Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинико-генетические особенности течения и терапии различных форм гипертиреозов

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И.М. СЕЧЕНОВА

на правах рукописи

ШЕРАШОВА Елена Яковлевна

УДК 616 — 056.7: 616.441 — 08

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ТЕРАПИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ГИПЕРТИРЕОЗОВ

14.00.03 — эндокринология 03.00.15 — генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1992

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Увеличение распространенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы среди населения в последние годы, связанное, в частности, с резким ухудшением экологической обстановки, определяет особый интерес к изучению этого вида патологии.

Современные представления об этиопатогенезе заболеваний щитовидно" железы свидетельствуют о мулътифакториальной природе этой патологии, основанной на взаимодействии средовых и генетических факторов. Среди факторов внешней среды, обусловливающих тиреоидные расстройства, в литературе обсуждаются такие, как питание, действие йода, ионизирующего излучения, хронический стресс, загрязнение окружающей среды, действие вирусов (Болотникова М.Г., 1985; Anthony D. Toft, 1985; Gaitan Е., 1988; Meikle A.W., 1988; Rimon David L., 1975; Schlensener H., 1989; Tardien M., et al. 1984). Изучение конституциональных особенностей при тиреоидной патологии, сводились, в основном, к иммуногенетическим исследованиям. При этом показано, что антигены HLA системы не являются единственными факторами, определяющими предрасположенность к конкретному виду тиреоидного заболевания (Carey С. 1980, Farid N.R. 1980, Farid N.R. 1986, Grumet F.С. 1974, Mather В.А. 1980). Однако, эти, как и многие другие генетические исследования, носили, в основном, теоретический характер и не нашли выхода в клиническую практику.

Между тем, клиническое проявление мультифакториального заболевания может быть вызвано, как преобладанием комплекса генетических факторов, так и (на фоне недостаточного наследственного отягощения), воздействием факторов внешней среды. В связи с этим весьма актуальным представляется выяснение связи между наследственной обусловленностью и тяжестью течения аутоимунных заболеваний щитовидной железы. При этом степень наследственной обусловленности тиреоидной патологии, как известно, мо^ет оказывать выраженное воздействие не только на этиопатогенетические механизмы заболевания, но и быть связанной с эффективностью лечения заболевания, поскольку медикаментозное воздействие относится к факторам внешней среды по отношению к организму человека (Лильин Е.Т. 1980). Это определило цель нашей работы: разработка дифференцированного подхода к лечению гипертиреозов в зависимости от степени наследственной предрасположенности.

Задачи исследования:

1. Исследование динамики тиреоидного статуса до и в процессе лечения у больных с различными формами гипертиреозов в зависимости от генетических факторов.

2. Изучение эффективности лечения и прогноза рецидивов гипертиреозов в зависимости от степени наследственной отягощенное™ у больных.

3. На основании диагносцированных субклинических форм заболеваний щитовидной железы у родственников 1 и 2 степени родства — формирование групп риска с целью раннего начала терапии.

Научная новизна. Впервые при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы разработана, апробирована и внедрена в клиническую практику дифференциально-диагностическая таблица «семейных» и «спорадических» форм заболеваний щитовидной железы для установления факторов, провоцирующих манифестацию, либо определяющих характер течения этого вида патологии, а также позволяющих дифференцированно подходить к лечению:

— впервые на основании генеалогического анализа и определения «семейной» частоты тиреоидных заболеваний рассчитан эмпирический риск для родственников больных диффузно-ток-сическим зобом (ДТЗ) и аутоиммунным тиреоидитом (АТ), что имеет непосредственное значение для практики медикогенетиче-ского консультирования;

— впервые проведено сопоставление клинических показателей и расчетных универсальных системых индексов (УСИ) в динамике на фоне лечения с целью комплексной оценки тиреоидного статуса и выявления скрытых нарушений тиреоидной функции, не выявляемых традиционными способами, что позволяет более точно осуществлять коррекцию терапии.

