Клинико-генетические аспекты эндометриоза

Абазова, Эльвира Фанисовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-генетические аспекты эндометриоза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Абазова, Эльвира Фанисовна Уфа 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-генетические аспекты эндометриоза

На правахрукописи

Абазова Эльвира Фанисовна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ ЭНДОМЕТРИОЗА

14.00.01 - акушерство и гинекология 03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

УФА-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» и Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской Академии наук

Научные руководители: кандидат медицинских наук

Магафуров Рамиль Флюрович доктор медицинских наук Викторова Татьяна Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Глебова Надежда Николаевна доктор медицинских наук, профессор Петрин Александр Николаевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский

государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Защита состоится I ^ 2004 г. в_часов на заседании диссертационного

совета К.208.006.01 в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ» по адресу: 450000, г.Уфа, ул. Ленина,3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ»

Авторефератразослан« ]_ » 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Рахматуллина И.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Эндометриоз - одно из самых распространенных гинекологических заболеваний, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [Адамян Л.В. и соавт.,1998]. По данным разных, авторов эндометриоз встречается у 12-50% женщин репродуктивного периода и по -частоте занимает третье место после воспалительных процессов матки и придатков, миомы матки [Адамян Л.В. и соавт.,1998; Баскаков. В.П.,1998]. В связи с гетерогенной клинической картиной заболевания, отсутствием явных симптомов, кроме неспецифических (болевой, нарушения менструального цикла, бесплодие), диагностика эндометриоза затруднена. Точный диагноз можно установить только на основе гистологического исследования тканей, полученных путем биопсий. Хотя этиология эндометриоза в настоящее время до конца не выяснена, в ряде исследований показано, что на развитие заболевания значительное влияние могут оказывать генетические факторы [Baranova H. et al.,1997; Адамян Л.В. и соавт.,1998; Баранов B.C. и соавт.,2000].

В терапии эндометриоза используется широкий спектр гормональных препаратов: гестагены, антигонадотропины, агонисты гонадотропного рилизинг-гормона. Однако эффективность терапии эндометриоза не всегда предсказуема. Между тем, хорошо известно, что своевременное назначение адекватной терапии позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов и сохранить их репродуктивную функцию. В последние годы установлено, что результативность лечения эндометриоза также может определяться генетическими факторами, в частности, функциональным состоянием генов, контролирующих, активность ферментов системы детоксикации ксенобиотиков и лекарственных препаратов [Баранов B.C. и соавт.,1998;Швед Н.Ю. и соавт.,2002; Baranova et al.,1999].

В связи с вышеизложенным для выявления предрасположенности к эндометриозу, особенностей клинического течения заболевания и эффективности терапии большое значение имеет поиск прогностических критериев. Вместе с тем, нельзя не признать, что на сегодняшний день данные литературы, касающиеся изучения генетических аспектов эндометриоза, малочисленны. Следовательно, выявление генетических маркеров эндометриоза, гено-фенотипических корреляций с формами течения заболевания и эффективностью терапии является важной научно-

практической задачей, решение которой позволит использовать их при оценке предрасположенности к эндометриозу, выборе тактики терапии и прогнозировании отдаленных результатов лечения. Цель исследования

Научно обосновать целесообразность изучения наследственной предрасположенности к эндометриозу путем анализа генетического полиморфизма ферментов детоксикации ксенобиотиков для оптимизации диагностики и выбора метода лечения.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать особенности диагностики, клинического течения и эффективности современных методов лечения эндометриоза.

2. Изучить полиморфизм генов ферментов детоксикации ксенобиотиков и множественной лекарственной устойчивости у больных эндометриозом.

3. Определить значимость ассоциации полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков и множественной лекарственной устойчивости с клиническими вариантами течения эндометриоза и эффективностью проводимой терапии.

4. Разработать алгоритм применения современных методов диагностики, выбора метода лечения эндометриоза в зависимости от нозологической формы, возраста больной и дальнейшего диспансерного наблюдения.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков и множественной лекарственной устойчивости у больных эндометриозом.

Выявлены генетические маркеры, ассоциированные с предрасположенностью к эндометриозу, с клиническими вариантами течения эндометриоза.

Впервые проведена оценка роли генетических факторов в эффективности проводимой терапии больных эндометриозом.

Разработан алгоритм использования современных методов диагностики, определения оптимального метода лечения эндометриоза. в зависимости от нозологической формы, возраста больной и дальнейшего диспансерного наблюдения. Практическая значимость

Практическая значимость работы заключается в возможности использования разработанного алгоритма для своевременной диагностики предрасположенности к

эндометриозу, формам заболевания, выбора оптимальной тактики терапии и дальнейшего диспансерного наблюдения женщин с эндометриозом.

Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе для обучения студентов медицинских факультетов, а также на курсах последипломного образования врачей общей практики.

Апробация результатов исследования и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв - 2002», посвященной Году Здоровья, 70-летию БГМУ и Дню Республики (г.Уфа), на 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (г.Уфа, 2004). В завершенном виде диссертация обсуждена на межкафедральной конференции с участием сотрудников кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2, ИПО Башкирского государственного медицинского университета, на межлабораторных семинарах ИБГ УНЦ РАН (г.Уфа, 2001-2004). По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ. Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы I и II гинекологических отделений, женской консультации и лазерного центра городской клинической больницы №8 г. Уфы.

Результаты исследования внедрены в учебно-методический процесс на кафедре акушерства и гинекологии №2, кафедре биологии БГМУ для обучения студентов медицинских факультетов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При изучении особенностей клинического течения эндометриоза установлено, что заболевание чаще развивается у женщин в возрасте от 35 до 44 лет с высоким удельным весом перенесенных экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, наличием в анамнезе трансвагинальных и трансабдоминальных оперативных вмешательств. С наибольшей частотой встречается эндометриоз матки.

2. Наиболее оптимальным вариантом современных методов лечения является гормонотерапия в сочетании с малоинвазивными органосохраняющими операциями. Эффективность гормональной терапии эндометриоза выше при

применении агонистов гонадотропного рилизинг-гормона и антигонадотропинов.

3. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков и множественной лекарственной устойчивости показал, что генотипами повышенного риска развития эндометриоза являются мутантные формы генов СУР1А1, 08ТМР1, КАТ2. При наличии нормальных генотипов по генам СУР1А1, 08ТМ1, МБЯ1 существенно чаще наблюдается толерантность к гормонотерапии.

4. Алгоритм использования современных методов диагностики, определения оптимального метода лечения эндометриоза и дальнейшего диспансерного наблюдения позволяет улучшить репродуктивное здоровье и качество жизни женщин с данной патологией.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Цифровой материал представлен в 18 таблицах, работа иллюстрирована 20 рисунками. Список литературы содержит 198 ссылок на публикации, в том числе 68 источников отечественной и 130 источников зарубежной литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе представлены результаты обследования и лечения 102 женщин с эндометриозом в возрасте от 15 до 54 лет (средний возраст 34,00+0,76 лет). Для сравнительной оценки результатов использовались данные аналогичных исследований у 153 практически здоровых женщин (средний возраст 36,5+1,10 лет) с сопоставимыми объективными данными в группе женщин с эндометриозом.

Все больные проходили комплексное обследование, включающее общеклинические и специальные методы исследования. Проводился анализ репродуктивной и менструальной функции. Для уточняющей диагностики применялись инструментальные методы исследования.

Кольпоскопию проводили на аппарате завода «Красногвардеец» для выяснения состояния слизистой оболочки шейки матки по общепринятой методике с 10-12-кратным увеличением. Кольпоскопическая картина описывалась в соответствии с международной терминологией кольпоскопических терминов (1990). Ультразвуковое

исследование выполнялось на ультразвуковых аппаратах «Aloka-1400» (Япония) и «Hitachi EUB-450» (Япония) с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков (частота 3,5 и 5 МГц). Определялись размеры матки, ее положение, оценивалось состояние придатков, наличие или отсутствие объемных образований в малом тазу.

Для оценки состояния полости матки на 5-7-й день менструального цикла проводилась жидкостная гистероскопия (изотоническим раствором натрия хлорида) с помощью операционного гистероскопа фирмы «Olympus» (Япония). Данный метод позволяет детально рассмотреть внутреннюю-поверхность матки, устья маточных труб. Лапароскопию выполняли по общепринятой методике, используя эндоскопическое оборудование и инструментарий фирмы «Karl Stoiz» (Германия). Визуальный контроль и видеозапись производилась эндоскопической видеосистемой фирмы «Электрон» (Россия).

Бактериоскопический и бактериологический методы исследования проводились для изучения микрофлоры содержимого влагалища и цервикального канала. Цитологический метод исследования: изучались мазки с поверхности влагалищной части шейки матки. Для оценки результатов использовалась классификация пяти классов цитологических заключений Papanicolau (PAP-smear test).

Гистоморфологический метод исследования биоптатов и операционного материала применялся для гистологического подтверждения диагноза. Для этого использовался метод приготовления серийно-ступенчатых срезов.

Молекулярно-генетические исследования выполнены в лаборатории экологической генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН. Материалом для исследования служили образцы ДНК, которые выделяли из лимфоцитов периферической венозной крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции (Matthew C.C.,1994). Методом полимеразной цепной реакции тестировались следующие ДНК-полиморфизмы: транзиция аденина на гуанин в 7 экзоне молекулы цитохрома Р-450 (Rossiter,1990); делеция гена глутатион S-трансферазы Ml (Kerb, 1999); замена аденина на гуанин 313 положении гена глутатион S-трансферазы PI (Harries, 1997); однонуклеотидные замены в позициях 481, 590 и 857 гена N-ацетилтрансферазы 2 (В.С.Баранов, 1999); замена цитозина на тимин в 3435 положении гена MDR1.

