Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-гормональные взаимоотношения у женщинсо стертыми формами гиперандрогении

го

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ

На правах рукопису

ЗВАРИЧ ЛЮДМИЛА ІВАНІВНА

КЛІНІКО-ГОРМОНАЛЬНІ ВЗАЄМОВІДНОШЕННЯ У ЖІНОК ЗІ СТЕРТИМИ ФОРМАМИ ГІПЕРАНДРОГЕНІЇ

14.01.01—Акушерство і гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Дисертація є рукописом . ’

Робота виконана в Запорізькому державному інституті удосконалення лікарів

Наукові керівники:

доктор медичних наук, професор

Коренева Галина Петрівна, доктор біологічних наук, професор Шикаева Фяузія Василівна.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Голота Владислав Якович, доктор біологічних наук, професор Травинко Тетяна Давидівиа.

Провідна установа: •

Київський інститут удосконалення лікарів МОЗ України. Захист дисертації відбудеться « 40 » и 1996 р. о

годині на засіданні Спеціалізованої вченої Ради (Д50.14.01) по захисту дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук по спеціальностям «Педіатрія», «Акушерство і гінекологія» при Інституті педіатрії, акушерства і гінекології Академії медичних наук України (252050, м. Київ-50, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України. Автореферат розісланий « 2А » У __1996 р.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої Ради

кандидат медичних наук В- Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність проблеми. Гіперандрогеиія (ГА), підвищений рівень андрогенів в жіночому організмі, являє серйозну- проблему. Останнім часом їй відводиться значна роль в розвитку онкологічних захворювань.. При цьому відмічається тенденція до зростанн в популяції стертих форм гіперандрогенії, які в подальшому приводять до виразних клінічних та органічних змін.

Численні дослідження, присвячені різним аспектам, пов'язаним з проблемою ГА висвітчені в працях А.С. Гаспарова, 1985; А.Т. Раїсової, 1990; В.Б. Ткаченко, 1992; Н.І. Лаврпої, 1993; D.A.

Hhrman el аі., 1990; C.W. Bardin et al.,199l.

Основною проблемою гіперандрогенії с питання пато; знезу, який визначає суть патологічного процесу.

Дані про нервово- ендокринну регуляцію репродуктивної функції поповнилися новими відомостями про ролі, у цьому процесі біогенних амінів (дофаміну, серотоніну) та ендорфшів, рілізінг гормонів, а також внутрішньотканиіших факторів росту (Б.П.Смєтнік і сиівавт., 1989; ІІ.І.Лавропа, 1993; В.В.Потін і співавт., 1993; Ф.В.Шикаєва, 1993; S.L.Berga et' al„ 1989; lI.G.Burger, 1995; A.R.Genazzani, 1995; G.Palumbo, 1995; S.S.С. Yen, 1995). Вивчення впливу центральних механізмів регуляції на продукцію андрогенів на периферії, а також знутрішньотканиншіх факторів росту, роль андрогенів у різних клінічних лрояиах в основному розгадалось при іиіразиих формах гіперандрогенії. Мало впйчєшїмїі 'залишалися стерті її клінічні прояви. ,

Разом з тим ні форми тривалий час зостаються без умги як пацієнтки, так і лікаря, що погіршує перебіг захворювання.

МЕТА РОБОТИ. Мстою цієї роботи є діагностика стертих форм ГА і вивчення їх ролі в порушенні менструальної і репродукційної функції у жінок. З’ясування особливостей патогенезу різних

форм стертої ГЛ.

ДоСяїнення поставленої мети передбачалося через вирішення таких заданы

!'. Встановити частоту ГА при проведенні профілактичних оглядів серед жінок репродуктивного віку, а також серед пацієнток з різною ендокринною патологією. Встановити частоту стертих форм ГЛ серед вагітних З невиношуванням вагітності та роліль при вчасних га передчасних пологах.

2. На підставі комплексного одномоментного визначення у крові гормонів гіпофізу, яєчників і надннрників ( пролактину / ГІРЛ /, фо-лікулостнмулюючого гормону /ФСГ /, люгеінізуючоїо гормону /ЛГ/, тестостерон» /II, кортизолу ІК/). а також вивчення екскреції з сечею 17-кетостероідів /17-КС/ та дегідроепіандростеропу /ДГА/ виявити патогенетичпі особливості при стертих формах ГЛ.

3. З метою вивчення особивостен патогенезу та встановлення

г реважного джерела продукції андрогенів, вивчити характер змін добового ритму ПРЛ, Т, К, а також відповідну їх реакцію на гормо- ^ кальні проби. .

4. На підставі одержаних даних розробити алгоритм обстеження

пацієнток і клінікою стертої ГА для призначення патогенетично обгрунтованої тер'аґіії. .

НлУЇСОИА ИОВІПНЛ РОБОТИ Вперше встановлена епідеміологія стертих форм гіперандротені' в реї іонї. Встановлена часГоГа ГА се£ед Пацієнток з ендокринними нор> шеїшями,серед вагітних з невііїґоиїуванням вагітності та роділь при вчасних і передчасних П’о/їйгах.

На підсгіійі кОміїйеКсного вивчення клчіічних особлнвосісн і визначення горКІОйій гііібфізу, яєчників та кори палнирні ків вілновілно з класифікацією- ЙООЗ виділені різні форми стертої ГЛ

- ГЛ пріі гіііерпроЛактинемп,

з

- ГА при нормопролактшісмії з днсфхнкціеіо па інирннків;

- І А при нормопролакшнемії.

Розроблений алгоритм диферешийної данное піки різних форм сісрюі ГА.

ПРАКТЦЧПЕ ЗНАЧЕННЯ РОБОТИ.

1 Всіаношіена частота гіпераидрогеиії в регіоні і серед папкиюк і порушеннями репродуктивної функції дозволила признати необхідною своєчасність її діагностики в профілактики порушень репродуКГННІІОЇ функції.

