хронизации воспалительного процесса (Сизякина Л.П., 2005). Установлено, что при медленно разрешающейся пневмонии уровень Ig М был в 1,7 раза выше по сравнению с концентрацией этого иммуноглобулина в группе пациентов с благоприятным исходом заболевания (р<0,05). По данным литературы повышенное содержание IgM, как правило, указывает на затяжной период активности патологического процесса (Сизякина Л.П., 2005).

Оценка состояния местной антиинфекционной защиты (уровень slgA) выявила увеличение выработки slgA (выше 10 мг/л) у 70% больных первой группы, во второй группе - лишь у 50% пациентов (р>0,05).

Нами выявлено статистически значимое повышение уровня ЦИК в группе затяжного течения заболевания, которое составило 94 (64; 130) у. е. против 72 (62; 100) у. е. у пациентов с разрешившейся инфильтрацией. Выявленные изменения связаны, вероятнее всего, с длительной персистенцией антигенов микроорганизмов, гиперпродукцией IgM у больных с затяжной формой ВБП на фоне снижения активности процессов фагоцитоза.

При исследовании факторов неспецифической защиты установлено, что содержание нейтрофилов в крови больных пневмонией пожилого и старческого возраста статистически значимо превышало контрольные значения (табл. 1). Однако количество фагоцитактивных нейтрофилов у пожилых пациентов с ВБП было значительно снижено (р<0,001). При этом доля пациентов с низким числом фагоцитактивных клеток была достоверно выше в случае медленного разрешения пневмонической инфильтрации (31,6% против 10,8%; х2=4,01; р<0,05). По нашему мнению, дефекты в системе фагоцитоза могут способствовать формированию затяжного течения заболевания. Кроме этого, по данным спонтанного и стимулированного НСТ - теста выявлена тенденция к снижению бактерицидной способности нейтрофилов и их метаболического резерва у пожилых больных пневмонией по сравнению с контрольной группой. Относительное содержание CD16+/CD56+ лимфоцитов, являющихся маркерами NK - клеток (эффекторов естественной и антитело-зависимой клеточной цитотоксичности), было достоверно выше у пациентов с пневмонией по сравнению с контролем.

Таким образом, в отличие от пациентов с разрешившейся в обычные сроки пневмонической инфильтрацией, затяжная пневмония протекала на фоне более выраженной депрессии Т - клеточного звена иммунитета, неспецифических факторов защиты, с гиперпродукцией IgM, повышением уровня ЦИК.

Исследование интенсивности процессов свободнорадикального окисления в зависимости от характера течения заболевания позволило установить, что у пациентов с затяжным течением пневмонии при поступлении в ста-

ционар наблюдалось статистически значимое повышение основных параметров хемилюминесценции плазмы по отношению к аналогичным показателям больных с обычным течением заболевания. Так, у пациентов с затяжной пневмонией вспышка была на 48% (р<0,05), спонтанная светимость — на 31% (р>0,05), а светосумма - на 35% (р<0,05) выше, чем в 1 группе (табл. 2). Увеличение интенсивности окислительных процессов при затяжной пневмонии в первые дни заболевания, по-видимому, связано с большей активацией, чем при обычном течении ВБП, компонентов прооксидантной системы. В свою очередь повышенный уровень генерации нейтрофилами активных форм кислорода может приводить к увеличению повреждающего их действия на ткани легкого (Гельцер Б.И. и соавт., 2002).

Таблица 2

Показатели хемилюминесценции плазмы у пожилых больных пневмонией _(Me; Q1S; (Ь) __

показатели 1 группа 2 группа

п=47 п=26

Вспышка 1,у.е. 0,63 (0,44; 1,19) 1,2 (0,63; 2,35)#

Спонтанная светимость 1, у.е. 0,34 (0,20; 0,47) 0,49 (0,3; 1,02)

Светосумма 1, у.е./мин. 2,03 (1,23; 3,0) 3,13 (2,11; 9,33)#

Вспышка 2, у.е. 0,91 (0,59; 4,81) 0,9 (0,67; 1,3) .

Спонтанная светимость 2, у.е. 0,39 (0,29; 1,07)* 0,45 (0,28; 0,69)

Светосумма 2, у.е./мин. 2,11 (1,56; 3,1) 2,32(1,67; 2,9)

Примечание: вспышка I, спонтанная светимость 1, светосумма 1 - вспышка, спонтанная светимость, светосумма при поступлении в стационар; вспышка 2, спонтанная светимость 2, светосумма 2 - вспышка, спонтанная светимость, светосумма спустя 7 дней от момента госпитализации; достоверность различий рассчитана: * - в динамике заболевания, # - между 1и2 группами; р<0,05.

