Клинико-генетическая характеристика ишемического инсульта у якутов трудоспособного возраста

Кобылина, Ольга Васильевна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-генетическая характеристика ишемического инсульта у якутов трудоспособного возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кобылина, Ольга Васильевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-генетическая характеристика ишемического инсульта у якутов трудоспособного возраста

На правах рукописи

КОБЫЛИНА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ЯКУТОВ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА

14.01.11 — нервные болезни 03.02.07 - генетика.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

" 3 июн 2010

Москва 2010

004604652

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Гехт Алла Борисовна

Доктор биологических наук, профессор Фаворова Ольга Олеговна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Викторович

Доктор медицинских наук, профессор Затейщиков Дмитрий

Александрович

Ведущая организация:

Государственное учреждение Научный центр неврологии Российской Академии Медицинских Наук.

Защита состоится «7» июня 2010 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208. 072. 01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ «Росздрава» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «б» мая 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор е ^^ гзг, п г. -^Джанашия П.Х.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИИ - ишемический инсульт ФР - факторы риска АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление ГХ- гиперхолестеринемия ИМТ - избыточная масса тела МА - мерцательная аритмия СД - сахарный диабет

РБ№2-ЦЭМП - Республиканская больница №2 - Центр экстренной медицинской помощи

ЯНЦ СО РАН - Якутский научный центр сибирского отделения российской академии наук

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РААС- ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СА - сонные артерии

ВСА - внутренняя сонная артерия

СМА - средняя мозговая артерия

АСЕ - ген, кодирующий ангиотензин-превращающий фермент

АРОЕ— ген, кодирующий аполипопротеин Е

ароЕ - белок аполипопротеин Е

СМА - ген, кодирующий химазу

РОВ - ген, кодирующий бета-фибриноген

МТНЕЯ - ген, кодирующий метилентетрагидрофолатредуктазу

е-М08- ген, кодирующий синтазу оксида азота

ЬРЬ - ген, кодирующий липротеинлипазу

АТИ - атеротромботический инсульт

КЭИ - кардиоэмболический инсульт

ГДИ - гемодинамический инсульт

Л АИ - лакунарный инсульт

ГРИ - гемореологический инсульт

общая Характеристика работы

Актуальность проблемы. Острые нарушения мозгового кровообращения являются важнейшей медико-социальной проблемой во всех экономически развитых странах, занимая лидирующие позиции по заболеваемости, смертности и инвалидизации населения во всем мире. В структуре инсультов в нашей стране преобладают ишемические инсульты (ИИ), доля которых составляет до 80% [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Одинак М.М. и др., 2005; Суслина З.А. и др., 2009]. Традиционно считается, что преобладающее большинство ИИ развивается в пожилом возрасте, однако проведенный в последние годы анализ данных по распространенности инсульта в отдельных возрастных группах, в разных климато-географических регионах, показал значительное увеличение распространенности инсульта в возрасте 40-59 лет [Суслина З.А. и др., 2009; Третьякова H.H., 2006].

Большинство ИИ относятся к мультифакториальным заболеваниям, их развитие, клиническое течение и исход во многом обусловлены комплексным влиянием факторов внешней среды и наследственной предрасположенностью. В последние десятилетия было проведено большое количество исследований, посвященных молекулярно-генетическому анализу ИИ в различных популяциях [Кольцова Е.А., 2002; Николаева Т.Я., 2006; Пузырев В.П. и др., 2007; Кольцова К.В., 2007; Парфенов М.Г. и др., 2009; Markus H.S. et al, 1995; Kario К. et al, 1996; Kessler Ch. et al, 1997; Elbaz A. et al, 2000; Chowdhury A.H. et al, 2001; Hassan A. et al, 2004; Alluri R.V. et al, 2005; Baum L. et al, 2006; Saidi S. et al, 2007; Tao H.M. et al, 2009]. Выявление генов-кандидатов, влияющих на развитие инсульта, осложняется существованием большого числа генов, каждый из которых на разных этапах вносит свой вклад в формирование клинического фенотипа. В качестве возможных генов-кандидатов ИИ рассматривались гены, кодирующие компоненты важнейших систем гомеостаза, гены апоптоза и антиапоптозной защиты, участвующих в патогенезе ишемии мозга. Однако результаты этих исследований достаточно противоречивы, к тому же выявление генов,

определяющих предрасположенность к инсульту, осложняется существованием этнических различий и возможной генетической гетерогенностью исследуемых популяций. Кроме того, лишь единичные работы посвящены исследованию генетической предрасположенности к инсульту у лиц трудоспособного возраста [Lin J.J., Yueh K.C., 1999; Chowdhury A.H. et al, 2001 ; Pongracz E. et al, 2002; Jin Z.Q. et al, 2004; Pezzini A. et al, 2004], не исследовано влияние генов на характер исхода заболевания. В связи с этим перспективным представляется изучение генетики инсульта, его исхода, с учетом этнической гомогенности исследуемых групп трудоспособного возраста.

Относительно неразработанным, но очень перспективным направлением при исследовании генетической предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям является анализ развития этого заболевания у носителей определенных комбинаций аллелей генов-кандидатов, которые по отдельности могут и не проявлять связи с заболеванием - так называемый анализ сочетанных ассоциаций. Ряд подобных исследований был проведен и для ИИ [Судомоина М.А. и др., 2006; Парфенов М.Г. и др., 2007; Jood К. et al, 2005; Szolnoki Z. et al, 2005; Baum L. et al, 2006; Pruissen D.M. et al, 2009;]

В настоящее время установлено, что реальное снижение заболеваемости и смертности от инсульта возможно только в результате проведения научно обоснованной первичной и вторичной профилактики. В связи с этим, исследования случаев ИИ и факторов риска (ФР) его развития в разных регионах страны с учетом географических и этнических особенностей представляет ■ несомненный научный интерес. Особенно это относится к регионам с экстремальными климатическими условиями.

основателя, или генетический изолят. Отличительная черта климата Якутии -рекордный годовой ход температуры, достигающий 98-102° и выраженный антициклональный режим погоды [Поисеев И.И., 1999; Николаев В.П., 2005; Федорова С.А., 2008]. В связи с этим коренное население Якутии является уникальной моделью для изучения развития, течения и генетической предрасположенности к ИИ.

Цель работы. Изучить распространенность ФР, влияющих на развитие ИИ, клиническое течение, исходы инсульта у больных трудоспособного возраста в популяции якутов. Провести комплексный анализ вклада в предрасположенность к ИИ и в его исход в данной этнической группе ряда генов, белковые продукты которых вовлечены в развитие основных сердечно-сосудистых заболеваний, а также их сочетаний.

Задачи исследования:

1.Выявить основные ФР, влияющие на развитие ИИ и его патогенетических подтипов у якутов трудоспособного возраста,

2.Изучить клинические особенности ишемических нарушений мозгового кровообращения в остром периоде заболевания в зависимости от патогенетического механизма развития инсульта и от величины и локализации очагов ишемии в указанной группе больных.

3.Провести комплексный анализ генетической предрасположенности к ИИ у якутов методом «случай-контроль», сравнивая распределение аллелей и генотипов генов РОВ, АРОЕ, ЬРЬ, АСЕ, СМА, е-Л'05, МТНЕЯ по отдельности и в сочетаниях у больных инсультом и в группе контроля.

4.Провести комплексный анализ генетической предрасположенности к исходам инсульта, сравнивая распределение аллелей и генотипов генов ЕйВ, АРОЕ, ЬРЬ, АСЕ, СМА, е-А'ОЗ, МТНЕИ у больных с исходом заболевания с минимальным неврологическим дефектом (группа 1) и у больных, характеризующихся исходом с умеренным и выраженным неврологическим дефектом (группа 2).

5.Определить с помощью множественной регрессии основные генетические и клинические факторы, влияющие на исход ИИ у якутов.

Научная новизна. Впервые в популяции якутов проведен анализ ассоциации с ИИ полиморфных участков отдельных генов-кандидатов, кодирующих компоненты важнейших систем гомеостаза (ТОД АРОЕ, ЬРЬ, АСЕ, СМА, е-ИОБ, МТШЕ), с формированием согласованных пар «случай -контроль». Впервые анализ генетических ассоциаций с ИИ был проведен у якутов трудоспособного возраста. В проведенных ранее отдельных исследованиях по генетической предрасположенности к ИИ в популяции якутов не исследовали возможного участия сочетаний нескольких генов, кодирующих компоненты системы транспорта и метаболизма липидов, гемостаза, РААС, системы оксида азота и системы гомоцистеинового метаболизма в развитии заболевания, не учитывали возрастной аспект. В нашем исследовании впервые при использовании программного обеспечения АРБашркг проведен комплексный анализ связи носительства сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков указанных выше генов с развитием ИИ.

Впервые дана подробная клинико-компьютерно-томографическая характеристика ИИ в якутской этнической группе. Уточнены ФР, влияющие на развитие инсульта у якутов. Впервые охарактеризованы исходы инсульта, с помощью метода множественной регрессии выявлены клинические и генетические факторы, влияющие на характер исхода инсульта.

Практическая значимость. Выявление у якутов основных ФР ИИ способствует планированию мероприятий по первичной профилактике инсульта у лиц трудоспособного возраста, в которых особое внимание уделяется лечению АГ, модификации диеты у лиц с ГХ и/или приёму статинов, регулярному приему противоаритмических препаратов пациентами с нарушениями ритма сердца.

Выявление сочетанных ассоциаций аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов РвВ, АРОЕ, ЬРЬ, АСЕ, СМА, МГНРЯ с ИИ расширяет возможности первичной профилактики инсульта у лиц высокого риска трудоспособного возраста, позволяет разработать новые подходы к диспансеризации.

Обнаружена взаимосвязь между генетическими и клиническими факторами и исходом инсульта: на исход инсульта влияет носительство сочетаний аллелей генов АРОЕ, 1Р1, АСЕ, СМА, наличие ЛАИ, ГХ и ИМТ. Полученные результаты дают возможность прогнозировать исход ИИ на основании генотипирования больных, перенесших ИИ, по генам АРОЕ, АСЕ, ЬРЬ и СМА с последующей оптимизацией лечебных мероприятий й как можно более ранним дифференцированным лечебно-профилактическим подходом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Проведенный сравнительный анализ частоты встречаемости основных ФР инсульта среди группы больных и группы контроля в популяции якутов показал, что на развитие заболевания оказывают значимое влияние такие факторы, как АГ, наследственная отягощенность по сердечнососудистому анамнезу, ГХ, курение, ИМТ, сердечная патология, МА. Методом регрессионного анализа было исследовано независимое влияние основных ФР на развитие патогенетических подтипов инсульта.

2.Атеросклеротические стено-окклюзирующие поражения СА и кардиогенная эмболия способствуют формированию обширных и больших очагов ишемии и обусловливают тяжелое течение инсульта без регресса симптоматики к окончанию острого периода. Артерио-артериальная эмболия и ГДИ при кардиогенных нарушениях способствуют формированию преимущественно средних очагов ишемии, выраженной неврологической симптоматики в острейшем периоде с ее регрессом к завершению острого периода. Гемореологическая микрооклюзия и глубинные гипертонические ангиопатии способствуют формированию малых инфарктов с нетяжелым течением и хорошим восстановлением.

1 3.Проведенный комплексный анализ генетической

предрасположенности к инсульту у якутов показал вклад в развитие ИИ в целом, в развитие его подтипов (АТИ и КЭИ) и в формирование исходов инсульта носительства сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов АСЕ, АРОЕ, ЬРЬ, РвВ, МТНЕЯ, СМА.

4.По результатам множественного регрессионного анализа на исход инсульта влияет носительство сочетаний аллелей и/генотипов генов АСЕ, АРОЕ, 1Р1, СМА, наличие ЛАИ, ГХ и ИМТ.

Внедрение результатов исследования: результаты настоящего исследования применяются в работе врачей - неврологов РБ№2 - ЦЭМП и больницы ЯНЦ СО РАН г. Якутска.

Апробация работы состоялась 12 января 2010 года на совместной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, кафедры молекулярной биологии и медицинской биотехнологии медико-биологического факультета РГМУ. Основные результаты были доложены на научно-практических конференциях кафедры неврологии и психиатрии медицинского института г. Якутска, научно-практической конференции «Современные аспекты эпидемиологии, диагностики, лечения неврологических заболеваний на Севере», 2008 г., научно-практической конференции «Проблемы медицинской генетики на Крайнем Севере», 2009 г., Якутск.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включает 12 рисунков, 17 таблиц. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы и приложения. Список цитируемой литературы состоит их 290 источников, включая 98 отечественных и 192 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клннико-инструментальные методы. Исследование проводилось на базе нейрососудистого отделения РБ№2 - ЦЭМП и стационара больницы ЯНЦ СО РАН г. Якутска. Всего обследовано 195 больных ИИ якутов, средний возраст которых составил 50,32 ± 8,15 лет, из них 131 (67,2%) мужчин (средний возраст 50,77 ± 7,91), и 64 (32,8%) женщин (средний

возраст - 49,42 ± 8,61 лет), находившихся на стационарном лечении с 2005 по 2008 гг. Все больные осуществляли полноценную профессиональную деятельность и не имели группы инвалидности.

Распределение больных с инсультом по возрастным группам показало преобладание больных в возрасте 40-49 и 50-59 лет по сравнению с возрастными группами 20-29,30-39 и 60 лет (р<0,05) (рисунок 1).

—ИИ - -SStt-r---

6,1 8,7 / ^4.10,8

20-29 30-39 40-49 50-59 60

возраст-

Рисунок 1. Распределение больных с ИИ в разных возрастных группах Оценка состояния сознания, исходной тяжести инсульта, последующей динамики неврологического статуса и степени восстановления основывалась на результатах клинического осмотра и тестирования по шкалам Глазго (Glazgo), NINSS (the National Institutes of Health Stroke Scale), шкале Bartel Index (Mahoney F.I., Bartel D., 1965).

Компьютерная томография головного мозга проводилась при поступлении всем больным на аппарате SOMATOMAR.SP (Сименс) по программе Sequence. Согласно классификации Н.В. Верещагина (1986 г.), очаги ишемии подразделяли на обширные, большие, средние и малые.