2. Одержані дані розширюють сучасне уявлення про патогенез ГА, долюлнли виділити її форми.

3. Розроблений та впроваджений в практику алгоритм діагностики жінок зі стертою ГА для своєчасного призначення пато-і оптично обгрунтованої терапії.

Основні положении дисертації, винесені до захисту

1. У патогенезі с тер міх форм ГА лежать первинні порушення иеніральни.ч механізмів регулювання функції яєчників і наднир-никін.

2. Різноманітність форм ГА залежить від різного ступеня включення в паюлої ічниГі процес гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової, гіііоіаламо-гіпофІ5арно-наднирникової системи і системи регулювання продукції пролактнну.

3. На продукцію андрогенів впливає не тільки базальний рівень ПРЛ, але і порушення добового ритму його продукції.

-1. Дисфункція наднирників яри стертій ГА зумовлена порушеннями центральних механізмів регулювання.

5. У пацієнток зі стертою ГА спостерігається переважні поєднана, яєчниково-наднирникова гіперандрогенія.

ВПРОВАДЖЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ У ПРАКТИКУ Реіуи досліджень, які дають підставу для обгрунтування центра .

незу порушень функції яєчників і наднирників у хворих зі стертими формами ГА, використовуються в практичній роботі спеціалізованого центру но реабілітації репродуктивної функції сім'ї м.Запоріжжя, в роботі спеціалізованого центру дітей і підлітків м.Запоріжжя, у практиці гінекологів- ендокринологів жіночих консультацій м. Запоріжжя та в жіночій консультації пологового будинку 1 м. Херсона. Випущено інформаційний листок: " Клініко-гормональна діагностика стертих форм гіперандрогеиії у жінок " Київ, 1996. -

Маїеріали дисертації використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства і гінекології Запорізького державного інституту удосконалення лікарів.

АПРОБАЦІЯ РОЦОТИ. Основні положення роботи повідомлені та обговорені на підсумкових науково-практичних конференціях ( м.Запоріжжя, 1992,1993, К994 p.p.), на конференції молодих вчених (м. Запоріжжя,1993 р.), на IV Міжнародному Конгресі гінекологів- . ендокринологів ^Італія, 1995 p.), на загальному розширеному засіданні кафедр, акушерства та гінекології ЗДІУЛ І ЗДМУ ( м.Запоріжжя, 1996 p.).

ПУБЛІКАЦІЇ. По темі дисертації опубліковано 10 робіт, винахід “Метод профілактіки порушень релродуктівної функції у жінок” Посвідчення N1448 від 22.03.93 р.

ОБ'ЄМ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертація викладена на 1 листах машинописного тексту і складається з вступу, 6 глав власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури який містить 84 вітчизняних і 132 іноземних джерел. Робота ілюстрована 24 таблицями, 9 малюнками і 1 додатком. .

Декларація конкретного особистого внеску днеертаата у розробку наукових результатів. Проведені профілактичні огляди 3000

жінок рспродукінпного піку, обстеження 1000 жінок з порушеннями менструальної чи репродуктивної функції за даними консультації "Шлюб та сім’я", клінічне обстеження 1000 ватних та 1000 роділь після епос асних та передчасних пологів серед яких встановлена частота стерпи прояв гіпсрандроіенії. Поглиблено обстежено 96 гіапіснток ті сгерюю ГЛ, котрим самостійно проведене УЗД внутрішніх сіагевнх сріанів, табір кроні для радіоімуио.іогічної о дослідження, введення гормональних препаратів. Проведено акали всіх отриманих результатів та їх статистична обробка Смільно з науковими керівниками розроблений алгоритм діагносінкн паніпіток ті стертою І'Л.

1 Л! І С Т РОБОТ її МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 3 метою

-з'ясування епідеміології гіперандрогенії у регіоні мами проявлене обстеження 3000 жінок репродуктивного віку, які не були зв'язані т впливом шкідливій факторів, 1000 жінок, які звернулися по консультації "Шлюб і сім'я" з порушеннями менструальної чи репродуктивної функніі. 1000 вагітних, які знаходилися у відділенні непиношу-яання ваіітпості і 1000 роділь при вчасних і передчасних пологах. Для вивчення клініко- гормональних тпсмові/шоїнеч:, при стертих формах ГЛ провезене поглиблене обстеження 96 жінок з клінічно неяскравими проявами гіперандрогенії.

Діагноз встановлювався на підставі ретельного вивчення скарг, анамнел. даних обЧктітііоіо дослідженії:! Критерієм визначення сісріої форми ГЛ були наявність незначного росіу волосся На обличчі, навколо ареол молочних залоз та по білій лінії черепа. Гісутие число по шкалі Феррімана- Голлвея при цьому не перебільшувало 12 балів. Жінки і помірним та виразним гірсутизмом, ожирінням III ступ. в обстеженим не включалися.

При г інекодог ічному обстеженні враховувався характер розпит-

витку зовнішніх статевих органів, тип йіфаженості пойолосіння, розвиток малих статевих Губ, ро-ьиток клітора, стан піхви, шкйки матки, матки та яєчників.

Спеціальні методи дослідження вкліочалії проведения Rrp-афічного дослідження турецького сідла. Де>мм пацієнткам виконувалася комп'ютерна томографія гіпофіза. Проводилася гістеросальпінгографія. Форма і розміри яєчників вивчалися за допомогою ультразвукового дослідження. За показаннями та для внк-лючеііня зндометріозу окремим хворим проводилася лапар^скопія.