Разрешение пневмонической инфильтрации на фоне проводимой антибактериальной терапии у больных 1 группы наблюдения сопровождалось увеличением показателей XJI плазмы, что свидетельствовало об ограничении поступления токсинов - антиоксидантов в кровь и способствовало сдвигу в динамической системе про- и антиоксидантов в сторону первых (табл. 2). Также интенсификации окислительных процессов при положительной динамике пневмонии способствовал выброс провоспалительных медиаторов (ци-токинов), прооксидантный эффект которых является общепризнанным (Гельцер Б.И. и соавт., 2002; Krabbe K.S., et al., 2001). Провоспалительные цитокины способны инициировать усиленную экспрессию молекул адгезии на поверхности эпителиальных и эндотелиальных клеток бронхолегочного аппарата, что выражается в активации нейтрофилов и моноцитов, повышении их адгезивных свойств, дегрануляции, выделении свободных кислородных радикалов и протеаз (Гельцер Б.И. и соавт., 2002; Маянский А.Н., 2005). Решающее значение в этих процессах играет IL-8, который выполняет функции хемоаттрактанта для нейтрофилов (Маянский А.Н., 2005; Сизякина Л.П.,

2005). Получена прямая корреляционная зависимость между локальной концентрацией данного цитокина в очаге воспаления и показателями интенсивности протекающих свободнорадикальных процессов (вспышки, спонтанной светимости, светосуммы) у больных 1 группы в динамике заболевания (коэффициент корреляции г составил соответственно 0,81; 0,64; 0,65; р<0,05). Во 2 группе в ходе динамического наблюдения отмечалась тенденция к снижению параметров XJI плазмы, что, видимо, связано с меньшей выраженностью развития ограничительных механизмов воспалительного процесса в легких данных больных, а, следовательно, с отсутствием подавления абсорбционного механизма эндогенной интоксикации, ее прогрессированием и увеличением антиоксидантного эффекта токсинов плазмы крови (табл. 2). Следует учитывать, что некоторые штаммы стафилококка снижают бакте-рицидность активных форм кислорода (Семенков В.Ф., 2005). Продолжающееся действие микробных токсинов Staphylococcus aureus, являющегося ведущим этиологическим агентом затяжной пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста, могло стать причиной уменьшения интенсивности процессов СРО у данных больных.

Таким образом, изменение показателей хемилюминесценции плазмы в динамике внебольничной пневмонии может служить дополнительным критерием в прогнозировании затяжного течения заболевания, что требует пересмотра дальнейшей тактики лечения таких пациентов.

В развитии и течении инфекционного процесса в легочной ткани существенную роль играет активация системы цитокинов (Гельцер Б.И. и соавт., 2002; Igonin А.А., et al, 2004). Исследование уровня провоспалительных цитокинов (TNF-a и 1L-8) в периферической крови и лаважной жидкости выявило наличие дисбаланса в системе медиаторов межклеточных взаимодействий с увеличением количества данных цитокинов в БАЛЖ (табл. 3).

Таблица 3

Уровень провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) в крови и БАЛЖ у пожилых пациентов с пневмонией при поступлении в стационар

Показатель 1 группа п=47 2 группа п=26

сыворотка БАЛЖ сыворотка БАЛЖ

TNF-a 16,2 (1,3; 57,4) 41,9 (15,2; 143,3)# 17,3 (3,8; 30,4) 39,9 (4,6; 96,2)

IL-8 3,7 (0,5; 9,8) 188,1 (56,1; 416,6)# 6,5 (1,0;27,0)* 554,3 (308,0; 596,3)*#

Примечание: достоверность различий рассчитана - * между группами, # между сывороткой и БАЛЖ внутри одной группы (р<0,05).

Сопоставление значений данных провоспалительных цитокинов в крови больных пожилого и старческого возраста с пневмонией первой и второй групп выявило 2- кратный подъем уровня 1Ь-8 во второй группе пациентов

(р<0,05) и отсутствие различий в отношении содержания TNF-a в первые 1-2 дня пребывания больных в стационаре. Исследование содержания данных провоспалительных цитокинов в крови обследованных больных в динамике заболевания показало, что при обычном течении заболевания наблюдалась тенденция к снижению уровня TNF-a в крови к 7 суткам пребывания пациентов в клинике (с 16,2 (1,3; 57,4) пг/мл до 10,2 (3,9; 27,4) пг/мл; р>0,05), при затяжной пневмонии его уровень оставался прежним (17,4 (0; 40,6) пг/мл). Содержание IL-8 у больных пожилого и старческого возраста 1 группы в динамике заболевания практически не изменилось, составляя 3,3 (0,5; 7,7) пг/мл. При этом во 2 группе наблюдения отмечался рост данного показателя в 1,3 раза (8,6 (2,0; 29,8 пг/мл против 6,5 (1,0; 27,0) пг/мл; р>0,05).