Дуплекс-сканирование сонных артерий (СА) проводили ультразвуковым сканером Acusón CV 70 в режиме импульсного допплера. Транскраниальная допплерография проводилась на ультразвуковом допплерографе «Ангиодин», «БИОСС». Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате Acusón 128 ХР/10. Электрокардиография проводилась на аппарате «кардифакс» NixonKonden ECG-8370K. Холтеровское мониторирование проводилось по программе кардиотехника 4000, ИНКАРТ. Всем больным определяли концентрацию гематокрита, уровень гемоглобина, проводили подсчет тромбоцитов, эритроцитов,

определение уровня холестерина. В случае развития ИИ по типу гемореологической микрооклюзии исследовали систему гемостаза.

Степень АГ определяли согласно рекомендациям ESH/ESC 2007 г.: отсутствие АГ - АД < 140/90 мм рт ст, 1 степень - АД 140-159/90-99 мм рт ст, 2 степень - 160-179/100-109 мм ртст, 3 степень - > 180/110 мм рт ст.

Наследственную предрасположенность оценивали по наличию у кровных родственников сердечно-сосудистых заболеваний.

Курящими считались лица, выкуривающие не менее 10 сигарет в день. Злоупотребление алкоголем регистрировалось при приеме спиртного не реже раза в неделю в количестве не меньше 168 г этанола для мужчин, 112 г для женщин. Для количественного определения избыточного веса использовался индекс массы тела: вес (кг)/рост (м2) [Park JW., 2008].

Контрольная группа в количестве 195 человек была сформирована из неродственных индивидов, не имеющих в анамнезе инфаркта и инсульта, как «согласованные пары» к больным ИИ: того же пола, этнической принадлежности и возраста ± 1 год.

Молекулярно-генетические методы. Выделение ДНК из свежей крови и молекулярно-генетические исследования выполнены на кафедре молекулярной биологии и медицинской биотехнологии медико-биологического факультета РГМУ (заведующая кафедрой д.б.н., профессор Фаворова О.О.). Материалом для исследования служили образцы крови 195 «согласованных пар» якутов: больных ИИ и индивидов контрольной группы.

При проведении генетического анализа экстракцию геномной ДНК производили из лейкоцитов незамороженной венозной крови по стандартной методике [DeRisi J., 1997]. Генотипирование полиморфных участков исследуемых генов проводили по методике, описанной в следующих работах: ACE [Pongracz Е. et al, 2002]; АРОЕ [Hixson J.E. et al, 1990]; LPL [Myllykangas L. et al, 2001]; FGB [van 't Hooft F.M. et al, 1999]; MTHFR [Frederiksen J. et al, 2004]; CMA [Seino Y„ 1998]; e-NOS [Hassan A. et al, 2004].

Статистический анализ. Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке по программы SPSS 11. При изучении ФР

вычисляли отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ), критерий х2. Для сравнения качественных и количественных показателей использовали критерии Фишера, Вилкоксона. Достоверность различий считали установленной при р<0,05. В описании вариационного ряда в зависимости от распределения применяли среднее арифметическое и стандартное отклонение или медиану и межквартильный интервал. Для выявления связи с ИИ носигельства сочетаний аллелей/генотипов применяли оригинальное программное обеспечение АРБатрЬг. С целью выявления факторов, влияющих на формирование подтипов инсульта и исходов инсульта, применялась множественная регрессия, пошаговый анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Сравнительная характеристика ФР развития ИИ в группе больных и группе контроля. Изучены ФР у 195 больных якутов с первичным ИИ в каротидном бассейне и у 195 индивидов контрольной группы (таблица 1). Таблица 1

Сравнительная характеристика факторов риска ишемического инсульта в

группе больных и в группе контроля

Фактор риска Больные п(%) Здоровые п(%) ОШ (ДИ 95%), X2, значение р

Артериальная гипертония 167 (85,6) 87 (44,6) 7,40 (4,5-12,08), х2=12,23, /7=0,0005

Наследственная отягощенность 151 (77,4) 98 (50,3) 3,39 (2,19-5,26), х^Н,33, р=0,0005

Гиперхолестеринемия 139(71,2) 36 (41,4) 3,51 (2,07-5,95), х^З,92, р=0,04

Курение 124 (63.6) 78 (40) 2,61 (1,74-3,94), х2=12,68;р=0,0005

Избыточная масса тела 80 (41) 55 (28,2) 1,77 (1,16-2,70), х2=7,08; /7=0,007

Мерцательная аритмия 36(18,5) 5 (2,6) 8,60 (3,29-22,4), х^бДЭ; /><0,0001

Злоупотребление алкоголем 26(13,3) 18(9,2) 1,51 (0,80-2,86), х^О,2, /7=0,1

Сердечная патология 24(12,3) 8(4,1) 3,28 (1,43-7,49), х^в,72; /7=0,003

Сахарный диабет 23(11,8) 12(6,1) 2,23 (0,92-4,22), х^З.вО; ¿>=0,05

Проведенный сравнительный анализ частоты изучаемых ФР инсульта показал, что среди больных по сравнению с группой контроля достоверно чаще регистрировались АГ (85,6%, /?=0,0005), наследственная отягощенность (77,4%, ¿>=0,0005), ГХ (71,2%,/>=0,04), курение (63,6%,/7=0,0005), ИМТ (41%,

р=0,007), МА (18,5%, р<0,0001) и сердечная патология (12,3%, />=0,003), что дает основание считать их основными факторами, влияющими на развитие ИИ у якутов.

Помимо влияния обсуждаемых ФР на развитие инсульта в целом нам показалось целесообразным исследовать вклад основных из них в формирование патогенетических подтипов инсульта. Все больные были разделены на пять групп, сформированных по преобладающему патогенетическому механизму развития ИИ: атеротромботический инсульт (АТИ) 76 (39%) больных, кардиоэмболический инсульт (КЭИ) 61 (31,3%), лакунарный инсульт (ЛАИ) 33 (16,9%) больных, гемодинамический (ГДИ) 18 (9,2%) и гемореологический (ГРИ) 7 (3,6%) больных.

В качестве зависимой переменной рассматривали вероятность развития подтипов инсульта, а в качестве независимых переменных последовательно включались АГ, ГХ, курение, сердечная патология, МА в случае кардиоэмболического инсульта, ИМТ, СД, злоупотребление алкоголем.

В результате применения пошагового регрессионного анализа было установлено, что развитию АТИ в значительной степени способствуют АГ (Я2 = 0,54, р = 0,29, р = 0,0009) и ГХ (Я2 = 0,11,р = 0,31, р = 0,001), ГДИ - АГ (Я2 = 0,54, р = 0,21, р = 0,008), ГХ (Я2 = 0,21, Р = 0,25, р = 0,003) и СД (Я2 = 0,25, Р = 0,19, р = 0,023). Для КЭИ было показано значимое влияние на его формирование только МА (Я2 = 0,41, р = 0,55, р < 0,0001), для ЛАИ - АГ (Я2 = 0,4, р = 0,15, р = 0,0002), курения (Я2 = 0,04, р = 0,21, р = 0,019) и СД (Я2 = 0,49, Р = 0,29, р = 0,0003). Среди больных с ГРИ регистрировались «мягкая» АГ и курение, но их влияние на развитие ГРИ было статистически не значимо. Полученные результаты полностью согласуются с существующими данными о влиянии вышеуказанных факторов и фоновых заболеваний на механизмы формирования ишемии мозга при подтипах инсульта.

Клиническая характеристика больных с ИИ в исследуемой группе. Анализ случаев ИИ выявил полиморфизм клинических проявлений в зависимости от преобладающего механизма развития его подтипа, величины и локализации очага ишемии.

АТИ в исследуемой группе был выявлен у 76 больных. В случае развития атеротромбоза ВСА клиническая картина была обусловлена окклюзией устья ВСА (27,6% больных), либо продолженным тромбом в просвет СМА при гемодинамически значимом стенозе СА (32,9%), что обусловливало тяжелое течение заболевания с выраженной общемозговой и очаговой симптоматикой (медиана баллов по шкале МИББ 13,5 [11;17]), без регресса неврологического дефицита к 21 суткам (11,5 [9; 14]) (таблица 2). Таблица 2

Сравнительная характеристика неврологического дефицита у больных с

подтипами инсульта в разные периоды развития заболевания

Подтипы ИИ Медиана баллов по шкале МШЭ Медиана регресса значение р

1-е сутки | 21-е сутки

Атеротромбоз ВСА, п=46 13,5 [ 11;17] 11,5 [9; 14] 2 [2;31, нз*

Артерио-артериальная эмболия, п=30 12 [10;13,5] 8 [6; 10] 4 [4;3], р=0,007

Кардиоэмболический инсульт, п=61 13 [10,181 И [8; 16] 2[2;2], нз

Кардиогснные причины ГДИ, п=11 И £10; 11J 7 [7;8] 4 [3 ;4], р=0,006

Тандемные стенозы при ГДИ, п=7 11,5 [9,13] 9 18,10] 2,5 [2,3,5], го

Лакунарный инсульт, п=33 4 [3;4] 2 П;21 2 [2;2], нз

Геморсологнческий инсульт, п=7 6 [5;6] 3 [2;3] 3 [3 ;3], р=0,01

*нч - статистически незначимо.

Стеноз СА не более 60% с наличием морфологически нестабильной бляшки с признаками изъязвления свидетельствовал о прошедшей артерио-артериальной эмболии (39,5% больных). Клиническая картина в данном случае характеризовалась умеренной общемозговой симптоматикой, максимально выраженным очаговым дефицитом в острейшем периоде заболевания (12 [10; 13,5]) с существенным его регрессом к 21 суткам (8 [6; 10], медиана регресса 4 [4;3], р=0,007) (см. таблица 2).

КЭИ в нашем исследовании выявлялся у 61 больного с различными изменениями в полостях сердца или его клапанном аппарате, с сопутствующим нарушением ритма у 40 больных. Данный тип инсульта характеризовался острым, в ряде случаев апоплектиформным началом заболевания, тяжелым течением (13 [10;18] по шкале ЫШББ) и отсутствием регресса неврологической симптоматики к завершению острого периода (11 [8; 16]) (см. таблица 2).

Развитие ГДИ на фоне транзиторного снижения АД у больных со стенозирующим атеросклеротическим процессом в СА (тандемные стенозы у 11 (61,1%) больных) определяет появление выраженной неврологической симптоматики (медиана баллов 11,5 [9; 13]) без значимого ее регресса к 21 суткам инсульта (9 [8; 10]). ГДИ, развившийся на фоне снижения минутного объема сердца и урежения ЧСС у больных с атриовентрикулярной блокадой и синдромом слабости синусового узла (кардиогенные нарушения у 7 (38,9%) больных), также характеризовался выраженной симптоматикой в остром периоде (11 [10;11]) но с существенным ее регрессом к 21 суткам (7 [7;8], медиана регресса 4 [3;4],/?=0,006) (см. таблица 2).

Развитие инсульта на фоне гемореологической микрооклюзии и глубинных гипертонических ангиопатиях характеризовалось легким или умеренным неврологическим дефицитом в остром периоде и хорошим восстановлением (см. таблица 2).

Для уточнения величины и локализации очагов инфаркта всем больным была проведена компьютерная томография головного мозга.

Как показано на рисунке 2, для атеротромбоза ВСА, кардиальной эмболии и для тандемного стеноза СА при ГДИ характерно образование обширных, больших и в меньшей степени средних очагов ишемии, а для артерио-артериальной эмболии и кардиогенных нарушений при ГДИ -средних и малых. Гемореологическая микрооклюзия и глубинные гипертонические инфаркты способствуют формированию малых лакунарных и корковых очагов.

АТИтр. АТИэмб. КЭИ ГДИ атер. ГДИ кард. ЛАП ГРИ

□ обширные С} большие □ средние □ малые

Рисунок 2. Характеристика очагов инфаркта у больных с различными патогенетическими подтипами инсульта (%)

Относительно меньшие размеры очагов ишемии при артерио-артериальных эмболиях по отношению к очагам ишемии при кардиогенных эмболиях могут быть связаны с тем, что тромботические массы, наслаивающиеся на атеросклеротические бляшки, приводят к формированию менее крупных эмболов, чем тромбы, образующиеся в полостях сердца при аритмиях.

Комплексный анализ генетической предрасположенности к ИИ по данным генотипирования полиморфных участков генов FGB, АРОЕ, LPL, АСЕ, СМА, e-NOS, MTHFR у больных и в группе контроля.

Исследование генетической предрасположенности к нарушению мозгового кровообращения ишемического характера в нашей группе больных проводилось как для ИИ в целом, без выделения его патогенетических подтипов, так и отдельно для АТИ и КЭИ, так как механизм развития этих двух подтипов может иметь разную генетическую основу. Был проведен анализ возможной роли отдельных генов, кодирующих компоненты систем транспорта и метаболизма липидов, РААС, гемостаза, системы оксида азота, системы гомоцистеинового метаболизма, которые участвуют в процессах атеро- и тромбогенеза. Результаты анализа вклада в генетическую предрасположенность всех исследованных полиморфных участков порознь для ИИ в целом и для АТИ не выявили статистически значимых различий, как в частоте аллелей, так и в частоте носительства аллелей и генотипов при сравнении больных и здоровых. Для КЭИ обнаружено значимое преобладание частоты генотипа еЗ/еЗ АРОЕ в контрольной группе по сравнению с больными (р=0,03, ОШ=0,55 (ДИ 0,30-0,99)), что свидетельствует о его протективном эффекте на развитие заболевания.