Ендокринологічне дослідження включало визначення у крові IIPJI, лютеінизуючого гормону (ЛГ), фолікулостімулгоючого гормону (ФСГ), кортизолу (1C) та тестостерону (Т), а також вивчення екскреції загальних 17-КС і ДЕЛ в добовій сечі методом Келлоу. Визначення гормонів проводилось радіоімуиологічіііш методом. У роботі використовувались набори реактивів іноземних фірм CTS ( Франція-Италія ), а також набори фірми " Белоріс" Мінськ. Для вимірювання радіоактивності використовувався лічильник (Rack Gamma фірми LKB Швеція ). Вимірювання 17-КС і ДЕА проводилося на спектрофотометрі СФ-46.

' Кров для дослідження брали із ліктьової вени у 8-00 та 2*1-00 па 6-іі день менструального циклу і о 8-00 та о 8-30 на 8- іі день циклу після гормональних проб з 1 мг дексаметазоиу і 0,5 МО Л1СТГ. Пригнічення рівня кортизолу на 50% і більше та підвищення його рівня після АКТГ до вихідного рі!вня розцінювалася як позитивна реакція.

Контрольні дані держані прн обстеженні 10 здорових жінок репродуктивного віку з регулярним овуляторннм менструальним циклом та непорушеною репродуктивною функцією.

Одержані результати оброблені загальноприйнятим методом варіаційної статистики на комп'ютері IBM PC 386DX - з використай-

ням у програмі метод> різнинь (БВ. Монцевичюте - Брініте 1964г ). РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ І ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Внаслідок проредених клінічних досліджень встановлено,то при проведенні профілактичних оглядів серед 3000 жінок репродуктивного віку (18-35 років) у 582 жінок (19,4%) виявлені стерті клінічні прояви ГА. Лише у 18 пацієнток (0,6%) мали місце більш виразні андрогенні прояви. Серед обстежених у 394 (67,8%) виявлені порушення менструального никлу в різці періоди жнттч і в 331 (57%) відмічайся розлад функції репродуктивної системи.

З 1000 пацієнток, які звернулися до консультації " Шлюб функції.та сім'я", у 370 жінок виявлені різні ендокринні порушення серед них у 200 (54%) пацієнток виявлені стерті клінічні прояви гіперандрогенії. Порушенням менструальної функції страждали 150 жінок (75%), а порушення репродуктивної функції мали місце у 157 пацієнток ( 78,50% ), причому первинна неплідність була у 102 (65,16%) жінок, а вторинна у 55 (34,85%) жінок.

Внаслідок обстеження 1000 вагітних встановлено, ідо з них у 30,9% виявлені клінічні прояви гіперандрогенії у вигляді неяскравнх клінічних форм.

Серед роділь з, передчасними пологами стерті клінічні ознаки ГА діагностовані у 44,9% випадків, в той час як • у роділь при своєчасних пологах клініка ГА відмічалась тільки у 15%. Проведені дослідження дозволяють не тільки встановити епідеміологію гіперандрогенії у регіоні, але й признати необхідною своєчасність 0

% 1

діагностики та профілактики порушень репродуктивної функції.

Для вивчення клініко-гормональних взаємовідношень взяті 96 жінок зі стертими клінічними проявами ГА. Вік обстежених був від 18 до 35 років. Найбільш частою скаргою хворих була скарга на порушення менструальної функції - 87 жінок (90,62%), які проявлялися Не тільки в порушеї'іі циклічності менструацій, але і в кількості

а

кості нірачспої кропі. Скарги на косметичний дефект у вигляді зайвого вспшссх га акне були у 85 пацієнток (88,54%).З 76 жінок, які перебували в шлюбі, неплідність Сула у 61 пацієнтки (80,27%). Частіше у пацієнток чі стертою ГА відмічалася первинна неплідність (45-73,77%). У 16 (26,23%) жінок із вторинною неплідністю у 7 випадках вона настала після самовільних викиднів. У 8 пацієнток відмічалося в анамнезі звичне невиношування вагітності. Спадковий характер основних клінічних проявів і іперандроїснії був відмічений у 49 наністіток (51,04%).

Середній вік менархе становив 13,03 і 0,4 років У 28 (26,88%) папісток обстеженої груші ч почаїком статевого житія відмічались зміни в характері менструальною циклу. У 14 пацієнток вняилено поілиблення порушень (від регулярного циклу до амснореі) і в 14 жінок мали місце або встановлення менструального циклу, або порушення були менш виразними.

За об'єктивним дослідженням 96 пацієнток встановлено, що всі жінки були лравильнрї будови тіла. Зайва вага тіла відмічена у 19 хворих (19,79%). При огляді та пальпації молочних чалоз у 32 ( 43,36% ) жінок виявлена патологія їх розвитку, у вигляді гіпоплазії (14 жінок (14,58%)) та гіперплазії (18 пацієнток (18,75%)). У 19 жінок (19,79%) зі стертою формою ГА встановлена галакторся.

При гінекологічному обстеженні у всіх пацієнток відмічено правилі син статевий розвиток, незначне збільшення клітора виявлене у 30 жінок (31,25%). Зменшення розмірів матки встановлено у 31 (32,29%) жінки, незначне збільшення матки виявлене у 3 хворих (3,13%), у решти- 62 пацієнтки (64,58%), розміри матки були нормальними. У 50 жінок (52,03%) встановлена патологія яєчників. Враховувалися не тільки розміри яєчників, але і їх форма. Так сигароподібні, витягнутої форми яєчники були відмічені у 17 пацієнток (17,71 %). Ультразвукове дослідження дозволило підтвердити у 18

пацієнток наявність збільшених ясчнітків по типу полікістозних, у

11 випадках (11,46%) відмічене їх однобічне збільшення. У більшості обстежених жінок -41 (42,71%) яєчники були нормальними.

Гістеросальпінгографія дозволила виключити трубний фактор неплідності. . .

У 29 випадках (30,21%) на ренгенограмі турецького сілла встановлені не різкі зміни у вигляді слабкого розширення його розмірів. У двох випадках додатково проведена комп'ютерна томографія головного мозку.

