Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-генетические аспекты семейного анкилозирующего спондилоартрита у казахов



ЩИНСКИС НАУК РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

Не правах рукописи УДК 616.721-002.77-036-575.I9.6I2.II8.221.2

' ГАНШИНА ГУЛШН ХАМЗЕНИЧНА

КЛИНИКО-ГШЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СЗМЕЙНОП) АККИПОЗИРУЩВГО СП0НДИ10АРТРИТА У КАЗАХОВ

(14.00.39 - ревматология)

Автореферат дисовртации на соискание ученой степени кандидата кецшцпноках наук

Москва, 1993

Райота выполнена в Алматинском государственном медицине« институте.

Научные руководителя:

доктор медицинских наук, профессор Б.Ш.ЩАКШЭВА доктор медицинских наук В.А.МЯЮЯСШ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.Н.КУЗЬМИНА .

доктор медицинских наук, профессор Л.А.ПЕВНИЦКИЙ

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия

им. И.М.Сеченова

Защита состоится " J^^Cce^U^ 1993 г. в "_

часов на заселении специализировашшго совета Д.001 .-18.01 при НИИ ревматологии АМН РФ (II5522 г. Москва Каширское aioco« 34а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматологии.

Автореферат разослан "__" _ 1993 г.

Учены* секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

А.А.МСГСБЖФ

Анкилозируюпий спондилоартрит (AC) - хроническая прогрессирующая патология позвоночника о возможный участием периферичво-кях суставов, пораяаюивя в основном лиц молодого возраота, пре-имупественно мужского пола (В.А.Насонова, 1989).

Этиологический фактор АС достоверно не установлен. ООсуждается связь с урогенитальной и кишечной инфекциями. В частности, у больных АС обнаружено болаз частое носите льство в кишечнике Klebsiella pneumoniae, по сравнении со здоровыми людьми и больными с другими ревматическими заболеваниями. При этом возбудитель высевался гораздо чаще в фазе обострения и при высокой активности АС. Наряду с отмеченным, в сыворотке больных АС выявлены повышенные титры igA-онтител и клебоиэлл, а также антигены, родственные XI. pneumoniae (Н.М.Козлова, 1998; A.Ebrln-ser.mv.

Однако, вопрос о роли этого н других возбудителей в развития АС требует дальнейшего изучения.

В качестве пускового фактора, активирующего латентную инфекцию, некоторые авторы рассматривают физическую травму, предшествующие острые респираторные л другие заболевания (Э.Р.Агабабова, 1380).

В патогенезе центральная роль отводится наследстпегшоЯ предрасположенности к АС. Гекетическсл его каркером язллатся снтзгга гистосовместимости В27. Он обнаруживается у 80-95$ ззрселгк а аетеЗ, больных АС, при наличии лишь у 2-10% в обгсэй популяции.

Наследственная обусловленность АС подтзсрцгзотея значитель-юй семейной отягоезнностью п внсс::ой :'.cf.::qрхзхтлсатьъ у коиозн-готных бллзнецоз (Б.И.Лсзков, 1975).

Распространенность АС в разлсчишс страда:: составляет 0,5-2^. Зеневоленская Л.И. и ссавт. в результата вкборотаого псслвдоваяпя

в восьми городах получали невысокую частоту АС: вероятный - 0,1£ определенный - 0,31, суммарный - 0,50 на 1000 населения.

Нвсаотря на невысокую частоту АС, проблеш его изучения имеет огромное ыедвдЕнское значение, так как данной патологией стра давт в основном (около S0$) молодые мужчины, которые, в среднем к 44 годам становятся инвалидами. При этом только 10% больных становятся инвалидами в течении 2 первых лет болезни, 34,5$ -через 10 лет, I4Í инвалидов составляют лица до 30 лет.

Разноречивые литературные данные о распространенности АС не к скетча ют возможности влияния кллг^ато-географзческих и национальных особенностей на частоту АС и его клинические проявления. Клиническая характеристика АС изучена достаточно исчерпывающе, но в доотупной литературе не смеется работ по изучению клинических особенностей АС в зависимости от национальной принадлежности.

В сеязи о этяы клинико-генетические исследования различных стнЕчоокшс популяций, проживающих в неодинаковых климато-геогра-фячэоках зонах, отличающихся по генофонду, популяционной структуре необходимы для расширения диапазона знаний о природе г-ене-тичеокях кзханизмов фенотипической изменчивости АС, их взаимодействии о факторами внешней среды в формировании подверженности к втшу заболеванию. Изучение механизмов наследственной предрасположенности к АС создает возможность прогнозирования течения 88болввенкя и ого осложнений, позволяет вццелить группы риска с поодедувдэй организацией перЕачнол профилактики.

üa^Hí Еастоясзго исследования Зыло: изучение клинической саргана АС в казахской популяции, определение значимости генети-чеогпг факторов в возникновении АС, поиск генетических маркеров для вдзптгфгссдал предрасположенности.