Статистический анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием стандартной программы «Microsoft Excel 2000», «Microsoft Access 2000» и пакетов статистических программ: «Statistica v.5.0», RxC-статистика (Roff D.F., Bentzen P., 1989). Достоверность различий между средними значениями определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Разницу между группами в распределении частот генотипов и аллелей рассчитывали с использованием критерия XJ с поправкой Йейтса на непрерывность. Попарное сравнение изучаемых признаков проводилось с помощью точного критерия Фишера. Для оценки относительного риска заболевания использовали статистики связи с вычислением показателя отношения шансов (odds ratio, OR) (Schlesselman S.C.,1982).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты проведенного комплексного клинико-лабораторного исследования женщин с эндометриозом показали, что наиболее часто данная патология встречается в возрасте от 35 до 44 лет (50%). Из анамнестических данных установлено, что наличие профессиональных вредностей имело место у 26,5% больных, в основном, преобладало воздействие комплекса вредных факторов (шум, вибрация, токсические соединения). Изучение наследственности показало, что у 27,4% больных имеются близкие родственники, страдающие эндометриозом: мать, сестры или тети. Характер жалоб у обследованных больных представлен в табл.1

Таблица 1

Клинические проявления и основные жалобы женщин с эндометриозом

Характер жалоб Абс. число (N=102) %

Хронические тазовые боли 84 82,4

Нарушения менструального цикла: 83 81,4

в т. ч. болезненные менструации 50 49

в т.ч. менорагии 39 42,4

Бесплодие 45 48,9

Боли при половом акте 40 43,5

Нарушения функции мочевого пузыря и прямой кишки 9 8,8

При изучении анамнеза обращает на себя внимание большое количество перенесенных соматических заболеваний. Экстрагенитальные заболевания в анамнезе были выявлены у 91,5% обследованных женщин, на одну женщину приходилось 3,6 заболеваний. Почти все женщины с эндометриозом перенесли детские и вирусные респираторные заболевания. Из неинфекционных заболеваний наибольшая группа

представлена железодефицитными анемиями, заболеваниями органов дыхания и пищеварения (50,9%, 31,4% и 27,4%, соответственно). В структуре экстрагенитальных заболеваний, выявленных на момент осмотра, наибольшую группу также составляли железодефицитные анемии (52,9%), заболевания органов пищеварительного тракта (26,5%) и сердечно-сосудистой системы (24,5%). На одну пациентку в момент обследования приходилось 1,6 заболеваний.

В структуре перенесенных гинекологических заболеваний преобладали воспалительные процессы матки и придатков (38,0% и 45,6%, соответственно), а также вагиниты различной этиологии (72,8%). На момент обследования наиболее часто встречались сочетание эндометриоза с миомой матки (43,5%) и хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков (26,1%).

Среди 102 больных трансвагинальные и трансабдоминальные оперативные вмешательства по поводу гинекологической патологии имели в анамнезе 18 человек (17,6%). Показаниями к операции служили: апоплексия яичника (2), киста яичника (7), внематочная беременность (8), миома матки - 1 (консервативная миомэктомия).

При анализе основных гематологических показателей у больных эндометриозом выявлено существенное уменьшение количества эритроцитов (2,87+0,07) и гемоглобина (94,68;+1,32), а также снижение уровня сывороточного железа (7,36+0,42; р<0,05) и повышение уровня АсТ (32,24+2,54; р<0,05).

При проведении исследования гинекологического статуса установлено, что у 59 женщин (57,8%) размеры матки были увеличены, матка имела шарообразную форму, была болезненна, малоподвижна. У 9 пациенток (8,8%) в области придатков матки определялось болезненное, малоподвижное, спаянное с маткой образование, тугоэластической консистенции. У 7 больных (6,9%) позади верхнего отдела шейки матки и перешейка определялись плотные, мелкобугристые неподвижные узлы, небольшой величины, резко болезненные при пальпации. В 17 случаях патологических образований в малом тазу не выявлено. При ректальном осмотре десяти девочек у 6 из них в области придатков обнаружены кисты яичников, у 3 выявлены пороки развития половой системы: двурогая матка (2), полное удвоение матки и влагалища с заращением нижней трети правого влагалища. При осмотре шейки матки в зеркалах, а далее и при кольпоскопии у 13 пациенток (14,1%) на шейке выявлены очаги эндометриоза; у 14 больных (13,7%) была обнаружена эрозия шейки матки; у 5 (5,4%) - лейкоплакия; у 8 (8,7%) имелась деформация шейки матки,

у 2 (2,2%) - дисплазия шейки матки У 40 женщин визуально и кольпоскопически патологии со стороны шейки матки не выявлено.

При бактериоскопическом исследовании в 26 наблюдениях выявлен вагинит различной этиологии Результаты бактериологического исследования отделяемого из цервикального канала обнаружили различную микрофлору и микробные ассоциации у 84 (91,3%) женщин с эндометриозом.

При ультразвуковом сканировании у 26 пациенток (25,5%) диагностирован диффузный эндометриоз матки; у 33 больных (32,3%) - очаговый аденомиоз; у 9 (8,8%) - эндометриоидные кисты. При применении трансвагинального датчика у 3 женщин диагностирован эндометриоз яичников, у 8 пациенток (7,8%) -позадишеечный эндометриоз. У трех девочек УЗИ подтвердило наличие пороков развития половой системы. У 20 женщин патологии со стороны малого таза не выявлено.

При лечебно-диагностической лапароскопии, а также во время лапаротомных операций, проведенных у 30 женщин, с эндометриозом, у трех (2,9%) были обнаружены эндометриоидные очаги на поверхности яичников, у 9 больных (8,8%) -эндометриоидные кисты, у 18 пациенток (17,6%) - эндометриоидные гетеротопии, которые локализовались на брюшине малого таза, крестцово-маточных связках. У 23 женщин (22,6%) диагноз аденомиоз был выставлен при проведении гистероскопии.

Таким образом, на основании данных клинического и инструментального методов всем обследованным был установлен диагноз эндометриоза. С учетом нозологической формы заболевания больные были подразделены на 5 групп (рис. 1).

□ распространенный В диффузный эндометриоз матки

□ очаговый эндометриоз матки □ эндометриоз яичников И эндометриоз шейки матки

Рис. 1. Распределение больных эндометриозом по нозологической форме.

Как видно, наибольшую группу составляли, пациентки с очаговым эндометриозом тела матки - 33 (32,3%) и диффузным эндометриозом матки - 26 (25,5%). Распространенный, эндометриоз установлен у 18 человек (17,6%), эндометриоз яичников - у 12 женщин (11,8%), в т. ч. 9 эндометриоидных кист яичников. Эндометриоз шейки матки диагностирован у 13 пациенток (12,7%).

Были выделены, в отдельную группу и- проанализированы результаты комплексного обследования 10 девочек, в возрасте от 15 до 17 лет. Установлено, что у 3 из них (30%) эндометриоз сочетался с пороками развития женских половых органов (двурогая матка - 2, полное удвоение матки и влагалища - 1), у 6 обнаружены эндометриоидные кисты яичников, у 4 - экстрагенитальный эндометриоз (гетеротопии • на тазовой • брюшине позадиматочного пространства и поверхности яичников).

Из 48,9% женщин, страдающих бесплодием, у 16 пациенток (35,6%) в возрасте от 24 до 29 лет имело место первичное бесплодие, у 29 (64,4%) в возрасте от 27 до 35 лет - вторичное бесплодие.

Гормональная терапия проводилась у 54 женщин с эндометриозом (52,9%) в т.ч. с эндометриозом тела матки - 37 (68,5%), с распространением эндометриоза на поверхность матки и брюшину малого таза - 9 (16,7%), с эндометриозом яичников - 5 (9,3%), с эндометриозом шейки матки - 3 (5,5%). Из 54 пациенток положительный эффект наблюдался у 33 (59,3%), лечение было безуспешным у 21 (40,7%). Эффект от применения гормональных препаратов был следующим: гестагены (дюфастон) -43,7%, антигонадотропины (даназол) - 80,0%, агонисты гонадотропного рилизинг-гормона (золадекс) - 85,7%.

Оперативному лечению подверглись 69 человек (66,7%): 48 женщин без предварительного консервативного лечения и 21 пациентка с отсутствием эффекта от пробной гормонотерапии в течение 6 месяцев. Лапароскопический метод применен у 30 пациенток, лапаротомия - у 30. Из них, у 38 пациенток (55,1%) объем оперативного вмешательства сводился к удалению матки: у 2 женщин произведена экстирпация матки с придатками, у 14 - ампутация матки с придатками, у 22 -ампутация с сохранением яичников. Операции на придатках проводились у 17 пациенток (24,6%): в 9 случаях произведено удаление эндометриоидной кисты, в т.ч. с резекцией яичника у 2 женщин. Односторонняя аднексэктомия выполнена 8 женщинам. У 5 женщин (7,3%) с распространением эндометриоза на брюшину

малого таза, поверхность матки и крестцово-маточные связки выполнялась лазерная коагуляция очагов. В 9 случаях (13%) проводилась крио- и лазеродеструкция эндометриоидных гетеротопий на шейке матки (табл. 2)

Таблица2

Объема оперативных вмешательств у больных эндометриозом

Объем операции абс %

Экстирпация матки с придатками 2 2,9

Ампутация матки с придатками 14 20,3

Ампутация матки с оставлением яичников 22 31,9

Аднексэктомия 8 11,6

Удаление эндометриоидной кисты яичника 9 13,1

Лазерная коагуляция очагов эндометриоза на брюшине малого таза 5 7,2

Криокоагуляция шейки матки 4 5,8

Лазерокоагуляция шейки матки 5 7,2

Всего 69 100

При выполнении хирургического лечения у женщин молодого возраста применялись органосохраняющие операции с последующим назначением курсов гормональной терапии антигонадотропинами и агонистами гонадотропного рилизинг-гормона. Согласно полученным результатам эффективность данного метода составляет 91%. Радикальное хирургическое лечение применялось преимущественно у женщин старше 40 лет при отсутствии эффекта от консервативного лечения или после ранее проведенного органосохраняющего хирургического лечения.

Рассматривая эндометриоз как мультифакторное заболевание и учитывая возможную роль генетических факторов в развитии эндометриоза, нами проведено изучение полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков и множественной лекарственной устойчивости.