Локальная концентрация TNF-a в очаге воспаления у пациентов обеих групп существенно не отличалась. При этом уровень IL-8 в БАЛЖ пациентов второй группы превосходил аналогичный у больных первой группы в 2,5 раза (р<0,05). Следует отметить, что соотношение количества TNF-a и IL-8 в БАЛЖ у пожилых пациентов с пневмонией первой группы было равным 4,5, а во второй группе составило 14,0. Дисбаланс в системе провоспалительных цитокинов в БАЛЖ с резким преобладанием IL-8 может способствовать формированию затяжного течения пневмонии за счет усиленного привлечения в очаг воспаления нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов, эози-нофилов, базофилов и усиления их дегрануляции с выделением большого количества биологически активных веществ, супероксидных радикалов, повреждающих ткани и поддерживающих течение воспалительного процесса (Маркелова Е.В., 2000; Симбирцев A.C., 2004).

Сопоставление уровней провоспалительных цитокинов в крови и БАЛЖ показало, что TNF-a в осуществлении регуляции иммунных и воспалительных реакций у пожилых пациентов с пневмонией обладает дистантным действием, в то время как IL-8 практически не попадает в системную циркуляцию и действует локально. Возрастание содержания IL-8 в БАЛЖ на фоне увеличения провоспалительных цитокинов в крови в динамике заболевания позволяет прогнозировать и своевременно выявлять затяжной характер воспаления.

Для объективизации понимания глубины нарушений в системе иммунитета, наряду с изучением количественных параметров, необходимо исследование взаимосвязей между генетически детерминированными формами иммунного реагирования путем математического анализа взаимосвязей, объединяющих отдельные компоненты иммунных реакций в единое целое (Ми-хайленко A.A., 2000). В связи с вышесказанным был проведен корреляционный анализ, с помощью которого между 20 иммунологическими показателями (количество лейкоцитов в крови, процентное содержание нейтрофилов, моноцитов, абсолютное и относительное число лимфоцитов в периферической крови, содержание CD3+; CD3+/CD4+; CD3+/CD8+; CD3+/CD25+; CD3+/CD95+; CD3+/HLA-DR+ субпопуляций лимфоцитов, иммунорегулятор-

ный индекс, ^М, ^А, ЦИК, б^А, активность фагоцитоза, спонтанный и стимулированный НСТ) попарно подсчитан коэффициент ранговой корреляции (г) по Спирмену. Дальнейший анализ исследования выявленной системы связей, то есть полной матрицы парных корреляций изученных признаков, вели с помощью метода корреляционных плеяд, позволяющего выделить не только блок наиболее сильно коррелирующих признаков (Терентьев П.В., Ростова Н.С., 1977), но и наглядно установить причинно-следственные взаимоотношения между ними. Корреляционные плеяды четко выявлялись на уровнях г>0,5 (р<0,05); г>0,7 (р<0,05). У лиц пожилого и старческого возраста контрольной группы взаимосвязанные признаки на уровне г>0,5 группировались в две плеяды. Первая имела сложную структуру и объединяла преимущественно показатели макрофагально-фагоцитарного звена иммунитета. Мощность (в) данной плеяды, определяющаяся числом входящих в нее членов, была равна 8. Относительная мощность (в/к, где к - число анализируемых признаков) составила 0,4. Крепость (Б - среднее арифметическое абсолютных величин внутриплеядных коэффициентов корреляции) составила 0,7. Вторая плеяда продемонстрировала наличие прямых корреляционных связей между основными иммунорегуляторными субпопуляциями Т-лимфоцитов и так же, как и первая, отличалась высокой прочностью связей (0=0,73). Суммарная мощность возникших плеяд составила 11, суммарная относительная мощность - 0,55, суммарная крепость - 0,72. Таким образом, наличие двух мощных корреляционных плеяд у лиц пожилого и старческого возраста группы контроля указывает на существование многосвязанного взаимодействия различных компонентов системы иммунитета, обеспечивающих эффективную защиту от инфицирования патогенными микроорганизмами.