Дял достигав ея поставленной цели были сформулированы с лад ус-

ае задачи:

1. Изучение клинической картины АС в казахской популяции.

2. Определение частоты "семейного" АС среди казахов.

3. Анализ вклада наследственности в развитие АС и определяв типа его наследования в казахской популяция.

4. Исследование распределения антигенов ША-аистемы среда а захов.

5. Исследование у йольных АС казахов и их родственников пл-уноглооулинов А, М, 0-, эритроцятарных и лейкоцитарных антиге-зв.

Научная новизна. Впервые изучена клиническая картина АС у »захов и русских, прояиващих в г. Алматы. Существенных разли-зй в проявлениях этого заболевания не выявлено: у казахов имело 5СТ0 преимущественно медленно прогрессирующее течение, которое большинстве алучаев начинается с поражения оуотавов. Соотноеэ-1в пораженных АС муячин и женщин средп казахов соотавило 3,6:1, зеди русских г. Алматы - 1,5:1, что свидетельствует о значтзой зли средовых инфекционных факторов в детерминации АС средп гл-¡лей г. Алматы.

Получены данные о частоте повторных сл}чаев заболзгзппя в :мьях больных АС казахов - она составила 4,46^ протиз 0,81$ контроле, что свидетельствует о значктаЯ роли генэтачесюз тторов в развитии заболевания. Изучен тш иаследозеняя'АС: тя казахской популяции наиболее адекватен мультпфакторнальннй т наследования АС. Наследусглзсть подверженности АС составила :% ± 38^. Наследуемость подверженности сакроилэпта равна 84£ и. 34%. Изучено распределенвэ НЕА-антпгеноз в казахской в русояой яуляшаях, длительно проживающих з г. Алла ту, определена чаото-{ гаплотипов и гаметной ассоциация. Определена частота Н1А-В27

антигена у больных АС, равная 72%, тогда как в контроле - 6.9£. Относительный риск заболеть АС составляет 32,7?. Среди русского наоеления г. Адматы эти показателя соответственно равнялись 86%, 6,4% я 82,3 .

На основании генеалогического и генетического анализа совместного наследования АС и Н1А-В27 впервые показано, что эти два признака передаются в семьях казахов, больных АС не сцеплен-но друг с другом, что свидетельствует в пользу гипотезы Ван Ру-уда о наличии другого, помимо Н1А-В27 гена, гена (ов) предрасположенности к АС.

Практическая значимость.

Родственники I степени родства, имеющие наследственные факторы риска, являатся истинно угрожаемей б отношении АС. Указанный контингент родственников должен находиться на диспансерном учете. Тсательное изучение семейного анамнеза и тестирование на Ь27 антиген помогают сформировать группу риска по АС и осуществлять профилактику АС. Изучение распределения антигенов Н1А-сис-теыы ЕУеет прикладное значение для других исследований. Остео-сшштпграфая ллеосакральных сочленений является информативном иетодоы диагностики сакроилевта на ранней стадии у родственников пробслдов. Предварительный скрининг по Ь27 антигену с последую-С2С сщзтаграфлай повисает эффективность выявления сакроилеита срехд казахов г. Л.~;аты на 31%.

Огеюг.'пт -. '-г:'":!':';- а;: р:иту:

1. АС Е казахской поиуяянни - яаЗолевание о ниследствечкой грзд^лсаодгг-ениостыо. Та наследования АС мл-/¿тифокторвальный с одл\эхалло:1 хенеткческои кошонентол.

2. Н1Л антпгенсз как ¿акторов риска л:: в казя;:о-О*-* ИСЗ^^-ах.^.«.

Материал и методы исследования. Работа основана на результатах обследования 702 человек: 100 бодших АС (50 казахской п 50 русской национальностей), 112 родственников I степени родс?-сз больных АС казахов, 202 человека казахской нацпонэльноста -контрольная группа, аз них у 30 обследоэеян 94 родственная I степени родства я 204 тзлсзсгга pyccrxiu пацг.онадьноот:з тггеэ в кз-честга контроля.

Автором все просзндц л родственника бнда обслэдогзлы oö~3-претятгаа лабораторный п пнстругтэнтальнкул ггзтодащ псслэдова-яаЗ. Наряду с эта всем лицеи проводилось: а) гсследовазпе лейкоцитарных антигенов спстелц HIA и эрптроцятарных алтпгепоз осоте.'.!!! АЕО л резус; б) определенна ~ароглобуллнсз А, ü, G-no ^anciai (1965); в) остеосцпптпгрсфэя 99 пТс плессзкрзлышх сочленений.

Рассчлпгпздась сегрегационная чзстотз по Лэр^удэ ЕзИпбзргз (1927) для едглзчноЗ рэгпсгряпдл.

Птблпаплп. по те'/э. лгосарщпп, Опублгг.отчо 4 потзтпгэ работы. Основные результата работы дололшш на 1У Республгг.пог.см съезда терапевтов (1990) а па 17 Еаесогзспоу съоздэ рзггпгэ-огсгз (1991).