Анализ полиморфизма генотипов гена цитохрома Р-450 1Al (CYP1A1) показал, что у больных эндометриозом частота гетерозигот Ile/Val составляла 16,7%, что в 4,8 раза превышает частоту в контрольной группе - 3,5% (х2=9,05; р=0,003; OR=5,45) (рис.2).

Среди больных с распространенной формой заболевания преобладали гомозиготы по норме с генотипом Не/Не (82,2%). Носители варианта Ile/Val чаще встречались среди больных с диффузным эндометриозом матки (25%), а индивиды с генотипом Val/Val обнаружены только среди больных с очаговой формой заболевания.

НеЛ1е 11еЛ/а1 Уа!/Уа1

О больные В контроль

Рис. 2. Распределение частот генотипов гена CYP1A1 у больных эндометриозом.

При изучении эффективности проведенного медикаментозного печения установлено, что среди больных, гомозигот по норме чувствительными к терапии оказались 61,9% женщин, толерантными - 38,1%. У гетерозиготных носителей генотипа гена CYP1A1 эффективность терапии и толерантность к ней оказались одинаковыми и составили по 50%. Среди пациентов, гомозиготных по мутации, получавших гормонотерапию, эффективность установлена в 100% случаев.

При сравнительном изучении распределения частот генотипов гена глутатион S-трансферазы M1 (GSTM1) у женщин, с эндометриозом и в контрольной группе установлено, что среди больных носители делеции гена GSTM1 встречались достоверно реже, с частотой 31,4% против 54,3% в контрольной группе (х2=12,03; р=0,001) (рис.3).

Рис. 3. Распределение частот генотипов гена GSTM1 у больных эндометриозом.

При изучении частоты делеции гена С8ТМ1 у больных эндометриозом с учетом нозологической формы заболевания установлено, что при эндометриозе тела матки достоверно чаще встречаются индивиды с нормальным генотипом С8ТМ1*+, тогда как при эндометриозе шейки матки имелась тенденция к преобладанию гомозигот по делеции (61,5%) Однако различия между группами оказались не достоверными (р>0,05).

При изучении полиморфизма гена С8ТМ1 у больных эндометриозом с учетом эффективности лечения показано, что среди носителей нулевого генотипа положительный эффект наблюдался у 78,9% больных, а среди больных с нормальным генотипом эффект от медикаментозного лечения отмечался лишь в 50% случаев (х*=3,22; р=0,072).

Анализ полиморфизма гена глутатион 8-трансферазы Р1 (С8ТР1) у больных эндометриозом выявил, что среди больных эндометриозом гомозиготный по мутации генотип ш встречался существенно чаще, чем в группе контроля (16,7% и 3,3%, соответственно) =14,97; р<0,05). Показатель отношения шансов составил 6,15, что показывает увеличение вероятности развития эндометриоза у женщин с данным генотипом (рис.4).

ввТРГН ввТРИ» СЭТРГуу ввТРП вЭТРРУ

генотипы

Рис. 4. Распределение частот генотипов и аллелей гена С8ТР1 у больных эндометриозом.

При изучении характера распределения частот генотипов гена С8ТР1 у больных эндометриозом с учетом нозологической формы заболевания, установлено, что диффузный эндометриоз тела матки и распространенный эндометриоз чаще

встречаются среди лиц с генотипом ОБТРИИ (52 и 64,7%, соответственно). Среди больных с генотипом 08ТР1*УУ преобладал эндометриоз шейки матки и яичников.

На следующем этапе проводилось изучение полиморфизма гена GSTP1 у больных эндометриозом с учетом эффективности проводимой медикаментозной терапии (рис. 5).

Рис. 5. Распределение генотипов гена GSTP1 в зависимости от эффективности

Установлено, что положительный эффект чаще наблюдался в группе гомозигот по норме (57,6%). Среди гетерозиготных носителей мутации в 40,9% лечение было не эффективно.

При анализе полиморфизма гена N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) у больных эндометриозом и индивидов контрольной группы выявлено, что у больных эндометриозом достоверно чаще встречались медленные ацетиляторы с генотипом S/S: 77,4% против 62,2% в контрольной группе (х2=8,276; р=0,0210; OR=2,08).

При изучении особенностей распределения частот аллелей гена NAT2 у больных эндометриозом и в контрольной группе установлено, что преобладающим аллелем в группе контроля был NAT2*5 (39,4%), тогда как среди больных эндометриозом он встречался с частотой 30,6% (х2=3,8625; р=0,0494). Аллель NAT2*4 с отсутствием мутации достоверно реже встречался у больных эндометриозом, по сравнению с группой контроля (11,4% и 19,5% соответственно) (х2=5,2189; р=0,0228). Среди больных эндометриозом превалировал аллель NAT2*7 с частотой 31,1% (х2=31,3488; р=0,0005). Согласно литературным данным, этот вариант относится к самым редким. В нашей контрольной группе его частота составила 10,4%. Показатель

GSTP1 ¡¡ GSTP1 ¡V GSTP1 w генотипы

I □полож.эффект В Без эффекта

проведенного лечения

отношения шансов для данного аллеля составил 3,9 (С1=2,33-6,53), указывая на высокий риск развития заболевания у индивидов с этим вариантом.

При изучении распределения генотипов гена МЛТ2 у больных эндометриозом обнаружены протективные генотипы: КАТ2*4/*5 (0Я=0,36), ЫАТ2*4/*6 (0К=0,31), ИАТ2*5/*6 (0К=0,40). Их общая частота у больных составила 22,6% против 53,8% в контрольной группе. Генотипы ШП*61*61*7, ^Т2*6/*7/*7, ИАЛ2*И*1 встречались только среди больных эндометриозом с общей частотой 13,7%. Генотипы повышенного риска - НАТ2*5/ф6/*7 (0Я=4,24), ИАТ2»5/»7/*7 (0Я=6,08), ЫАТ2*6/*6Л7 (0Я=7,80), ЫАТ2*6/*7/ф7 (0Я=7,80), КАТ2*7/*7 (0К=6,36) представлены среди больных с общей частотой 34,3% против 5,0% в группе контроля (рис. 6).

Рис. 6. Распределение частот генотипов гена МЛТ2 у больных эндометриозом.

Изучение полиморфизма гена МЛТ2 у больных эндометриозом с учетом эффективности медикаментозного лечения показало, что в группе больных чувствительных к терапии имеется тенденция к преобладанию медленных ацетиляторов (78,8%), тогда как в группе быстрых ацетиляторов лечение было успешным лишь у 3% больных. В случае толерантности к проводимой терапии 13,6% больных приходилось на долю быстрых ацетиляторов и 72,7% - на долю медленных.

При сравнительном анализе распределения частот генотипов гена множественной лекарственной устойчивости МЭИ! у больных эндометриозом и в контрольной группе достоверных различий между группами не выявлено. При изучении ассоциации между вариантами генотипов гена МЭЯ1 и эффективностью проводимой медикаментозной терапии установлено, что среди больных с

положительным эффектом от медикаментозной терапии преобладали гомозиготы по мутации, которые встречались с частотой 69,7% против 31,8% в группе больных толерантных к терапии (ОК=4,32). У гетерозиготных женщин эффективность терапии составляла 27,3%, тогда как толерантность к лечению установлена для 68,2% больных (ОЯ=5,18). В группе больных, толерантных к терапии, с наибольшей частотой встречались гетерозиготы СТ (68,2%) (рис. 7).

О эффективно< ■ бе! эффекта -

Рис. 7. Распределение частот генотипов и аллелей гена МЭШ в зависимости от эффективности проведенной терапии.

Нами исследована значимость генотипов по локусам СУР1Л1, С8ТМ1, С8ТР1, МЛТ2 и МЭШ в клинической характеристике больных эндометриозом (рис. 8).

Рис. 8. Рисковые и протективные комбинации генотипов у больных эндометриозом.

Выявлены комбинации генотипов, которые можно рассматривать как генотипы повышенного риска развития эндометриоза: С8ТМ1*+/СУР1А1*1У (011=6,15), СУР1А1*1Ш8ТР1*уу ^=5,60), СУР1А1*1У/С8ТР1»уу ^=6,90), 05ТМ1*0/05ТР1*уу ^=13,91), СУР1А1»1У/МЖ1*СТ (OR=13,61),

ОБТР1 ♦ УУ/МОШ*СТ (0R= 17,46). Протективными являются следующие сочетания генотипов: ОБТМ1 »О/СУР 1А1*П ^=0,55), СУР1А1*П/С8ТР1»Ц (OR=0,72), 05ТМ1*0/С8ТР1*и (OR=0,43), НАТ2Ф58ЛДЖ1*СС (OR=0,63333).

Результаты проведенного исследования явились основанием для разработки системы дифференцированных диагностических и лечебных мероприятий при эндометриозе (рис. 9). Разработанная система представлена в виде алгоритма и состоит из трех этапов. На I этапе проводится обследование в условиях женской консультации, на П этапе больная подвергается дифференцированной терапии с использованием медикаментозного и хирургического методов лечения. На III этапе -диспансерное наблюдение с периодическим ультразвуковым, кольпоскопическим, гистероскопическим контролем.

Обследование женщин с подозрением на эндометриоз в условиях женской консультации включает изучение анамнеза, объективное исследование по органам и системам, консультация смежных специалистов по показаниям, лабораторно-клинические методы исследования, оценка гинекологического статуса, бактериоскопическое и цитологическое исследование мазков, кольпоскопия с гистоморфологическим исследованием биоптатов исследование концентрации опухолевых маркеров СА 125, СФ 19-9. В гинекологическом стационаре проводятся эндоскопические методы исследования: гистероскопия, лапароскопия.

По показаниям в городской специализированной лаборатории выполняются генетические методы исследования: ДНК-анализ полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1, GSTM1, GSTP1, NAT2) и множественной лекарственной устойчивости (MDR1) с целью выявления генетических маркеров и прогнозирования эффективности терапии эндометриоза.