Вивчення взаємовідношень гормонів у обстежених жінок проводилося з урахуванню л характеру менструльної функції. Виділені: пацієнтки з регулярним менструальним циклом (до 30 днів), пацієнтки з продовженим менструальним циклом ( 31- 41 деігь), пацієнтки з олігоменореію (42 дня до 6 місяців), чацієнткй з аменореєю ( 6 місяців і більше ).

Йа підставі аналізу енлокриііологічних ,-зтіх і врахуванням класифікації ВООЗ були виділені такі группи жінок. 1-а група -пацієнтки зі стертою ГА при гіперпролактинемії; 2-а група -пацієнтки зі стертою ГА при Нормопролактннемії з дисфункцією наднирників; 3-я гру-’а- пацієнток зі стертою ГА при нормопролак-тинемп. Подальший аналіз клініко- гормональних взаємовідношень будемо подавати за цими патогенетичними формами.

В труппу пацієнток з гіперпролактинемією (ГПРЛ) увійшли 35 (4,46%) жінок зі стертими р клінічними проявами ГА, у яких був підвищений вміст пролактину у крові. Середній вік менархе склав 24,3+3,8 рока. Порушення менструального циклу було наявним у 24 пацієнток (68,57%). У всіх жінок, які перебували у Шлюбі (■ 21 хвора ), встановлено порушення репродуктивної функції. Слабовиразний гірсутизм був у 29 пацієнток ( 71,44% ) і акне вульгаріс- у 6 жінок

(28,56%). Ожирілість І-ІІ ступеня відмічена у 7 жінок. Для пацієнток з гіиерпролактішемією у клінічному відношенні були характерні скарги на часті головні болі, нестійкість артеріального піску, наявність самовільних пмкилнів в анамнезі у регулярно менструюючих жінок 3 об'єктивних даних мали значення зменшення розмірів магкн і незначне збільшення розмірів яєчників.

В ендокринологічному плані для хворих цієї групи тнпічне підвищення рівня пролактину ( 882,44 1 81.27 мкМО/мл: р<0.001) проти 267,30+24,00 мкМО/мл. при низькому рівні ФСГ (6.16.‘.0,54 мМО/мл; р<0,02) і нормальному значенні ЛГ (табл). Найбільш високі показники пролактину мали жінки з аменореею (2116,43 16.95 мкМО/мл; р<0,001).При ньому відмічались також грубі порушення його добового ритму. Рівень гонадотропних гормонів змінювався в залежності від характеру менструального циклу. При регулярному циклі були наявними низькі показники як ЛГ (р<0,001). так і ФСГ (р<0,02), в той час при продовженому циклі залишався зниженим тільки рівень Ї>СГ (р<0,02) при нормальних значеннях ЛГ. У пацієнток з олію- і аменореєю показники ЛГ і ФСГ не відрізнялися від контрольних значень (р>0 1; р>0,2).

Вміст тестостерону у крові у пацієнток з гіперпролактинемісю був підвищеним ( 1,25+0,11 нг/мл; р<0,001 ) проти 0.44 :0,04 ш мл. При гьому не встановлено кореляції між його рівнем і характером менструального циклу. В той час як зворотній зв'язок іеетостерон-ЛГ порушується при прогресуванні розладів менструального циклу. Підвищенню рівня Т, відсутність його добових коливань, синхронних з коливаннями кортизолу можуть свідчити про переважно яєчникове вироблення тестостерону у хворих ЦІЄЇ групи. Я< 'ПІНКОВИЙ генез гіпертєстостеронемії у пацієнток з і шерпролакгинемк ю підтверджується також на підставі відсутності змін рівня тестостерону на пробу з дєксамегазоном і АКТГ.

Функція кори иадннрннків характеризувалася підвиїце.іщю ііро-дукцісю коргнзолу (810,43143,26 нмоль/л; р<0,001) проти 386,00і17,50 нмоль/мл, а також підвищеною екскрецією 17- КС із сечею (і4,12і0,75 мг/сут; р<0,05). При цьому бул.а виразна реакція кори .надцирників на пригнічення дексаметазрном. Після введення фі з і.о лотіЧMO! ДОЗИ АКІГ рівень кортизолу перевищив ЙОГО ВИХІДНІ значення. Такі зміни нами розцінені як пперчутливість кори цад-нирників. При цьому ступінь чутливості зростав паралельно .поглибленню порушень менструалійого циклу. Збільшення рівня 17-jKC .і меншою мірою ДЕА при цьому підтверджують дані інших .авторів про ге, що пролактнн може підвищувати чутливість,клітин кори над-нирників до АКТГ, або посилювати андрогенстимулюючу дію АКТГ. У наших дослідженнях не проявлялося зростанням рівня екскреції 17-КС іа підвищенням показників ДЕА у сечі у пацієнток з оліга- й аменореею.

Сіуоінь порушення функції наднирників яри гіперпролактинемії вищий у хворих з клінічно вираженими розладами менструального циклу. Висока відповідна реакція кортизолу на фізіологічну дозу АКТГ у пацієнток з олію- й аменореею може бути зумовлена впливом нролактину на наднирники, який проявляється підвищенням їх чутливості до дії тропного гормону. ,

Групу хворих прі нормопролактинемії з дисфункцією наднирників складі 36 пацієнток, у яких при наявності стертих клінічних прояв гіперандрогенії була підвищена екскреція 17-КС і ДЕА з сечею. Середній вік хворих склав 24,°±3,6 року. Провідною скаргою у цих пацієнток були вказівки на косметичний дефект у вигляді нерізко виразного надлишку волосся у 27 жінок (75%) і acne vulgaris - у 5 хворих (1.1,89). Розлад менструальної функції встановлено у 26 жінок (27,22/о). У 5 випадках (13,89%) відмічалося звичне иепино-шушшпя вагітності ( від 2 до 5 викиднів). У 7 пацієнток (19,44%)

встановлено ожиріння I-IJ ступіля. У ніч груш хворих виявлені такі особливості клінічних проявів: більш часта наявність acne vulgaris у пацієнток з порушеннями менструального циклу, підвищена частота невиношування вагітності у жінок зі збереженим і подовженим менструальним циклом. Об'єктивні дані: легка гіпертрофія клітора і цианоз слизової піхви, а також сигароподібна форма яєчників- дают:, можливість припустити у цих пацієнток дисфункцію наднир-никіи.