Следующий этап нашего исследования включал поиск сочетаний аллелей и/или генотипов, значимо ассоциированных с развитием ИИ, проведенный с помощью эвристического метода Монте-Карло с использованием алгоритма APSampler [Favorov AV. et al., 2005]. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

Носительство некоторых сочетаний аллелей/генотипов генов АРОЕ, АСЕ, СМА, МТНРЯ, 1РЬ и РОВ у больных ИИ и в контрольной группе

А. Для инсульта в целом

Гены в составе сочетания Носители (%)/ неносители сочетания Величина Р ОШ (95% ДИ)

АРОЕ | АСЕ \СМА \MTHFR\LPL \FG13 Больные ИИ Контрольная группа

носительство аллелей/генотипов

- 1/1 А С О - 3(1,7)/174 15(8,1)/169 0,0040 0,2 (0,06-0,7)

- 1/1 А - в с 0/179 8(4,3)/178 0,0042 0,05(0,003-0,9)

- ШЭ - - в т 13(7,1)/169 3(1,6)/183 0,0083 4,7(1,3-16,6)

- о/о О - в т 11(6,1)/168 2(1,1)/184 0,0084 6,0(1,3-27,6)

- 1Л А С - - 4(2,2)/176 15(8,1)/170 0,0096 0,3(0,08-0,8)

- о/о в - т - 31(17)/150 19(10)/167 0,037 1,8(1,0-3,4)

3/3 и А - с 3(1,7)/178 15(8,1)/171 0,037 0,2(0,55-0,68)

- 1 - с О - 40(22У141 58(31)/128 0,045 0,64(0,4-1,0)

Б. Для атеротромботического инсульта

Гены в составе сочетания Носители (%)/ нсносители сочетания Величина Р ОШ (95% ДИ)

АРОЕе | СМА | 1Р1 Больные АТИ Контрольная группа

носительство аллелей/генотипов

4/2 в Т 6(8,8)/62 3(1.6)/183 0,013 5,9(1,43-24,31)

4/2 - 6(8,8)/62 4(2,1)/182 0,025 4,40(1,20-16,11)

В. Для кардиоэмболического инсульта

Гены в составе сочетания Носители (%)/ неносители сочетания Величина Р ОШ (95% ДИ)

АРОЕ | СМА | ЬР1 Больные КЭИ Контрольная группа

носительство аллелей/генотипов

4/3 в Т 14(24,6)/43 21(11,3)/165 0,014 2,55 (1,20-5,44)

4 А/й Т 9(15,8)/48 10(5,4)/176 0,015 3,30 (1,26-8,57)

3/3 — 32(58,2)/27 128(68,4)/59 0,034 0,54 (0,30-0.99)

4 в - 16(29,1)/41 30(15,2)/167 0,036 2,04(1,08-4,35)

- А 5(8,8)/52 37(19,8)/150 0,037 0,39 (0,14-0,99)

Сравнение данных таблиц 3 Б и 3 В свидетельствует о сходной роли генов СМА и ЬРЬ как факторов генетической предрасположенности к АТИ и КЭИ: в обоих случаях в качестве аллелей предрасположенности выступают -1903С СМА и 495Т ЬРЬ. Аллель е4 АРОЕ и генотипы, его содержащие, ассоциированы с повышенным риском как АТИ, так и КЭИ, что указывает на

однонаправленную роль его носительства при двух патогенетических подтипах ИИ. Аллели генов СМА и LPL обнаружены также в составе сочетаний, предрасполагающих к ИИ в целом (табл. 3 А), тогда как генотип D/D АСЕ и аллель -249Т гена FGB - только в составе последних. Возможно, это объясняется большим размером выборки больных ИИ без деления по подтипам.

Направленность эффекта аллелей, входящих в предрасполагающие к ИИ сочетания, хорошо согласуется с тем, что альтернативные аллели указанных полиморфных участков оказывают протективное действие. Аллели генов -1903А СМА и -495G LPL входят в протективные сочетания для КЭИ и для ИИ в целом, генотип s3/3 АРОЕ является протективным для КЭИ и входит в одно из протективных сочетаний для ИИ в целом. В составе последнего во всех сочетаниях присутствует генотип 1/1 или аллель I гена АСЕ, а также входят аллели генов - 667С MTHFR и -249С FGB. Исключение составляет аллель -459G гена LPL, который в нашем исследовании входит в состав как протективных, так и предрасполагающих сочетаний. Ген MTHFR (его аллель -667С) выявлен только в составе протективных сочетаний.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в исследуемой группе генетическая предрасположенность к инсульту определяется комплексным воздействием исследованных генов на развитие ИИ, причем может иметь место как суммирование слабых эффектов отдельных генов, не достигающих уровня значимости порознь, так и эпистатическое взаимодействие этих генов. Важно отметить, что носительство каждого из описанных сочетаний обнаружено не более чем у 35% индивидов из групп больных и контроля, и носительство тех или иных сочетаний частично пересекается.

Анализ связи носительства аллелей и/или генотипов генов FGB, АРОЕ, LPL, АСЕ, СМА, e-NOS, MTHFR, а также некоторых клинических параметров, с исходом заболевания у больных с ИИ. Среди большого количества исследований, посвященных изучению генетической предрасположенности к ИИ, нами были найдены единичные работы, в которых рассматривался бы вклад генетической компоненты в формирование

исхода ИИ [Николаева Т.Я., 2006; Margaglione М. et al, 1996]. Известно, что последствия ИИ являются основной причиной длительной и стойкой утраты трудоспособности, что особенно актуально для людей трудоспособного возраста. В связи с этим мы сочли целесообразным провести анализ ассоциаций сочетаний генов, включенных в исследование, с исходом ИИ. В анализ было включено 190 больных, для 5 (2,6%) больных наблюдался летальный исход в остром периоде заболевания. Для уточнения характера исхода больные были разделены на три группы: с исходом в минимальный неврологический дефицит (2-5 баллов по шкале NIHSS, 100-85 баллов по шкале Bartel Index), 78 (40%) больных; с исходом в умеренный неврологический дефицит (6-11 баллов по шкале NIHSS, 80-65 баллов по шкале Bartel Index), 60 (31,6%) больных и с исходом в выраженный неврологический дефицит - > 11 баллов по шкале NIHSS, 60-35 баллов по шкале Bartel Index, 52 (27,4%) больных. Для большей статистической значимости проводимого анализа были сформированы две группы больных: с исходом в легкий неврологический дефицит (в дальнейшем - группа 1) и с исходом в умеренный и выраженный неврологический дефицит (группа 2). Результаты отражены в таблице 4. Таблица 4

Носительство сочетаний аллелей генов АРОЕ, ACE, LPL, СМА у больных с исходом в легкий неврологический дефицит (группа 1) и с исходом в умеренный и выраженный дефицит (группа 2)

Гены в составе сочетания Носители (%)/ неносители сочетания Величина р ОШ (95% ДИ)

APOEe \ ACE \ LPL \ СМА Больные группы 1 Больные группы 2

носительство аллелей/генотипов

2 - - - 21 (27,6) 57 17 (15)/94 0,038 0,49 (0,23-0,99)

-- D -- 54 (68,3 )/24 58 (52.2У53 0,018 0,50 (0,26-0,89)

2 D -- - 16 (20,5)/62 8 (7)/102 0,0072 0,30 (0,12-0,75)

4/2 - -- - 7 (9)/71 1 (0,9)/ПО 0,0091 0,09 (0,01-0,76)

3 « Т а 54 (74У19 97 (91)/10 0,0028 3,41(1,78-7,86)

- I т G 45 (61)/28 86 (80)/22 0,0067 2,43 (1,25-4,72)

Как видно из таблицы 4, носительство аллеля ¿1 гена АРОЕ и носительство аллеля D гена АСЕ по отдельности ассоциированы с исходом в легкий неврологический дефицит, а носительство сочетания этих аллелей существенно повышает уровень значимости этой ассоциации: это сочетание присутствует у 20,5% больных группы 1 и только у 7% больных группы 2 (р=0,0072). Благоприятным с точки зрения исхода является также носительство генотипа е4/е2 АРОЕ, тогда как носительство аллеля еЗ этого гена (в составе сочетания с аллелем Т гена LPL и аллелем G гена СМ А) высоко значимо связано с худшим исходом ИИ (р=0,0028).

В хорошем соответствии с этими данными, носительство сочетания аллеля I гена АСЕ, аллеля G гена СМА и аллеля Т гена LPL является ФР для исхода ИИ в умеренный или выраженный неврологический дефицит. Хотя носительство сочетаний, значимо преобладающих в группе 1, частично перекрывается, процент больных - носителей этих сочетаний достаточно высок и достигает 68,3%. Это же справедливо и для группы 2, где носительство одного из сочетаний выявлено у 91% больных. Полученные результаты дают возможность прогнозировать исход ИИ на основании генотипирования больных, перенесших ИИ, по генам АРОЕ, ACE, LPL.CMA.

Роль в развитии исхода ИИ эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ можно рассматривать в разных аспектах. С одной стороны, ароЕ играет ключевую роль в транспорте и метаболизме липидов, а носительство аллеля е2 связано с пониженной концентрацией холестерина в крови [Sing C.F., Davignon J., 1985; Bullido M.J., Valdivieso F., 2000], что способствует снижению риска развития атеросклеротических изменений. С другой стороны, ароЕ вовлечен в метаболизм нейронального гомеостаза, было показано участие аллеля е2 в восстановлении поврежденных нейронов, в процессах спраутинга [Bu G. 1994; Nathan BP. 1994], являющегося нейрональной анатомической основой пластичности головного мозга [Путилина М.В. и др., 2009; Дамулин И.В., Кононенко Е. В., 2007; Wolfenden В., Grace М, 2009]. Вероятно, протеетивный эффект аллеля е2 связан именно с последней функцией ароЕ.

Механизм влияния гена АСЕ на исход ИИ еще ждет своего объяснения. Помимо известной роли ангиотензин-превращающего фермента в регуляции АД и водно-солевого обмена, установлено, что этот фермент играет важную роль в обмене ряда нейропептидов, оказывающих влияние на различные важнейшие функции организма, высшую нервную деятельность, стресс-реакции - что позволило предположить их значимое участие в регуляции этих функций как в норме, так и в патологии [Фирстова Н.В., 1999; Muresanu D.F., 2007]. Можно предположить (в порядке гипотезы), что аллель D гена АСЕ, определяющий повышенный уровень фермента в плазме крови [Sayed-Tabatabaei F.A., 2006], стимулирует тем самым метаболизм нейропептидов, что в свою очередь способствует восстановлению поврежденных нейронов.

Следует отметить, что в составе обоих сочетаний, ассоциированных с худшим исходом (см. таблицу 4), присутствуют аллели -495Т LPL и -1903G СМА, которые входят также и в сочетания, предрасполагающие как к общему ИИ, так и к АТИ и КЭИ. В одном случае к этим аллелям добавляется аллель I АСЕ, в другом - еЗ АРОЕ. Согласно современным представлениям, процессы атеро- и тромбогенеза, на развитие которых в разной степени влияет носительство аллелей генов LPL, СМА, АСЕ, АРОЕ, отражаются на функции реактивности церебральных сосудов, определяющей состояние цереброваскулярного резерва, сохранность которого обеспечивает функциональную устойчивость системы мозгового кровообращения. Можно предположить, что те патологические изменения, которые развиваются у носителей тех или иных аллелей исследуемых генов, способствуют снижению компенсаторных возможностей, предрасполагая к выраженному и стойкому неврологическому дефициту.

На следующем этапе работы мы провели анализ вклада генетических факторов, влияющих на характер исхода ИИ, в сочетании с некоторыми клиническими параметрами, также способными определять исход заболевания. Для этой цели была использована множественная регрессия с пошаговым включением следующих показателей: определенного подтипа инсульта, АГ, ГХ, ИМТ, СД, МА, носительство выявленных ранее сочетаний.

Как видно из таблицы 5, с помощью множественной регрессии мы подтвердили зависимость характера исхода от носительства аллелей генов АРОЕ, АСЕ, ЬРЬ, СМА, выявленную нами ранее, в сочетании с наличием ЛАИ для исхода с минимальным дефицитом, с ГХ для исхода с умеренным дефицитом и в сочетании с ГХ и ИМТ для исхода с выраженным дефицитом. Таблица 5

Результаты анализа множественной регрессии для исхода инсульта

Факторы, определяющие исход | Р | И2 | значение/?

Исход заболевания с минимальным неврологическим дефицитом

Наличие лакунарного инсульта 0,29 0,44 0,0002

Носительство аллеля Б гена АСЕ 0,34 0,13 0,001

Носительство аллеля е2 АРОЕ 0,15 0,41 0,035

Носительство сочетания е2 АРОЕ и аллеля О АСЕ 0,23 0,44 0,01

Исход заболевания с умеренным неврологическим дефицитом

Носительство сочетания -495Т ¿ЯЬ, -19030 СМА, -I АСЕ 0,27 0,21 0,0037

Носительство сочетания -495Т ЬРЬ, -19030 СМА, еЗАРОЕ 0,24 0,37 0,007

Г'иперхолестеринемия 0,32 0,45 0,018

Исход заболевания с выраженным неврологическим дефицитом

Носительство сочетания -495Т ЬР1, -19030 СМА, ХАСЕ 0,24 054 0,0075

Носительство сочетания -495Т ЕРЬ, -19030 СМА, еЗ АРОЕ 0,21 0,54 0,008

Гиперхолестеринемия 0,18 0,41 0,04

Избыточная масса тела 0,25 0,43 0,018

В целом, проведенное нами исследование дает основание

предположить, что у якутов генетическая компонента в большей степени определяет характер исхода ИИ, чем его развитие.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у больных инсультом якутов достоверно чаще выявляются такие ФР ИИ, как АГ, наследственная отягощенность по сердечно-сосудистому анамнезу, ГХ, курение, ИМТ, МА, сердечная патология по сравнению с группой контроля. По результатам пошагового регрессионного анализа определяющее влияние на развитие атеротромботического инсульта оказывают АГ, ГХ; гемодинамического инсульта - АГ, ГХ, СД; кардиоэмболического инсульта - МА и на развитие лакунарного инсульта - АГ, СД, курение.

2. Атеротромбоз ВСА, тандемный стеноз CA при ГДИ и кардиогенная эмболия способствуют формированию обширных и больших очагов ишемии и обусловливают тяжелое течение инсульта без регресса симптоматики к окончанию острого периода. Артерио-артериальная эмболия и ГДИ при кардиогенных нарушениях способствуют формированию преимущественно средних очагов ишемии, обусловливают тяжелое течение заболевания в острейшем периоде с регрессом симптоматики к концу острого периода. Гемореологическая микрооклюзия и глубинные гипертонические инфаркты способствуют формированию малых инфарктов с нетяжелым течением и хорошим восстановлением.

3. Анализ частоты аллелей, носительства аллелей и генотипов полиморфных участков генов FGB (С249Т), LPL (T495G), АРОЕ (г-полиморфизм), ACE (I/D), СМА (Gl903A), e-NOS (Т786С), MTHFR (С667Т) в группе больных и группе контроля для ИИ в целом, для АТИ и КЭИ выявил единственную протективную ассоциацию генотипа еЗ/еЗ гена АРОЕ с КЭИ.

4. Комплексный анализ носительства аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов FGB, LPL, АРОЕ, АСЕ, СМА, e-NOS, MTHFR в группе больных и группе контроля для ИИ в целом, для АТИ и КЭИ вьивил ассоциации сочетаний аллелей и/или генотипов генов АРОЕ, СМА и LPL с ИИ и его подтипами, а также аллелей и генотипов гена АСЕ и аллелей генов MTHFR и FGB (в составе сочетаний) с ИИ без деления на подтипы.