При развитии внебольничной пневмонии в иммунной системе пожилых пациентов происходило изменение корреляционных взаимосвязей её компонентов, структуры корреляционных плеяд. У пациентов с обычным течением ВБП изучаемые показатели сформировали 3 плеяды. Суммарные характеристики образовавшихся в 1 группе плеяд свидетельствовали об образовании достаточно мощных и крепких корреляционных связей и превышали аналогичные показатели контроля. Так, суммарная мощность 01-Й32 составила 17, суммарная относительная мощность - 0,85, суммарная крепость была равна 0,78. Анализ структуры данных плеяд показал, что у пациентов с разрешением пневмонии в обычные сроки происходит активное взаимодействие всех звеньев иммунитета, направленных на элиминацию патогенного возбудителя и выздоровление. Как и у лиц контрольной группы при обычном течении пневмонии наблюдались корреляционные связи между клеточными факторами иммунной системы. При этом отмечалось появление новых взаимосвязей, свидетельствующих о появлении в очаге воспаления активных лимфоцитов, наработке антител, активации местной антиинфекционной защиты. При затяжной пневмонии сформировались 2 корреляционные плеяды. Пер-

вая соответствовала структуре типа «сеть», в которой наблюдались корреляционные связи между основными структурными элементами иммунной системы, неспецифическими факторами защиты и гуморальными факторами. При этом отсутствовали связи с показателями, отражающими местный иммунитет, раннюю и позднюю активацию лимфоцитов, характерные для пациентов 1 группы. Форма второй плеяды также имела тип «сеть» и связала уровень с показателями, характеризующими бактерицидную функцию нейтрофилов прямыми корреляционными связями, с хелперно-индукторным звеном обратными связями. Обращало внимание отсутствие прямых корреляционных связей между клеточно-эффекторными показателями иммунитета, наблюдаемых в контроле и у больных 1 группы. Суммарная мощность (С1-К}2=13) образовавшихся плеяд была ниже аналогичных показателей 1 группы, но выше, чем в контроле. Соответствующие изменения характеризовали и сумму относительных мощностей этих плеяд (0/к=0,65). Суммарная крепость возникших во 2 группе плеяд (Д= 0,72) уступала аналогичным показателям контроля и 1 группы.

Анализ корреляционных плеяд, образовавшихся на уровне сильных связей (г>0,7; р<0,05), показал, что у лиц пожилого и старческого возраста контрольной группы наблюдения имеются достаточно крепкие связи между клеточными, неспецифическими и гуморальными факторами иммунитета. Суммарная мощность образовавшихся в контрольной группе наблюдения корреляционных плеяд составила 8, сумма относительных мощностей 0,4. Суммарная крепость составила 0,82. У пациентов 1 группы факторы иммунной системы образовали три корреляционные плеяды, относящиеся по структуре к типу «цепь». Первая связала прямыми корреляционными связями клеточное звено иммунитета (СШ+, С03+/С04+, СОЗ+/СВ25+ - лимфоциты), обратные корреляции наблюдались между уровнем СБЗ+/С025+ - лимфоцитов и содержанием ЦИК, в^А. Во второй корреляционной плеяде выявлялись обратные взаимосвязи: между уровнем СОЗ+/СВ8+ лимфоцитов, общим содержанием лейкоцитов в периферической крови и ИРИ. Третья плеяда выявила закономерные прямые корреляционные связи между спонтанным и стимулированным НСТ - тестом. Суммарная мощность образовавшихся в 1 группе плеяд (01+02+03) составила 12, суммарная относительная мощность - 0,6, суммарная крепость - 0,8. Аналогичные изменения отмечались во второй группе больных. Наблюдалось формирование трех корреляционных плеяд типа «цепь», отражающих взаимосвязи преимущественно клеточно-эффекторного и гуморального звеньев иммунитета. При этом суммарная мощность и суммарная относительная мощность возникших корреляционных плеяд незначительно уступали аналогичным показателям 1 группы наблюдения, составляя соответственно 11 и 0,55. Суммарная крепость корреляционных плеяд 2 группы составила 0,88. Обращала внимание потеря корреляционных связей между неспецифическими факторами защиты и гуморальным звеном иммунитета в группе затяжного течения пневмонии. Не-

смотря на то, что суммарные характеристики корреляционных плеяд при затянувшейся внебольничной пневмонии превышали аналогичные показателя контроля, их структура отличалась нестабильностью.

Описанные взаимосвязи иммунологических показателей наглядно свидетельствуют о развитии адекватной реакции иммунной системы в ответ на внедрение патогена при обычном течении ВБП у лиц пожилого и старческого возраста по сравнению с контрольной группой. Данные изменения прослеживаются как на уровне средних, так и на уровне сильных связей. В отличие от обычного течения ВБП, затяжная пневмония характеризовалась уменьшением количества и утратой части связей, изменением структуры корреляционных плеяд, что обусловило снижение мобильности всей системы. Функционируя в таких условиях, иммунная система не способна обеспечить адекватную воспалительную реакцию, направленную на элиминацию возбудителя, что, по всей видимости, могло оказать влияние на сроки разрешения пневмонической инфильтрации.