Спяявнпт о гчедреннл ч пвакт-^у. Мзтода гсслэ'огт:"."; !2Л-ан?лг;:юз I ::лассз, остеосхпнтлгрэфл.1 гзэдрпи п с:'""" больных АС в отдалениях Республгпгпсгого рзкатогзгптзсзогэ центра. Сведения о струя-туре ддссортпхп: с:.?отр~тл m стр.21.

РНЗТЗГЬХ'.ТУ I.'CC^?7^ ''Г"] '! [Г/ ог^-'тгг:—

тт^п ~.™"тпт2с~^". —ч ,41 у глпзхсз г:

Срэдл бол;:АС, сгсбп.-~::~ г. л:-.:: ;rr;~cm дггс.-л^г) :: кслгролыгаЗ группт! прзсбпдак? .'гтг™; гг.:: огзля ггзгтз.

•S.

и сред* русских (945? против и '90? против 10% соответственно). Однако учитывая тот факт, что изученные нами выборки не являлись репрезентативном по отношения к казахскому в русскому населению Дебаты, так как были сформированы из стационарных больных, мы провели их стандартизацию по полу и возрасту для более точного определения соотношения больных АС мужчин и яанщкн. Стандартизованное соотношение больных АС мугчин к больным АС женщинам (М : Ж) среди казахов составило 3,6:1, а среди русских - 1,5:1. Обращает на себя шикание, что среда казахов, больных АС лица молодого возраста (до 30 лет) составляют большинство - 785?, тогда как срадл русских их значительно ыокьса - 46? (Р < 0,01).

Для диагностики заболевания нами использовались нью-йоркские диагностические критерии. Результаты диагностики АС представлены

в габл- ТЬблвда 1

Анализ критериальной диагностики АС

■ ! ■ ■—г=---'---—5—ц " —

; Казахи |

Дпсгпоа А С |~Пробанды !,Р^вен" !р*сские

; п =» 50 | п ^ 112 \

1. Определенный АС

о) двусторонний сакроилеит Ш или IУ стадии + один клинический

крвторай 23 3 20

6) односторонний сакроилеит Ш-1У стадии или двусторонний П стадии + первый ила второй и третей критерии 27 2 30

2. Вероятыий ¿С ь Односторонней сакроилеит 9

Кз табдэда I следует, что двусторонний сакроилеит Ш стадии о оотетениа о одно клкничэсккм крЬгеряем зарегистрирован у 23

пробандоз-казахов (46$), двусторонний сакроилеит П стадии о пер-вкл или вторьм и третьи» критериями - у 2? пробандов-казахов (5455). Среди родственншрр. I степени родства пробандов-каззхоз выявлено 5 вторичных случаев определенного АС (4,46$), 6 человек с вероятны!.! АС (5,36$) и 9 человек с односторонним салрсплэптом (8,04$). Среди пробандов АС (50 чел) русской национальности двусторонний сакроилеит Ш или 1У стадии в сочетания с одним клиническим критерием зарегистрирован у 20 человек (40л), Двусторонний сакроилеит И стадии с первым или вторил л третье!! критериями - у 30 челозек (¿0$).

Длительность з^Зо'А есстарляет до I года - у 10$ пробандов казахседф идщоналрдарстЛ) У- пробандов русской национальности, 1-5 лет- - у п. ¿6$,, b-IO лет - у 403 п 40$, более 10 лет - у 22$ и '¿6$ соответственно.

Медленно прогрессируйте течение зарегистрировано у 70$ пробандов-казахов и у 66$ пробандов-.русс?са^,. медленно прогрзеоз-рртшзо с периодами осост-рсниЭ, у, :ь 23$., бистро прогрсся-рртгэе течение у 4% и 6% пробпплэдъсоответственно..

Начало болезни у пробандогу, нщдеонрлнюстей. одинаково часто было связано к&ч с прр"^1гдем/перл$ерячес1:пх, суоттноп, так и с поражением позвоночника,, Сродц< чагл геггэ^злпэ*

больние с периферической формой. забо^г^.'дпг:», регз,- - с ригемгз-лической (48$ и 1& соответственно;При. центральноЛ ('ор::э зсЗо-левания преобладают I л И стзпен:^ аг;ттп-Еностл.,. пра рззеглпэязчэо-кол - П. а при периферической -.тзк^з И степень а'стлпсстл. Прп-центральной форсе АС ранняя стадия забог.згзяэд зс?рз~злг.оь рэдхо (14$), что свидетельствует о трудностях длагностлдп этой фон»! в ранний период. При всех фор'.пх АС часе псб.-попалась стадия умеренных поранений. При центральной п периферической формах сз-

бодашнЕя превалировала I степень функциональной недостаточности, при ризоыяаяачзской - Ш степень. При центральной форме у пробан-дов-русских несколько реza чем у пробандов-казахов встречались реяняя и поздняя стадии заболевания п функциональная недостаточность Ш степени. Чаще, чем у казахов, при ризошзелвческой и периферической форьах отмечены 1 степень активности, прл ризомие-лачеопой - ранняя стадия саболзвания и I-D степени функциональной недостаточности.