5. Проведенный анализ показал, что альтернативные аллели полиморфных участков оказывают разнонаправленное влияние на развитие ИИ. В состав предрасполагающих сочетаний для ИИ в целом, КЭИ и АТИ входят аллели -19Q3G гена СМА и -459Т гена LPL, в случае общего ИИ к ним добавляются генотип D/D АСЕ и аллель -249Т гена FGB, в случае АТИ и КЭИ - аллель е4 АРОЕ или генотипы, содержащие этот аллель. Альтернативные аллели -1903А гена СМА и --495G гена LPL входят в состав протективных сочетаний для КЭИ и ИИ в целом, генотип еЗ/З АРОЕ является протективным для КЭИ и входит в одно из протективных сочетаний для ИИ

в целом. В составе последнего во всех сочетаниях присутствует генотип I/I или аллель I гена АСЕ, а также входят аллели - 667С MTHFR, -249С FGB.

6. Исход ИИ с минимальным неврологическим дефицитом ассоциирован с носительством аллелей D гена АСЕ и б2 гена АРОЕ, а также генотипа б4/е2, тогда как носительство аллеля еЗ гена АРОЕ и аллеля I гена АСЕ ассоциировано с исходом с умеренным и выраженным неврологическим дефицитом, в составе предрасполагающих сочетаний с двумя другими аллелями: -495Т гена LPL и -1903G гена СМА.

7. Проведенный множественный регрессионный анализ показал, что характер исхода инсульта определяется носительством аллелей и/или генотипов генов АРОЕ, LPL, СМА, АСЕ, в сочетании с лакунарным инсультом в случае исхода с минимальным дефицитом, ГХ - с умеренным и ГХ и ИМТ - в случае выраженного неврологического дефицита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Активизация профилактических мероприятий является важной мерой, способствующей снижению распространённости ИИ у групп высокого риска трудоспособного возраста: особое внимание следует уделять лечению артериальной гипертензии, модификации диеты у лиц с гиперхолестеринемией и/или приём статинов, регулярный прием противоаритмических препаратов пациентами с нарушениями ритма, отказу от курения.

2. Выявленные в настоящей работе факторы генетической предрасположенности к ИИ должны быть включены в программу медико-генетического консультирования с учетом этнической принадлежности пациента, Это позволит формировать группы высокого риска для проведения в них первичной и вторичной профилактики инсульта.

3. Выявленные генетические факторы, влияющие в нашем исследовании на характер исхода ИИ, должны быть включены в программу реабилитации пациента с учетом его этнической принадлежности в качестве одного из показателей, определяющих выбор комплекса мероприятий, направленных на восстановление утраченных функций.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кобылина О.В., Николаева Т.Я. Сравнительный анализ факторов риска ишемического инсульта и артериальной гипертензии в якутской этнической группе // матер, науч.-практ. конф, посвящ. 50-летию высшей медицинской школы в Якутии и 10-летию ФПОВ. Якутск. 2007. С. 84 - 85.

2. Николаева Т.Я., Чугунова С.А., Парфенов М.Г., Кобылина О.В., Судомоина М.А., Гехт А.Б., Гусев Е.И., Фаворова О.О. Генетическая предрасположенность к артериальной гипертонии при разных типах инсульта у якутов // матер. II международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». Москва. 2007. С. 226.

3. Фаворова О.О, Николаева Т.Я., Чугунова С.А., Парфенов М.Г., Кобылина О.В., Судомоина М.А., Гехт А.Б., Гусев Е.И. Вклад генетических факторов в развитие артериальной гипертензии при разных типах инсульта у якутов И Вестник кардиологии. Москва. 2007. Т.2. №1. С. 22 - 26.

4. Парфенов М.Г., Чугунова С.А., Судомоина М.А., Кобылина О.В., Николаева Т.Я., Гехт А.Б., Гусев Е.И., Фаворова О.О. Генетическая гетерогенность артериальной гипертензии, предшествующей развитию ишемического и геморрагического инсультов И Молекулярная медицина. 2008. №>2. С. 55 - 59.

5. Кобылина О.В., Николаева Т.Я. Сравнительный анализ факторов риска развития ишемического инсульта в якутской этнической группе // Якутский Медицинский Журнал. 2008. №1. С. 8 - 11.

6. Кобылина О.В., Николаева Т.Я. Сравнительный анализ факторов риска развития ишемического инсульта у якутов // матер, науч.-практ. конф. «Современные аспекты эпидемиологии, диагностики, лечения неврологических заболеваний на Севере». Якутск. 2008. С. 13 -21.

7. Кобылина О.В., Гехт А.Б., Фаворова О.О., Гусев Е.И., Николаева Т.Я. Генетические аспекты ишемического инсульта // Инсульт, приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2008. № 23. С. 49 - 55.

Подписано к печати 05.05.2010 г.

Формат издания 60x84/16 Бум. офсетная №1 Печать офсетная

Печ.л. 1,56 Уч.-издл. 1,4 Тираж 100 экз.

Заказ №8445

Типография издательства МЭСИ. 119501, Москва, Нежинская ул., 7

Оглавление диссертации Кобылина, Ольга Васильевна :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Факторы риска ишемического инсульта.

1.2. Генетические факторы в этиологии и патогенезе ишемического инсульта.

1.3. Основные клинические симптомы, патогенетические варианты и исходы ишемического инсульта.

2. ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клинические методы.

2.2. Молекулярно-генетические методы.

2.3. Статистический анализ.

3. ГЛАВА 3. Сравнительная характеристика факторов риска развития ишемического инсульта в группе больных и группе контроля.

4. ГЛАВА 4. Клиническая характеристика больных с ишемическим инсультом в исследуемой группе.

5. ГЛАВА 5. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту по данным генотипирования полиморфных участков генов FGB, АРОЕ, LPL, АСЕ, СМА, e-NOS, MTHFR у больных и в группе контроля.

6. ГЛАВА 6. Анализ связи носительства аллелей и/или генотипов генов FGB, АРОЕ, LPL, АСЕ, СМА, e-NOS, MTHFR, а также некоторых клинических параметров с исходом заболевания у больных с ишемическим инсультом

7. ГЛАВА 7. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Кобылина, Ольга Васильевна, автореферат

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются важнейшей медико-социальной проблемой во всех экономически развитых странах, занимая лидирующие позиции по заболеваемости, смертности и инвалидизации населения во всем мире. В структуре инсультов в нашей стране преобладают ишемические инсульты (ИИ), доля которых составляет до 80% [23, 62, 83]. Традиционно считается, что преобладающее большинство ИИ развивается в пожилом возрасте, однако проведенный в последние годы анализ данных по распространенности инсульта в отдельных возрастных группах, в разных климато-географических регионах, показал значительное увеличение распространенности инсульта в возрасте 40-59 лет [83, 86].

Большинство ИИ относятся к мультифакториальным заболеваниям

МФЗ), их развитие, клиническое течение и исход во многом обусловлены комплексным влиянием факторов внешней среды и наследственной предрасположенностью. В последние десятилетия было проведено большое количество исследований, посвященных молекулярно-генетическому анализу

ИИ в различных популяциях [46, 47, 57, 66, 70, 107, 108, 112, 113, 117, 118,

119, 127]. Выявление генов-кандидатов, влияющих на развитие инсульта, осложняется существованием большого числа генов, каждый из которых на разных этапах вносит свой вклад в формирование клинического фенотипа. В качестве возможных генов-кандидатов ИИ рассматривались гены, кодирующие компоненты важнейших систем гомеостаза, гены апоптоза и антиапоптозной защиты, участвующих в патогенезе ишемии мозга. Однако результаты этих исследований достаточно противоречивы, к тому же выявление генов, определяющих предрасположенность к инсульту, осложняется существованием этнических различий и возможной генетической гетерогенностью исследуемых популяций. Кроме того, лишь единичные работы посвящены исследованию генетической предрасположенности к инсульту у лиц трудоспособного возраста [220, 112, 5

153, 122, 271], не исследовано влияние генов на характер исхода заболевания.

В связи с этим перспективным представляется изучение генетики инсульта, его исхода, с учетом, этнической гомогенности исследуемых групп трудоспособного возраста.

Относительно неразработанным, но очень перспективным направлением при исследовании генетической предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям является анализ развития этого заболевания у носителей определенных комбинаций аллелей геновкандидатов, которые по отдельности могут и не проявлять связи с заболеванием - так называемый анализ сочетанных ассоциаций. Ряд подобных исследований был проведен и для ИИ [16, 48, 117, 167, 173, 183]

В настоящее время установлено, что реальное снижение заболеваемости и смертности от инсульта возможно только в результате проведения научно обоснованной первичной и вторичной профилактики. В связи с этим, исследования случаев ИИ и факторов риска (ФР) его развития в разных регионах страны с учетом географических и этнических особенностей представляет несомненный научный интерес. Особенно это относится к регионам с экстремальными климатическими условиями.

Одним из регионов с неблагоприятной обстановкой в отношении цереброваскулярной патологии является Республика Саха (Якутия), в которой отмечается четкая тенденция роста заболеваемости и смертности от инсульта у лиц трудоспособного возраста [57, 86]. Якутский этнос представляет собой популяцию с эффектом основателя, или генетический изолят. Отличительная черта климата Якутии - рекордный годовой ход температуры, достигающий 98-102° и выраженный антициклональный режим погоды [58, 67, 91]. В связи с этим коренное население Якутии является уникальной моделью для изучения развития, течения и генетической предрасположенности к ИИ.

Цель работы. Изучить распространенность ФР, влияющих на развитие

ИИ, клиническое течение, исходы инсульта у больных трудоспособного 6 возраста в популяции якутов. Провести комплексный анализ вклада в предрасположенность к ИИ и в его исход в данной этнической группе ряда генов, белковые продукты которых вовлечены в развитие основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также их сочетаний.

Задачи исследования:

1.Выявить основные ФР, влияющие на развитие ИИ и его патогенетических подтипов у якутов трудоспособного возраста.

3.Провести комплексный анализ генетической предрасположенности к ИИ у якутов методом «случай-контроль», сравнивая распределение аллелей и генотипов генов FGB, АРОЕ, LPL, АСЕ, СМА, e-NOS, MTHFR по отдельности и в сочетаниях у больных инсультом и в группе контроля.

4.Провести комплексный анализ генетической предрасположенности к исходам инсульта, сравнивая распределение аллелей и генотипов генов FGB, АРОЕ, LPL, АСЕ, СМА, e-NOS, MTHFR у больных с исходом заболевания с минимальным неврологическим дефектом (группа 1) и у больных, характеризующихся исходом с умеренным и выраженным неврологическим дефектом (группа 2).

АСЕ, СМА, e-NOS, MTHFR), с формированием согласованных пар «случай контроль». Впервые анализ генетических ассоциаций с ИИ был проведен у якутов трудоспособного возраста. В проведенных ранее отдельных исследованиях по генетической предрасположенности к ИИ в популяции 7 якутов не исследовали возможного участия сочетаний нескольких генов, кодирующих компоненты системы, транспорта и метаболизма липидов, гемостаза, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), системы оксида азота и системы гомоцистеинового метаболизма в развитии, заболевания, не учитывали возрастной аспект. В нашем исследовании впервые при использовании программного обеспечения APSampler проведен комплексный анализ связи носительства сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков указанных выше генов с развитием ИИ.

Впервые дана подробная клинико-компьютерно-томографическая; характеристика ИИ в якутской этнической группе. Уточнены ФР, влияющие на развитие инсульта у якутов. Впервые охарактеризованы исходы инсульта;, с помощью метода множественной; регрессии выявлены клинические и генетические факторы, влияющие на^характер исхода^ инсульта.

Практическая значимость. Выявление у якутов основных ФР ИИ способствует планированию мероприятий по первичной профилактике инсульта у лиц трудоспособного возраста, в которых особое внимание', уделяется лечению артериальной гипертонии? (АГ), модификации диеты у лиц с гиперхолестеринемией (FX) и/или; приёму статинов, регулярному;; приему противоаритмических препаратов;пациентами с нарушениями ритма, сердца.

Выявление сочетанных ассоциаций? аллелей и/или: генотипов полиморфных участков генов FOB, АРОЕ, LPL, АСЕ, СМА, MTHFR с ИИ расширяет возможности первичной профилактики инсульта у лиц высокого риска трудоспособного возраста, позволяет разработать новые подходы к диспансеризации.

Обнаружена' взаимосвязь между генетическими и клиническими факторами и исходом инсульта: на исход инсульта влияет носительство сочетаний аллелей генов АРОЕ, LPL, АСЕ, СМА, наличие лакунарного инсульта (ЛАИ), FX и избыточной массы тела (ИМТ). Полученные результаты дают возможность прогнозировать исход ИИ на основании

8 ' генотипирования больных, перенесших ИИ, по генам АРОЕ, АСЕ, LPL и СМА с последующей оптимизацией лечебных мероприятий и как можно более ранним дифференцированным лечебно-профилактическим подходом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Проведенный сравнительный анализ частоты встречаемости основных ФР инсульта среди группы больных и группы контроля в популяции якутов показал, что на развитие заболевания оказывают значимое влияние такие факторы, как АГ, наследственная отягощенность по сердечнососудистому анамнезу, ГХ, курение, ИМТ, сердечная патология, мерцательная аритмия (МА). Методом регрессионного анализа было исследовано независимое влияние основных ФР на развитие патогенетических подтипов инсульта.

2.Атеросклеротические стено-окклюзирующие поражения сонных артерий (СА) и кардиогенная эмболия способствуют формированию обширных и больших очагов ишемии и обусловливают тяжелое течение инсульта без регресса симптоматики к окончанию острого периода. Артерио-артериальная эмболия и гемодинамический инсульт (ГДИ) при кардиогенных нарушениях способствуют формированию преимущественно средних очагов ишемии, выраженной неврологической симптоматики в острейшем периоде с ее регрессом к завершению острого периода. Гемореологическая микрооклюзия и глубинные гипертонические ангиопатии способствуют формированию малых инфарктов с нетяжелым течением и хорошим восстановлением.

3.Проведенный комплексный анализ генетической предрасположенности к инсульту у якутов показал вклад в развитие ИИ в целом, в развитие его подтипов (атеротромботический (АТИ) и кардиоэмболический инсульты (КЭИ)) и в формирование исходов инсульта носительства сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов АСЕ, АРОЕ, LPL, FGB, MTHFR, СМА.