Таким образом, проведенное комплексное клинико-иммунологическое обследование больных внебольничной пневмонией пожилого и старческого возраста позволило дать характеристику клиническим проявлениям заболевания, изучить состояние иммунитета, процессы свободнорадикального окисления, уровень и динамику провоспалительных цитокинов у данных пациентов, в сравнительном аспекте изучить особенности течения затяжной внебольничной пневмонии у лиц старших возрастных групп, раскрыть некоторые иммунопатогенетические факторы воспаления.

ВЫВОДЫ

1. У больных пожилого и старческого возраста в 35,8% случаев наблюдается затяжное течение внебольничной пневмонии. Клиническими особенностями затяжной пневмонии являются: выраженная дыхательная недостаточность, нормальная или слабовыраженная температурная реакция, увеличение СОЭ без тенденции к снижению в динамике заболевания, полисегментарные изменения на рентгенограммах, плевральный выпот, абсцедирование, отягощенный коморбидный фон (ХОБЛ, сахарный диабет 2 типа, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность), стафилококковая этиология воспаления в легких.

2. Факторами риска медленно разрешающейся пневмонии у лиц старших возрастов являются: лимфопения, снижение СБЗ+ популяции лимфоцитов, фагоцитактивных нейтрофилов, гиперпродукция 1§М, повышение уровня ЦИК, что указывает на вовлечение в патологический процесс клеточного, гуморального и неспецифического звеньев иммунной системы.

3. Изменение интенсивности свободнорадикальных процессов в динамике внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста (увеличение при обычном течении и снижение при затяжном процессе) может служить дополнительным ориентиром в дифференциации характера течения заболевания.

4. Нарушение характера взаимосвязей иммунологических показателей: уменьшение количества и утрата части связей, изменение структуры корреляционных плеяд при затяжном течении ВБП у лиц пожилого и старческого возраста свидетельствует о формировании иммунного дисбаланса, что приводит к нарушению адекватной реакции на внедрение патогенного возбудителя и пролонгированию легочного воспаления.

5. Дисбаланс провоспалительных цитокинов (ТОТ-а и 1Ь-8), характеризующийся преобладанием уровня 1Ь-8 над уровнем ТЫР-а в БАЛЖ при увеличении провоспалительных цитокинов в крови, позволяет прогнозировать затяжной характер течения пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам пожилого и старческого возраста, предъявляющим жалобы бронхолегочного характера, несмотря на отсутствие воспалительных изменений в периферической крови, необходимо проведение рентгенологического обследования для исключения внебольничной пневмонии.

2. В целях прогнозирования течения внебольничной пневмонии, оценки эффективности проводимой терапии у больных старше 60 лет следует проводить иммунологическое обследование с определением содержания основных субпопуляций лимфоцитов, иммуноглобулинов, неспецифических факторов, уровня провоспалительных цитокинов в крови и БАЛЖ, а также определять интенсивность свободнорадикального окисления с помощью реакции хемилюминесценции плазмы в динамике заболевания.

3. При выявлении клинико-лабораторных признаков вторичной иммунной недостаточности у лиц пожилого и старческого возраста с внебольничной пневмонией необходима консультация иммунолога для решения вопроса о назначении иммуномодулирующих препаратов.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Панева, М.А. Клинико-иммунологические особенности внебольничной пневмонии у больных пожилого возраста / М.А. Панева, В.И. Совалкин, Т.Ф. Соколова // Омский научный вестник. - 2006. - №3 (37). - С. 82-84.

2. Панева, М.А. Особенности течения внебольничной пневмонии у больных пожилого возраста / М.А. Панева, В.И. Совалкин, Т.Ф. Соколова // XIV Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - М., 2007. -С. 773-774.

3. Панева, М.А. О связи течения внебольничной пневмонии у больных пожилого возраста с содержанием провоспалительных цитокинов в крови и лаважной жидкости / М.А. Панева, В.И. Совалкин, Т.Ф. Соколова // Омский научный вестник. - 2007. - №3 (61). - С. 311-313.

4. Панева, М.А. Клинико-рентгенологическая характеристика внебольничной пневмонии у больных пожилого возраста / М.А. Панева, A.B. Астафьев, Е.А. Стырт // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике: материалы II межрегиональной конф., 15-16 мая 2008 г. - Иркутск, 2008. - С. 70-71.

5. Панева, М.А. Уровень TNF-a и IL-8 у больных внебольничной пневмонией пожилого возраста / М.А. Панева, В.И. Совалкин, Т.Ф. Соколова // Российский иммунологический журнал: материалы объединенного иммунологического форума: тез. докл. - 2008. - Т. 2 (11), №2-3. - С. 257.