Гормональні дослідження у цієї групи хворих показали, що спільним для всіх хворих цієї групи, крім підвищеної екскреції 17-КС і ДЕА, був підвищений вміст тестостерону і кортизолу і зниження продукції ФСГ (табл.). Порушення добового ритму продукції ПРЛ сполучається з різним вмістом ЛГ ( від різко зниженого до вірогідно перевищуючого норму ) і вказує на дисфункцію гіпоталамо- ішофізарної системи у цнх хворих. Так при регулярному цр.клі рівень ЛГ і ФСГ не відрізнявся від контрольних значень ^р>0,5) Продовжений менструальний цикл характеризувався гіпофушсцієп- гонадотропних Гормонії Рівеаь ФСГ склав 6,17+0,66 мМЕ/мл (р<0,02), а ЛГ 5,84 + 0,89 мМЕ/мл (р<0,001). У пацієнток з оліго і аменореею при високих значеннях ЛГ (16,16±0,78 мМО/мл і 24,79+1,49 мМО/мл відповідно4 і зниженому, або нормальному рівні ФСГ порушуються співвідношення між ЛГ і ФСГ ( індекс ЛГ/ФСГ >3) з формуванням полікістозних яєчників.

Гіперандрогенія у цих пацієнток характерузувалась високим рівнем тестостерону (1,02+0,07 нг/мл проти 0,44t0,04 їй' мл) при підвищеній екскреції 17- КС ( 1о,35 ± 0,55 мг/доб, р<0,001) і нормальному рівні ДЕА в сечі. При цьому з прогресуванням порушень менструального циклу відзначається підвищення зна'.ень тестостерону у крові і зниження екскреції більш слабких надннрникових андрогенів. Відсутність реакції тестостерону на функціональні гор-

мональні проби і коливань його значень протягом лоби свідчать про переважно яєчникову гіпертесто-стеронемію у цих хворих. У жінок з аменореею наявність добових коливань тестостерону при негативній реакції Г'ого на гормональні проби можна з'ясувати впливом грубого порушення лобопо.-о ритму пролактина. Наявна також корреляція між ПРЛ і тестостероном у регулярно. „менструюючих жінок (г=і0,4) і у пацієнти з продовженим менструальним циклом (г=±0.6). -

Дисфункція кори падішрмиків характерузувалась поряд з підвищеною екскрецією андрогенів з сечею високим вмістом кортизолу у крові { 69І,88±39,23 нмоль/л, р<0,001 ). У міру зростанню глибини порушень менструального циклу визначається підвищення рівня кортизолу параллельно з підвищенням рівня тестостерона. Зростання рівня кортизолу зі зменшенням продукції андрогенів' надннрннками можна розглядати як стресову реакцію, яка найбільш виражена у паїгїнток з аменореею. Порушення добових змін рівня кортизолу встановлено тільки у пацієнток з регулярним менструальним циклом при збереженній відповідній реакції кори наднир-ників на гормональні проби. У всіх пацієніок з порушенням менструальної функції відмічене пригнічення продукції кортизолу на дексаметазон і стимуляція його на введення АКТГ, яка перевищувала його вихідний рівень. Ці дані вказують на підвищену чу-ли-вість иадннрннків до АКТГ і побічно виключають еизимні порушення в них. Ступінь чутливості кори наднирників зростає з прогресуванням порушень менструального циклу.

Група хворих при нормопролактинемії склали 25 пацієнток зі стертою ГА, у яких було підвищення показників тестостерої^ у крові і нормальні показники 17-КС і ДЕА у сечі, при нормальному рівні пролактину. Середній вік жінок становив 27,8+ 3,2 роки. В клінічному плані лля цієї групи хворих характерними були скарги на

болі внизу жнвоіа, пов'язані з менструальним циклом, запальні захворювання статевих органів в анамнезі. Порушення в системі репродукції у цих ( 100% ), як правило, проявлялись первинною неплідністю, виникненню ж вторинної неплідності передували пологи або аборіи. У пацієнток з продовженим менструальним циклом в анамнезі відмічалося тільки первинна неплідність. В меншому відсотку випадків у цих пацієнток було порушення менструальної функції (60%), а уакож не відмічалося хворих з аменоресю. Спадкування симптомів ГА встановлено в 64% випадків.

Проведені гормональні дослідження у цієї групи жінок дозволили встановити нормальний рівень ГІІ-’Л ( 196,47 і 34,05

мкМО/мд), достовірне зниження продукції ФСГ (7,28±0,52мМ()/мл; р<0,05) ари нормальному рівці ЛГ, що могло сприяти порушенню процесів гормоноутворепня в яєчниках з переважним утворенням андрогенів (таб.). Рівень тестостерону при цьому становив

0,86+0,07 нг/мл проти 0,44±0,04 нг/мл при нормальній екскреції 17-КС і ДВА з сечею. Вміст кортизолу був вищим за норму (р-о,0ї). Поряд з порушенням добової продукції Г1РЛ відбувалися зміни гонадотропної функції гіпофіза в залежності від характеру менструального цикла. Так у пацієнток з регулярним циклом рівень ЛГ і ФСГ не відрізнявся рід контролю (р>0,05). Зниження продукції як ЛГ (6,3610,08 мМО/мл, р<0,01), так і ФСГ (5,08+0,56 мМО/мл, р<0,02) встановлено у жінок з продовженим менструальним циклом. У пацієнток з олігоменореєю була наявною тенденція до створення полікістозних яєчників на тлі нерізкого підвищення ЛГ (14.32t2.8l мМО/мл) і зниженні показників ФСГ (6,06±0,61 мМО/мл).