4.По результатам множественного регрессионного анализа на исход инсульта влияет носительство сочетаний аллелей и/генотипов генов АСЕ, АРОЕ, LPL, СМА, наличие ЛАИ, ГХ и ИМТ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетическая характеристика ишемического инсульта у якутов трудоспособного возраста"

выводы

2. Атеротромбоз ВСА, тандемный стеноз С А при ГДИ и кардиогенная эмболия способствуют формированию обширных и больших очагов ишемии и обусловливают тяжелое течение инсульта без регресса симптоматики к окончанию острого периода. Артерио-артериальная эмболия и ГДИ при кардиогенных нарушениях способствуют формированию преимущественно средних очагов ишемии, обусловливают тяжелое течение заболевания в острейшем периоде с регрессом симптоматики к концу острого периода. Гемореологическая микрооклюзия и глубинные гипертонические инфаркты способствуют формированию малых инфарктов с нетяжелым течением и хорошим восстановлением.

3. Анализ частоты аллелей, носительства аллелей и генотипов полиморфных участков генов FGB (С249Т), LPL (T495G), АРОЕ (е-полиморфизм), АСЕ (I/D), СМА fG1903A), e-NOS (Т786С), MTHFR (С667Т) в группе больных и группе контроля для ИИ в целом, для АТИ и КЭИ выявил единственную протективную ассоциацию генотипа еЗ/сЗ те,на АРОЕ с КЭИ.

4. Комплексный анализ носительства аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов FGB, LPL, АРОЕ, АСЕ, СМА, e-NOS, MTHFR в группе больных и группе контроля для ИИ в целом, для АТИ и КЭИ выявил ассоциации сочетаний аллелей и/или генотипов генов АРОЕ, СМА и LPL с ИИ и его подтипами, а также аллелей и генотипов гена АСЕ и аллелей генов

MTHFR и FGB (в составе сочетаний) с ИИ без деления на подтипы.

122

5. Проведенный анализ показал, что альтернативные аллели полиморфных участков оказывают разнонаправленное влияние на развитие ИИ. В состав предрасполагающих сочетаний для ИИ в целом, КЭИ и АТИ входят аллели -1903G гена СМА и -459Т гена LPL, в случае общего ИИ к ним добавляются генотип D/D АСЕ и аллель -249Т гена FGB, в случае АТИ и КЭИ - аллель s4 АРОЕ или генотипы, содержащие этот аллель. Альтернативные аллели —1903А гена СМА и -495G гена LPL входят в состав протективных сочетаний для КЭИ и ИИ в целом, генотип вЗ/З АРОЕ является протективным для КЭИ и входит в одно из протективных сочетаний для ИИ в целом. В составе последнего во всех сочетаниях присутствует генотип I/I или аллель I гена^СД а также входят аллели - 667С MTHFR, -249С FGB.

6. Исход ИИ с минимальным неврологическим дефицитом ассоциирован с носительством аллелей D гена АСЕ и е2 гена АРОЕ, а также генотипа s4/e2, тогда как носительство аллеля еЗ гена АРОЕ и аллеля I гена АСЕ ассоциировано с исходом с умеренным и выраженным неврологическим дефицитом, в составе предрасполагающих сочетаний с двумя другими аллелями: -495Т гена LPL и -1903G гена СМА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Выявленные в настоящей работе факторы генетической предрасположенности к ИИ должны быть включены в программу медико-генетического консультирования с учетом этнической принадлежности пациента. Это позволит формировать группы высокого риска для проведения в них первичной и вторичной профилактики инсульта.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кобылина, Ольга Васильевна

1. Алексеев В. П. Особенности развития атеросклероза и ИБС, их патоморфоз у коренного и пришлого населения Крайнего Севера (эпидемиологическое и патологоанатомическое исследование): дис. докт. мед. наук. М., 1990. 365 с.

2. Анализ атеросклеротического поражения сонных артерий среди населения республики Саха (Якутия) / Л. А. Попова и др. // Якут.мед.журнал. 2007. № 4. С. 57-59.

3. Ардашев А. В. Типичное трепетание предсердий: классификация, клинические проявления, диагностика и лечение // Кардиология. 2010. № 4. С. 57-65.

4. Ахметели М. А., Шестов Д. Б. Артериальная гипертензия как фактор риска ишемической болезни сердца. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца / Под. ред. А.Н. Климова. Л., 1989. С. 79 97.

5. Батышева Т. Т., Рыжак А. А., Новикова Л. А. Особенности ОНМК у больных сахарным диабетом // Лечащий врач. 2004. № 1. С. 70 72.

6. Белопасов В. В., Каховский Е. А. Клинические варианты и этиопатогенез нарушений мозгового кровообращения у женщин в репродуктивном периоде // Неврол. вестник. 1998. № 3-4. С. 5 7.

7. Варакин Ю. Я. Эпидемиологические аспекты профилактики острых нарушений мозгового кровообращения: Автореф. дис. докт.мед.наук. М., 1994. С. 46.

8. Верещагин Н. В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиции клинициста // Инсульт: прил. к журн. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003. №9. С. 8-9.

9. Верещагин Н. В., Суслина 3. А. Современные представления о патогенетической гетерогенности ишемического инсульта / В кн. «Очерки аргионеврологии» под редак. 3. А.Суслиной. М., 2005. С.82 85.

10. Виленский Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. СПб.: Фолиант, 2005. 288 с.

11. Винничук С. А., Аргунов В. А. Распространенность атеросклероза сонных артерий у коренного и некоренного населения г. Якутска // Якут.мед.журнал. 2007. №1. С. 29-32.

12. Влияние нарушения метаболизма глюкозы на течение и исход острого ишемического инсульта / JI. А. Чугунова и др. // Сахарный диабет. 2007. Т. 37. №4. С. 18-23.

13. Вострикова И. Д., Факторы риска, этиопатогенез, клиническое течение ОНМК у лиц молодого возраста: дис. канд. мед. наук. М., 2001. 30 с.

14. Воронцов М. М. Атеротромботический инсульт // Клиническая геронтология. 2008. Т. 14, № 8. С.51 57.

15. Геномика медицине / под редакцией акад. РАМН В. И. Иванова, акад. РАН JI. Л. Киселева М.: ИКЦ-Академкнига, 2005. 392 с.

16. Генетические факторы риска артериальной гипертонии (анализ пациентов якутской этнической группы, перенесших ишемический инсульт) / М. А. Судомоина и др. // Доклады Академии Наук. 2006. Т. 410, № 6. С. 1-3.

17. Генетические маркеры сердечно-сосудистых заболеваний / Е.С. Кылбанова и др. // Якут. мед. журнал. 2004. № 2. С. 53 57.

18. Генетическая гетерогенность артериальной гипертензии, предшествующей развитию ишемического и геморрагического инсультов / М. Г. Парфенов и др. // Молекулярная медицина. 2008. № 2. С. 55 59.

19. Генетические нарушения коагуляционного каскада и обмена гомоцистеина в генезе церебрального тромбоза / О. В. Сироткина и др. //Мед. акад. журн. 2004. Т. 4, № 4. С. 23 27.

20. Гипертрофия левого желудочка и утолщение стенки общей сонной артерии у мужчин в возрасте 40-54 лет с артериальной гипертензией 1 степени / Е. А. Григоричева и др. // Кардиология. 2008. № 3. С. 39 43.

21. Гузева В. И., Чухловина М. А., Чухловин А. А. Ишемический инсульт у лиц молодого возраста // Клиническая медицина. 2006. Т. 84, № 4. С. 8 12.

22. Гуревич М. А. Особенности патогенеза и лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом // Клин.мед. 2005. № 1. С. 4 9.

23. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга // М.: Мед. 2001. 328 с.

24. Дамулин И. В., Кононенко Е. В. Двигательные нарушения после инсульта: патогенетические и терапевтические аспекты // Consilium Medicum. 2007. Т. 9, №. 2. С. 86-91.

25. Деев А. С., Захарушкина И. В. Церебральные инсульты в молодом возрасте // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2000. Т. 100, № 1. С. 14-17.

26. Джибладзе Д. Н. Патология сонных артерий и проблема ишемического инсульта // М., 2002. С. 207.

27. Донахи М. Неврология / перевод с англ. под ред. проф. В. А. Парфенова. М.: МИА, 2007. С. 229.

28. Донская А. А., Морозов С. Н., Морозова Е. А. Артериальная гипертония на Севере // Якут.Мед.Журнал. 2008. № 2. С. 54 56.

29. Ершов В. И. Особенности течения ишемического инсульта в острейшем периоде //Неврологический вестник. 2009. Т. XLI. № 3. С. 14-18.

30. Жданов В. С., Маревичев М. М. Проведение мониторинга атеросклероза аорты и коронарных артерий у практически здоровых людей // Кардиологический весник. 2007. Т. 02. № 1. С. 43 48.

31. Зотова И. В., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Предикторы внутрисердечного тромбоза у больных с мерцательной аритмией: факторы гемостаза, маркеры воспалений и генетические факторы // Кардиология. 2007. № 11. С. 46-54.

32. Иванов К. И. Сердечно-сосудистая патология в Якутии // Российский кардиологический журнал. 2006. №1. С. 52 — 58.

33. Игнатьев П. М., Платонов Ф. А., Осокина И. А. Клинико-эпидемиологические особенности сахарного диабета 2-го типа в Республике Саха (Якутия) // Якут.Мед.Журнал. 2008. № 3. С. 8 11.

34. Иллариошкин С. Н., Иванова-Смоленская И. А., Маркова Е. Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.: МИА, 2002. 591 с.

35. Инсульт: клиническое руководство / под редакцией М. Дж. Хенерици, Ж. Богуславски, P. JI. Сакко. Пер. с англ.; под общей ред. Чл.-корр. РАМН В. И. Скворцовой. М.: МЕДпресс-информ. 2008. 224 с.

36. Инсульт / под ред. Т. С. Мищенко. Киев: изд.Д.В.Гуляев, 2006. 216 с.

37. Инсульт экстракраниального генеза / Н. М. Жулев и др.. СпБ.: изд.дом СпБМАПО, 2004. 587 с.

38. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под редакцией 3. А. Суслиной, М. А.Пирадова. 2 изд. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 288 с.

39. Исследование атеросклероза аорты и коронарных артерий у мужского населения Якутска за 40-летний период / О. В. Воронова и др. // Арх. пат. 2006. Т. 68. № 1.С. 6-10.

40. Кадомская М. И. Артериальное давление в остром периоде ишемического инсульта при различных его подтипах: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2008, 22 с.

41. Кадыков А. С., Манвелов JI. С., Шахпаронова Н. В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга. М., ГЭОТАР-Медиа. 2006. 224 с.

42. Кадыков А. С., Черникова Л. А., Шахпаронова Н. В. Реабилитация неврологических больных. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 560 с.

43. Кардиогенный и ангиогенный церебральный эмболический инсульт / Ю. Л. Шевченко и др.. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 272 с.

44. Кардиоэмболический инсульт в молодом возрасте при незаращенном овальном отверстии / Н. Н. Яхно и др. // Неврологический журнал. 2008. № 5. С. 35 -38.

45. Клинические и патогенетические особенности транзиторных ишемических атак в каротидном бассейне у больных молодого и среднего возраста / Н. Н. Белявский и др. // Неврологический журнал. 2004. № 4. С. 9 12.

46. Кольцова Е.А. Роль структурных особенностей генов ренин-ангиотензиновой системы, эндотелиальной NO-синтазы и р53 в развитии основных факторов риска цереброваскулярной патологии и в формировании инфаркта мозга: дис. канд. мед. наук. М., 2002, 124 с.

47. Кольцова К.В. Роль полиморфных вариантов генов, участвующих в рецепторном пути индукции апоптоза (FADD, FAS И КАСПАЗЫ-8), в патогенезе ишемического инсульта: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2007. 27 с.

48. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту у русских / Парфенов М.Г. и др. // Молекулярная биология. 2009. Т. 43, № 5. С. 937 945.

49. Компьютерная томография мозга / Н. В. Верещагин и др.. М.: Медицина, 1986. 256 с.

50. Кузнецов А. Н. Кардиогенная и артерио-артериальная церебральная эмболия: Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика: автореф. дисс. докт. мед. наук. СПб., 2001. С. 32.

51. Кузьмина 3. М. Вопросы физиологии и патологии человека региона Якутии. Якутск: изд. ЯНЦ СО РАН, 1984. С.85-86.

52. Курс на оздоровление. Европейская стратегия профилактики и борьбы с неинфекционными заболеваниями (рус.). WHO Regional Office for Rurope EUR/RC56/R2 // 2006: http//www/who/int/pubreque.

53. Кухтевич И. И. Церебральный атеросклероз: эволюция взглядов, терапевтические выводы. М.: Медицина. 1998. 183 с.

54. Кучеренко С. С. Клинико-инструментальные паттерны патогенетических вариантов ишемического инсульта: автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб., 2004. С. 20.

55. Липовецкий Б.А. О дислипидемических состояних, свойственных разным клиническим формам ишемической болезни сердца и цереброваскулярных поражений // Кардиология. 2007. № 8. С. 8 — 11.

56. Момот А. Л. Патология гемостаза. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. 208 с.

57. Николаева Т.Я. Ишемический инсульт в Восточно-Сибирском регионе: эпидемиология, факторы риска, клинико-гёнетические и нейроиммунные механизмы: автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2006. 45 с.

58. Николаев В.П. Общественное здравоохранение и медицина в Якутском (Ленском) крае: Опыт исторического и медико-социального анализа. Новосибирск: Наука, 2005. 240 с.

59. Никифоров А. С., Гусев Е. И. Общая неврология. М.: ГЭОТАР-МЕДИА.2007. 720 с.

60. Новый способ оценки индивидуального сердечно-сосудистого суммарного риска для населения России / Р. Г. Оганов и др. // Кардиология.2008. №5. С. 87-91.

61. Ноздрачев К.Г. Особенности липидно-гормональных ассоциаций у коренных и пришлых жителей Севера при ИБС и ее факторы риска: автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1999. 49 с.

62. Одинак М. М., Вознюк И. А., Янишевский С. Н. Инсульт: вопросы этиологии, патогенеза. Алгоритмы диагностики и терапии. Спб.: ВМедА, 2005. 192 с.

63. Ойтноткинова О.Ш. Дислипидемия основной патогенетический фактор атеросклероза // Медицинский вестник. 2009. № 16-17. С. 485 - 486.

64. Онищенко Е.Ф. Открытое овальное окно и инсульт в клинической практике. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. 192 с.