6. Панева, М.А. Содержание IL-8 в крови и лаважной жидкости у пожилых пациентов с внебольничной пневмонией / М.А. Панева, Т.Ф. Соколова // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23, №3, вып. 1. - С. 105106.

7. Панева, М.А. Состояние иммунитета, уровень провоспалительных цитокинов и их клиническое значение у пожилых больных с внебольничной пневмонией / М.А. Панева, В.И. Совалкин, Т.Ф. Соколова // Вестник Санкт-Петербургской гос. мед. академии им. И.И. Мечникова. - 2008. -№3/1 (28).-С. 109-114.

8. Панева, М.А. Состояние иммунитета у лиц старческого возраста / М.А. Панева, Т.Ф. Соколова, В.Г. Филатова, Т.Н. Сулимова // Российский аллергологический журнал: сборник трудов X международного конгресса: тез. докл. -2009. - №3, вып. 1. - С. 158-159.

9. Панева, М.А. Нарушение взаимосвязей показателей системы иммунитета при пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста / М.А. Панева, Т.Ф. Соколова, В.И. Совалкин // Вестник Уральской медицинской академической науки. -2009.-№2/1. - С. 130-131.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БАЛЖ - бронхоальвеолярная лаважная жидкость

ВБП - внебольничная пневмония

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА - иммуноферментный анализ

КОЕ - колониеобразующие единицы

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

нет - тест восстановления нитросинего тетразолия,

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРО - свободнорадикальное окисление

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

хл - хемилюминесценция

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

CD - cell differentiation antigens - антигены кластеров диффе-

ренцировки клеток

HLA-DR - общий маркер моноцитов, В-лимфоцитов и активирован-

ных Т-лимфоцитов

IL - интерлейкин

Ig - иммуноглобулин

NK- клетки - натуральные киллеры

slgA - секреторный иммуноглобулин А

TNF-a - фактор некроза опухолей альфа

На правах рукописи

ПАНЕВА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2009

Подписано в печать 12.11.2009 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98

Актуальность проблемы

Во всем мире, особенно в развитых странах, увеличивается абсолютное количество и пропорция людей пожилого (старше 60 лет) и старческого (старше 75 лет) возраста. Так, в 1950 г. пропорция пожилых людей составляла 8%, в 2000 г. она составила 10%, а к 2050 г., по прогнозам, достигнет 25% [12, 107].

В России в настоящее время доля лиц старших возрастов составляет около 21%. По прогнозам демографов и социологов постарение населения будет продолжаться, и к 2025 г. число лиц в возрасте 60 лет и старше увеличится в 5 раз, а 80 лет и старше в 7 раз по сравнению с 1950 г. [12]

Старение - мультифакторный процесс, в основе которого лежат возрастные изменения иммунного статуса, проявляющиеся двумя основными типами: возрастными иммунодефицитными состояниями и аутоиммунными заболеваниями [35, 68]. С подобными особенностями иммунитета у пожилых больных связан повышенный риск развития инфекционных заболеваний.

Среди инфекций респираторного тракта у лиц пожилого возраста серьезную проблему представляет внебольничная пневмония (ВБП). Это связано с тем, что пневмонии у данной категории больных широко распространены, отличаются тяжелым течением, трудностями в диагностике и высокой летальностью [34, 70, 107, 130].

Распространенность пневмонии среди взрослого населения России составляет 5-8 случаев на 1000 человек в год [66, 67]. В возрастной группе старше 60 лет этот показатель возрастает до 20- 40 случаев на 1000 населения в год, а среди пожилых, находящихся в домах инвалидов, составляет 68-114 на 1000 человек в год [3, 130].

В последние годы отмечается тенденция к увеличению смертности от пневмонии [52, 53, 67]. Пневмония занимает 1 место среди причин летальности от инфекционных болезней и 6-е место среди всех причин смерти [2, 78, 105]. У пожилых больных в общей структуре смертности она выходит на 4-е место после сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований, травм и отравлений [2, 53, 56, 130]. Смертность среди пожилых пациентов от пневмонии в 10 раз выше, чем в других возрастных группах, и составляет, от 10 до 26-33% и выше [53, 56, 66, 133].

Клиническими особенностями внебольничной пневмонии у пожилых больных являются склонность к затяжному течению заболевания, развитию осложнений [16, 24, 70]. Это обусловлено инволютивными процессами и многочисленными сопутствующими заболеваниями.