Практическая ценность. Полученные данные балловой оценки дифференциально-диагностических признаков позволяют определить у конкретного пациента степень наследственной предрасположенности к данному виду тиреоидной патологии

— на основании выявленной наследственной обусловленности тиреоидного заболевания следует назначать более высокие дозы тиреостатиков и более длительно, в определенные сроки водить тиреоидные гормоны (при «семейной» форме ДТЗ — через 6 месяцев, при «спорадической» форме ДТЗ — через 3 месяца, при «семейной» форме АТ с гипертиреозом — через 6 недель от начала терапии мерказолилом), а также прогнозировать риск развития рецидивов гипертиреозов;

— на основании рассчитанного эмпирического риска для родственников 1 и 2 степени родства при ДТЗ и АТ возможно вы-

явление родственников с клиническими и субклиническими формами тиреоидной патологии с целью раннего начала терапии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

— Пленарном Заседании Совета Молодых ученых ММСИ, в 1989 г.;

— 1 Итоговой конференции НИИ медицинской генетики (Томск, 1989 г.);

— Съезде медицинских генетиков (Алма-Ата, 1990 г.);

— совместном заседании кафедры медицинской генетики ММСИ им. H.A. Семашко и кафедры эндокринологии ФУВ ММА им. И.М. Сеченова (1991 г.)

Публикации: по теме диссертации опубликовано 3 работы.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 6 диаграммами и 4 рисунками.

Состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего работы 48 отечественных и 138 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. В основу настоящей работы положены результаты клинико-генеалогического обследования 140 больных с ДТЗ и АТ с явлениями гипотиреоза и гипертиреоза (93 пациента, с АТ, из них 38 — с гипотиреозом и 55 — с ги-пертиреозом, и 47 с ДТЗ) в возрасте от 1 года до 70 лет.

Средит обследованных больных ДТЗ мужчин было 7 (14,4%), женщин 40 (80,1%), среди больных АТ мужчин — 1 (1,1%), женщин — 92 (98,8%).

У всех больных проводили генеалогический анализ с использованием специально разработанных анкет и составлением родословных. Взаимосвязь тиреоидных заболеваний в семьях, определенная посредством генеалогического анализа, при котором получена информация о больных родственниках и степени их родства с пробандом, верифицирована личным обследованием родстенников 1 и 2 степени родства с предполагаемым заболеванием. Таким образом, клиническому обследованию было подвергнуто 55 родственников больных АТ и 27 родственников больных ДТЗ.

После тщательного генеалогического анализа пробандов и их

родственников проводили их общеклиническое обследование с целью определения тактики лечения. Клиническое обследование пробандов включало: осмотр и пальпацию щитовидной железы. Определяли степень увеличения щитовидной железы на основании имеющейся классификации, рекомендованной Международным эндокринологическим конгрессом (София, 1961 г.) Ультразвуковое сканирование щитовидной железы (УЗИ) проводили для оценки формы, размеров, (степени увеличения), контуров железы, степени плотности и однородности эхоструктуры тиреоид-ной ткани. С этой целью сканирование проводили с использованием УЗИ-сканера LS-5000, в реальном масштабе времени. При подозрении на очаговые образования в щитовидной железе выполнялась сцинтиграфия щитовидной железы совместно с врачом-радиологом на гамма-камере МВ-92 с коллиматором «пин-хол» с 37 МБК — технеция 99 — пертехнетата и в отдельных случаях, при подозрении на низкое загрудинное расположение щитовидной железы — с 1,25 МБК — радионуклида натрия йоди-да-131. В ходе сцинтиграфии оценивали расположение, форму, размеры щитовидной железы, характер распределния РФП, его накопление в очагах щитовидной железы и во всей ткани. Одновременно проводили сопоставление сцинтиграмм и эхограмм щитовидной железы пациентов. Для уточнения диагноза проводили также пункционную биопсию щитовидной железы с цитологическим исследованием пунктата тиреоидной ткани, что позволило, в дальнейшем, провести дифференциальную диагностику ДТЗ и АТ.

Гормональные исследования включали в себя радиоиммунологическое исследование тиреоидного профиля. В группе пациентов с ДТЗ и АТ с гипертиреозом, подвергнутых в дальнейшем тиреостатической терапии, гормональные исследования проводили в динамике до лечения и на фоне лечения: через 2-4-6 недель и далее через 3-6-12 месяцев от начала терапии. Для (in vitro) исследования заборы крови проводили натощак, в утренние часы. Проводили определение уровней общего тироксина (Т4), общего трийодтиронина (Тз) и тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), присутствия антител к тиреоглобулину. При этом использовались КИТ — наборы РИО — Тз, РИО — Т4, антитела к тиреоглобулину (Минский институт биоорганической химии АМН БССР) и КИТ наборами Spac-Тз, Spac-T4, Irma-mat-TSH (фирмы mallincrodt Diagnostica — ФРГ и Raignost TSH — фирмы Behring-Hohst — ФРГ) согласно приложенным инструкциям.