По наявності слабкої кореляції (г=+0,4) між пролактином і тестостероном у пацієнток з регулярним ритмом менструацій можна гадати про безпосередню стимуляцію пролактичом продукції андрогенів в яєчниках і надннрниках, або про підвищення ним чутливості

периферичних залоз до тронною гормону. При підвищених значеннях тестостерону (1,01 <0,09 нг/мл; р-'0,02) у цих хворих були виразні коливання ного пмісту протягом доСи, синхронні з коливаннями корт толу. При ш.ому також встановлена позитивна відповідна реакція тестостерону па проведені проби з дексаметазоном і АКТГ. Вищеперелічені дані дозволяють творити про те, ' що гіпертсстостеронсмія у пацієнток з регулярним циклом мас переважно наднирниковий генеч. П гой час, як у хворих з порушеннями менструальної функції добові коливання і зміни рівня іестоеіероиа на гормональні проби були відсутні. Такі дані можуть вкачувати про переважно яєчникову іінеріесіостсронсмію у цих пацієнток.

Функції надмирнимв характеризується підвищенням ріння кормі юла у крові ( 632,90 66,26 нмоль/л, р 0,01) з порушенням йг>го

добових коливань у пацієнток з розладами менструального циклу. При цьому гіперчутливість кори ппднирників до ЛКГГ відмічена у всіх пацієнток Ці імііін можуть бути пояснені центральними (і іпоіаламічннмн) порушеннями функції па.ціиріїикіп в наслідок раніше перенесеного запальною пронесу п придатках матки.

Підсумовуючи проведені дослідження у жінок іі стертими формами ІА можна сказати, що комплексне дослідження функції ііпофіза, ягчииків і налнирників з викорисіанням функціональних гормональний проб з дексаметазоном і ЛКТГ можуть свідчити про відсушість стичних дефектів в корі налнирників і підвищену їх чутливість до АКТГ Порушення лобового ритму ПРЛ і кортизолу, а в окремих’ випадках і підвищена продукція ПРЛ, порушення продукції юнадотрошіих гормонів дозволяють говорити про центральний ( і іііоталамічний) генез порушень функції яєчників і наднир-ників. а ирої ресування клінічних порушень залежить від ступеня уражень в ньому і вкгпоченням в патологічний процес гіпоталамо-гіпофізарпо- и чникової. т іпоталамо-гіпофізаріїо-падшірнцкової сис-

теми, а в окремих випадках і системи регулювання продукції про-лактина. Гіперчутливість кори наднирників до ЛКТГ приводить частіше всього до поєднаного (ясчнико- маднирникового) генезу гіперандрогснії.

Наші дослідження дозволили розробити алгоритм цілеспрямованого обстеження пацієнток зі стертою гіперандрогенією, який Є простим І доступним В практичному ПЛаїїІ, і дозволяє провести своєчасну діагностику патогенетичної форми стертої гіперандрогенії. Результати диференційної діагйостики дають підставу для раціональної терапії, направленої на зниження ГА і відновлення менструальної і репродуктивної функції у них. •

ВИСНОВКИ

1. За даними профілактичних оглядів серед жінок репродуктивного віку (18-38 л), проведеною у жительок міста Запоріжжя (Україна) стерті форми гіперандрогенії встановлені в 19,4"і. Серед жінок з ендокринними порушеннями їх частота склала 54%. У вагітних з невиношуваїшям вагітності, клінічні ознаки гіперандрогенії відзначені у 30,9%, а серед роділь з передчасними пологами цей показник склав 44,9%, в той час г»* у жінок при своєчасних пологах стерті форми гіперандрогенії встановлені лише у 15% випадків.

2. Комплексне клініко-гормонзльне обстеження хворих зі стертою формою ГА, яке включало визначення вмісту у крові ПРЛ, ФСГ,ЛГ, тестостерону і кортизолу, вивчення екскреції загальних 17-КС і ДЕА із сечею, проведення функціональної гормональної проби і вивчення добового ритму виділення ПРЛ, Т, К дозволило виділити ‘ три патогенетичні форми стертої ГА: 1-стерта форма гіперандрогенії при іперпролактинемії; 2-стерта форма гіперандрогенії прн нормопролактинемії з дисфункцією кори наднирників; 3-стерта форма гіперандрогенії при нормопролактинемії,

3. Для жінок зі стертою формою гіперандрогеніі при

п

гіиериролактинемії характерне підвищення рівня пролактнну у крові і порушенням його добового ритму, зниження концентрації ФСГ і підвищене вироблення тестостерону і кортизолу. Гіпераидрогеиія у пацієнток цієї групи мас переважно поєднаний яечниково-надннрниковнй характер.

4. Стерта форма ГА при нормопролактинемії з дисфункцією наднпрникіи характеризується підвищеною екскрецією І7-КС і ДЕА з сечею, нормальним рівнем пролактнну при порушенні його добового ритму, зниженням продукції ФСГ і підвищенням рівня ЛГ у жінок з оліго- й аменореєю. «Підвищений вміст кортизолу у крові, при адекватній реакції наднирнпків на фізіологічну дозу АКТГ не мас підстави з’ясувати це ензимним дефектом у корі надиирників. В основі клінічних порушень у даної групи хворих лежить поєднана (ягчниково-наднирннкова) гіпераидрогеиія.