65. Особенности липидного спектра у больных ишемическим инсультом / Т. Я. Николаева и др.. Сборник науч.-практ. конфер.: Сердечно-сосудистая патология в арктическом регионе России: фундаментальные и прикладные аспекты. Якутск: изд. ЯНЦ СО РАН, 2008. С. 28.

66. Поисеев И.И. Устойчивое развитие Севера: Эколого-экономический аспект. Новосибирск: Наука, 1999. 139 с.

67. Полиморфизм CTG-повторов гена миотонинпротеинкиназы в популяциях Республики Саха (Якутия) и Средней Азии / С. А. Федорова и др. // Молекуляр. биология. 2005. Т. 39. С. 385 393.

68. Полиморфизм генов аполипопротеина Е, бета-фибриногена и химазы у якутов с геморрагическим и ишемическим инсультом / С. А. Степанова и др. // Якут. Мед. Журнал, приложение 1. 2005. Т. 1, № 9. С. 87 88.

69. Пузырев В. П., Фрейдин М. Б., Кучер А. Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Печатная мануфактура, 2007. 320 с.

70. Распространенность артериальной гипертонии в республике Саха (Якутия) / И. В. Корнильева и др. // Consilium Medicum. 2003. Т. 09. № 5.

71. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография в диагностике ишемического инсульта / Г. Е. Труфанов и др.. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. 192 с.

72. Роль гематогенных тромбофилий в генезе ранних нарушений мозгового кровообращения: диагностика и проблемы терапии / 3. С. Баркаган и др. // Гематол. и трансфузиол. 2007. Т. 52, № 3. С. 3 6.

73. Сахарный диабет. Руководство для врачей / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестакова. М., 2003. 1080 с.

74. Система гемостаза у больных с мерцательной аритмией: маркеры тромбоза ушка левого предсердия / И. В. Зотова и др. // Кардиология. 2008. №2. С. 36-40.

75. Симоненко В. Б., Широков Е. А. Роль гемодинамических кризов в этиологии и патогенезе нарушении мозгового кровообращения // Топ Медицина. 2001. № 1. С. 4 7.

76. Симоненко В. Б., Широков Е. А. Основы кардионеврологии. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Медицина, 2001. 237 с.

77. Скворцова В. И. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения // Журнал невр. и псих. им. С.С.Корсакова. 2006. Т. 106, № 11. С. 57-64.

78. Скворцова В. И., Евзельман М. А. Ишемический инсульт. Орел, 2006. 404 с.

79. Смоленская О. Г., Комельских К. А. Структурные изменения головного мозга и значение церебропротекции при лечении артериальной гипертонии // Кардиология. 2008. № 4. С. 38 41.

80. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) / Л. А. Тарская и др. // Генетика. 2004. Т. 40. С. 1530 1539.

81. Суслина 3. А., Варакин Ю. Я., Верещагин Н. В. Сосудистые заболевания головного мозга. 2-е издание. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 352 с.

82. Суслина 3. А., Танашян М. М., Ионова В. Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М.: Медицинская книга, 2005. 248 с.

83. Тарская Л. А., Мелтон Ф. Сравнительный анализ митохондриальной ДНК якутов и других монголоидных популяций // Генетика. 2006. Т. 42. С. 1703- 1711.

84. Третьякова Н.Н. Эпидемиология и этнические особенности инсульта в г. Якутске (по данным регистра): автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва, 2006. 25 с.

85. Трифанова В.А. Полиморфизм клинических и томографических проявлений при инфарктах мозга в бассейнах артерий каротидной системы: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2008. 25 с.

86. Трошин В. Д., Густов А. В. Острые нарушения мозгового кровообращения. М.: ООО «МИА», 2006. 432 с.

87. Тул Д. Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 608 с.

88. Тюрин В. П. Инфекционные эндокардиты. М.: Гэтар-Мед, 2002. 180 с.

89. Федорова С. А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы. Якутск: изд-во ЯНЦ СО РАН, 2008. 235 с.

90. Фирстова Н.В. Влияние предшественника лей-энкефалина на активность ферментов обмена регуляторных пептидов головного мозга и периферических органов крыс в норме и при эмоционально-болевом стрессе: дисс. канд. б иол. наук. Пенза, 1999. 148 с.

91. Фонякин А. В., Суслина 3. А., Гераскина JI. А. Кардиоэмболический инсульт: Зависимость размера ишемического очага от места образования эмболического субстрата // Материалы 7-го Веер, съезда неврологов. Казань, 2001. С. 308.

92. Хабиров Ф. А. Ранняя реабилитация больных, перенесших мозговой инсульт, в системе мультидисциплинарных бригад // Невр. вестник им. В.М.Бехтерева. 2005. Т. 37, № 1-2. С. 85 92.

93. Харченко Е. П., Клименко М. И. Пластичность и регенерация мозга // Неврол.журн. 2006. Т. 11, № 6. С. 37 45.

94. Шахматова О. О., Комаров А. Л., Панченко Е. П. Нарушение обмена гомоцистеина как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: влияние на прогноз и возможности медикаментозной коррекции // Кардиология. 2010. № 1. С. 42 50.

95. Широков Е.А. Проблемы и перспективы превентивной ангионеврологии

96. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2004. № 7. С. 4 9.133

97. Шнайдер Н. А., Никулина С. Ю. Инсульт. Ростов н/Д: Феникс, 2007. 320 с.

98. A candidate genetic risk factor for cardiovascular disease: a common mutation in methylentetrahydrofolate reductase / P. Frost et al. // Nature Genet. 1995. N 10.P. 111-113.

99. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease / K. Lindpaintner et al. // N Engl J Med. 1995. Vol. 332, N 11. P. 706-711.

100. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans / A. V. Favorov et al. //Genetics. 2005. Vol. 171,N4. P. 2113-2121.

101. ADA clinical practice recommendations / Ed. American Diabates Association. Diabetes Care. 2004. N 27. SI S143.

102. Acute stroke in relation to homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms / M. Dikmen et al. // Acta Neurol Scand. 2006. Vol.113,N5.P. 307-314.

103. Alcohol consumption and mortality from stroke and coronary heart disease among Japanese men and women: the Japan collaborative cohort study / S. Ikehara et al. // Stroke. 2008. Vol. 39, N 11. P. 2936 2942.

104. Allen CL., Bayraktutan U. Risk factors for ischaemic stroke // Int J Stroke. 2008. Vol.3, N2. P. 105-116.

105. Ambrose JA., Barua RS. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update // J Am Coll Cardiol 2004. N 43. P. 1731 1737.

106. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion genotype is associated with leukoareosis in lacunar syndromes / A. Hassan et al. // J of Neurol. Neurosurg. and Psych. 2002. Vol. 72. P. 343 346.

107. Angiotensin-Converting Enzyme Gene Deletion Polymorphism. A New Risk Factor for Lacunar Stroke but not Carotid Atheroma / H. S. Markus et al. // Stroke. 1995. Vol. 26. P. 1329 1333.

108. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of ischemic stroke in a South Indian population / A. Munshi et al. // J Neurol Sci. 2008. Vol. 272, N 1-2. P. 132 135.

109. Angiotensin-Converting Enzyme Gene Polymorphism and Plasminogen Activator Inhibitor 1 Levels in Subjects with Cerebral Infarction / Y. Seino et al. // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 1998. Vol. 5, N 3. P. 263 267.

110. Antonios N., Angiolillo DJ., Silliman S. Hypertriglyceridemia and ischemic stroke // Eur Neurol. 2008. Vol. 60, N 6. P. 269 278.

111. Apolipoprotein E genetic polymorphism and stroke subtypes in a Bangladeshi hospital-based study / A. H. Chowdhury // J Epidem. 2001. N 3. P. 131 138.

112. Apolipoprotein E epsilon 2 allele and risk of stroke in the older population / L. Ferrucci et al. // Stroke. 1997. N 12. P. 2410 2416.

113. Asia-Pacific Cohort Studies Collaboration. Body mass index and cardiovascular disease in the Asia-Pacific Region: an overview of 33 cohorts involving 310 000 participants // Int J Epidemiol. 2004. N 31. P. 1-8.

114. Associations of apolipoprotein E exon 4 and lipoprotein lipase S447X polymorphisms with acute ischemic stroke and myocardial infarction / L. Baum et al. // Clin Chem Lab Med. 2006. Vol. 44, N 3. P. 274 81.

115. Association between the ACE 4656 (CT)2/3 polymorphism and plasma ACE level with lacunar stroke in the GENIC study / A. Elbaz et al. // Cerebrovasc Dis. 1998. N8, suppl 4:13.

116. Association Between the Glu298Asp Polymorphism in the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene and Brain Infarction / A. Elbaz et al. // Stroke. 2000. N31. P. 1634.

117. Association between Ser447Ter gene polymorphism of lipoprotein lipase and atherosclerotic cerebral infarction / G. D. Guan et al. // Xhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2006. N 5. P. 519 522.

118. Association of a 27-bp repeat polymorphism in eNOS gene with ischemic stroke in Chinese patients / L. Hou et al. // Neurology. 2001. Vol. 56. P. 490 -494.

119. Association of apolipoprotein E4 polymorphism with cerebral infarctoin in Chinese Han population / Z. Q. Jin et al. // Acta Pharmacol Sin. 2004. Vol. 25, N 3. P. 352-356.

120. Association of apolipoprotein E polymorphism with ischemic stroke subtypes in Taiwan / C. L. Lai et al. // Kaohsiung J Med Sci. 2007. N 10. P. 491 497.

121. Association of three-gene interaction among MTHFR, ALOX5AP and NOTCH3 with thrombotic stroke: a multicenter case-control study / J. Liu et al. // Hum Genet. 2009. Vol.125, N 5-6. P. 649 656.

122. Association of acute ischemic stroke with the MTHFR C677T polymorphism but not with NOS3 gene polymorphisms in a Singapore population / К. Т. Мое et al. // Eur J Neurol. 2008. Vol. 15, N 12. P. 1309 314.

123. Association of lipoprotein lipase Ser447Ter polymorphism with brain infarction: a population-based neuropathological study / L. Myllykangas et al. // Ann Med. 2001. Vol. 33, N 7. P. 486 492.

124. Association of apolipoprotein E gene polymorphism with ischemic stroke involving large-vessel disease and its relation to serum lipid levels / S. Saidi et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2007. N 4. P. 160 166.

125. Association between hypertensive cerebrovascular stroke and renin-angiotensin system gene polymorphism from Chinese cohort in Shanghai / X. Wei et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2000. N4. P. 256 258.

126. Atrial fibrillation and stroke in the general Medicare population: a 10-year perspective (1992-2002) / K. Lakshminarayan et al. // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 1969- 1974.

127. Bays HE. "Sick fat," metabolic disease, and atherosclerosis // Am J Med. 2009. N 122,(1 Suppl).

128. Beta-fibrinogen gene -455A/G polymorphism and plasma fibrinogen level in Chinese stroke patients / Y. Liu et al. // Chin Med J (Engl). 2002. Vol. 115, N 2. P. 214 216.

129. Blood pressure and antihypertensive therapy as predictors of early outcome in acute ischemic stroke / M. R. Keezer et al. // Cerebrovasc Des. 2008. Vol. 25, N 3.P. 202-208.

130. Body mass index and ischemic and hemorrhagic stroke: a prospective study in Korean men / Y. M. Song et al. // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 831 836.

131. Body Mass Index, Blood Pressure, and Mortality From Stroke: A Nationally Representative Prospective Study of 212 000 Chinese Men / M. Zhou et al. // Stroke. 2008. Vol.39. P. 753.

132. Bonita R., Broad J. В., Beaglehole R. Ethnic Difference in Stroke Incidence and Case Fatality in Aukland, New Zeland // Stroke. 1997. Vol. 28, N 4. P. 758 -761.

133. BMI and stroke risk in Korean women / J. W. Park et al. // Obesity (Silver Spring). 2008. Vol. 16, N 2. P. 396 401.

134. Bu G. Subcellular localization and endocytic function of low density lipoprotein receptor-related protein in human glioblastoma cells // J Biol Chem. 1994. N 169. P. 29874 29882.

135. Bullido M. J, Valdivieso F. Apolipoprotein E gene promoter polymorphisms in Alzheimer□ disease // Micros Res Techn. 2000. N 50. P. 261 267.

136. C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and the risk of ischemic stroke in Polish subjects / L. Goracy et al. // J Appl Genet. 2009. Vol. 50, N1. P. 63-67.

137. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy: Hraet and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up (HERS II) / D. Grady et al. // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 49 57.

138. Carotid atherosclerosis, coronary atherosclerosis and carotid intima-media thickness in patients with ischemic cerebral disease: Is there any link? / P. Nikis et al. // Exp Clin Cardiol. 2006. Vol. 11, N 2. P. 102 106.

139. Cause of stroke recurrence is multifactorial: patterns, risk factors, and outcomes of stroke recurrence in the South London Stroke Register / T. Hillen et al. // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 1457 1463.

140. Cerebrovascular risk factors and clinical classification of strokes / A. Pinto et al. // Semin Vase Med. 2004. Vol. 4, N 3. P. 287 303.

141. Cholesterol and the risk of ischemic stroke / T. S. Bowman et al. // Stroke. 2003. Vol. 12, N 34. P. 2930 2934.

142. Cigarette smoking and progression of atherosclerosis / G. Howard et al. // JAMA. 1998. Vol. 279. P. 119 124.

143. Classification of stroke subtypes / P. Amarenco et al. // Cerebrovasc Dis. 2009. Vol. 27, N 5. P. 493 501.

144. Clinical features of patients with a myocardial infarction during acute management of an ischemic stroke / S. J. Lee et al. // Neurocrit Care. 2008. N 3. P. 332-337.

145. Cognitive and neurologic status in patients with systemic lupus erythematosus without major neuropsychiatric syndromes / E. Kozora et al. // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59, N 11. P. 1639 1646.

146. COC use, ACE/AGT gene polymorphisms and risk of stroke / J. Li et al. // Pharmacogenet Genomics. 2010. N 5. P. 298 306.

147. Common genetic variants of homocysteine metabolism in ischemic stroke: a case-control study / M. Linnebank et al. // Eur J Neurol. 2005. N 8. P. 614 618.

148. Components of the metabolic syndrome and risk for first-ever acute ischemic nonembolic stroke in elderly subjects / H. J. Milionis et al. // Stroke. 2005. Vol.36. P.1372 1376.