Функциональное состояние щитовидной железы оценивали посредством расчета универсальных системных индексов (УСИ), по методике, разработанной и внедренной в Московском науч-

но-исследовательском институте рентгено-радиологии МЗ РСФСР Морозовым С.Л. (1988).

УСИ представляют собой 3 расчетных показателя. ИИ — интегральный индекс, оценивающий состояние функции собственно щитовидной железы (определяющийся как соотношение суммы нормированных значений Тз и Т4 к нормированному значению ТТГ). СИ — суммарный индекс — сумма нормированных значений Тз и Т4, то есть посредством чего рассчитывается количественный уровень периферического гомеостаза тиреоидных гормонов. Сумма СИ и ИИ представляет собой АИ — абсолютный индекс тиреоидного профиля для оценки степени отклонения ти-реоидного профиля от положения гомеостатического равновесия (в тиреотоксическую или микседематозную сторону).

По данным гормональных показателей и УСИ оценивали степени тяжести гипертиреоза. В обеих нозологических группах ДТЗ и АТ выявили пациентов с 3-мя степения нарушения функции щитовидной железы (в сторону ее увеличения) — легкая, средняя и тяжелая. Однако было отмечено преобладание легкой и средней степеней тяжести. Так при ДТЗ пациенты с легкой степенью тяжести гипертиреоза составили 27,6% и средней — 59,5%, при АТ, соответственно, 32,7% и 45,4%.

Для оценки факторов, влияющих на клиническое проявление заболевания проводили неоднородную последовательную процедуру распознавания (по методу Вальда). Была составлена таблица диагностических признаков, имевших место в клинической картине тиреоидных заболеваний у исследуемых пациентов. На основании достоверных исследований этих факторов (признаков), каждый был оценен в баллах. В свою очередь, баллы сведены в диагностическую таблицу с учетом ошибок 1 и 2 рода (ошибки первого рода приняты за 0,1 %, а ошибки 2 рода — за 10%). Исходя из этого, вычислен диагностический порог и сформулирована схема дигностической гипотезы, на основании которой (при вычислени диагностического порога в каждом конкретном случае) можно судить о степени принадлежности данного заболевания щитовидной железы к варианту с семейной предрасположенностью, либо со спорадическим характером, что в дальнейшем имеет существенное значение при выборе тактики динамического лечения и наблюдения за данным контингентом больных.

Тиреостатическое лечение мерказолилом пациентов с ДТЗ и АТ с явлениями гипертиреоза проводили по общепринятой схеме. Результаты эффективности лечения сопоставляли в «семейной» и «спорадической» группах.

Вся статистическая обработка количественных и качестван-ных показателей проводилась на персональной компьютере РС

164 ОДД. Определяли средние значения (М), стандартную ошибку одного измерения (м), стандартную ошибку среднего значения ( ¿> ) для каждого показателя в каждой группе. Достоверность различий средних значений 2-х независимых выборок вычисляли по критерию Т-Стьюдента и по методу углового преобразования Фишера с определением вероятности ошибки Р. Достоверным признавалось различие на 5% — уровне значимости, то есть при Р < 0,05.

Все УЗИ, сдинтиграфические, радиоиммунологические исследования проводили на базе радиоиммунологической лаборатории отдела радиационной медицины МНИРРИ МЗ РСФСР*.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Данные клинико-генеалогического обследования семей.

Чтобы подойти к изучению эффективности лечения гипер-тиозов во взаимгсвязи со степенью наследственного отягощения, в качестве предварительного этапа работы двух форм тиреоидной патологии (с выраженной степенью наследственной предрасположенности и с преобладанием влияния средовых факторов).

Анализ семейных данных позволил установить, что в группе больных ДТЗ у 24 (51,1%) выявлен отягощенный семейный анамнез по тиреоидной патологии. Соответственно, в группе больных с АТ с гипотиреозом у 30 (78,9%) и в группе больных с АТ с гипертериозом у 28 (50,9%) обнаружены родственники, страдающие теми или иными заболеваниями щитовидной железы. На основании этих данных все нозологические группы были подразделены на «семейные» (с выявленным семейным отягощением) и «спорадические» (с невыявленым семейным отягощением).