5 Гормональні зміни у жінок зі стертою ГА при нормопролактн-нсмії характеризуються порушенням добового ритму пролактнну при нормальному його рівні, зниженням рівня ФСГ тільки у хворих з порушенням менсіруального циклу, нормальним або підвищеннл. рівнем ЛГ, підвищенням індексу взаємовідношень ЛГ/ФСГ. Перебільшення рівця тестостерону у крові поєднується з нормальною екскрецісюі 7-КС і ДЕА і гіперчутливістго кори наднирнгпсів. Гіпераидрогеиія при цьому має переважно яєчниковий генез.

6.Порушення продукції і добового ритму пролактнну, зміни гонадотропної фунгції гіпофіза, порушення добового ритму викиду тестостерону і кортизолу вказують на центральний гепез стертих форм гіперандрогепії, при якому в патологічний процес втягується гіпофізарно- яєчникова і гіпофізарно- надкирішкопа системи та система регулювання продукції пролактнну

7. На редукцію андрогенів а яєчняках і кадцирииках впливає не тільки базальний рівень ПРЛ, але й порушення ного добового

ритму

П РАКТИЧШ РЕКОМЕНДАЦІЇ.

1. При проведенні профілактичних оглядів у жінок репродуктивного віку необхідно виділяти пацієнток зі стертими формами гіперандрогенії і підносити їх в групу ризику по розладу репродуктивної функції.

2. Пацієнтки з клінікою стертої гіперандрогенії (ГА), навіть при збереженому ритмі менструацій, потребують ендокринологічного обстеження і своєчасного призначення патогенетичної терапії з метою нормалізації гормонального дисбалансу і попередження прогресування клінічних змін.

3. Обстеження хворих при встановленні попереднього діагнозу повинно вюио'чати, крім загальноклінічного обстеження і вивчення тестів функціональної ліягцосі нкн, УЗД л визначення вмісту 17-КС у сечі. Для ноілнбеного обстеження необхідно визначення рівня ПРЛ, тестостерону і кортизолу, а також дослідження добового ритму нролактииу і тестостерону.

4. З метою диференціальної діагностики вроджених ензнмннх порушень в наднирниках при підвищеному вмісгі 17-КС у сечі необхідно визначення чяк базального рівня корпгшлу у крові, так і його реакції на проби з дексаметазолом (1 мг) і фізіологічною дозою АКТГ (0,5 МО).

5. У генезі гіперандрогенії слід виділяти такі патогенетичні форми стертої ГА: 1- стерта форма ГА при гілернролактинемії, 11-стерта форма ГА при нормопролакгннемії з дисфункцією наднир-ників; 1И- стерта фо; ма ГА при нормопролактинемії.

. 6. Запропонований алгоритм диференціальної діагностики ви-

ділених форм.

7. Лікування хворих зі зтертою формою ГА повинно бути дифе-'"Гчційним з урахуванням виділених патогенетичних форм. У групі,

ієнток з ГА при гіперпролактинемії необхідне призначення пар-лоделу в постійному режимі по 5 мг на добу (по 1 таб. на добу) протягом 3-6 місяців. Враховуючи часті порушення добового ритму ПРЛ, при нормальному його базальному рівні і стимулюючий його вплив на продукцію андрогенів в яєчниках і наднирниках, необхідна його корекція призначенням парлоделу по 2,5 мг на добу, про,-тягом 2-3 місяців. В подальшому пацієнткам зі стертою ГА при нор-

монролактиисмії і дисфункцією кори иадиирннків покачаний прийом дексаметазону по 0,125 мг/Па доб. (1/4 таб.), щоденно або череч день під контролем екскреції 17-КС іч сечею. ЖІікам чі стертими формами ҐЛ прн кормогфолактноеміГ потрібно призначення гормональних препаратів ч антиандрогенною дією в циклічному режимі протягом

б місяців.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Клініко-гормональні взаємовідношення у жінок чі стертими формами гіперандрогснії //36. наукових праць ч проблем акушерства, гінекології і педіатрії, м. Запоріжжя, 1994, с.79-81, (в співавт. Г.П. Коренева).

2. Гормональні зміни прй порушенні репродуктивної функції у жінок зі стертою гіперанлрогенією // 36. прань міжрегіональної Иау-ково-практичної конференції урологів, м. Запоріжжя, 1995, с. £3-35, (в співавт. Г.П.Коренева).

3. Клініко-статнстнчниГі аналіз гіперандрогенії в регіональній патології порушень менструальної і репродуктивної функції //36. 53-ї підсумкової наукової конференції ЗІУЛ.Тез. доп., «.Запоріжжя, 1993, с.42-43.

4.Роль гіперандрогенії в порушенні менструальної і репродуктивної функції //36. 53-ї підсумкової наукової конференції ЗІУЛ. Тез.доп., м.Запоріжжя, 1993, с.46-47, (в співавт. Г.П. Коренева, В.М. ПлОтнікова, И.Т. ївахненко).

5 Група ризику дівчат по гіперандрогснії // "Актуальні проблеми охорони здоров'я дівчат- підлітків ". Тез. доп. 1-ї Української науково-практичної конференції м.Харків, 1993, с. 107, (п співавт.Г.П.Коренева, В.М. Плотіп'кова).

6. Епідеміологія гшсрапярогепії в регіональній патології порушень менструальної і репродуктивної функції у ніінок // 36. науково -практичної конференції лікарів м. Запоріжжя, присвяченої пам'яті видатних медиків- раціоналізаторів В.В. Ярошенко і ЯР. Гасуля. Тез. доп., м. Запоріжжя, 1994, с.121.

7. Стан репродуктивної функції у хворих з гіітерандрогепієго в різних клінічних групах // 36. 54-ї підсумкової наукової конференції ЗГ/Л. м Запоріжжя, 1994,с 49.