После проведенного обследования выставляется клинический диагноз в соответствии с клинической классификацией внутреннего эндометриоза предложенной/ Адамян Л.В. и соавт. (1999) и наружного эндометриоза по классификации A.Acosta и соавт. (1973).

Рис. 9. Алгоритм диагностики, выбора оптимального метода лечения эидометриоза и последующего диспансерного наблюдения.

При выборе метода лечения эндометриоза необходимо руководствоваться возрастом пациентки, локализацией патологического процесса, желанием женщины сохранить репродуктивную функцию. Консервативная гормональная терапия показана при легких формах эндометриоза. Наиболее эффективными являются агонисты гонадотропного рилизинг-гормона и антигонадотропины. Противопоказаниями к назначению гормонотерапии являются ожирение, гипертензия, варикозное расширение вен, тяжелые заболевания печени, почечная недостаточность. При отсутствии эффекта от гормонального лечения в репродуктивном возрасте показаны органосохраняющие операции, у женщин старше 40 лет - радикальные операции. При выполнении органосохраняющих оперативных вмешательств применяются минимальноинвазивные методы: лапароскопия, минилапаротомия. Показаниями к оперативному лечению являются аденомиоз IV степени, аденомиоз в сочетании с сопутствующей гинекологической- патологией (миомы матки, опухоли придатков, атипическая гиперплазия эндометрия, тяжелая дисплазия шейки матки, эндометриоидные кисты яичников). После хирургических вмешательств проводится восстановительное лечение и диспансерное наблюдение.

Выводы

1. Факторами риска развития эндометриоза являются высокий удельный вес перенесенных гинекологических заболеваний, наличие в анамнезе трансвагинальных и трансабдоминальных оперативных вмешательств и наследственная предрасположенность. Установлено, что с наибольшей частотой встречается эндометриоз тела матки (57,8%), часто сочетающийся с миомой матки и гиперпластическими процессами эндометрия.

2. Установлено, что эффективность органосохраняющих оперативных вмешательств повышается до 91 % при последующем назначении гормональной терапии.

3. При проведении молекулярно-генетических исследований установлено, что генотипами повышенного риска развития эндометриоза являются мутантные формы генов СУР1А1*УУ, С5ТР1*УУ, ЫАТ2*8в. Выявлены ассоциации полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с различными нозологическими формами эндометриоза. При наличии нормальных

генотипов по генам CYP1A1, GSTM1, MDR1 существенно чаще наблюдается толерантность к гормональному лечению.

4. Разработанный алгоритм диагностики, дифференцированного подхода к выбору метода лечения эндометриоза и последующего диспансерного наблюдения способствует улучшению репродуктивного здоровья и качества жизни женщин с эндометриозом/

Практические рекомендации

1. Для установления диагноза эндометриоза, кроме общепринятых клинических методов исследования, используются УЗИ, гистероскопия, кольпоскопия, гистоморфологические методы, лапароскопия, по показаниям генетические методы (в городской специализированной лаборатории).

2. Для прогнозирования предрасположенности к эндометриозу и эффективности терапии рекомендуется генотипирование полиморфизмов генов СУР1Л1, ОЗТМ1, ОЗТР1, ^Т2 и МБШ.

3. При легких формах эндометриоза у женщин репродуктивного возраста рекомендуется проведение комплексной терапии гормональными препаратами по разработанным стандартным схемам с использованием агонистов гонадотропного рилизинг-гормона и антигонадотропинов.

4. У женщин, планирующих выполнение репродуктивной функции, показаны органосохраняющие операции с последующим проведением гормональной терапии. Выполнять радикальные операции (ампутация или экстирпация матки с придатками) целесообразно в тех случаях, когда исчерпаны все другие возможности, как органосохраняющего хирургического, так и медикаментозного лечения.

5. При обследовании и лечении больных эндометриозом рекомендуется использовать разработанный автором алгоритм.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шарафисламова Э.Ф. (Абазова Э.Ф.) Полиморфизм генов глутатион S-трансфераз M1 и Р1 у больных эндометриозом из Башкортостана / Э.Ф. Шарафисламова (Абазова Э.Ф.), Т.В. Викторова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2003г. - №3. - С.136-140.

2. Шарафисламова Э.Ф. (Абазова Э.Ф.) Клинико-эпидемиологический и молекулярно-генетический анализ эндометриоза В.Башкортостане / Э.Ф. Шарафисламова (Абазова Э.Ф.), Т.В. Викторова, Р.Ф. Магафуров, Э.К. Хуснутдинова // Сборник научных трудов «Научный прорыв-2002», БГМУ, общественная организация «Медики Башкортостана». - Уфа, 2002.- С.22-24.

3. Шарафисламова Э.Ф. (Абазова Э.Ф.) Изучение полиморфизма гена ариламин N-ацетилтрансферазы 2 у больных, эндометриозом, проживающих в Республике Башкортостан / Э.Ф. Шарафисламова (Абазова Э.Ф.), ВА Слепова, Л.Н. Сибагатуллина, З.Р. Гисматова, Л.Р. Зайнагабдинова, Т.В. Викторова // Материалы 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2004. - С.19.

4. Sharaphislamova E. (Abazova E.) Association between glutathion S-transferase M1 gene deletion and genetic susceptibility to endometriosis / E. Sharaphislamova (EAbazova), T.Viktorova, E.Khusnutdinova, A.Muslimova // Eur. J. Hum. Genet., European Human Genetic Conference. - May 3-6, 2003, Birmingham, England - p. 230.

5. Sharaphislamova E. (Abazova E.) Glutathion S-transferase Ml and P1 gene polymorphisms and susceptibility to endometriosis in Bashkortostan / E.Sharaphislamova (EAbazova), T.Viktorova, E.Khusnutdinova, R.Magafurov // XIX Int. Congress of Genetics, Melburn, Australia, 2003. - p.435.

Абазова Эльвира Фанисовна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭНДОМЕТРИОЗА

14.00.01 - акушерство и гинекология 03.00.15 -генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 29.05.2004 Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 'Де- Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. 1,7. Тираж 100 экз. Заказ № 309.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет

Р133 3 г

Оглавление диссертации Абазова, Эльвира Фанисовна :: 2004 :: Уфа

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭНДОМЕТРИОЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Этиология, патогенез, клиника, диагностика и методы лечения эндометриоза

1.2. Генетические аспекты эндометриоза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и методы исследования

2.2. Статистический анализ

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ результатов комплексного обследования 40 больных эндометриозом

3.2. Оценка эффективности консервативного и 53 комбинированного методов лечения эндометриоза

ГЛАВА 4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У

БОЛЬНЫХ ЭНДОМЕТРИОЗОМ

4.1. Изучение полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков

4.2. Изучение полиморфизма генотипов гена множественной лекарственной устойчивости

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ДИАГНОСТИКИ, ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ВЫБОРУ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

И ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ПРИ ЭНДОМЕТРИОЗЕ

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Абазова, Эльвира Фанисовна, автореферат

Актуальность темы. Эндометриоз - одно из самых распространенных гинекологических заболеваний, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [5]. По данным разных авторов эндометриоз встречается у 12-50% женщин репродуктивного периода и по частоте занимает третье место после воспалительных процессов матки и придатков, миомы матки [4, 7, 12, 16, 31, 96]. Клинически заболевание сопровождается выраженным болевым синдромом, нарушениями менструального цикла по типу менорагий, альгодисменореи и является одной из частых причин бесплодия [11, 20, 32, 57]. В связи с гетерогенной клинической картиной заболевания, отсутствием явных симптомов, кроме неспецифических (болевой, нарушения менструального цикла, бесплодие), диагностика эндометриоза затруднена. Точный диагноз молено установить только на основе гистологического исследования тканей, полученных путем биопсий.

Существует множество теорий возникновения эндометриоза: метаплазия эпителия, нарушения эмбриогенеза, транслокация эндометрия из матки на брюшину, транслокация при хирургических операциях, нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, возникновение эндометриоза в связи с нарушениями иммунитета, развитие эндометриоза как генетически обусловленной патологии, влияния экологических факторов [4, 6, 10, 22, 33, 45, 55, 59, 60, 66] и т.д. Но ни одна из существующих гипотез, к сожалению, не дает полного ответа на вопрос о причинах развития эндометриоза.

Версия о генетической предрасположенности к эндометриозу была высказана Frey в 1957 г. и Ranney в 1971 г [177]. Первые результаты исследований с использованием методов формальной генетики были опубликованы Simpson и соавт. (1980), которые пришли к выводу, что наследование при семейном эндометриозе имеет мультифакториальный характер [130, 186]. Случаи семейного эндометриоза стимулировали серию работ по выяснению ассоциации заболевания с различными полиморфными генетическими системами организма [72, 110, 129, 143, 144, 145, 156, 157]. Так, была выявлена взаимосвязь между определенными генетическими факторами и анатомической локализацией эндометриоидных поражений [4, 95]. Позже было установлено, что на основе анализа экспрессии определенных генов молено выявить наличие предрасположенности к эндометриозу и диагностировать уже развившееся заболевание [110,122,173].

В терапии эндометриоза используется широкий спектр гормональных препаратов: гестагены, антигонадотропины, агонисты гонадотропного рилизинг-гормона. Однако эффективность терапии эндометриоза не всегда предсказуема. Между тем, хорошо известно, что своевременное назначение адекватной терапии позволяет значительно улучшить качество жизни пациенток и сохранить их репродуктивную функцию. В последние годы установлено, что результативность лечения эндометриоза также может определяться генетическими факторами, в частности, функциональным состоянием генов, контролирующих активность ферментов системы детоксикации ксенобиотиков и лекарственных препаратов [8,10, 22, 173].

Цель исследования

Задачи исследования

1. Охарактеризовать особенности клиники, диагностики и эффективности современных методов лечения эндометриоза.

3. Определить значимость ассоциации полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с клиническими вариантами течения эндометриоза и при прогнозировании эффективности проводимой терапии.

4. Разработать алгоритм использования современных методов диагностики, определения оптимального метода лечения эндометриоза в зависимости от нозологической формы, возраста больной и дальнейшего диспансерного наблюдения.