Старение организма сопровождается существенными изменениями, происходящими в иммунной системе. При этом иммунологические изменения у пожилых затрагивают все основные звенья иммунной цепи (клеточный и гуморальный иммунитет, иммунитет слизистых, систему комплемента, неспецифические факторы защиты, систему медиаторов межклеточных взаимодействий - цитокинов и др.) [46, 47, 48]. Известно, что клинические проявления возрастного иммунодефицита связаны прежде всего с возрастной инволюцией тимуса, количественными и функциональными нарушениями в субпопуляциях Т- лимфоцитов, при отсутствии существенных изменений числа В- лимфоцитов, фагоцитарного звена, повышением продукции провоспалительных цитокинов [47, 71].

В иммунном статусе больных пневмонией также отмечаются признаки вторичной иммунной недостаточности. Пневмония сопровождается закономерными изменениями цитокинового статуса [57, 67]. Цитокины запускают последовательную цепь реакций, характерных для пневмонии, что выражается в нарушении микроциркуляции, возникновении тканевой гипоксии, альвеолярного и интерстициального отека, повреждении метаболической функции легких [66]. Динамика изменений цитокинов имеет несомненное прогностическое значение, что важно для оценки степени тяжести, прогноза течения и исхода пневмонии [9, 66].

Воздействие инфекционного, токсического фактора, гипоксии создает условия для усиления свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран, активации эндогенных фосфолипаз, ингибирования антиоксидантных ферментов защиты. Это ведет к накоплению в тканях токсических продуктов: перекисей, гидроперекисей, жирных кислот, лизоформ фосфолипидов, повреждающих структуру и функцию мембран клеток [44, 54]. Изучение процессов СРО у пациентов с пневмонией имеет важное прогностическое значение [54].

Рассматриваемая проблема привлекала внимание многих исследователей. Накоплены работы по изучению эпидемиологии, клиники, разработке результатов лечения ВБП у пожилых больных, однако эти проблемы не всегда до конца решаемы. Недостаточно изучен характер течения заболевания в зависимости от коморбидного фона, состояния иммунной системы, уровня провоспалительных цитокинов. Не изучено состояние процессов свободнорадикального окисления у пожилых больных с внебольничной пневмонией.

В связи с этим, нами поставлена следующая цель исследования: на основании изучения клинико-рентгенологических и иммунологических особенностей внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста выявить факторы прогнозирования её течения.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления и характер течения ВБП у больных пожилого и старческого возраста.

2. Изучить состояние иммунитета, показателей свободнорадикального окисления при обычном и затяжном течении ВБП у пациентов пожилого и старческого возраста.

3. Оценить характер корреляционных связей между показателями иммунной системы при обычном и затяжном течении ВБП у лиц пожилого и старческого возраста.

4. Изучить содержание провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) в крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости пациентов пожилого и старческого возраста при обычном и затяжном течении ВБП в динамике заболевания.

5. Определить прогностические факторы, способствующие затяжному течению ВБП у лиц пожилого и старческого возраста.

Научная новизна

В проведенном исследовании установлено, что затяжная ВБП у лиц пожилого и старческого возраста протекает с явлениями иммунного дисбаланса, характеризующегося выраженной депрессией Т-клеточного звена иммунитета, неспецифических факторов защиты, дисиммуноглобулинемией с гиперпродукцией иммуноглобулинов класса М, повышением циркулирующих иммунных комплексов, снижением показателей свободнорадикального окисления в процессе заболевания и свидетельствующего о неспособности иммунной системы развивать адекватный иммунный ответ в отношении патогенных микроорганизмов. Впервые проведено исследование уровня, провоспалительных цитокинов в крови и БАЛЖ у больных пожилого и старческого возраста с внебольничной пневмонией и установлена их прогностическая роль в оценке течения и исходов заболевания. Выявлено, что чрезмерное преобладание уровней IL-8 в БАЛЖ на фоне увеличения концентрации провоспалительных цитокинов в крови в динамике заболевания позволяют прогнозировать затяжной характер течения пневмонии у данных больных.

В проведенном исследовании дана характеристика состоянию иммунной системы, уровню провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) у больных с обычным и затяжным течением ВБП в зависимости от объема поражения легочной ткани. Показано, что наиболее выраженные изменения иммунитета отмечаются при затяжной полисегментарной пневмонии.