В результате анализа распределения пробандов ...ю возрасту отмечено наибольшее количество пациентов в возрастной группе 30—39 лет. При анализе возраста начала заболевания получены статистически значимые различия между «семейной» и «спорадической» группой больных с АТ с явлениями гипотиреоза. Показано, что в «семейной» группе это г показатель ниже и его среднее значение соответствует 27,9+3,11 лет, тогда как в «спорадической» группе — 38,8+4,32 лет (при р < 0,05). При ДТЗ отме-

* Приносим благодарность за содействие в работе сотрудникам лаборатории радиоиммунологии и иммуноферментного анализа отдела радиационной медицины МНИРРИ МЗ РСФСР.

чена лишь тенденция к достоверно более позднему началу заболевания у пробандов в «семейной» группе, по сравнению со .«спорадической». (Таблица 1)

Таблица 1

Средний возраст начала заболевания пробандов

Заболевание Группа М±м 6 1—критерий Стыо-дента

АТ с гипертиреозом ♦семейная» «спорадич.» 37,4±2,7 38,7±2,2 14,4 11,27 0,18

АТ с гипотиреозом «семейная» «спорадич.» 27,9±3,1 38,8±4,3 16,75 11,14 2,05

ДТЗ «семейная» «спорадич.» 31,2±2,1 38,3±3,1 10,08 14,6 1,93

Длительность заболевания, оцениваемая по анамнезу, (то есть с момента выявления начальных признаков заболевания), включающая наибольшее количество пациентов из всех обследуемых, составила 1—3 года) в случае ДТЗ количество пациентов было 19 (40,37%) и в случае АТ с гипертиреозом 21 (38,1%). В группе с длительностью заболевания от б до 10 лет количество пациентов с ДТЗ составило 10 (21,2%) и в случае АТ с гипертиреозом — 13 (23,6%).

Распространенность патологии щитовидной железы среди родственников пробандов выявлена при анализе анкетных данных в каждой из нозологических групп. Эти данные представлены в таблице 2.

Анализ распространенности тиреоидных заболеваний среди родственников пробандов показал, что значительная часть пораженных родственников относится к 1 степени родства. При этом большая часть из них — женского пола. Для уточнения полученных данных было проведено обследование части родственников пробандов 1 и 2 степени родства по той же схеме, что и обследование пробандов. Полученные результаты позволили рассчитать эмпирический риск заболевания для родственников больных 1 и 2 степени родства (Таблица 2). Из таблицы видно, что риск при АТ с явлениями гипертиреоза для родственников 1 степени родства составляет 9,07%, а для родственников 2 степени родства — 12,1%, при АТ с явлениями гипотиреоза 14,3% и 7,14%, а при ДТЗ — 8,20% и 9,32%, соответственно. Эти данные могут быть непосредственно использованы в практике медико-генетического консультирования, тем более, что в доступной литературе мы не нашли данных эмпирического риска по этим видам пато-

Таблица 2

Распространненость патологии щитовидной железы среди родственников пробандов в нозологических группах по результатам генеалогического анализа

Нозологическая группа Ко-во родственников Из них больних В том числе родственники пробанда

число % 1 степени родства 2 степени родства

Всего Из них больных Всего Из них больных

число % число %

АТ с гипертиреозом 475 50 10,5 + 1,3% 310 30 9,1±1,6% 165 20 12,1+2,5%

АТ с гипотиреозом 341 43 12,6±1,3% 257 37 14,3+2,1% 84 6 7,1 ±2,8%

ДТЗ 435 38 8,7 ±1,3% 317 26 8,2±1,5% 118 11 9,3±2.7

о

Таблица 3

Данные эхографического и клинического обследования родственников пробандов

Группа пробандов Число случаев заболевания у родственников 1 степени родства Число случаев заболевания у родственников 2 степени родства

1 группа (пробанды с АТ с гипертиреозом) п-18 ДТЗ 6 (33,3±П,4%) АТ 12 (66,б±11,4%) п-3 АТ (100%)

2 группа (пробанды с АТ с гипотиреозом) п-31 АТ 20 (64,5±8,5%) ДТЗ 11 (35,4±8,5%) п-3 АТ 2 (66,6±33,3%) ДТЗ 1 (33,3±33,2%)

логии. При эхографическом и клиническом обследовании родственников пробандов обнаружены заболевания щитовидной железы (Таблица 3) в 1 группе у 66,6% при 1 степени родства и в 100% среди родственников 2 степени родства, аналогичные заболеванию пробанда, то есть аутоиммунный тиреоидит с признаками гипертиреоза. Во 2 группе выявлена та же закономерность, то есть АТ выявлен у родственников 1 степени родства пробанда в 64,5%, а при 2 степени родства в 66,6%. В 3 группе родственников 1 степени родства выявлен АТ в 52,6%, а у родственников 2 степени родства в 75%.

Таким образом, на основании проведенных исследований было выделено 2 группы больных с отягощенной семейной предрасположенностью и со «спорадическим» характером заболевания. Исходя из этого, в дальнейшем была проведена сравнительная характеристика пациентов с «семейным» и «спорадическим» характером заболевания, что подтвердило реальность существования этих форм в рамках изученных нозологических единиц.

Дифференциально-диагностические критерии «семейных» и «спорадических» форм тиреоидных заболеваний

На основании данных литературы и собственных результатов было выделено 20 дифференциально-диагностических признаков, в той или иной мере вовлеченных в патологический процесс, (то есть определяющих либо манифестацию, либо характер течения заболевания). Оценивали частоты этих признаков для «семейных» и «спорадических» случаев ДТЗ и АТ. При этом было выявлено, что 11 из 20 признаков достоверно отличаются в «семейных» и «спорадических» группах. Для каждого из этих признаков путем математических расчетов был вычислен диагностический коэффициент. Сумма диагностических коэффициентов всех 11 признаков явилась определяющей для отнесения тиреоидного заболевания в ту или иную группу. Балловая оценка достоверно различающихся признаков представлена в Таблице 4. Использование суммы диагностических коэффициентов позволяет отнести заболевание у пробанда к определенному типу: либо спорадическому, либо со значительной степенью наследственного отягощения. Так, сумма диагностических коэффициентов от +10 и более, характерна для «семейных» случаев тиреоидных заболеваний, а сумма от —12,5 и менее отражает наличие «спорадической» формы. В случае определения суммы диагностических коэффициен-

тов в пределах от —12,5 до +10, речь идет о невозможности определения характера заболевания вследствие недостатка информации. Пример использования данного метода на практике:

Больная П.Н., 1930 г.р. Диагноз: Аутоимунные тиреоидит, гипотиреоз.

При клинико-генеалогическом обследовании установлено, что имеют место следующие признаки (в скобках даны соответствующие диагностические коэффициенты — ДК, см. Таблицу 4):

1) Стресс (больная тяжело перенесла смерть сына 15 лет назад (—1,8);

2) В анамнезе был прием препаратов йода (дважды проводилась холецистография с контрастными йодистыми препаратами, а также больная принимала «антиструмин» в течение 2-х лет по поводу увеличения щитовидной железы (—4,2);

3) В анамнезе отмечен прием эстроген-гестагенных препаратов (в течение 6 месяцев, с лечебной целью, по поводу нарушения менструального цикла) (—5,4);

4) Гинекологические заболевания (миома матки, выявленная 10 лет назад) (—1,4)

5) Возраст начала заболевания (тиреоидита) — после 20 лет (+20,9).

Таблица 4

Балловая оценка диагностических признаков

№ Признак Диагностический коэффициент (ДК)

1 Стресс — 1,8

2 Прием препаратов йода в анамнезе -4,2

3 Прием эстроген-гестагенных препаратов (у женщин) —5,4

4 Наличие внутриматочных контрацептивов (у женщин) —2,5

5 Гинекологические заболевания — 1,4

6 Частые ОРЗ, хронические инфекции носоглотки +2,1

7 Наличие других эндокринных заболеваний у родственников +6

8 Наличие аналогичного заболевания у родственников 1 ст. родства +9

9 Наличие аналогичного заболевания у родственников 2 ст. родства +12

10 Возраст начала заболевания до 20 лет +6,6

11 Возраст начала заболевания старше 40 лет —0,9

Таким образом, при суммирования всех ДК получаем сумму, равную (—13,7), что соответствует «спорадическому» характеру заболевания. При подробном выяснении анамнеза и составлении родословной пробанда данные об аналогичном заболевании у родственников отсутствуют.