Научная новизна исследования

Выявлены генетические маркеры, ассоциированные с предрасположенностью к эндометриозу, с клиническими вариантами течения эндометриоза. Впервые проведена оценка роли генетических факторов в эффективности проводимой терапии и выборе тактики лечения больных эндометриозом.

Разработан алгоритм использования современных методов диагностики, определения оптимального метода лечения эндометриоза в зависимости от нозологической формы, возраста больной и дальнейшего диспансерного наблюдения.

Практическая значимость

Практическая значимость работы заключается в возможности использования разработанного алгоритма для своевременной диагностики предрасположенности к эндометриозу, формам заболевания, выбора оптимальной тактики терапии и дальнейшего диспансерного наблюдения женщин с эндометриозом.

Апробация результатов исследования и публикации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв - 2002», посвященной Году Здоровья, 70-летию БГМУ и Дню Республики (г.Уфа), на 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (г.Уфа, 2004). В завершенном виде диссертация обсуждена на межкафедральной конференции с участием сотрудников кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2, ИПО Башкирского государственного медицинского университета, на межлабораторных семинарах ИБГ УНЦ РАН (г.Уфа, 2001-2004). По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная скрининговая программа по выявлению лиц с повышенным риском развития эндометриоза и по прогнозированию эффективности гормонотерапии внедрена в практику работы I и II гинекологических отделений, женской консультации и лазерного центра городской клинической больницы №8 г.Уфы. Результаты исследования внедрены в учебно-методический процесс на кафедре акушерства и гинекологии №2, кафедре биологии БГМУ для обучения студентов медицинских факультетов.

Основные положения, выносимые на защиту

3. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков установил, что генотипами повышенного риска развития эндометриоза являются мутантные формы генов CYP1A1, GSTMP1, NAT2. При наличии нормальных генотипов по генам CYP1A1, GSTM1, MDR1 существенно наблюдается толерантность к гормонотерапии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Цифровой материал представлен в 18 таблицах, работа иллюстрирована 20 рисунками, список литературы содержит 198 ссылок, включающих 68 источников отечественной и 130 источников зарубежной литературы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетические аспекты эндометриоза"

Выводы

2. Установлено, что эффективность органосохраняющих оперативных вмешательств при эндометриозе повышается до 91% при последующем назначении гормональной терапии.

3. При проведении молекулярно-генетических исследований установлено, что генотипами повышенного риска развития эндометриоза являются мутантные формы генов СУР1А1*УУ, 08ТР1*уу, ЫАТ2*88. Выявлены ассоциации полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с различными нозологическими формами эндометриоза. При наличии нормальных генотипов по генам СУР1А1, 08ТМ1, М1Ж1 существенно чаще наблюдается толерантность к гормональному лечению.

Практические рекомендации

2. Для прогнозирования предрасположенности к эндометриозу и эффективности терапии рекомендуется генотипирование полиморфизмов генов CYP1A1, GSTM1, GSTP1, NAT2 и MDR1.

3. При легких формах эндометриоза у женщин репродуктивного возраста показана комплексная терапия с применением гормональных препаратов по разработанным стандартным схемам с использованием агонистов гонадотропного рилизинг-гормона и антигонадотропинов, с последующим ультразвуковым, гистоморфологическим, гистероскопическим и лапароскопическим контролем в динамике.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Абазова, Эльвира Фанисовна

1. Абдуллина И.С. Внутренний эндометриоз и миома матки: Клинико-биохимические параллели: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Самара, 2001.- 125с.

2. Аветисова JI.P. Лапароскопия в диагностике гинекологических заболеваний у девочек и девушек / Л.Р. Аветисова, Н.И. Волков, Т.Я. Пшеничникова // Акуш. и гин. 1987. - №3. - С. 19-23.

3. Адамян Л.В. Гистероскопия в диагностике и лечении патологии матки / Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. М., 1997. - С.63-70.

4. Адамян Л.В. Генетические аспекты гинекологических заболеваний / Л.В. Адамян, В.А. Спицин, E.H. Андреева. М., 1998. - 216 с.

5. Адамян Л.В. Эндометриозы: Руководство для врачей / Л.В.Адамян, В.И. Кулаков. М., 1998. - 317 с.

6. Айламазян Э.К. Молекулярная медицина новое направление в акушерстве и гинекологии / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов // Акуш. и гин. - 2002. - №4. - С.9-14.

7. Андреева E.H. Распространенные формы генитального эндометриоза: медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М.,1997. -333с.

8. Ассоциация аллельных вариантов некоторых генов детоксикации с результатами лечения больных эндометриозом / Швед Н.Ю., Иващенко Т.Э., Крамарева Н.Л. и др. // Медицинская генетика. 2002. - Т.1. -№5. - С.242-245.

9. Афанасьева И.С. Наследственный полиморфизм глутатион S-трансферазы печени человека в норме и при алкогольном гепатите / И.С. Афанасьева, В.А. Спицин // Генетика. 1990. - Т.26 (7). - С.1309-1314.

10. Ю.Баранов B.C. Геном человека и гены «Предрасположенности». (Введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб, 2000. - 272 с. П.Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. - JL: Медицина, 1990. - 240 с.

11. Баскаков В.П. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе / В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, Е.В. Кира. СПб, 1998. - 198 с.

12. Баскаков В.П. Расстройство мочеиспускания у больных генитальным эндометриозом / В.П. Баскаков, A.A. Семенюк // Акуш. и гин. 2001. №4. - С.44-45.

13. Берштейн JI.M. Полиморфизм генов ферментов стероидогенеза и риск развития злокачественных опухолей / JI.M. Берштейн, Е.Н Имянитов // Вопросы онкологии. 1999. -№3. - С.213-218.

14. Богданова Е.А. Гинекологические заболевания у девочек // Акуш. и гин. 1984. -№11. - С.8-13.

15. Бодяжина В.И. Неоперативная гинекология / В.И. Бодяжина, В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. -М.: Медицина, 1990. 318 с.

16. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, O.A. Терсенов. Екатеринбург, 1994. - 384 с.

17. Вахитова Ю.В. Анализ полиморфизма гена глутатион S-трансферазы Ml в популяциях Волго-Уральского региона / Ю.В.Вахитова, З.М. Султанаева, Т.В. Викторова, А.Р. Бикмаева.// Генетика. 2001. - Т.37, №2. - С.268-270.

18. Викторова Т.В. Взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов в процессе развития хронических обструктивных болезней легких / Т.В.Викторова, Г.Ф. Корытина, Д.Г. Янбаева // Медицинская генетика. 2003. - Т.2. - №2. - С.50-59.

19. Волков Н.И. Диагностика и лечение бесплодного брака / Н.И. Волков, A.M. Конде. -М., 1988.-214 с.

20. Гаврилова Е.Ф. Опыт применения дидрогестерона (дюфастона) в сочетанной терапии больных аденомиозом I-II степени распространения / Е.Ф. Гаврилова, E.H. Андреева, В.П. Лесков // Акуш. и гин. 2003. - №5 - С.57-58.

21. Генетические факторы предрасположенности и терапии эндометриоза / B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед и др. // Генетика. 1998. -№8. - С.72-89.

22. Глазкова О.Л. Клиническая эффективность гормональной терапии и качество жизни больных наружным генитальным эндометриозом с синдромом хронической тазовой боли: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 1996. -202с.

23. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. СПб, 1999.-213 с.

24. Горбунова В.Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний / В.Н. Горбунова, B.C. Баранов СпБ, 1997.-284 с.

25. Давыдов А.И. Значение трансвагинальной эхографии в комплексной диагностике генитального эндометриоза // Ультразвуковая диагностика в гинекологии, акушерстве и педиатрии. 1993. -№1. - С.112-119.

26. Дамиров М.М. Сопоставление ультразвуковых и морфологических симптомов аденомиоза / М.М. Дамиров, A.M. Шабанов // Акуш. и гин. 2002. - №5. - С.28-32.

27. Демидов В.Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологии / В.Н.Демидов, Б.И.Зыкин. М.: Медицина, 1990. - 238 с.

28. Демидов В.Н. Эхография органов малого таза у женщин. Вып.1: Эндометриоз: Практическое пособие. М. - 1997.

29. Дрампян А.Ф. Новые подходы к патогенезу, диагностике и тактике ведения больных с наружным генитальным эндометриозом: Автореф.дис. .д-рамед. наук. -М., 1996. 3-29с.

30. Дуда Вл.И. Оперативная гинекология: Уч. пособие / Вл.И. Дуда, В.И. Дуда, И.В. Дуда. Мн.: Интерпрессервис, 2003. - 576 с.

31. Железнов Б.И. Генитальный эндометриоз / Б.И. Железнов, JI.H. Стрижаков. М.: Медицина, 1985. - 160 с.

32. Железнов Б.И. Эндометриоз у девушек с пороками развития гениталий / Б.И. Железнов, K.P. Аветисова // // Акуш. и гин. 1987. - №3. - С.29-40.

33. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. -269 с.

34. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н.

35. Прилепской. М.: МЕДпресс, 2000. - 432 с. Зб.Загребина В.А. Гинекология: Учебник / В.А. Загребина, A.M. Торчинов. -М.: Медицина, 1991. - 336 с.

36. Кириллова Е.А. Генетические факторы нарушений менструальной и репродуктивной функции женщины // Акуш. и гин. 1987. - №9. -С.68-71.

37. Коваленко Н.В. Лапароскопическое лечение ретроцервикального эндометриоза: Автореф.дис. .канд. мед. наук. -М.,2001. 110с.

38. Кольман Л. Наглядная биохимия / Л.Кольман, Н.Г. Рем. М.: Мир, 2000. - 469 с.

39. Коновалов В.И. Эффективность применения препарата «Дюфастон» при эндометриозе у больных репродуктивного возраста // Акуш. и гин. 2002. - №5. - С.48-49.

40. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. - №1. - С.8-12.

41. Лукач A.A. Применение вильпрафена в комплексном лечении больных с сочетанием эндометриоза и хламидиоза / A.A. Лукач, В.И. Коновалов, Н.М. Герасимова, Д.В. Полянин // Акуш. и гин. 2003. - №3. - С.52-53.

42. Нарушение связывания железа при эндометриозе / Адамян Л.В., Гаспарян С.А., Сереженков В.А. и др. // Акуш. и гин. 2003. - №6. -С.24-27.

43. Новик A.A. Генетика в клинической медицине / A.A. Новик, Т.А. Камилова, В.Н. Цыган. СПб.: В Мед А, 2001. - 219 с.

44. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза) / Сидорова И.С., Коган Е.А., Зайратьянц О.В. и др // Акуш. и гин. 2002. - №3. - С.32-38.

45. Пилюгина И.В. Клиническое значение лапароскопии в диагностике и лечении "малых" форм эндометриоза и эндометриоидных кист яичников: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М.,1996. 159с.

46. Потапова Л.В. Дифференцированные подходы к терапии больных эндометриозом // Провизор. 1998. - №6. - С.67-72.

47. Полиморфизм гена ариламин-Ы-ацетилтрасферазы 2 у народов Волго-Уральского региона / Викторова Т.В., Корытина Г.Ф., Макарова О.В. и др.// Молекулярная биология. 2003. - №2. - С.50-59.

48. Поморцев A.B. Гормональный профиль больных наружным генитальным эндометриозом в различные фазы менструального цикла // Акуш. и гин. 2002. - №1. - С.35-40.

49. Посисеева Л.В. Изменение содержания эпидермального фактора роста в перитониальной жидкости у женщин с эндометриозом // Акуш. и гин.-2002.-№1.-С.40-42.

50. Применение низкоэнергетического лазерного излучения в комплексном лечении больных аденомиозом / Дамиров М.М., Слюсарь H.H., Шабанов A.M. и др. // Акуш. и гин. 2003. - №1. - С.34-36.

51. Радецкая Л.Е. Аутоиммунные механизмы патогенеза эндометриоза, лечение: Автореф. дис. .канд.мед.наук. Витебск, 1988. - 183с.

52. Самильчук Е.И. Taq 1 полиморфизм в 3'-фланкирующей области гена Pi при хронической патологии органов дыхания и раке легкого / Е.И.

53. Самильчук, А.В. Гаспарян, К.К. Лактионов, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1996. - №4. - С.17-21.

54. Саприн А.Н. Биохимические механизмы развития и регуляции мультилекарственной резистентности раковых клеток / А.Н. Саприн, Е.В. Калинина, М.Д. Бабенко // успехи биологической химии. 1996. -Т.36. - С.213-265.

55. Сметник В.П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. -М.: МИА, 1999. 592 с.

56. Смольникова В.Ю. Эффективность реализации программы ЭКО и ПЭ у пациенток с эндометриозом // Акуш. и гин. 2002. - №2. - С.32-35.

57. Союнов М.А. Клиника и лечение узловатой формы аденомиоза // Акуш и гин. 1987. - №3. - С.34-36.

58. Старцева Н.В. Иммунные механизмы возникновения и развития эндометриоза // Акуш. и гин. 1983. - №2. - С.44-46.

59. Старцева Н.В. Эндометриоз как новая болезнь цивилизации. Пермь, 1997.

60. Стрижаков А.Н. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. -М., 1996. 186 с.

61. Супрун Л.Я. Характеристика иммунологического статуса больных эндометриозом // Акуш. и гин. 1983. - №2. - С.41-44.

62. Фенотипический профиль лимфоидных клеток на системном и локальном уровне у женщин с внутренним эндометриозом / Сотникова К.Ю., Анциферова Ю.С., Посисеева Л.В. и др. // Акуш. и гин. 2001. -№2. - С.28-31.

63. Ханзадян М.Л. Анатомо-функциональное состояние мочевыделительной системы у больных с миомой матки и эндометриозом до и в ранние сроки после лапароскопической гистерэктомии // Акуш. и гин. 2001. - №1. - С.32-36.

64. Цвелев Ю.В. Предоперационная диагностика манифестных форм аденомиоза матки / Ю.В. Цвелев, Н.Н. Рухляда // Акуш. и гин. 2003. -№6. - С.58-60.

65. Эндохирургическое органосберегающее лечение больных внутренним эндометриозом тела матки в репродуктивном периоде / Давыдов А.И., Стрижаков А.Н., Пашков В.М. и др. // Акуш. и гин. 2002. - №2. -С.35-38.

66. Яроцкая Е.Л. Клиническая эффективность антигормонов в комбинированном лечении распространенных форм наружного генитального эндометриоза: Автореф. дис. .канд. мед.наук. М., 1995. - 172с.

67. A CYP1A1 restriction fragment length polymorphism is associated with breast cancer in African-American women / E. Taioli, J. Trachman, X. Chen et al. // Cancer. Res. 1998. - Vol.55. - P.3757-3758.

68. A glutathione transferase in human leukocytes as a marker for the sysceptibility to lung cancer / J. Seidegard, R.W. Рею, М.М. Markowitz et al. // Carcinogenesis. 1986. - Vol.7. - P.751-753.

69. A pilot study investigating the role of NATI and NAT2 polymorphisms in gastric adenocarcinoma / R.J. Boissy, M.A. Watson, D.M. Deakin et al // Int. J. Cancer. -2000. Vol.87. -P.507-518.

70. Arnold L.L. Familian adenomyosis: a case report. / L.L. Arnold, S.M. Ascher, J.A. Simon//Fértil. Steril. 1994. - Vol.61. - №6. -P.l 165-1167.

71. Association between endometriosis and N-acetyltransferase 2 polymorphisms in a UK population / S. Nakago, R.M. Hadfield, K.T. Zondervan et al. // Brit. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.98. -№9. -P.458-461.

72. Association between glutathione S-transferase Ml, PI, and T1 genetic polymorphisms and development of breast cancer / K.J. Helzlsouer, H-Y. Huang, P.T. Strickland et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol.90. -P.512-518.

73. Breast cancer and active and passive smoking: the role of the N-acetyltransferase 2 genotype / A. Morabia, M.S. Bernstein, I. Bouchardy et al. // Am. J. Epidemiol. 2000. - Vol.32. - P.226-229.

74. CA 125 antigen and endometriosis epidemiological distribution follow up and control of surgical and medical treatment / G.S. Torre, E.Radici, V. Lucchese et al. // Brit. J. Cancer. 1981. - №44. - P.652-662.

75. CA 125 antigen is an effective diagnostic foe exernal endometriosis / K. Takahasshi, J.Jamane, S. Kijma et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 1987. -Vol. 23. -P.257-260.

76. Characterisation of a human class mu glutation S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion / S. Xu, Y. Wang, B. Roe et al. // J. Biol. Chem. -1998. Vol. 273. -№6. -P.3517-3527.

77. Characterisation of a Human Glutation S-Transferase M Cluster Containing a Duplicated GSTM1 Gene that Causes Ultrarapid Enzyme Activity / R. McLellan, M.Oscarson, A.K. Alexandrie et al. // Mol. Pharmacol. 1997. -Vol. 52. -№6. -P.958-965.

78. Characterisation of xenobiotic-metabolising enzyme expression in human bronchial mucosa and peripheral lung tissues / K.Mace, E.D. Bowman, P. Vautraverrs et al. // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol. 34. - №6. - P.914-920.

79. Chen C.L. Simultaneous characterisation of glutathione S-transferase Ml and T1 polymorphisms by polymerase chain reaction in American whites and blacks / C.L. Chen, Q. Liu, M.V. Relling // Pharmacogenetics. 1996. -Vol.6. -№2. - P. 187-191.

80. Choi K.H. An altered pattern of cross-resistance in multidrug-resistant human cells results from spontaneous mutations in the mdrl (P-glycoprotein) gene / K.H. Choi, C.-J. Chen, M. Kriegler, I.B. Roninson // Cell. 1988. - Vol. 53. - P.519-529.

81. Chromosomal location of human P-glycoprotein gene sequences / D.R. Bell, J.M. Trent, H.F. Willard et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1987. - Vol. 25. -P.141-148.

82. Cigarette smoking, cytochrome P450 1A1 pomorphisms, and breast cancer risk in the Nurses' Health Study / N. Ishibe, S.E. Hankinson, G.A. Colditz et al // Cancer. Res. 1998. - Vol.58. - P.667-671.

83. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic pomorphisms, and breast cancer / C.B. Ambrosone, J.L. Freudenheim, S. Graham et al // JAMA. -1996. Vol.278. -P.1494-1501.

84. Cramer D.W. The relation of endometriosis characteristics, smoking and exercise / D.W. Cramer, E. Wilson, R.J. Stillman // J. Am. Med. Assoc. -1986.-№255.-P.1904.

85. Croop J.M. Genetics of multidrug resistance / J.M. Croop, P. Gros, D.E. Housman // J. Clin Invest. 1988. - Vol.81. - P.1303-1309.

86. CYP1A1, CYP19 and GSTM1 polymorphisms increase the risk of endometriosis / D.A. Arvanitis, G.E. Koumantakis, A.G. Matalliotakis et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2003. - Vol. 189(3). - P.106-112.

87. Cytochrome P4501A1 and glutathione S-Transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / C. Amrosone, J. Freudenheim, S. Graham et al // Cancer. Res. 1995. - Vol.55. - №16. -P.3483-3485.

88. Cytogenetic studies in endometriosis tissue / A. Dangel, M.T. Medchill, G. Davis et al. // Cancer. Genet. Cytogenet. 1994. - Vol.78. - №2. - P. 172174.

89. Daly A.K. Molecular basis of polymorphic drug metabolism / A.K. Daly // J. Med. Genet. 1995. - Vol.73. -P.539-553.

90. Distribution of allelic variants of functional C3435T polymorphism of drug transporter MDR1 gene in a sampl of Polish population / K. Jamroziak, E. Balcerczak, W. Mlynarski et al. // Pol. J. Pharmacol. 2002. - Vol.54. -№9. -P.495-500.

91. Endometriosis: Current Understanding & Management / M.Canis, F.H. Loh, A. Wattier et al. // Blackwell Scientific Publications, Oxford. 1995. -P.168-181.

92. Epidemiology and diagnosis of endometriosis / G.B. Melis, S. Ajossa, S. Guerriero et al. // Ann. N.Y. Acad. Sei. 1995. - Vol.79. - P.352-357.

93. Esteller M. Susceptibility to endomentrial cancer: allelism at p53, glutathione S-transferase and cytochrome P450 (CyplAl) loci / M. Esteller, A. Garcia, J.M. Martinez-Palones // Brit. J. Cancer. 1997. - Vol.75. -P.13851388.

94. Ethnic susceptibility to lung cancer: differences in CYP2E1, CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms between French Caucasian and Chilean populations / L. Quinones, F. Berthou, N. Valera et al // Cancer Lett. 1999. -Vol.141.-№1-2.-P.167-171.

95. Evans D.A.P. Genetic factors in drug therapy: clinical and molecular pharmacogenetics / Evans D.A.P. Cambridge: Cambridge University Press. - 1993.-273 p.

96. Evans W.E. Pharmacogenomics drug disposition, drug targets and side effects / W.E. Evans, H.L. McLeod // N. Engl. J. Med. - 2003. - №6. -P.538-547.

97. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissue / A.T. Fojo, K. Ueda, D.J. Slamon et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987. Vol.84. -P.265-269.

98. Expression of integrin adhesion molecules in endometrium and endometriosis / J.E. Bridges, A. Preutice, W. Roche et al. // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol.101. -№8. - P.696-700.

99. Expression of members of the multidrug resistance protein family in human term placenta / M. V. St-Pierre, M.A. Serrano, R. Macias et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. - Vol.279. -P.1495-1503.

100. Expression of P-glycoprotein in human placenta: relation to genetic polymorphism of the multidrug resistance (MDRl)-l gene / M. Tanabe, I.Ieiri, N. Nagata et al. // The J. Pharm. Exp. Ther. -2001. Vol.297. - №3.1. P.l 137-1143.

101. Frequency of C3435T polymorphism of MDR1 gene in African people / E.Schaeffeler, M.Eichelbaum, U.Brinkmann et al. // Lancet. 2001.- №4. P.358-383.

102. Frequency of glutathione S-transferase Ml deletion in smokers with emphysema and lung cancer / D.J. Harrison, A.M. Cantly, F.Rae et al. // Hum. Exp. Toxicol. 1997. - Vol.17 -P.356-360.

103. Function of P-glycoprotein expressed in placenta and mole / Y. Nakamura, S. Ikeda, T.Furukawa et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun . 1997. - Vol.235. - P.849-853.

104. Gao Y. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese / Y. Gao, Q. Zhang // Mutat. Res. 1999. - Vol.444. - №2. -P.441-449.

105. Genetic factors determining predisposition to endometriosis and response to its treatment / V.S. Baranov, T.E. Ivaschenko, N.Y.Shwed et al. // Russian J. Genet. 1999. - Vol.35. - P.243-248.

106. Genetic polymorphism in MDR1: a tool for examining allelic expression innormal cells, unselected and drug-selected cell lines and human tumors / L.A. Mickley, J.S. Lee, Z. Weng et al // Blood. 1998. - Vol.91. -P.1749-1756.

107. Genetic polymorphisms of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers / H. Bartsch, U. Nair, A. Risch et al // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000. - Vol.9 (1). - P.3-28.

108. Genetic polymorphisms of GSTM1, CYP2E1 and CYP2D6 in Egyptian bladder cancer patients / W. Anwar, S. Abdel-Rahman, R. El-Zein et al// Carcinogenesis. 1996. - Vol.17. -№9. -P.1923-1929.

109. Genetic polymorphisms of p53 and GSTP1, but not NAT2 are associated with susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus / J.M. Lee, Y.C. Lee, S.Y. Yang et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol.5. -P.458-464.

110. Genome-wide cDNA microarray analysis of gene-expression profiles involved in ovarian endometriosis / T. Arimoto, T. Katagiri, K. Oda et al. // Int J. Oncol. 2003. - Mar;22(3): 551-60.

111. Genomic organization of the human multidrug resistance (MDR1) gene and origin of P-glycoproteins / C.J. Chen, D. Clark, K. Ueda et al. // J. Biol. Chem. 1990. - Vol.265. - P.506-514.

112. Genotype and phenotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in patients with contact allergy / A. Schnuch, G.A. Westphal, M.M. Muller et al. // Contact Dernatitis. 2000. - Vol.9. - P.557-562.

113. Gibbons A. Dioxin tied to endometriosis // Science. 1993. -Vol.262. -P.2.

114. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and colorectal cancer risk: a prospective study / D.M. Gertig, M.Stampfer, C. Haiman et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1998. - Vol.7. -№11.- P.1001-1005.

115. Glutathione S-transferase Ml gene polymorphisms and susceptibility to endometriosis in a French population / H. Baranova, R. Bothorishvilli, M. Canis et al. // Molec. Hum. Reprod. 1997. - Vol.3. - №9. - P.775-780.

116. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of anal cancer: a population-based case-control study / C. Chen, M.M. Madeleine, C. Lubinski et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1996. - Vol.5. -№12,- P.985-991.

117. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of vulvar cancer: a population-based case-control study / C. Chen, M.M. Madeleine, N.S. Weiss et al. // Am. J. Epidemiol. 1999. - Vol.150. - №5. - P.437-442.

118. Glutathione S-transferase null genotype, briccoli and lower prevalence of colorectal adenomas / H.J. Lin, N.M. Prodst-Hensch, A.D. Louie et al. // Cancer Epid. Biomarkers. Prev. 1998. - №7. - 642 p.

119. Glutathione S-transferase PI (GSTP1) polymorphisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. Ishii, T. Matsuse, S. Teramoto et al. // Thorax. 1999. - Vol.54. - P.693-696.

120. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer: a case-control study in a Chinese population / V. Setiawan, Z. Zhag, G. Yu et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2000. - Vol.9. - №1. - P.73-80.

121. Hayashi S-I. High susceptibility to lung cancer analyzed in term of combined genotypes of P450 1A1 and mu-class glutathion S-transferase genes / S-I. Hayashi, J.Watanable, K. Kawajiri // Jpn. J. Cancer Res. 1992. -Vol.83. - P.866-870.

122. Heritable aspects of endometriosis. 11 clinical characteristics of familial endometriosis / D.R. Malinak, V.C. Buttram, S. Elias et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1980. - Vol.137. - P.332.

123. Heritable aspects of endometriosis. 1 Genetic stages / J.B. Simpson, S.Elias, D.R. Malinak et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1980. - Vol.137. - P.327-331.

124. High frequency of glutathion S-transferase mul (GSTM1) null genotype in Brasilian patients with advanced multiple myeloma / M.M. Ortega, H. Nascimento, M.B. Melo et al. // International workshop on chronic lymphocytic leukemia. 1999 - Abstr.4960

125. High frequency of Glutathion S-transferase deletions in black Children with acute lymphocytic leukemia / Ch.L. Chen, Q. Liu, Ch.H. Pui et al. // Blood. 1997.- Vol.89. - №5. - P.1701-1707.

126. HLA associations in endometriosis / J.B. Simpson, L.R. Malinak, E.Sherman et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1984. -№148. - P.395-397.

127. Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and functional expression / M. Blum, D. Grant, W. McBride // DNA Cell Biol. 1990.- Vol.9. - №3. - P.193-203.

128. Identification of distinct gene expression profiles associated with treatment of LbetaT2 cells with gonadotropin-releasing hormone agonist using microarray analysis / S.S. Kakar, S.J. Winters, W. Zacharias et al.// Gene. 2003. - V.308. - P.67-77.

129. Immunologic and genetic aspects of endometriosis physiopathology / D. Radomski, M.Marcyniak, P. Milewczyk et al. // Ginekol Pol. 2002. -Vol.73.-№l.-P.68-73.

130. Increased cytogenetic damage in smokers deficient in glutathione S-transferase isozyme mu / G. Van Poppel, N.de Vogel, P.J.van Bladeren, F.J. Kok // Carcinogenesis. 1992. - Vol.13. - P.303-305.

131. Ingelman-Sundberg M. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment / M. Ingelman-Sundberg, M. Oscarson, R.A. McLellan // Trends Pharmacol Sci. 1999. -Vol.20.-№9.-P.342-345.

132. Isozyme of glutathione S-transferase (class Mu) as a marker for the susceptibility to lung cancer: a follow up study / J. Seidegard, R.W.Pero, M.M. Markowitsderen et al. // Carcinogenesis. 1990. - Vol.6. - P.33-35.

133. Kalow W. Pharmacoanthropology and the genetics of drug metabolism. In: Pharmacogenetics of drug metabolism / Kalow W. (ed) // New York: Pergamon Press. 1992. - P.865-877.

134. Kelsey K.T. Growing pains for the environmental genetics of breast cancer: observations on a study of the glutathione S-transferase / K.T. Kelsey, J.K. Wiencke // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol.90. - P.484-485.

135. Kennedy S. The Oxford endometriosis gene study / S. Kennedy, M. Moen, H. Mardon, D. Barlow // Int. J. Gyn. Obstet. 1994. - Vol.46. - №2. -P.114.

136. Kennedy S. Familial endometriosis / S.H. Kennedy, H.J. Mardon, D.H. Barlow // J. Assist. Reprod. Genet 1995. - №72. -P.32-34.

137. Kennedy S. Age of onest of pain symptoms in non-twin sisters concordant for endometriosis / S. Kennedy, R. Hadfield, H. Mardon, D. Barlow //Hum. Reprod. 1996. - Vol.11. -№2. -P.403-405.

138. Ketley J.N. Binding of nonsubstrate ligands to the glutathion S-transferases / J.N. Ketley, W.H. Habig, W.B. Jakoby // J. Biol.Chem. -1975. 250 (22). - P 8670-8673.

139. Kihara M. Lung cancer risk of the GSTM1 null genotype is enhanced in the presence of the GSTP1 mutated genotype in male Japanese smokers / M. Kihara, K. Noda// Cancer Lett. 1999. - Vol.137. -№1. -P.53-60.

140. Koninckx P.R. The growth and development of endometriosis // Growth and differentiation in reproductive organs, Genazzani et al. (ed.). CIC Edizioni Internazionali. 1994. - P.272-279.

141. Lamb K. Family trait analysis: a case-control study of 43 women with endometriosis and their best friend / K. Lamb, R.C. Hoffman, T.R. Nichols //Amer. J. Obstet. Gynecol. 1986. - Vol.154. - P.596.

142. Linkage and association studies of the relationship between endometriosis and genes encoding the detoxification enzymes GSTM1, GSTT1 and CYP1 Al / R.M. Hadfield, S. Manek, D.E. Weeks et al. // Brit. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.89. -№6 - P.496-499.

143. Localization of antiendometrial antibody binding in women with endometriosis using a double-labelling immunohistochemical method / S.H. Kennedy, J.L. Sargent, P.H. Starkey et al. // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1990. -№97. — P.671-674.

144. Localization of the human multiple drug resistence gene, MDR1, to 7q21.1 / D.F. Callen, E. Baker, R.N. Simmers et al. // Hum. Genet. 1987. -Vol.77. -P. 142-144.

145. Lung cancer risk and CYP1A1 genotype in African Americans / E. Taioli, J.Ford, J. Trachman et al. // Carcinogenesis. 1998. - Vol.19. -P.813-817.

146. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / Mathew C.C. // Methods in Molecular Biology / Ed. J.M. Walker N.Y., London: Human Press, 1984. - Vol.2. - P.31-34.

147. Meyer U.A. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism / U.A. Meyer, U.M. Zanger // Annual. Ref. Pharmacol. Toxicol. 1997. - Vol.37. - P.269-296.

148. Moen M.H. The familial risk of endometriosis / M.H. Moen, P. Magnus // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1993. - Vol.72. - P.560.

149. Moen M.H. Endometriosis in monozygotic twins / Moen M.H. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1994. - Vol.73. - P.59-62.

150. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms / D.W. Hein, M.A. Doll, A.J. Fretland et al.// Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2000. - Vol.9. - P.29-42.

151. N-Acetyltransferase-2 and bladder cancer: an overview and consideration of the evidence for gene-environmental interaction / J. Green, E. Berrington, S. Darby et al. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol.7. - P.412-419.

152. N-Acetyltransferase-2 genetic polymorphism, well-done meat intake, and breast cancer risk among postmenopausal women / A.C. Deitz, W. Zheng, M.A. Leff et al. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2000. -Vol.9.-P.9-10.

153. Nebert D.W. Polymorphisms in drug metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist? // A. J. Hum. Genet. 1997. -Vol. 60. -P.265-271.

154. No association of endometriosis with glutathion S-transferase Ml and T1 null mutations in a Japanese population / M. Morizane, S. Yoshida, S. Nakago et al. // Jpn. J. Cancer Res. 2003. - Vol.67. - P.866-870.

155. Ota H. Expression of major histocompatibility complex class II antigen in endometriotic tissue in patients with endometriosis and adenomiosis / H. Ota, S. Igarashi // Fertil. Steril. 1993. - №60. - P.834-838.

156. Parkinson disease, pesticides and glutathion transferase polymorphisms / A. Menegon, P.G. Board, A.C. Blackburn et al. // Lancet, 1998. Oct 24; 352 (9137): 1344-6.

157. Pastan I. Multiple-drug resistance in human cancer / I. Pastan, M. Gottesman // New Eng. J. Med. 1987. - Vol. 316. -P.1388-1393.

158. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis / H. Baranova, J. Perriot, E. Albuisson et al. // Hum. Genet. 1997. - Vol.99. - P.822-826.

159. P-glycoprotein expression as a predictor of the outcome of therapy for neuroblastoma / H.S.L. Chan, G.Haddan, P.S. Thorner et al .// New Eng. J. Med. 1991. - Vol.325. -P.1608-1614.

160. Polymorphic variation within the glutathion S-transferase genes and risk of adult acute leukemia / S. Rolliston, Ph. Roddam, E. Kane et al. // Carcinogenesis. 2000. - Vol.21. - №1. - P.43-47.

161. Polymorphism of the ABC transporter genes, MDR1, MRP1, MRP2/Cmoat, in healthy Japanese subject / S. Ito, I. Ieiri, M. Tanabe et al. // Pharmacogenetics. -2001. Vol.11. - P. 175-184.

162. Polymorphisms in biotransformation enzymes and the risk for recurrent early pregnancy loss / P.L. Zusterzeel, W.L. Nelen, H.M.Roelofs et al. // Mol Hum Reprod. 2000. - May; 6 (5): 474-8.

163. Population-based study of glutathion S-transferase mu gene deletion in adult glioma cases and controls / J.K. Wiencke, M.R. Wrensch, R. Miike et al. // Carcinogenesis. 1997. - Vol.18. - №7. -P.1431-1433.

164. Possible involvement of arylamine N-acetyltransferase 2, glutathion S-transferase Ml and T1 genes in the development of endometriosis / H.Baranova, M.Canis, T.E.Ivaschenko et al.// Mol. Hum. Reprod. 1999 Jul; 5(7): 636-41.

165. Price Evans D.A. Genetic factors in drug therapy: clinical and molecular pharmacogenetics. Cambridge, England: Cambridge University Press, 1993.

166. Proportion of GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases / V.S. Baranov, T. Ivaschenko, M. Bakay et al. // Hum. Genet. 1996. - Vol.97. -P.516-520.

167. Ranney B. Etiology, prevention and inhibition of endometriosis / Ranney B. // Clin. Obstet. Gynecol. 1980. - №23. - P.875.

168. Relationship between endometriosis and glutathion S-transferase Ml, T1 genes of the Uygurs and Hans in Xinjiang / Y.Ding, Z.F. Chen, R.Y. Lin et al. // Mol Hum Reprod. 2003. - May; 6 (5): 472-8.

169. Roff D.F. The statistical analysis of mitochondrial DNA: x and problem of small samples / D.F. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. 1989. -Vol.6. -P.539-545.

170. Rothenberg M. Multidrug resistance: molecular biology and clinical relevance / M. Rothenberg, V. Ling // J. Natl. Cancer Inst. 1989. - Vol.81. -P.908-910.

171. Rund D. A mutation in the promoter of the multidrug resistance gene (MDR1) in human hematological malignancies may contribute to thepathogenesis of resistant disease / D. Rund, I. Azar, O. Shperling // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol.457. - P.71-75.

172. Schlessman S.C. Case-control studies, design, conduct, analysis // New York, Oxford: Oxford University Press, 1982. P.58-96.

173. Shaw R.W. Endometriosis. Current understauding and management / Shaw R.W. // Qr. Brit. 1995. - P.302.

174. Sexual activity, contraception and reproductive factors in predicting endometriosis / S.L. Darrow, S. Selman, R.E. Batt et al // Amer. J. Epidemiol. 1994. - Vol.6. - P.500-509.

175. Simpson J.L. Heritable aspects of endometriosis. I Genetic studies / J.L. Simpson, S. Elias, D.R. Malinac, V.C. Buttram // Am. J. Obstet. Gynecol. 1980. - 137. - P.327-331.

176. Souble serum interleukin-2 receptor, interleukin-6 and interleukin-la in patiets with endometriosis and in controls / E. Koumantakis, J. Matalliotakis, M. Neonaki et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 1994. -Vol.255(3). - P.107-112.

177. Sram R.J. Effect of glutathion S-transferase Ml polymorphisms on biomarkers of exposure // Env. Health Persp. 1998. - Vol.9. - P.231-235.

178. The human glutathion S-transferases: a case-control study of the incidence of the GSTM1 0 phenotype in patients with adenocarcinoma / R.C. Strange, B. Matharoo, G.C. Faulder et al. // Carcinogenesis. 1991. -Vol.12. - P.25-28.

179. The mdrl gene responsible for multidrug-resistance, codes for P-glycoprotein / K. Ueda, M.M. Cornwell, M.M. Gottesman et al. // Biochem. Biophys. Res.Commun. 1986. - Vol.141. - P.956-962.

180. Todd J. A. Interpretation of results from genetic studies of multifactorial diseases // Lancet. 1999. - 354, (Suppl.l) - P.15-16.

181. Tumor necrosis factor-alpha promotor polymorphisms and endometriosis / F. Wieser, G. Fabjani, C. Tempfer et al. // Hum. Reprod. -2003. Vol.12. - №3. - P.401-403.

182. Ueda K. Isolation and sequence of the promoter region of the human multidrug-resistance (P-glycoprotein) gene / K. Ueda, I. Pastan, M.M. Gottesman // J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262. - P. 17432-17436.

183. Van Groenigen M. Identification of a functional initiator sequence in the human MDR1 promoter / M. Van Groenigen, L.J. Valentijn, F. Baas // Biochim. Biophys. Ac. 1993. - Vol.1172. -P.138-146.

184. Vatsis K.P. Nomenclature for N-acetyltransferases / K.P. Vatsis, W.W. Weber, D.A. Bell // Pharmacogenetics. 1995. - Vol.5. - №1. - P.17.

185. Weinshilboum R. Inheritance and drug response / Weinshilboum R. // N. Engl. J. Med. 2003. - №.6. - P.529-536.

186. Xenobiotic metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortions / A. Hirvonen, J.A. Taylor, A. Wilcox et al. // Epidemiology. -1996. №7. - P.206-208.

187. Zhong S. Chromosomal assignment and linkage analysis of the human glutathion S-transferase mu genes (GSTM1) using intron specific polymerase chain reaction / S. Zhon, C.R. Wolf, N.K. Spurr // Hum. Genet. -1992. -Vol.90. -P.435-439.