Научно-практическая значимость

Выявленные изменения, отражающие клинические проявления заболевания, состояние иммунной системы, интенсивность свободнорадикального окисления, уровень и динамику провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) позволяют прогнозировать затяжное течение внебольничной пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста. При оценке характера течения воспалительного процесса в легких целесообразным является сопоставление содержания провоспалительных цитокинов в крови и БАЛЖ. Предложенные прогностические критерии, внедренные в клиническую практику, дают возможность своевременно выявлять затяжные формы заболевания, что способствует оптимизации лечения ВБП у больных пожилого и старческого возраста.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностью клинического течения внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста является развитие затяжных форм заболевания у 35,8% больных. Клинически затяжная пневмония у лиц старших возрастных групп характеризуется выраженной дыхательной недостаточностью, нормальной или субфебрильной температурной реакцией, значительным увеличением СОЭ без тенденции к снижению в динамике заболевания, часто имеет стафилококковую этиологию, протекает на фоне отягощенного преморбидного фона, рентгенологически преобладают полисегментарные, деструктивные изменения, плевральная реакция.

2. Иммунологическими маркерами затяжного течения внебольничной пневмонии являются: снижение содержания CD3+ лимфоцитов, фагоцитактивных нейтрофилов, гипериммуноглобулинемия за счет IgM, повышение уровня ЦИК, снижение показателей свободнорадикального окисления в процессе заболевания, нарушение характера корреляционных и взаимосвязей системы иммунитета. Высокий уровень IL-8 в БАЛЖ на фоне увеличения концентрации провоспалительных цитокинов в крови в динамике заболевания позволяют прогнозировать затяжной характер течения пневмонии у больных пожилого и старческого возраста.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, в т.ч. 2 в медицинских журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.

Апробация результатов работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на ежегодной Областной пульмонологической конференции (Омск, 2007 г.), общетерапевтических конференциях в Омской областной клинической больнице (2006-2008 гг.), а также на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Омск, 2007 г.), II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008 г.), объединенном иммунологическом форуме (Санкт- Петербург, 2008 г.), научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири- 2008» (Томск, 2008 г.), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт- Петербург, 2008 г.), X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии диагностики и лечения в здравоохранении» (Омск, 2009 г.).

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практическую работу пульмонологического отделения Омской областной клинической больницы, а также используются в учебном процессе при преподавании внутренних болезней у студентов 4, 5 и 6 курсов медико-профилактического и лечебного факультетов на кафедрах госпитальной терапии и факультетской терапии Омской государственной медицинской академии. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 71 отечественных и 81 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. У больных пожилого и старческого возраста в 35,8% случаев наблюдается затяжное течение внебольничной пневмонии. Клиническими особенностями затяжной пневмонии являются: выраженная дыхательная недостаточность, нормальная или слабовыраженная температурная реакция, увеличение СОЭ без тенденции к снижению в динамике заболевания, полисегментарные изменения на рентгенограммах, плевральный выпот, абсцедирование, отягощенный коморбидный фон (ХОБЛ, сахарный диабет 2 типа, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность), стафилококковая этиология воспаления в легких.

2. Факторами риска медленно разрешающейся пневмонии у лиц старших возрастов являются: лимфопения, снижение CD3+ популяции лимфоцитов, фагоцитактивных нейтрофилов, гиперпродукция IgM, повышение уровня ЦИК, что указывает на вовлечение в патологический процесс клеточного, гуморального и неспецифического звеньев иммунной системы.

3. Изменение интенсивности свободнорадикальных процессов в динамике внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста (увеличение при обычном течении и снижение при затяжном процессе) может служить дополнительным ориентиром в дифференциации характера течения заболевания.

4. Нарушение характера взаимосвязей иммунологических показателей: уменьшение количества и утрата части связей, изменение структуры корреляционных плеяд при затяжном течении ВБП у лиц пожилого и старческого возраста свидетельствует о формировании иммунного дисбаланса, что приводит к нарушению адекватной реакции на внедрение патогенного возбудителя и пролонгированию легочного воспаления.

5. Дисбаланс провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8), характеризующийся преобладанием уровня IL-8 над уровнем TNF-a в БАЛЖ при увеличении провоспалительных цитокинов в крови, позволяет прогнозировать затяжной характер течения пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам пожилого и старческого возраста, предъявляющим жалобы бронхолегочного характера, несмотря на отсутствие воспалительных изменений в периферической крови, необходимо проведение рентгенологического обследования для исключения внебольничной пневмонии.

2. В целях прогнозирования течения внебольничной пневмонии, оценки эффективности проводимой терапии у больных старше 60 лет следует проводить иммунологическое обследование с определением содержания основных субпопуляций лимфоцитов, иммуноглобулинов, неспецифических факторов, уровня провоспалительных цитокинов в крови и БАЛЖ, а также определять интенсивность свободнорадикального окисления с помощью реакции хемилюминесценции плазмы в динамике заболевания.

3. При выявлении клинико-лабораторных признаков вторичной иммунной недостаточности у лиц пожилого и старческого возраста с внебольничной пневмонией необходима консультация иммунолога для решения вопроса о назначении иммуномодулирующих препаратов.