Начало сзбоязвания с травмой связывала 12 пробандов-казахов о 5 больных-русских, уретрит в анафазе был у 4 с 3 больных соответственно. НаяпчЕо иригов, Ерддоцдклитов в анамнезе или за время набладенпя ои^эчзно у 14 пробандов-казахов (у 3 - с нери-фаричзсЕОй я у 11 - с центральной формой заболевания) и у 18 больных руоской национальности (у 5 - с периферической и у 13 -с центральной формой заболэвенм.

Пря разс^адпчэскоД фор.-е у всех больных казахской и русской национальностей отыочалось ускорение СОЭ, у большинства - доспро-тошемия о в^ в г-глобулдЕзиЕой, увеличение уровня фибриногена. Пря периферической и центральной формах показатели лабораторных тостов повсалаоь почте с одинаковой частотой. Со;.ер~анпе имыу-коггобулгаов А, М, G-повышено в сыворотке крови больных АС ка-saxoKoß нацгональностп, особенно :,-л , что, по-видимому, является результатом перенесенной сигзчной инфекции, однако различая статистически к л значили.

СцСИТПГрафичсспоо псследоги-нг.е илеосакра льнкх сочленений провода но всей золышу АС с целы- с:;.шекря информативности сцгят2графзг|р роптгенографзнСЭД чсл\ родственникам I степени . родсгеа, полохагсльпыи по Е1А-В27 (43 чел.). Счень кьтенеявнов . сакоадеяво радгонуизда от^очелосъ у больные с I, П и у чгсги

П рентгенологическими стадиями (74?), то есть у больных с активным воспалительным процессом в илеосакральных сочленениях. У 5ольных с 1У и у остальных больных о Ш рентгенологической старей накопление радионуклида было незначительным, по-видимому, ¡следствие развития анкилоза и уменьшения воспалительных прояв-юний.

У 30,6? родственников I степени родства, положительных по 1А-В27 антигену, обнаружен сакроилеит.

Следовательно, остеосцянтиграфия является пнфорштивнкм мз-одом в диагностике сакроилеита на ранней стадии.

С другой стороны.асега.ях контрольной группы (124 чел.) сак-эилеит был выявлен у 3 индивидуумов (2,4?), т.е. использование динтяграфии при поголовном обследования населения или родственников не столь эффективно, особенно экономически. Проведенное ¡ми Н1А-типирование контрольной группы выявило нооительство В27 11,3? лиц, последующее их обследование с использованием сцпи-1графпи повысило эффективность выявления сакроилеита до 21,4?,

Для оценки реальной эффективности диагностики сакроилеита а совместном использовании Н1А-В27 антигена и сцантиграфин еосакрзльных сочленений мы использовала Каппа-статистику, дза-а возможность оценить улучшение диагностика при использовании зличных дополнительных тестов (пнстругэнтааьно-грзфачесг.пх, эхпмпческцх, иммунологических п т.д.). В результате проводеп-?о анализа било показано, что предварительный скрзнинг па полп-) ША-В27 антигена о последней сцплгарафпзЗ 29 я То л-'зкш:-¡ьпнх сочинений срэял Ь27 нолэлптолмих дац псзшае? з;Ис:{~ •лооть впявлэная оакроилопта на 37,о, полздотзео чогз» по касз-гаенпэ, этот кзтод ггзгят быть рекомендовал к пеяолъгсгм^э в яЯнцх а йсаудяцгсиншс лсслгдог^ппяг.

Таким образом, клиническая картина АС у казахов в основных проявлениях схоаа с клиникой АС у больных русской национальности, проживающих в г. Алматы. Можно отметить, что у казахов АС имеет тенденции к медленно прогрессирующему течению: длительность заболевания в среднем составляет 5-10 лет, по сравнению с русскими г. Алматы, где среди больных превалируют лица молодого возраста'(до.30 лет) - 78?. Соотноизние больных АС мужчин а хен-щин среди казахов составляло 3,5:1. Остеосцинтиграфия является информативным Методом в диагностике сакроилеита на ранней стадии. Предварительный скрининг на наличие Н1А-В27 антигена с последуют)® сцингиграфией 99«гТс илеосакральных сочленений среди В27 положительных лиц повышает эффективность выявления сакроилеита на 37?.

Агрегацвд в семьях и тип наследования АС у казахов

Одним из доказательств наличия наследственной предрасположенности к забсяавщнэ является его накопление в семьях. Однако сам факт сема Зной аграгавда боюзна дохет быть достоверно подтвержден только при сопоставлении уровней распространенности заболевания среди родственников пробанда и в популяции, а при отсутствии последней - с частотой болезни в контрольной выборке семей.

Отсутствие популяцдонных данных относительно распространенности АС и сакроилеита в казахской популяции диктовало необходимость набора собственного адекватного контроля, каковым являлись специально обследованные нами 30 семей (30 пробандов и 94 родственника I степени родства).