8 Роль проб з навантаженням в виявленні генезу порушень у жінок зі стертими формами гіперандрогенії // 36. 54-ї підсумкової наукової конференції ЗІУЛ, м. Запоріжжя, 1994, с. 50,(вспівав.

Г.ГТ.Коренева).

9. Endocrinology changes of (lie liyperandrogenia obscure forms // The 4-th World Congress of Gynecological Endocrinology and the 2-th Congress of the European society for gynecology aiid obstetric investigation. Abstracts.Italy, 1995, p.125.

10. Стерті форми гіперандрогеиії у дівчат 11 "Актуальні питання гінеколої її дітей і підлітків". Тез. доп. 2-ї науково- практичної конференції лікарів гінекологів дитячого і підлітног.ого віку України, м. Одеса, 1995, т.І, с. 26-27, (в співавт. Г.П. Коренена, Ф.В. Ши-каева).

АННОТАЦИЯ

Л.И. Зварич "Клштко- гормональные взаимоотношения у женщин со стертыми формами гнперандрогении". Диссертация на соискание ученой стенени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01- акушерство н гинекология.

Запорожский институт усовершенствования врачей. Запорожье, 19”6. ■

Установлена частота стертых форм гнперандрогении (ГА) при проведении профилактических осмотров среди жепшия репродуктивного возраста, срсдн пациенто с различной эндокринной патологией. Установлен.') частота стертых форм ГА среди беременных с невынашиванием беременности и родильниц при срочных и преждевременных родах. На основании комплексного обследования 96 пациенток со стертой пшерандрогенией с определением в крови (ПРЛ, Л Г,ФСГ,тестостерона и кортизола) и экскреции 17-ІСС и ДЗА с мочой выделены 3 формы стертой ГА: при інперпролактинемин, при нормопролактинешш с дисфункцией надпочечников и при нормо-пролактннсмин. Изучены клинико- эндокринологические особенности при них. Выявлено, что в основе нарушений функции яичников н надпочечников лежат нарушения центральных механизмов регуляции. На основании полученных данных разработан алгоритм обследования пациенток со стертой формой ГА.

SUMMARY

Zvaritcli L.I. " Clinical- hormonal interrelation among '-.oman with the affaccd forms of hyperandrogenia”. Dissertation for the degree of Candidate of Medicine, speciality 14.01.01 - Obstetrics & Gynecology Zaporozhye Doctor's improvement institute, Zaporozhye, 1996

During prevenliv examination of w. men of reproductive age amonu patients with various forms of endocrine pathology, the frequency of the affaced forms of hyperandrogenia (HA) was determined. The frequency of the efaced forms of HA was determined among the pregnant with interruption of prenansy and the parturients with premature and fixed-date birth.A complex examination of 96 patients having the effaced forms of HA with measuring of plasma levels of PRL, LH, FSII, testosterone and cortisol in blood and 17- KS and DEA urinary excretion was cafried out. On the basii of the said examination results 3 forms of the effaced HA distinguished: with hyperprolactinemia, with normoprolactinemia in combination with adrenal disfunction, with normoprolactineniia. Clinical- endocrinological peculiarities of the abovementioned forms were investigated. The central geneses of the disturbance function ovaries and adrenal was determined.

On the basis of received data, algorithm of examination of patients with the effaced HA clinical forms was worked out.

Ключові слопй: П'перандрогенія, гормони: гіпофіза, яєчників, кори наднирннків, патогенез, діагностика.

АЛГОРИТМ ОБСТЕЖЕННЯ ХПОРНХ ЗІ СТЕРТОЮ ППЕГАПДРОГЕШЄІО/ГА/

ХВОРА. ЗІ СТЕРТОЮ ГА визначення 17-ІССусечі

підвишеинГі рівень 17-КС

. нормальний ріаень 17-КС

нормальний

підвищений

підвищений нормальний

ДИСОУПКЩЯ ГГС З 1ЮШОҐ1ГОЛАКТШЇЕМІЄГО

проба

гдексам. І 0,5 МО АІПТ

ДИСФУНКЦІЯ гге з . ГІПЕГПГОЛЛГПШЕМІЄЮ

сутня

мулпцЬі

стимуляція

іджсна пі '[/їїлa im її нздннрішкіо

ДИСФУНКЦІЯ ГГС З ПОРЙІОІТРОЛАКТПНЕ-МІСЇОІ ДИСФУНКЦІЄЮ НАДШІРШНСШ

Таблиця

Вміст гормонів у крові і сечі у хворих зі стертою формою Г6

Вид гормону Контрольна група Хворі з гіперпролактшеміао Хворі з нормопролактинсміао з дисфункшпо налнирників Хворі з нормопролактинеміоо

. ПРЛ 267,30+24,00 882.44i81.27 197.73г18.94 - 196.47=34.05

мкМО/мл р<0.001 р<0.05 р<0.1

ЛГ 12,20- 1,40 10.72* 0.98 13.27=. 1.53 12.10+ 1.36

мК.О/мл р<0.5 р<0.5 . р<0.5

ФСГ 10,70г 1.70 6.46г 0.54 6.141 0.54 7.29г 0.52

мМО/мл р<0.02 р<0.01 р<0.05

Т 0,44+ 0.04 1,25- 0.11 1.02± 0.07 0.86г 0.07

нг/мл р<0.001 * р<0.001 р<0,001

К 386.00+17,50 810.43;43.26 691.88*39.23 632.90г66.26

нмоль/л р<0.001 р<0.00| ’ р<0.01

17-КС 12,01г 0.04 14.42г 0.75 16.35±0.55 9.06= 0.22

мг/доб рс0.05 р<0.001 р<0,01

ДЕА 1.12+ 0,03 1.08г 0.09 І.ЗЗгО.И 0.60= 0,04

МГ/'доб р <0.5 ' р<0.1 р<0.5