149. Computed tomography / F. Lima et al. // Front Neurol Neurosci. 2009. N 25. P. 193- 196.

150. Contribution of the -455G/A polymorphism at 3-fibrinogen gene and of the Leiden mutation to hemorheological parameters in ischemic stroke patients / E. Pongracz [et al. // Clinical Hemorheology and Microcirculation. 2006. Vol. 35, N 1-2. P. 75-82.

151. Crisan D., Carr J. Angiotensin I-Converting Enzyme. Genotype and Disease Associations // JMD. 2000. Vol. 2, N 3. P. 105.

152. Czlonkowska А. Инсульт у женщин // Инсульт. 2003. № 9. С. 100- 103.

153. Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene in patients with a history of ischemic stroke / M. Margaglione et al. // Atheroscl. Thromb. And Vase. Biolog. 1996. Vol. 16. P. 304 309.

154. De Risi J., Iyer V., Brown P. Exploring the metabolic and genetic control of gene expression on a genomic scale // Science. 1997. N 278. P. 680 686.

155. Diabetes increases large artery diseases, but not small artery diseases in the brain / B. J. Kim et al. // J Neurol. 2008. Vol. 255, N 8. P. 1176 1181.

156. Dietary pattern, the metabolic syndrome, and left ventricular mass and systolic function: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / L. Liu et al. // Am J Clin Nutr. 2009. Vol. 90, N 2. P. 362 368.

157. Different risk factors for different stroke subtypes / J. M. Leppala et al. // Stroke. 1999. Vol. 30. P. 2535 2540.

158. Dong QL., Zhang C. Association between the polymorphism of beta-fibrinogen gene -455G/A and ischemic stroke // Xhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2004. N 3. P. 274 276.

159. Dose-response relationship between cigarette smoking and risk of ischemic stroke in young women / V. M. Bhat et al. // Stroke. 2008. Vol. 39, N 9. P. 2439 -2443.

160. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women. The Women's Health Initiative: A randomized trial / S. Wassertheil-Smoller et al. // JAMA. 2003. Vol. 289. P. 2673 2684.

161. Effect of polymorphism of endotelial nitric oxide synthase on ischemic stroke: A case-control study in a Chinese population / J. Cheng et al. // Clin Chim Acta. 2008. N 18. P. 48-52.

162. Endothelial Nitric Oxide Gene Haplotypes and Risk of Cerebral Small-Vessel Disease / AI Hassan et al. // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 654.

163. Endothelial nitric oxide synthase gene interactions and the risk of ischaemic stroke / Z. Szolnoki et al. //Acta Neurol Scand. 2005. Vol. 111, N 1. P. 29 33.

164. Etiology of ischemic stroke among young adults of Serbia / D. R. Jovanovic // Vojnosanit Pregl. 2008. Vol. 65, N 11. P. 803 809.

165. Factor V Leiden, prothrombin gene G20210A variant, and methylenetetrahydrofolate reductase C667T genotype in young adults with ischemic stroke / S. Lopaciuk et al. // Clin Appl Thromb Hemost. 2001. N 4. P. 346-350.

166. Factors associated with misperception of weight in the stroke belt / E. C. Miller et al. // J Gen Intern Med. 2008. Vol. 23, N 3. P. 323 328.

167. Familial aggregation of stroke: The Framingam Study / D. K. Keily et al. // Stroke. 1993. Vol. 24. P. 1366 1371.

168. Fibrinogen Gene Promoter 455 A Allele as a Risk Factor for Lacunar Stroke / M. Martiskainen et al. // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 886 891.

169. Fibrinolytic gene polymorphism and ischemic stroke / K. Jood et al. //Stroke. 2005. Vol. 36, N 10. P. 2077 2081.

170. Fibrinogen predicts ischaemic stroke and advanced atherosclerosis but not echolucent, rupture-prone carotid plaques: The Copenhagen City Heart Study / S. C. Kofoed et al. // European Heart Journal. 2002. Vol. 24, N 6. P. 567 576.

171. Fornage M. Genetics of stroke // Curr Atheroscler Rep. 2009;11;3:167-174.

172. Freeman W. D., Aguilar M. I. Stroke prevention in atrial fibrillation and other major cardiac sources of embolism // Neurol Clin. 2008. Vol. 26, N 4. P. 1129 -1160.

173. Gamma-glutamiltransferase and risk of stroke: the Eurostroke Projekt / M. L. Bots et al. //J. Epidemiol Community Health. 2002. suppl. 1. P. 25 29.

174. Gao XG., Yang H., ZhiPing T. Association studies of genetic polymorphism, environmental factors and their interaction in ischemic stroke // Neuroscience Letters. 2006. Vol. 398, N 3. P. 172 177.

175. Gender Risk of Nonfatal Stroke in Type 2 Diabetic Patients Differs Depending on the Type of Treatment / M. Khalangot et al. // J Womens Health. 2008. P. 23.

176. Genetic susceptibility to ischemic cerebrovascular disease in Koreans / J. Y. Um et al. // J Mol Neurosci. 2003. Vol. 20. N 1. P. 31 38.

177. Genetic mutation of homocystein metabolism related enzymes in patients with ischemic stroke / J. M. Wu et al. // Yi Chuan. 2004. Vol. 26, N 3. P. 298 -302.

178. Genetic profile of ischemic cerebrovascular disease and / K. Kostulas et al. // Acta Neurol Scand. 2008. N 6. P. 16 20.

179. Genetic association studies in ischaemic stroke: replication failure and prospects / D. M. Pruissen et al. // Cerebrovasc Dis. 2009. Vol. 27, N 3. P. 290 -294.

180. Genetic predisposition to neurological symptoms in lacunar infarction. J. H. Zhang et al. // Cerebrovasc Dis. 2004. Vol. 17, N 4. P. 273 279.

181. Genetic risk factors of sporadic Alzheimer's disease among Chinese in Taiwan / C-J. Hu et al. // Journal of the Neurological Sciences. 2000. Vol. 181. P. 127-131.

182. Genetic polymorphisms for the study of multifactorial stroke / A. Bersano et al. // Hum Mutat. 2008. Vol. 29, N 6. P. 776 795.

183. Genome-wide linkage scan of common stroke in families from northern

184. Sweden / S Nilsson-Ardnor et al. //Stroke. 2007. Vol. 38, N 1. P. 34 40.141

185. Genetic variation in the promoter region of the beta-fibrinogen gene is associated with ischemic stroke in a Japanese population / S. Nishiuma et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. 1998. N 4. P. 373 379.

186. Genetic contribution of the endotelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X. L. Wang et al. // Arterioscl. Thromb and Vase Biol. 1997. Vol. 17. P. 3147 3153.

187. Gillum L., Mamidipudi S., Johnston S. Ischemic stroke risk with oral contafceptives: a Meta-analysis // JAMA. 2000. Vol. 284. P. 72 78.

188. Glu298Asp polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene in Turkish patients with ischemic stroke / B. Guldiken et al. // Mol Biol Rep. 2009. Vol. 36, N6. P. 1539- 1543.

189. Guo X., Zhang D., Zhang X. Fibrinogen gene polymorphism (Bbeta-148C/T) in Uygur patients with cerebral infarction // Neurol Res. 2009. Vol. 31, N 4. P. 381 -384.

190. High-density lipoprotein cholesterol and ixchemic stroke in the elderly / R. L. Sacco et al. // JAMA. 2001. Vol. 285. P. 2729 2735.

191. Histopathological evaluation of left atrial appendage thrombogenesis removed during surgery for atrial fibrillation / T. Saito et al. // Am Heart. 2007. Vol. 153. P. 704-711.

192. Hixson J.E., Vernier D.T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal // J. Lipid Res. 1990. Vol. 31. P. 545 -548.

193. Hollenberg NK. Implications of species difference for clinical investigation: studies on the renin-angiotensin system // Hypertension. 2000. Vol. 35 (1 Pt 2). P. 150- 154.

194. Hypertension and cerebrovascular damage / F. Veglio et al. // Atherosclerosis. 2008. N 5.

195. Investigation of insertion/deletion polymorphism of the ACE gene in stroke patients / E. Pongracz et al. // Ideggyogy Sz. 2002. Vol. 55, N 5-6. P. 157 63.

196. Increased Fibrinogen Levels and Acquired Hypofibrinolysis in Young Adults With Ischemic Stroke / B. Kristensen et al. // Stroke. 1998. Vol. 29. P. 2261 -2267.

197. Increased stroke risk is related to a binge-drinking habit / L. Sundell et al. // Stroke. 2008. Vol. 39, N 12. P. 3179-3184.

198. Interactions between the MTHFR C677T and MTHFR A1298C mutations in ischaemic stroke / Z. Szolnoki et al. // Ideggyogy Sz. 2006. Vol. 59, N 3-4. P. 107-112.

199. Insulin sensitivity and atherosclerosis study (2RAS) investigatirs / T. J. Howard et al. // Circulation. 1996. Vol. 93. P. 1809 1817.

200. Incidence of cardiovascular and cerebrovascular disease in Danish men and women with a prolonged heavy alcohol intake / U. A. Hvidtfeldt et al. // Alcohol Clin Esp Res. 2008. Vol. 32, N 11. P. 1920 1924.

201. Incidence and Prevalence: 2007 Chart Book on Cardiovascular and Lung Diseases. Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Blood Institute; 2007.

202. Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study / D. Kleindorfer et al. // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 720 -723.

203. Incidence and risk factors for stroke in American Indians: the Strong Heart Study / Y. Zgang et al. // Circulation. 2008. Vol. 118, N 15. P. 1577 1584.

204. Incidence of ischemic stroke in relation to asymptomatic carotid artery atherosclerosisin subjects with normal blood pressure. A prospective cohort study / C. Li et al. // Cerebrovasc Dis. 2008. Vol. 26, N 3. P. 297 303.

205. Ishikawa E, Ibayashi S. Blood pressure lowering therapy for mild hypertensive patients with a history of stroke // Nippon Rinsho. 2008. Vol. 66, N 8. P. 1560- 1565.

206. Ischemic Stroke and the Gene for Angiotensin-Converting Enzyme in Japanese Hypertensives / K. Kario et al. // Circulation. 1996. Vol. 93 P. 1630 -1633.

207. Ischemic stroke subtype incidence among whites, blacks, and Hispanics: the Northern Manhattan Study / H. White et al. // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 1327- 1331.

208. Ischemic stroke incidence in Santa Coloma de Gramenet (ISISCOG), Spain. A community-based study / M. T. Alzamora et al. // BMC Neurol. 2008. N 8. P 5 -8.

209. Kalman JM., Tonkin AM. Atrial fibrillation: Epidemiology and the risk and prevention of stroke // PACE Pacing Clin Electrophysiol. 1992. Vol. 15. P. 1332 -1346.

210. Khealani В A, Wasay M. The burden of stroke in Pakistan // Int J Stroke. 2008. Vol. 3, N 4. P. 293 296.

211. Kokubo Y., Chowdhury A. H., Date Ch. Age-dependent association of ApoE with stroke subtypes in a Japanese rural population // Stroke. 2000. Vol. 31. P. 1299.

212. Kuhlencordt P. J., Roling J., Hoffmann U. Cerebrovascular diseases // Internist (Berl). 2009. Vol. 50, N 8. P. 945 951.

213. Labreuche J., Touboul P. J., Amarenco P. Plasma triglyceride levels and risk of stroke and carotid atherosclerosis: A systematic review of the epidemiological studies // Atherosclerosis. 2008. N 10.

214. Left Atrial Size and the Risk of Ischemic Stroke in an Ethnically Mixed Population / M. R. Di Tillio et al. // Stroke. 1999. Vol. 30, N 10. P. 2019 2024.

215. Leung T. W, Kwon S. U, Wong K. S. Management of patients with symptomatic intracranial atherosclerosis // Int J Stroke. 2006. Vol. 1. N 1. P. 20 -25.

216. Lipoprotein (a) and stroke / M. Ferraro et al. // Minerva Med. 2008. Vol. 99, N4. P. :399 409.

217. Lin J. J., Yueh К. C. Angiotensine-converting gene polymorphism andtincerebrovascular disease in the Chinese population. In: 20 Salzburg Conference 1999. P. 3-6, Taipei.

218. Lindegard В., Hillbom M. Associations between brain infarction, diabetes, and alcoholism: observations from the Gothenberg population cohort study // Acta Neurol Scand. 1987. Vol. 75. P. 195-200.

219. Lipoprotein and apolipoprotein profail in men with ischemic stroke: role of lipoprotein(a), triglyceride-rich lipoproteins, and apolipoprotein E polymorphism / J. Pedro-Botet et al. // Stroke. 1992. Vol. 23. P. 1556 1562.

220. LPL Polymorphism Predicts Stroke Risk in Men / A. C. Morrison et al. // Genetic Epidemiology. 2002. Vol. 22. P. 233 242.

221. Meta-analysis of genetic studies from journals published in China of ischemic stroke in the Han Chinese population / X. Xu et al. // Cerebrovasc Dis. 2008. Vol. 26, N 1. P. 48-62.

222. Metabolic Syndrome and the Risk of Stroke in Middle-Aged Men / S. Kurl et al. // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 806 811.

223. Methylenetetrahydrofolate reductase gene A222V polymorphism and risk of ischemic stroke / L. Baum et al.// Clin Chem Lab Med. 2004. Vol. 42, N 12. P. 1370- 1376.

224. Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Polymorphism and Ischemic Stroke in Japanese / H. Morita et al. // Arterioscl, Thromb, and Vase Biol. 1998. Vol. 18. P. 1465- 1469.

225. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms are associated with ischemic and hemorrhagic stroke: Dual effect of MTHFR polymorphisms C677T and A1298C / A. Sazci et al. // Brain Res Bull. 2006. Vol 71, N 1-3. P. 45 50.

226. Mitral annular calcification and the risk of stroke in an elderly cohort / E. J. Benjamin et al. //N Engl J Med. 1992. N 327. P. 374 379.

227. MRC/BHF Heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 7-22.

228. MTHFR C677T gene mutation as a risk factor for arterial stroke: a hospital based study / R. V. Alluri et al. // Eur J Neurol. 2005. Vol. 12, N 1. P. 40 44.

229. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplastyc — the integrated approach and prospects // Journal of the Neurological Sciences. 2007. Vol. 257. P. 38 43.

230. Mutation in the promoter region of the beta-fibrinogen gene and the risk of future myocardial infarction, stroke and venous thrombosis / G. J. Blake et al. // Eur Heart J. 2001. Vol. 22, N 24. P. 2262 2266.

231. Nathan BP. Differential effects of apolipoprotein E3 and E4 on neuronal growth in vitro // Science 1994. Vol. 264. P. 850 852.