Распределение пробандов и их родственников по полу и возрасту в основной и контрольной группах представлено в табл. 2.

Как видно из таблицы 2, распределение пробандов и родствен-

няков по полу и возрасту в основной и контрольной группах статистически значимо не отличались друг от друга, что позволяет считать контроль адекватным основной выборке (сазе control).

Таблица 2

Распределение пробандов и их родственников по полу и возрасту

Возраст (годы)

Основная группа

Контрольная группа

пробанды, ! . п = 50

--г---

родственники,? пробанды,

п = 112 ! п = 30

¡родственники,

! и = 94

¡мук. кен. I мух. •лея. ¡муж. жен.1 мух. жен.

до 15 - - 6 6 - - 5 5

15-19 4 - 7 4 2 I 6 4

20-24 II I 9 5 6 I 10 8

25-29 21 2 13 3 12 3 10 3

30-34 3 - 8 7 4 I 6 5

35-39 5 - 6 5 - - 3 9

40-50 3 - 5 12 - - 7 8

свыше 50 - - 6 10 - - 2 3

Итого 4? 3 60 52 24 6 53 41

При углубленном клинико-лабораторном а инструмента льном обследовании 112 родственников 1-й степени родства основной группы вторичные случаи заболевания АС обнаружены в 4 семьях, у 5 родственников мужского пола, что составляет 4,46$ ± 1,95?. Среди родственников ¿сенщин вторичных случаев заболевания не было.

В контроле среди 124 индивидуумов выявлен I случай с определенным диагнозом АС, что составляет 0,81$ ± 0,8?. 1Ьдеко Репгоае ¡¡оставляет 5,6.

Распределение повторных олучаев АС среда различного типа

родственников представлено в табл. 3.

Таблица 3

Распределение АС среди родственников I степени родства

~ ' ""-Г"—--'

Родственники! Общее

пробандов количество

Число пораженных

'' 1 I 1 --

абс .ч

Родители

Сибоы

Потомки

26 75 II

I 4 О

3,84 5,33 О

Как видно из таблицы 3, с более высокой частотой АС встречается среди сябоав, что может свидетельствовать об участии доминантной компоненты в формировании подверженности к АС.

С целью установления типа наследования АС протестированы наиболее простые моногенные гипотезы наследования. Для генетического анализа использован метод Вайнберга, предложенный для единичной регистрации. В выборке представлены семьи с типом брака "вдороанй х здоровый"; В табл. 4 приведены данные о характере распределения сибсов в этих семьях. зъбллцз 4

Распределение сибсов в семьях с типом брака родителей "здоровый х здоровый"

Чесло сибсов в оеиьо ■1 1 I Число семей 1 с сибсами Оби:с число сибсов Число пораженных

2 34 68 35

3 10 30 11

4 2 6 3

5 I 5 I

6 I 6 1

7 I п 2

Итого: Н = 49 ? = 124 Я = 53

Сегрегационный шаляэ не выявил соответствия фактического аспредеганпя больных среда родственников первой степени родст-а ни доминантной, на рецессивной коделям наследованзя, досколь-у раснпцз -эдду теоретически ожидаемой а ньблэдзеиой величина-п прзвьзэе? удвоенное стандартное отклонение для обадх иоделзй таба. 5).

Кблда 5

Сегрегацпоянй! аналаз АС у пазaroз

ш брзка|Ч2сло| ¡Проверка соответствия

одителэй!селкй!да^~|о2лдас!.'ля|07к^да~ j тшу наследована

юровпй 0,25-?ТН 0,25-0,052 > 0,05

X 49 0,052 0,025

хоровий 0,5-ДЗН 0,5-0,052 >0,05

РЗН - ргцессдгзпй та псслздсзепел

ДШ - дсупшптаый тгп пес.-здсглягл

X 1....."i ■ 1 1 , : ' ■ > 1.«^-,,..^;!^^—i—-i—^ -.-i.,»-, ........■■■■«„„J ■ « ■ i..

Следуг^пм этапсу длл определения нзгболза адзкзггяого ста ¡сд-здоганпл АС средз глзахоз а оцзнка от^соптельяого гхтздэ нетлческпх л срздовых факторов в фснотплич-эскуз лзг.тэкчпгас'гь insHEKa был подсчет поэффацпзнтз наследуемоета поДЕзргзшгоста р^тт.ах кгазглгепрэрыгной кодздя с оддзтдтгл доЛсгзлзм гзлоэ порогсзь"' сффектсм. Коэфф::цлелт нсс.-здусггссп ncrr-jp.^i-iooTa пzzz:í дзннга состззал Это ссчл—зт. чго <*с:ютт2-

c.tcî рзпсобразге по .'С кз т-тгзрпзлз срздд ппгаоз г.Ал-

гм э срзггзм па 502 сС jor.ozjA-ло генетлтос.taa ^.тгорагд я ггз % - средсз1г.!л. orтъ, что дсходя лз пздлчппз/ стгл-

ртпой силбки (¿Sí) ::nc,-.'.T.jc:-ocT^ .'.С среда глсяхоэ ГС-ИТ зггть от 12,1 (и-•-Пял граням) до £Е/1 (дэрг'-лл гргамп). Гхлгы-п с"~)с?гз.чпо пзп-ггзгзуэ наготу .'.С г. гхзтрэдглэЭ гру^зп я

большую стандартную ошибку (0,8155 ± 0,8$) по сравнении с ожидаемой в популяции (например в г. Душанбе в сходных климато-геогра-фических условиях распространенность АС составляет 0,078$) мояно предполагать, что наследуемость подверженности к АС должен быть существенно выше, чем 50$.

Крогле того, полученная на основании суммарных данных о родственниках I степени родства оценка роли генетических факторов в изменчивости АС является смененной, так как из теории о наследуемости известно, что при такой методологии расчетов занижается вклад генетических факторов в детерминацию болезни за счет доминантной компоненты, которая частично входит в состав сродо-вой компоненты. Более корректные расчеты с использованием ко?.яо-нентного разложения фенотипической дисперсии не использованы нами в связи о малыми объемами выборок по отдельным классам родственников.

Исходя из вышесказанного, наследуемость подверженноети к АС, равную 50$, следует рассматривать как сугубо приближенную (по-видимому реально она должна быть существенно выше), но дагз в этом случае она свидетельствует о значимости генетических факторов в детерминации этого заболевания среди казахов г. Алматы.

Таким образом, проведенный сегрегационный анализ не выявил соответствия генеалогических данных простым менделевоким гипотезам наследования, для АС у казахов более адекватной является мультифакториальная модель.

Наследуемость сакроилеита

Как явствует из вшеприведенных критериев диагностики, сак-роилеит является ведущим симптомом АС, поэтому при анализе результатов семейного исследования мы учитывали также случаи изо-

лирозанного двустороннего или одностороннего сэкроилеита среДл родственников I степени родства пробандов а контрольной rp}¥ri"ö'ä [112 и 124 человека соответственно).

Результаты рентгенологического исследования таза у родстаен-1ÜKC3 I степени родства показали, что сакроилё&т среда tfax наб-издался с частотой 13,4$ случаев, тогда как з контрольной группе игтзь с -qacTOTOil '¿,41$..Показатель К составил 5,5.

Обращает на себя внимание, что частота сакроадеата среда род-тпенниксв I степени родства мугчин з 2,4 раза презирает таковуо редп icenc-чн, однако различая статистически недостоверны для 5$ рогкя 31!3ч:?'0стл. В то лз время прзвалярованиз мухчин среди о льнах АС било болхзпм (з 3,о рззз), чем среди больных сакрон-оятсм (в 2,4 раза). Обращает на себя внимание, что в контроле оловой диморфизм по саяроллеиту практически отсутствует.

Наследуемость подверженности сакроалеита, оцененнэя з paictax ультифакторпальной модели о пороговом сффектом, состзвгла 04% 34$, что значимо виз», чем наследуемость АС, т.е. соотноситель-1Л роль средсзых факторов в детерминации сакроалеита оу^'естввн-> меньпо по сравнению с АС в популяции казахов г. Ал/аты.

Таким образом, характер сегрегации АС и сакроилзпта в кйзак-:ой популяции г. Алматы наиболее адекватно описывается мультя-жторпзльиой модельп с порогсзим аффектом, но кэ гс::лэтаот у\зс-гласного гена в их дотчр;;п:ацзя.

АНАЛИЗ ГИЗ'ПГШСИ НАРХЕРОЗ АС Эрятроцчтарш? антигены системы ADO а ргзус У ä07л.?лix А " казахской национальности по срагнокпп со ä£ö-гэЛ псзудяцлей дсото~зрпо часэ гстречзотсл группа кроьй ДВ 4$ д 3,4$ соответственно), реле С (I) группа (20$ а 35,3si! ответетвзнно). I^ynnu крова А (П) л Ь (0) гялздлэтая по1гл

о одинаковой частотой. Резус-полоаительными была 98$ больных, тогда как в контроле - 96,08$.

У больных АС русской национальности по сравнении с контрольной группой также чада, как и у казахов, встречалась ¿В (1У) груша крови (12$- с 6,37$ соответственно, одна!» данные статистически но достоверны, ресэ - 0 (I) группа (36$ и 39,69$ соответственно). Группы крови А (П) и В (П!) проявляются с одинаковой частотой у больных и здоровых. Резус-полсиштельнсш были 92$ больных, а в контролз - 86,28$.

Относительный риск для казахов, носителей группы крови АВ (1У) заболеть АС составляет 4.6, а группа крове О (I) является слабим протектором по отноезнез к этому ваболзвснсэ.

Шыуногенетическпй профиль казахской популяцап

Срэдд казахов накболэе распространи антигены А1 (25,74$), ¿2 (48,51$), В (30,20$), В5 (27,72$), В35 (21,29$), В13 (16,34$ Ся4 (16,83$) и См»3 (11,9$). Более редкими оказались антигены А29 (0.49$), А25 (0.99$), А26 (1,48$), В38 (0,99$), В51 (0,99$),

(1,5$) и С*5 (1,5$).

В русской популяции с наибольпай частотой встречаются антигены II (31,86$), А2(42,16$), А10 (23,04$), В5 (25$), Б7 (19,12$ В35 (17,16$), С«2 (15,7$) в С«4 (15,20$). Мзкае распространены снтиг01ш А24 (0,49$), А26 (0,98$), АЗО (0,93$), А32 (0,98$), В38 (1,47$), В51 (1,47$), 356 (0,98$), с*1 (2$) в Ст,5 (1$).

В казахской популяции по сравнению с русской достоверно ча-цэ Ботречастся антигена А9 (Р < 0,05) аД19 (Р < 0,05), регз -иатш'енц ¿3 (Р < 0,05), А28 (Р < 0,05) п В18 (Р < 0,05).

Для лиц казахской национальности более характерны гаплоти-ац ¿28В13, А2215, А2В40, АЮ35, Я0В35. У представителей русской

тциональности наибольшие значения швт тзахотшн А1В8, ¿235. 12В8, А2В35, АЭВ35, А9ВГ7, А1031В. Высокая частота ветречааюстш [энных гаплотипов объясняется повшекнш содереивеи этях ннта-'енов в изучаемых популяциях лх пошкятехьной гшютноЯ ессошв-

1ИВЙ.

В казахской популяции по сравнения с русской достоверно чв— ;е встречались гаплотетн А2313. А9В5, ¿3517, А10В8, А11Ш5 Р < 0,05), реже - А1Е8, АЗН1Э, А28ВГ6 (Р < 0.05), ДГОЫВ Р < 0,01).

Антигены Н1А кгк фактора рдсга АС для казахов а русских г. .Ьпгл

Распределение Н1А-антягекоз у больных АС ка^ахгпсЗ пацдо-альности свидетельствует о сгатгст-несил тчгг'см псз^згпз :А-А24 (10$ против 1,22% з пслтрэлз, с?. = 5,3, .X2 = 5,3, < 0,05), л28 (2£$ п 12,37.', С?. = 2,3, 22 = 5,2, ?< 0,05), 17 (72$ а 6,93$, с?. = 22.7, К2 = 102,5, ?< 0.С31). Частот:: .А-антягенсз А19 (2$ я 15,2$. сч = С,13, I2 » 5,3,? < 0,05) В13 (4$ и 16,3$, с- = 0,25, X2 = 4,1. ? < 0.С5) дсстсгзро хе, чс:л в :-.снтро.~::сЛ г?;™.о, ~тэ г.оггоггч? з

чяс?гз пптгг'?:;с" —"с"■

А28 и В27, т.е. антигенов, предрасполагающих к развитию АС (AIB27, А2В27, АЗВ27, А9В27, А11В27, А24В5, А24В27, А28В27). У больных АС казахокой национальности реке чем у здоровых встречаются гаплотшы о антигеном AI9.

У больных АС русской национальности по сравнению со здоровыми чащз встречаются следующие гаплотшы: А2В35, АЗВ27, A3B35 A3B38, AI0B35, А28В27.

Сравнительный анализ частот гаплотипов у больных АС казахской и русокой национальностей показал, что у казахов достоверно чаще встречается гаплотип AIB27.

Обними "гаплотипами риска" АС для казахов и русских являютс гаплотшы АЗВ27, А28В27.

Анализ распределения АС и HIA В27 антигена в семьях с повторными случаями заболевания

Анализ родооловных показывает, что 1) носительство антигена HIA В27 не во всех случаях обусловливает заболеваемость АС, 2) АС можно заболеть и при отсутствии В27 антигена.

Исходя из выпесказанного, мы провели генетический анализ совместного наследования АС и HIA В27, использовав метод пар сибсов Penrose , на семьях с повторными случаями заболевания, которые являются наиболее информативными.

Согласно наша* расчетам для АС и HIA В27 в семьях казахов г. Алматы были получены следующие параметры: gl = 0,097; l = ■ 0,004; а =» ¿р,29. Проверка статистической значимости наблюда емой gl от ожидаемой при нулевой гипотезе ( glq = о при отсутствии сцепленного наследования) показал, что glq- gl = о -0,097 <2 о (-0,58), т.е. в проанализированных семьях HIA В27 я АС наследуется непцепленно.

Конечно, данная оценка сцепленности наследования АС а В27 шляется сугубо ориентировочной вследствие как малой выборка :емей, так и раз'репаюпрй способности самого использованного нала метода. Однако в комплексе с анализом родословных она позво-1яет сделать заключение, что в детерминации АС, помимо В27 гена, |ринимают участка а другие гены (или ген).

Таким образом, факторами риска развития АС в казахской по-■уляцил г. Ал.-аты являются: моткой пол, группа крова АВ (1У), нтигзн Н1А В27, гаплотип А28 В27. В казахской популяцзи з формования подзерленноста к АС, пс;::'о гена Н1А В27, по-зидлмо-у принимает участие а другой ген (гены).

ВЫВОДЫ

1. Проведенное генеалогическое исследование АС у казахов а ыборочное изучение распределения генетических г.зркероз у касэ-оз и русских, прс^яваюсих в г. Алчаты позволяло выявить наличие знетическсй предрасположенности, выделать факторы риска раз-ития болззнп, что иогзт служить-основой для разработки цалепап-авлекных профилактических мзропраятяй.

2. Существенных различий в клинической картине АС у казахов русских г. Ал.аты не выявлено. Соотносило пораженных муэтин генезн у казохоз (М:а = 3,в:1) а русских (М:Я =» 1,5) гпачдтзль-) низе, чем в кавказопдных псауллцяях Езропы (6,5:1), что еэп-¡тельстаует о оудестсаннсм вклздо сродозгп (з пэрзуп очорздь Секционных) фактороз з детирташцлз АС.

3. 0 о ? е о с ш " I т г. г г " л пл еес з ::р л^л их сочлене;пй язлтотся на-фуятпыпгм мотодом дтгасстягл сакроалэзта на рсянэЯ отадзп у дственнссоз пгобондоз. Иредзярзтзлыша скрининг по В27 аптану с поо/.эдупззЗ сцпнтяграфаеЗ позигаог вФФзктзезость аняагя-

нжд сахроядака среда казахов г. Алшш на 37%.

4. Частота повторных слуфав 1С в семьях казахов составила 4,4£f против 0.81$ в контроле, что свидетельствует о значимой pan генетических факторов в детерминация болезни. Распределение сегрегарушях фенотипов (больной - здоровый) более адекватно описывается ыу льтяфахториальной моделью с наследуемостью подверженности к АС равной 50$±38$. Наследуемость подверженное ти к сакроахеиту равнялась

5. Частота ELA Б27 антигена среди казахов, больных АС, равняюсь 72$ прзткв 6.9$ в контроле. Показатель относительного риска ( он) бвд равен 32,7 . Среди русского населения г. Алматы в та параметры прдагаахв следушгз значения - 86$ и 6,4$ соответственно, OR = 82,3.

6. Генеалогическая а генетвчеекгй анализ совместного наследования 1С г НИ Б27 доказал, что эти признаки в семьях казахов передастся в ряду поколений не сцвпленно друг с другом, что свидетельствует в пользу гипотезы Ван Рууда о наличии другого гена {генов) дредрасаошжвнвостя х АС.

7. Секторами риска по АО в казахской популяции г. Алматы, по-ыкш HI А £27 антЕгена, является сег^ейная отягогрнность, ыунс-ео2 пол (все повторнвэ случаи болезни выявлены в семьях пробая-дов -tsjsraa)» группа крозв A3 ( оз = 4,6), что ыохет служить основой для выделения группы лиц с повышенной вероятностью развития болэзаа, с посладугясгл профпгактячесхЕля №ропрпятиямя среда этого контингента.

ПРАКТИЧЕСКИ РЗЕОКЗЩШШ

I. РсдотвеннЕкп 1-й степени родства больных АС являются ис-ТЕЛЕО yrpczseiaia в отЕопенаи ¿С. В сеязн с этим необходимо осу-

ществлять в семьях больных АС профилактические мероприятия.

2. Ассоциация АС с HIA В27-антигеном делает необходимым исследование иммуногенетического профиля больным АС и их родственникам I степени родства.

3. С целью ранней диагностики сакроилеита необходимо после предварительного скрининга по В27 антигену проводить остеосцин-тиграфию илеосакральных сочленений.

СЛИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕШ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-генетические аспекты болезни Бехтерева. // Тезисы докладов 1У съезда терапевтов Казахстана. - Караганда, 1990. - С.141-142 (соавт. М.К.Жакенова).

2. Ассоциация HIA-B27 антигена о болезнью Бехтерева у лзц казахской национальности. // Тезисы докладов 17 Всесоюзного съезда ревматологов. - Минск, 1991. - С.199 (соавт. Б.С.Шакакова, А.Н.Мвмцрханова, Е.К.УМбеткулова).

3. Клинико-рентгенологическая я сцинтиграфическая оценка состояния креотцово-подвздошных оочленений у больных болезнью Бехтерева. // Тезисы докладов 17 Всесоюзного оъеада ревматологов. - Минск, 1991. - С.74 (соавт. Б.Ш.ПЬкямова, Ш.К.Хуоаинова).

4. Распределение антигенов HIA-системы у жителей г. Алча ты. // Здравоохранение Казахстана. - 1993. - Л 12. (ооавт. А.В.А6«-лаев, А.Н.Мамырханова, Г.В.Бртварова).

Диссертация изложена на 1?0 стр.машинописного текста, состоит из ТУ глав, содержит Т> таблиц, Л рисунка, 2 графика. Указатель лигератуоы включает III отзчественннх к 79 зарубежны* ис-очяиков.