Результаты проверки таблицы диагностических коэффициен- • тов в контрольной группе пациентов (в количестве 22) в 70% показали совпадение балловой оценки с данными генеалогического анализа. Данная методика позволяет с достаточной точностью и быстротой определить степень наследственной предрасположенности по данному виду патологии у конкретного пациента.

Результаты обследования пробандов и изучение связи эффективности лечения со степенью наследственного отягощения

1.Результаты обследования пробандов с ДТЗ и АТ

Клиническое обследование прибандов проводили по вышеприведенной схеме. Степени тяжести гипертиреоза оценивали по клиническим данным, по гормональным показателям и по расчету УСИ. При этом выявлено преобладание легкой и средней степени тяжести гипертиреоза. При последующем УЗИ сканировании проводилась дифференциация признаков, характерных для ДТЗ и для АТ с целью верификации диагноза. Патогномич-ным для ДТЗ явилось диффузное снижение эхогенности, а при АТ — неоднородность эхоструктуры с участками пониженной эхогенности. Пальпаторно в случае ДТЗ щитовидная железа определялась, как мягкая, однородной консистенции. При АТ щитовидная железа имела плотную консистенцию, неоднородную с участками болезненности. Данные цитологического исследования показали наличие в биоптатах лимфоцитов и элементов пролиферации стромы, что подтверждает диагноз тиреоидита, а наличие усиленной васкуляризации дает возможность в совокупности с клиническими данными подтвердить диагноз ДТЗ. Степень увеличения щитовидной железы определяли пальпаторно и по данным УЗИ. Так при ДТЗ в «семейных» случаях (1 подгруппа) в 70,8% и в 65,2% в «спорадической» (2 подгруппа) степень ее у...личения определялась как 2-я. Достоверного различия между указанными подгруппами выявлено не было. В случае АТ с гипертиреозом выявлена также 2-я степень увеличения

щитовидной железы (большинство случаев) в 1 подгруппе — в 16 (57,5%) и во 2 подгруппе — в 16 (59,2%). Достоверных различий также не отмечено.

2. Результаты консервативной терапии

Попытка оценки эффективности лечения гипертиреозов, основанная на генетических представлениях, является весьма актуальной, поскольку обосновывает возможное влияние конституциональных факторов на эффективность терапии изучаемой патологии.

Группа пробандов с ДТЗ

Все 47 пациентов с ДТЗ получали консервативную терапию мерказолилом по общепринятой схеме. Анализ данных приводили в динамике в течение 1 года (при постоянном динамическом контроле уровня гормонов ТТГ, Тз, Т4 и расчете У СИ. Учитывались признаки клинической компенсации: нормализация или уреже-ния пульса, исчезновение тремора, уменьшение раздражительности, нервозности, потливости, нормализация температуры тела, стадилизация или нарастание массы тела, в случае предшествующего похудания и т.п. На основании этих критериев определяли тиреоидный статус и изменяли дозу мерказолила. При оценке состояния тиреоидной системы ориентировались также на гормональные показатели и УСИ.

Начальная доза мерказолила в 1 подгруппе больных ДТЗ соответствовала 26,8±1,9мг/сут., и во 2 подгруппе — 27,2±2,43 мг/сут., что не имело достоверных отличий, а определялось клиническом состоянием пациента, то есть степенью тяжести гипер-тиреоза в каждом конкретном случае.

Анализ динамического изменения гормональных показателей на фоне лечения свидетельствовал о следующем: отмечен более ранний максимальный относительный подъем уровня ТТГ в 1 подгруппе по сравнению со 2-й через 4 недели от начала терапии. Аналогичный подъем ТТг во 2 подгруппе наблюдался на 3-м месяце лечения. Снижение Тз в 1 подгруппе зафиксировано к 12 месяцу терапии, а во 2-й через 6 недель. Показатель Т4, соответственно, снижался в 1 подгруппе — через 4 недели, а во второй — через 3 месяца. При расчете УСИ получено, что максимальное число субклинических гипотиреозов в 1 подгруппе приходится на срок 6 месяцев и во 2-й — 3 месяца. Минимальное число случаев субклинических гипертиреозов приходится на срок 6 месяцев в 1 подгруппе и во 2-й — 2 недели. Следует отметить при этом, что максимальное число случаев субклини-

ческих гипертиреозов отмечалось в 1 подгруппе через 4 недели и к 12 месяцу терапии, тогда как во 2 подгруппе максимальное число случаев было через 6 недель лечения. Максимальное число истинных (биохимически) эутиреоидных состояний, оцененных по УСИ, наблюдалось в обеих группах к 12 месяцу терапии. При этом, следует учесть, что средние дозы мерказолила не имели значимого отличия в обеих подгруппах. Отсюда можно предположить, что в «семейных» случаях ДТЗ следует ориентироваться на низначение больших доз тиреостатика и более длительное лечение, по сравнению со «спорадическими», при которых дозы тиреостатика должны быть меньше. К 3-ему месяцу терапии для коррекции тиреоидного статуса в «спорадических» группах необходимо назначение тиреоидных гормонов, чтобы избежать развития ятрогенного типотериоза. При этом, лишь ус-тройчивое (биохимически) эутиреоидное состояние в течение нескольких месяцев после 12 месячной тиреостатической терапии позволяет отменить лечение. Анализ частоты рецидивов ввиду недостаточных сроков наблюдения удалось провести лишь у некоторых пациентов (у 12 — с «семейной» формой и у 14 — со «спорадической») после отмены терапии. Анализ полученных данных свидетельствует, что число больных с рецидивами достоверно больше в 1 подгруппе, по сравнению со 2-й при отмене лечения в 1 подгруппе на б месяцев, а во 2-й — на 10 месяцев. Эти факты также подтверждают необходимость более длительного лечения пациентов с ДТЗ в «семейных» случаях, так как достижение эутиреоидного состояния в результате 12-месячной терапии не приводит к восстановлению нарушений гормональной регуляции.

Группа пробандов с АТ (с гипертиреозом)

Начальная доза мерказолила назначалась в 1 подгруппе в среднем 24,10±1,70 мг/сут., а во 2 подгруппе, соответственно — 24,81 ±1,23 мг/сут., что не имело значимого отличия. При динамическом исследовании тиреоидного профиля показано, что максимальный относительный подъем уровня ТТГ на фоне лечения наблюдался в 1 подгруппе через 3 месяца, а во 2 подгруппе через 12 месяцев от начала терапии (при средних одинаковых дозах мерказолила). Относительный минимальный средний уровень Т4 отмечается в 1 подгруппе через 6 месяцев терапии и во 2 подгруппе через 12 месяцев. Изменения в динамике среднего уровня Тз показало его относительно минимальный значения в 1 подгруппе через 3 месяца и во 2 подгруппе — через б недель.

При расчете УСИ максимальное число гипотиреозов выявлено в 1 группе через 3 месяца, и во 2 подгруппе — через 6 недель. Максимальное число субклинических гипертиреозов было через 3 месяца в 1 подгруппе и через б месяцев во 2 подгруппе. Наибольшее число эутиреоидных состояний отмечено к 12 месяцу.

Таким образом, результаты свидетельствуют о том, что компенсация тиреоидного статуса быстрее наступает в «спорадических» случаях АТ, по сравнению с «семейными». При этом, признаки субклинического гипотиреоза обнаруживаются быстрее в «спорадических» случаях, по сравнению с «семейными» на достоверно значимом уровне. Поэтому при проведении консервативной терапии мерказолилом необходимо в «спорадических» случаях через б недель к тиреостатки добавлять тиреондные гормоны. В «семейных» случаях это назначение теруется лишь через 3 месяца терапии мерказолилом, чтобы избежать развития ят-рогенного гипотиреоза. Исходя из полученных результатов, мы пришли к выводу, что в «семейных» случаях как ДТЗ, так и АТ требуется назначение больших доз мерказолила и их более длительный прием, по сравнению со «спорадическими». Но в группе больных с ДТЗ этот срок лечения знеачимо больше и составляет 6 месяцев, по сравнению с 3-х месячным сроком лечения в случае АТ. В «спорадических» случаях ДТЗ этот срок составил 3 месяца, а при АТ — 6 недель. По достижении этих сроков показано назначение тиреоидных гормонов. Однако эти данные представлены, исходя из средних показателей. Поэтому в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход для решения вопроса о комбинированной терапии тиреостатиками и тиреоидными гормонами, и определение общей длительности терапии.

Таким образом, полученные исследования подтверждают гипотезу о том, что степень наследственной предрасположенности в определенной степени определяет тактику и эффективность лечения. Данные генеалогической информации могут оказать существенную помощь врачу в подходе к лечению конкретного пациента с гипертиреозом, определяя дозы препаратов, сроки для обследования в динамике с целью точной оценки гормонального статуса и, следовательно, достижения оптимального тиреостати-ческого эффекта и предотвращения рецидивов.

Вместе с тем, полученные в работе данные по эмпирическому риску тиреоидных заболеваний в семьях могут широко использоваться при медико-генетическом консультировании.

Выводы

1. На основании изучения наследственной обусловленности и степени наследственного отягощения в семьях больных было выделено 11 дифферецниально-диагностических критериев «семейных» и «спорадических» форм тиреоидных заболеваний.

2. Анализ данных о семейной частоте каждого вида тиреоид-ной патологии позволил разработать таблицы эмпирического риска при АТ с явлениями гипо- и гипертиреоза и при ДТЗ для родственников 1 и 2 степени родства.

3. Гипертк- ^оз в «семейных» случаях ДТЗ и АТ протекает более резистентно к тиреостатической терапеии, чем в «спорадических» случаях.

4. Лечение «семейных» случаев гипертиреоза при ДТЗ и АТ следует проводить длительнее и большими дозами тиреостатиков, чем «спорадических» случаев.

5. С целью предотвращения развития ятрогенного гипотиреоза в «спорадических» случаях ДТЗ к лечению тиреостатиками следует добавить тиреоидные гормоны через 3 месяца терапии, а при АТ — через б недель.

6. У больных с «семейными» формами ДТЗ, по сравнению со «спорадическими» формами после отмены терапии чаще наблюдается рецидив заболевания при одинаковых критериях компенсации.

Практические рекомендации

1. С целью определения тактики и эффективности лечения больных с гипертиреозами при ДТЗ и АТ необходимо определять степень наследственной предрасположенности к данному заболеванию у каждого конкретного пациента, используя клинико-ге-неалогический метод и данные балловой оценки дифференциально-диагностических признаков.

2. На основании составленных таблиц эмпирического риска для родственников 1 и 2 степени родства при ДТЗ и АТ небходимо в ходе обследования семей выявлять родственников больных с субклиническими формами тиреоидных заболеваний с целью раннего начала терапии и предотвращения тяжелых расстройств гормонального гомеостаза.

3. При обследовании больных с ДТЗ и АТ и их родственников из группы риска по данному виду патологии, наряду с использованием общеклинических, генеалогического методов необходимо в программу обследования включать УЗИ, сцинтиграфические исследования щитовидной железы, определение тиреоидного статуса посредством исследования тиреоидного гормонального профиля

(ТТГ, Тз, Т4), расчете УСИ и их сопоставления. В отдельных случаях необходимо использование метода пункционной биопсии.

4. В ходе консервативной тиреостатической терапии при ДТЗ и АТ необходимо учитывать степень наследственной предрасположенности. В случае «семейного» характера заболевания показано назначение более высоких доз тиреостатиков и более длительный их прием. Назначение тиреоидных гормонов показано в «семейных» случаях ДТЗ через 6 месяцев, при АТ — через 3 месяца, а в «спорадических» случаях при ДТЗ через 3 месяца, при АТ через 6 недель от начала тиреостатической терапии с целью предотвращения развития ятрогенных гипотиреозов и адекватной коррекции тиреоидного статуса.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Клинико-генеалогическое изучение семей с заболеваниями щитовидной железы/ /Генетика человека и патология: Материалы 1 итоговой конференции НИИ медицинской генетики (под ред. В.П.Пузырева), Томск: Изд-во Томского университета, 1989, с. 127.

2. Анализ влияния наследственного отягощения при заболеваниях щитовидной железы на результаты терапии.//В сб. «Проблемы медицинской генетики» — Тез. докл. 2 Всесоюзного съезда медицинских генетиков — Алма-Ата, Москва, 1990 г., с. 494— 495. (Соавт. Е.ТЛильин).

3. Выявление заболеваний щитовидной железы в семьях с наследственным отягощением.//В сб. «Наследственные болезни и медико-генетическое консультирование», Москва Изд-во МОНИКИ, 1991 г., с. 24—32.