232. Pantano P., Totaro P., Raz E. Cerebrovascular diseases // Neurol Sci. 2008. Suppl3. P. 314-318.

233. Passive Smoking and Risk of Peripheral Arterial Disease and Ischemic Stroke in Chinese Women Who Never Smoked / J. W. Cole et al. // Curculation. 2008. N 118. P. 1535 1540.

234. Perlstein T. S., Lee . RT. Smoking, metalloproteinases, and vascular disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. Vol. 26. P. 250 256.

235. Plasma Fibrinogen Level and the Risk of Major Cardiovascular Diseases and Nonvascular Mortality. An Individual Participant Meta-analysis / Ed. Fibrinogen Studies Collaboration // JAMA. 2005. Vol. 294. P. 1799 1809.

236. Plasma Homocysteine Concentration, C677T MTHFR Genotype, and 844ins68bp CBS Genotype in Young Adults With Spontaneous Cervical Artery Dissection and Atherothrombotic Stroke / A. Pezzini et al. // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 664.

237. Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene in patients with thrombotic brain infarction / Y. Doi et al. // Atherosclerosis. 1997. Vol. 132, N2. P. 145 150.

238. Polymorphism of apolipoprotein E (APOE) and lipoprotein lipase (LPL) genes and ischemic stroke in individuals of Yakut ethnicity / M. G. Parfenov et al. // J Neurol Sci. 2007. Vol. 255. P. 42 49.

239. Polymorphism of the Lipoprotein Lipase Gene and Risk of Atherothrombotic Cerebral Infarction in the Japanese / Y. Shimo-Nakanishi et al. // Stroke. 2001. Vol.32. P. 1481 1486.

240. Polymorphisms of the lipoprotein lipase gene are associated with atherosclerotic cerebral infarction in the Chinese / E. Xu et al. // Neuroscience. 2008. Vol. 155, N 2. P. 403 408.

241. Prevalens of apolipoprotein E phenotypes in ischemic cerebrovascular disease: a case-control study / R. Couders et al. // Stroke. 1993. N 24. P. 661 -664.

242. Prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation among patients with acute ischemic cerebrovascular disease in Aragon / B. Sanchez-Marin et al. // An Med Interna. 2006. N 4. P. 153 155.

243. Primary Prevention of Ischemic Stroke. The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline / L. B. Goldstein LB et al. // Circulation. 2006. Vol. 113. P. e873 e923.

244. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study / P. Wolf et al. // Stroke. 1991. Vol. 22. P. 312 318.

245. Promoter Polymorphisms in the Nitric Oxide Synthase 3 Gene Are Associated With Ischemic Stroke Susceptibility in Young Black Women / T. J. Howard et al. // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 1848.

246. Prospective study of body mass index and risk of stroke in apparently healthy women / T. Kurth et al. // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 1992 1998.

247. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45 prospective cohorts // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1647- 1653.

248. Protective role of 27bp repeat polymorphism in intron 4 of eNOS gene in lacunar infarction / M. Yemisci et al. // Free Radic Res. 2009. Vol. 43, N 3. P. 272-279.

249. Relationship between methylenetrahydrofolate reductase gene and ischemic stroke / С. M. Li et al. // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2006. N 5. P. 264-267.

250. Rincon F, Sacco R. L. Secondary stroke prevention // J Cardiovasc Nurs. 2008. Vol. 23, N 1. P. 34-41.

251. Risk factors and stroke prevention. European Stroke Initiative (EUSI) / J. Bogousslavsky et al. // Cerebrovasc Dis. 2000. Vol. 10, N 3. P. 12 21.

252. Risk factors for stroke due to cerebral infarction in young adults / J. McNeil et al. // Stroke. 1997. Vol. 28. P. 1913 1918.

253. Risk factors, etiology and prognosis in patients with ischemic stroke and diabetes mellitus / A. Gonzalez Hernandez et al. // Rev Clin Esp. 2008. Vol. 208, N 11. P. 546-550.

254. Risk factors and subtype analysis of acute ischemic stroke / S. L. Lai et al. // Eur Neurol. 2008. Vol. 60, N 5. P. 230 236.

255. Roy S. N., Mukhopadhyay G., Redman С. M. Regulation of fibrinogen assembly: transfection of HepG2 cells with Bb cDNA specifically enhances synthesis of the three component chains of fibrinogen // J Biol Chem. 1990. Vol. 265. P. 6389-6393.

256. Sampanis C., Zamboulis C. Arterial hypertension in diabetes mellitus: from theory to clinical practice // Hippocratia. 2008. Vol. 12, N 2. P. 74 80.

257. Seven lipoprotein lipase gene polymorphisms, lipid fractions, and coronary disease: a HuGE association review and meta-analysis / G. S. Sagoo et al. // Am J Epidemiol. 2008. Vol. 168, N 11. P. 1233 1246.

258. SPARCL investigation. High-dose atorvastatin after stroke or TIA / P. Amarenco et al. // N Engl J Med. 2006. N 355. P. 549 559.

259. Stroke-related seizures in patients with a partial anterior circulation syndrome

260. J. De Reuck et al. // Acta Neurol Belg. 2008. Vol. 108, N 4. P. 135 138.148

261. Seshadri S., Wolf PA., Beiser A. et al. Elevated midlife blood pressure increases stroke risk in elderly persons: the Framingham Study / S Seshadri et al. // Arch Intern Med. 2001. Vol. 161. P. 2343 2350.

262. Siegerink В., Rosendaal F. R., Algra A. Genetic variation in fibrinogen; its relationship to fibrinogen levels and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke // J Thromb Haemost. 2009. Vol. 7, N 3. P. 385 390.

263. Sing C. F., Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation // Am J Hum Genet. 1985. Vol. 37. P. 268-285.

264. Stroke in patients with diabetes mellitus: a hospital based study / D. Smajlovic et al. //Med Arch. 2006. Vol. 60, N 6, suppl 2. P. 63 65.

265. Strokes in paroxysmal atrial fibrillation have more favorable outcome than in permanent atrial fibrillation / J. Staszewski et al. // Acta Neurol Scand // 2008. N 8.

266. Survival and recurrence after first cerebral infarction: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1975 through 1989 / G. W. Petty et al. // Neurology. 1998. Vol. 50. P. 208 216.

267. Synergistic Effect of Apolipoprotein E Polymorphisms and Cigarette Smoking on Risk of Ischemic Stroke in Young Adults / A. Pezzini et al. // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 438.

268. Tao H. M., Shao В., Chen G. Z. Meta-analysis of the ACE gene polymorphism in cerebral infarction // Can J Neurol Sci. 2009. Vol. 36, N 1. P. 20 -25.

269. Territorial Arterial Spin Labeling in the Assessment of Collateral Circulation; Comparison With Digital Subtraction Angiography / S. M. Ching et al. // Stroke. 2008. № 39. P. 3248.

270. The I/D polymorphism of the ACE1 gene is not associated with ischemic stroke in Spanish individuals / S. Deminques-Montanaris et al. // Eur J Neurol. 2010. N9.

271. The Apolipoprotein E and B-Fibrinogen G/A-455 Gene Polymorphisms Are Associated With Ischemic Stroke Involving Large-Vessel Disease / Ch. Kessler et al. // Arteriosc, Thromb, and Vasc.Biol.1997. Vol. 17. P. 2880 2884.

272. The epsilon 2 and 4 alleles of apolipoprotein E and ischemic vascular events in the Greek population—implications for the interpretation of similar studies / G. D. Kolovou et al. //Angiology. 2003. Vol. 54, N 1. P. 51 58.

273. The hemodynamic pattern of the syndrome of delayed orthostatic hypotension / C. Podoleanu et al. // J Interv Card Electrophysiol. 2009. N 8.

274. The C677T polymorphisms of the Methylenetetrahydrofolate Reductase gene is associated with idiopathic ischemic stroke in the young Mexican Mestiro population / I. Salas et al. // Cerebrovascular Disease. 2010. Vol. 25, N 5. P. 454 -459.

275. The Effects of Body Mass Index on Cerebral Blood Flow Velocity / M. Selim et al. // Clin Auton Res. 2008. Vol. 18, N 6. P. 331 338.

276. The 148 C/T fibrinogen gene polymorphism and fibrinogen levels in ischaemic stroke: a case-control study / M. P. G. van Goor et al. // J of Neurol Neurosurg and Psych. 2005. Vol. 76. P. 121 - 123.

277. The lipoprotein lipase Ser447Ter mutation and risk of stroke in the Chinese / Sh-P. Zhao et al. // Clinica Chimica Acta. 2003. P. 161 164.

278. The coagulation factor V Leiden, MTHFRC677T variant and eNOS 4ab polymorphism in young Chinese population with ischemic stroke / C. Shi et al. // Clin Chim Acta. 2008. Vol. 396. N 1-2. P. 7 9.

279. Toni D., Sacchetti M. L., Prencipe M. Early Clinical Diagnosis of Lacunar Strokes // Stroke. 2008. Vol. 39. P. el52.

280. Two cases of cardioembolic stroke with stepwise progression / S. Takashima et al. // Rinsho Shinkeigaku. 2008. Vol. 48, N 9. P. 656 661.

281. Tuomilehto J., Rastenyte D., Jousilahti F. Diabetes mellitus as a risk factors for death for stroke. Prospective study of the Middle-aged Finnish population // Stroke. 1996. Vol. 27. P. 210 215.

282. Uchiyama S. Cerebral infarction I I Nippo Rinsho. 2006. Vol. 64, N 11. P. 2039 2044.

283. Weir N. U. An update on cardioembolic stroke // Postgrad Med J. 2008. Vol. 84, N989. P. 133-142.

284. Wolfenden В., Grace M. Returning to work after stroke: a review // Int J Rehabil Res. 2009. № 2. P. 93 97.

285. Wu Y., Tomon M., Sumino K. Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Polymorphism and Ischemic Stroke: Sex Difference in Japanese // Kobe J. Med. Sci. 2001. Vol. 47. P. 255 262.

286. Yan Т., Hui-Chan C. W. Y., Li L. S. W. Functional electrical stimulation improves motor recovery of the lower extremity and walking ability of subjects with first acute stroke // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 80-85.

287. Шкала Глазго для определения состояния сознания

288. Функции Характер реакции Оценка в баллах

289. Открывание глаз Спонтанное 4

290. В ответ на словесную инструкцию 3

291. В ответ на болевое раздражение 21. Отсутствует 1

292. Двигательная активность Целенаправленная, в ответ на словесную инструкцию 6

293. В ответ на болевое раздражение -отдергивание конечности с локализацией боли 5

294. В ответ на болевое раздражение -отдергивание конечности ее сгибанием 4

295. Патологические тонические сгибательные движения в ответ на болевое раздражение 3

296. Патологические тонические разгибательные движения в ответ на болевое раздражение 2

297. Отсутствие двигательной реакции при нанесении болевого раздражения 1

298. Словесные ответы Сохранность ориентации, быстрые правильные ответы 5

299. Спутанная речь, дезориентированность 4

300. Отдельные непонятные слова, бессвязные слова 31. Нечленораздельные звуки 21. Отсутствие речи 1

301. Шкала NIHSS (Adams HP., Biller J., 1989)

302. Показатели Характеристика Оценка в баллах

303. Уровень бодрствования Не изменен 01. Оглушение 11. Сопор 21. Кома 3

304. Ответы на вопросы Адекватные 01. Не полностью адекватные 11. Неадекватны 2

305. Выполнение Выполнение всех 0инструкций Частичное выполнение 11. Неправильное выполнение 21. Агнозия Отсутствует 0

306. Зрительная, тактильная или 1слуховая агнозия по гемитипу

307. Агнозия более чем одного 2признака1. Парез взора Отсутствует 01. Ограничение взора 1

308. Сочетанное отведение глаз 21. Поля зрения Сохранены 0,1. Частичная гемианопсия 11. Полная гемианопсия 21. Парез лицевой Нет 0мускулатуры Легкий 11. Частичный 21. Полный 3

309. Движения в руке Нет пареза 01. Парез 11. Плегия 2

310. Движения в ноге Нет пареза 01. Парез 11. Плегия 21. Подошвенные Нормальные 0рефлексы Сомнительные 11. Экстензорные 21. Двусторонние 31. Атаксия конечностей Нет 01. В руке или ноге , 11. В руке и ноге 2

311. Чувствительность Не нарушена 01. Гипестезия 11. Анестезия 21. Дизартрия Нет 01. Умеренная 11. Анартрия 21. Афазия Нет 01. Умеренная 11. Смешанная 21. Тотальная 3

312. Изменения в сравнении Отсутствуют О*с предыдущим Улучшение Лосмотром Ухудшение X

313. Изменения в сравнении Отсутствуют о*с первым осмотром Улучшение Л1. Ухудшение X

314. JI лучше, X - хуже, О - отсутствуют.

315. Шкала оценки функционального состояние после инсульта Бартел Индекс (Bartel Index (F. Mahoney, W. Bartel, 1965))1. Функция Баллы Описания

316. Прием пищи 10 5 Выполняется больным самостоятельно, больной способен использовать любой столовый прибор, длительность приема пищи не нарушена. Нуждается в помощи (например, при разрезании пищевых продуктов)

317. Персональная гигиена (уход за собой) 5 Больной в состоянии вымыть себе лицо, расчесать волосы, почистить зубы, побриться (включая способность пользовать электрической розеткой в случае применения электробритвы)

318. Купание 5 В состоянии самостоятельно пользоваться ванной или душем, провести обтирание своего тела губкой

319. Ходьба по лестнице 10 5 Выполняется самостоятельно, может использовать вспомогательные приспособления Нуждается в помощи или наблюдении за выполнением этих действий

320. Контроль мочеиспускания 10 5 Осуществляется больным в полной мере (при необходимости самостоятельно может использовать мочеприемник) Осуществляется больным не в полной мере, или больной нуждается в помощи при пользовании мочеприемником

321. Примечание: ноль баллов дается при любой из описанных 10 функций в томслучае, если ни одно из относящихся к данной функции описание (приведены выше) не соответствует тому, что имеется у обследуемого больного.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-генетическая характеристика ишемического инсульта у якутов трудоспособного возраста

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-генетическая характеристика ишемического инсульта у якутов трудоспособного возраста

Оглавление диссертации Кобылина, Ольга Васильевна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Кобылина, Ольга Васильевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетическая характеристика ишемического инсульта у якутов трудоспособного возраста"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кобылина, Ольга Васильевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций