Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-функциональная характеристика жирового гепатоза у детей и подростков с сахарным диабетом I типа

На правах рукописи

0030675 13

чилингарова анна валентиновна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

14.00.09 - педиатрия 14.00.03 - эндокринология

автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2006

003067513

работа выполнена в гоу дпо «российская медицинская академия последипломного образования росздрава»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Н.А. Коровина Г.И. Сивоус

Л.Н. Мазанкова Т.Л. Кураева

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится 2007 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д.208.050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии»

(117997, г.Москва, Ленинский проспект, д.117, корп.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии (117513, г.Москва, Ленинский проспект, д.117,корп.2)

Автореферат разослан « ^£,-> _2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор В.М.Чернов

Общая характеристика работы Актуальность темы

Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, свидетельствуют об увеличении заболеваемости СД 1 типа (СД-1) у детей и подростков за последние десятилетия. Изменения функционального состояния печени при СД у детей и подростков существенно влияет на течение, компенсацию и прогноз заболевания [Камердина Л.А., 1989; Хворостинка В.Н. и соавт., 1990; Сердюк В.А. и соавт., 1991г.; Балаболкин М.И., 1994г]. Установлено, что длительность СД не всегда коррелирует с тяжестью поражения печени [Затат 0.8. и соавт., 1978], которое может возникнуть на ранних стадиях заболевания, оказывая дальнейшее влияние на течение СД [Муртазина Э.М., 2002]. Поражение печени при СД может обусловить тяжесть основного заболевания, а также способствовать возникновению инсулинорезистентности [Лейтес С.М., 1961; УоизБеГ \У., МсСи11оиёЬ АЛ., 2002].

Диагностика патологии печени у больных СД представляет известные трудности, так как клинические проявления этого осложнения нередко протекают бессимптомно. Наиболее часто среди поражений печени при СД отмечается развитие жирового гепатоза (ЖГ), который, по данным Всероссийского эндокринологического научного центра, обнаружен у 49,1% детей [Жуковский М.А., 1995]. Выявление функциональных нарушений печени с помощью клинико-биохимических методов даже при декомпенсации СД не всегда удается. Однако ранняя диагностика функциональных нарушений печени и индивидуально подобранная терапия могут способствовать ликвидации изменений в печени [Брюнелли Е.Б., Мельникова В.П., 1988].

В последнее десятилетие появились информативные методы исследования, позволяющие диагностировать функциональные нарушения на ранних этапах формирования патологического процесса. К ним принадлежит метод ультразвукового исследования с допплеровским

картированием кровотока и допплерометрией сосудов печени. Однако у детей и подростков с СД-1 данные методики практически не изучены.

Высокая распространенность СД-1 среди детей и подростков определяет актуальность ранней диагностики, лечения и профилактики начальных стадий ЖГ у этой категории больных. Отсутствие единых рекомендаций в отношении доклинической диагностики ЖГ у детей и подростков приводит к поздней терапии, что может способствовать прогрессированию жирового гепатоза и других осложнений СД-1.

Таким образом, клиническая характеристика жирового гепатоза, особенности течения, факторы риска его развития в современных условиях у детей и подростков требует всестороннего тщательного изучения.

Цель исследования Совершенствование методов диагностики и лечения жирового гепатоза на основании изучения факторов риска и функционального состояния печени у детей и подростков с СД-1.

Задачи исследования:

- Установить распространенность ЖГ у детей и подростков с СД-1 в условиях лечения генноинженерными препаратами инсулина.

- Определить факторы риска развития ЖГ у детей и подростков с СД-1.

- Оценить функциональное состояние печени при ЖГ у детей и подростков с СД-1 по данным биохимического и ультразвукового исследования.

- Установить характер гемодинамических нарушений в печени по данным ультразвуковой допплерометрии при ЖГ у детей и подростков с СД-1.

- Определить эффективность лечения и диспансерного наблюдения детей и подростков с ЖГ при СД-1.

Научная новизна полученных результатов Впервые изучены распространенность и клинические особенности течения жирового гепатоза у детей и подростков с СД-1 в условиях применения генно-инженерных препаратов инсулина.

Определены факторы риска развития ЖГ у детей и подростков с СД-1, к которым относятся: ранняя манифестация СД (возраст менее 6 лет),

3

уровень гликированного гемоглобина НЬА1с>9%, длительность СД более 5 лет, частые кетоацидозы и комы в анамнезе (более 3 раз), частые гипогликемические состояния (более 4 раз в месяц), наличие поздних осложнений (диабетическая периферическая полиневропатия, хайроартропатия) и липодистрофий.

Выявлены наиболее диагностически значимые биохимические признаки ЖГ у детей и подростков, длительно получающих генноинженерные препараты инсулина.

Впервые у детей и подростков с СД-1 изучено состояние печеночного кровотока методом ультразвуковой допплерометрии на уровне воротной вены (v.Porta), общей печеночной артерии (a.Hepatica com.), средней печеночной вены (v.Hepatica med) У детей и подростков с ЖГ выявлено увеличение скорости кровотока и снижение IR (индекса резистентности) на уровне a.Hepatica com, увеличение скорости кровотока в пике D на уровне v. Hepatica media.

Впервые в педиатрической практике разработан лечебно-диагностический алгоритм для раннего выявления жирового гепатоза и динамического наблюдения за детьми и подростками с СД-1.

Практическая значимость полученных результатов

На основании проведенных исследований определены группы повышенного риска развития ЖГ у детей и подростков с СД-1.

Изучены распространенность и клинические особенности ЖГ, разработана система скрининга начальной стадии данного осложнения и определены показания для медикаментозной гепатотропной терапии. Показано, что для раннего выявления ЖГ необходима ежегодная оценка клинических симптомов поражения печени, изучение биохимических параметров крови (белковосинтетическая функция печени, маркеры холестаза, липидный спектр), ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. Детям и подросткам из группы повышенного риска развития ЖГ рекомендуется проведение УЗИ печени с допплерометрией печеночных сосудов.

Для динамического наблюдения за развитием ЖГ показано УЗИ печени с оценкой скорости кровотока и IR на уровне a.Hepatica com., скорости кровотока в пике D на уровне v.Hepatica med., клиническое и биохимическое обследование печени 2 раза в год.

В результате проведенных исследований предложен алгоритм терапии ЖГ у детей и подростков с СД-1, включающий коррекцию питания с ограничением животных жиров до 20% и расширением углеводов в суточном рационе за счет простых углеводов до 60%; прием гепатопротекторов и коррекцию холестаза.

Для предупреждения развития ЖГ у детей и подростков с СД-1 необходима тщательная коррекция углеводного обмена, обучение пациентов СКЗ в школе диабета и его проведение в домашних условиях, интенсифицированная инсулинотерапия, регулярный контроль уровня гликированного гемоглобина HbAlc.

Личный вклад соискателя Диссертация является самостоятельным исследованием автора, который осуществлял наблюдение и лечение больных на всех этапах проведения работы. Автор лично проводил клинические исследования пациентов, участвовал в их комплексном лабораторном и инструментальном обследовании, создал компьютерную базу данных, провел научный анализ и статистическую обработку результатов, на основании которых определена лечебно-диагностическая тактика у детей и подростков с ЖГ при СД-1. Внедрение результатов исследования Результаты исследований и основные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику консультативно-диагностического поликлинического отделения и отделения лучевой диагностики Тушинской детской городской больницы, поликлиники №2 ФСБ России. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедре педиатрии РМАПО.

Апробация работы Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры педиатрии, кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста и консультативно-диагностического поликлинического отделения Тушинской детской городской больницы 26 июня 2006 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ в отечественных изданиях.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 228 источников (в том числе 129 отечественных и 99 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 6 диаграммами и 4 рисунками.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Для изучения распространенности, факторов риска развития ЖГ и оценки функционального состояния печени у детей и подростков с СД-1, получающих генноинженерные препараты инсулина обследовано 192 пациента в возрасте от 3-х до 18 лет с длительностью СД-1 от нескольких месяцев до 14 лет. Из них - 86 детей до пубертата (44 мальчика и 42 девочки) и 106 подростков (43 юноши и 63 девушки). В период наблюдения средние значения уровня гликированного гемоглобина HbAlc составили 10,8±0,18%. У подростков уровень HbAlc (11,1±0,26%) был значительно выше по сравнению с детьми до пубертата (10,3±0,21%, р<0,05). В исследование включены пациенты, находившиеся на стационарном лечении в детских эндокринологических отделениях ЦКБ МПС РФ №1 и Тушинской детской городской больницы г. Москвы в период с 1999 по 2002 гг.

Проведено повторное обследование 42 пациентов с ЖГ через 1-2 года. Критериями включения в исследование были: применение генноинженерных препаратов инсулина в течение всего периода заболевания, отсутствие диабетического кетоацидоза в период наблюдения и сопутствующих хронических заболеваний печени и желчного пузыря на момент обследования.

157 больных (81,8%) находились на базисно-болюсном режиме инсулинотерапии (2 инъекции инсулина пролонгированного действия утром и вечером и 3 инъекции инсулина короткого действия перед основными приемами пищи). 35 пациентов (18,2%) находились на менее адекватных режимах инсулинотерапии.

Всем больным проведено клиническое обследование, общепринятое для пациентов с СД-1 и специальные методы исследования.

Оценку физического развития проводили по возрастным нормативам роста с помощью перцентильных таблиц [Дедов И.И. и соавт., 1998].

Стадию полового созревания оценивали по классификации Таннер (1969г.).

Исследование функционального состояния печени включало определение в сыворотке крови показателей белкового, липидного и пигментного обменов, активности ферментов печени. Исследование сыворотки крови проводили на биохимическом анализаторе фирмы «Labsystems» Fp-901 М (Финляндия) с помощью наборов фирмы «ЬасИета»(автоматическом спектрофотометре «Spectrum Abbot» фирмы «Spectrum Laboratories» (США) с помощью диагностических наборов фирмы «Boehringer Mannheim», Германия.) Белково-синтетическую функцию печени оценивали по показателям общего белка, белковых фракций и альбумино-глобулиновому коэффициенту, тимоловой пробе. О пигментной функции печени судили по уровню общего и прямого билирубина сыворотки крови. Ферментную функцию печени изучали с помощью определения активности ферментов - маркеров цитолиза: аланинаминотрансферазы (АлТ) и аспартатаминотрансферазы (АсТ),

7

маркеров холестаза - щелочной фосфатазы (ЩФ) и 7-глютамилтранспептидазы (ГТТП). Липидный спектр крови характеризовали по уровню общего холестерина (ОХ), В-липопротеидов (В-ЛП) и триглицеридов. Серологическое исследование включало определение HbSAg и anti-HCV у всех пациентов и других маркеров гепатита при необходимости.

Для оценки компенсации углеводного обмена исследовали уровень гликированного гемоглобина крови HbAlc на автоматическом анализаторе «ДиаСТАТ» DREW DSS, США и на иммунофлуоресцентном анализаторе «Abbot Imx» фирмы «Abbot» (США). Уровень HbAlc ниже 7,6% считали хорошим, уровень HbAlc от 7,6 до 9,0% - удовлетворительным, уровень более 9,0% - неудовлетворительным (Consensus Guidelines for the management of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents, ISPAD 2000). Исследования проводились на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО.

Ультразвуковое исследование печени проводилось на аппарате Toshiba SSH-140A датчиками с частотами 3,5-5 МГц, допплерометрия печеночных сосудов - на аппарате Acuson 128 ХР/10 (Acuson, США) на кафедре лучевой диагностики детского возраста РМАПО совместно со Стрельниковой Т.В. Допплерометрия сосудов печени проведена 42 больным с СД-1 и 25 практически здоровым детям и подросткам группы сравнения (8 мальчиков и 17 девочек; средний возраст 12,3±0,4 лет). При допплерометрии сосудов печени изучали следующие параметры: в v.Porta - диаметр, толщину сосудистой стенки и скорость кровотока; в a.Hepatica сош - диаметр сосуда, максимальную, минимальную и среднюю скорости кровотока, пульсационный индекс (PI), индекс резистентности (IR) и систоло-диастолическое соотношение (S/D); в печеночных венах оценивали диаметр каждой из трех печеночных вен (v.Hepatica) на уровне 10 мм от впадения в нижнюю полую вену, толщину стенок сосудов. Скорости кровотока (систолическую и диастолическую) изучали в v.Hepatica med. Кроме того, в селезеночной вене (v.Lienalis) изучали диаметр сосуда и скорость кровотока.

8

Нефрологическое и неврологическое обследование пациентов для вы явления диабетической нефроиатии (дк) и диабетической периферической полиневропатии (ДГТН), комплексное офтальмологическое обследование, тест на хайроиатию проводились на кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста РМАПО.

Статистическая обработка данных проведена на ПЭВМ с помощью пакета статистических программ для Windows 2000 (SPSS, Exel), точного критерия Фишера. Относительный риск (ОР) вычисляли с помощью программы Calculator for confidence intervals of odds ratio {David Hutchon).

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведенного комплексного клинико-лабораторного и УЗИ печени 192 больных СД-1, получавших генноинженерные препараты инсулина, ЖГ был диагностирован у 70 больных (36,5%).

К моменту исследования 126 больных (65,6%) с СД-1 имели неудовлетворительный уровень HbAlc (>9%), 51 больной (26,6%) -удовлетворительную компенсацию заболевания (HbAlc 7,6-9%), 15 больных (7,8%) - хорошую (НЬА1с<7,6%).

Установлено, что у детей до пубертата распространенность ЖГ составила (39,5%), 34 пациента, у подростков - 34% (36 пациентов).

Проведенные исследования показали, что распространенность ЖГ значимо возрастала по мере увеличения длительности СД (р<0,05).

Диаграмма 1

Распространенность жирового гепатоза в зависимости от длительности СД

Р больные с жировым гепатшом

О больные без жирового гепатоээ

71,4%

2*Lмыл.

0-4 лог пет >10 лет

Длительность СД

При этом ЖГ значительно чаще (р<0,001) отмечался у больных с неудовлетворительной компенсацией заболевания (уровень НЬА1с>9%) - у 61 больного (87,1%), чем у пациентов с хорошей и удовлетворительной компенсацией (уровень НЬА1с<9%) - только у 9 больных (12,9%).

Полученные данные позволяют думать, что у детей и подростков с СД-1, получающих генноинженерные препараты инсулина с момента манифестации заболевания, неудовлетворительная компенсация диабета является одной из основных причин высокой распространенности ЖГ, нарастающей по мере увеличения длительности заболевания.

Анализ клинико-анамнестических и лабораторных данных показал, что наиболее значимыми факторами риска развития ЖГ у детей и подростков с СД-1, получающих генноинженерные препараты инсулина являются ранняя манифестация СД (до 6 летнего возраста), длительность СД более 5 лет, неудовлетворительная компенсация заболевания, наличие более 3-х кетоацидозов и ком в анамнезе, частых гипогликемических состояний (более 4 раз в месяц), а также наличие таких осложнений как липодистрофия, ДПН и хайроартропатия.

Следует отметить, что только при тщательном анализе жалоб и клинических симптомов удалось установить, что при ЖГ у детей и подростков преобладали жалобы на боли в животе - у (20%) 14 больных. Реже определялись тошнота - у 5,7% (4 больных), изменение аппетита - у 7,14% (5 больных), боли в области правого подреберья - у 2,9% (2 больных), у 2,9% (2 больных) отмечался неустойчивый стул.

У большинства исследованных больных отмечалось малосимптомное течение ЖГ, а наиболее характерным клиническим признаком ЖГ явилось увеличение размеров печени - у 47 больных (67,1%). У этих больных нижний край печени пальпировался из-под правой реберной дуги более чем на 2 сантиметра, размеры печени по Курлову также превышали возрастную норму. Чаще печеночный край был острым, эластичным, безболезненным. Однако у 12,9% больных при пальпации печеночного края отмечалась незначительная болезненность и умеренная его плотность у 14,3 %.

При клиническом исследовании лишь у отдельных больных с ЖГ отмечались клинические симптомы, указывающие на патологию печени: субиктеричность склер - у 3 больных (4,3%), желтушность ладоней и стоп -у 2 больных (2,9%), сосудистые звездочки (3 и более) - у 6 больных (8,6%), усиление венозного рисунка в области живота у 3 больных (4,3%).

Таким образом, у большинства детей и подростков с СД-1 отмечалось малосимптомное течение ЖГ. Наиболее характерными клиническими симптомами являлись боли в животе и умеренное увеличение размеров печени.

По данным литературы, в последние годы в связи с появлением высокоочищенных препаратов инсулина, совершенствованием методов инсулинотерапии синдром Мориака, являющийся одной из наиболее тяжелых форм течения СД-1 у детей и подростков, встречается значительно реже. Проведенный нами анализ показал, что у большинства исследованных больных (85,7%) с ЖГ физическое и половое развитие соответствовали физиологическим срокам. Среди больных с ЖГ патологическая задержка роста (БББ роста >-2а), отставание костного возраста от паспортного и сроков развития вторичных половых признаков имело место у 7 больных (3,6%). Возраст пациентов с синдромом Мориака составил 12,9±0,89 лет, длительность СД-1 - 7,5 ±1,07 лет. Как правило, СД-1 манифестировал в раннем возрасте - 5,4±0,71 лет. Основным клиническим симптомом ЖГ при синдроме Мориака, как и у остальных больных, являлась гепатомегалия различной степени выраженности. Только у 2 пациентов с синдромом Мориака выявлено значительное увеличение размеров печени (>4 см).

Нами проведено исследование влияния режимов инсулинотерапии на развитие ЖГ у детей и подростков, у которых с момента манифестации СД использовались только высокоочищенные генноинженерные препараты инсулина.

Большинство пациентов (81,8%) получали инсулинотерапию в наиболее адекватном режиме в течение всего периода заболевания (2 инъекции пролонгированного инсулина перед завтраком и перед сном и 3

инъекции инсулина короткого действия перед основными приемами пищи), р<0,001. Анализ среднесуточной дозы инсулина показал, что у больных с ЖГ применялись более высокие дозы инсулина по сравнению с больными без ЖГ (0,9±0,03 ед/кг массы тела в сутки против 0,7±0,02 ед/кг массы тела в сутки, р<0,001) как на момент госпитализации, так и после подбора дозы инсулина в условиях стационара (адекватная доза) - 0,8±0,02 ед/кг массы в сутки против 0,7±0,02 ед/кг массы в сутки, р<0,001. Существенных различий в соотношении доз инсулина короткого и продленного действия у больных с ЖГ и без него не отмечено.

Нами изучено влияние качества СКЗ на формирование ЖГ у детей и подростков. Как показали результаты исследования, повторное обучение в школе диабета вместе с родителями прошли 42 больных (60%) с ЖГ и 72 больных (59%) без ЖГ. Однако, регулярный контроль гликемии (3 и более раз в сутки) с последующей коррекцией доз инсулина статистически значимо чаще проводили больные без признаков ЖГ 71 (58,2%) по сравнению с больными с ЖГ 26 (37,1%), р<0,01.

Таким образом, использование современных препаратов инсулина в адекватных режимах без тщательного СКЗ не позволяет предупредить развитие жирового гепатоза.

Исследование характера течения СД-1 у детей и подростков с наличием ЖГ позволило выявить у них на момент госпитализации значимо худшие показатели гликемии натощак (14,1±0,54 ммоль/л против 11,2±0,38 ммоль/л, р<0,001) и среднесуточной гликемии (12,7±0,42 ммоль/л против 11,1±0,32 ммоль/л, р<0,01), которые превышали в 1,5-2 раза оптимальные показатели углеводного обмена для детей и подростков с СД. Наряду с более высокой гликемией у больных с ЖГ определялась и значимо более выраженная среднесуточная глюкозурия (52,6±5,4 г/л у больных с ЖГ против 39,7±3,15 г/л у больных без ЖГ, р<0,05). Характерной особенностью течения СД-1 у детей и подростков с ЖГ была склонность к гипогликемическим состояниям, частота которых составляла 13,6±1,25 раз в месяц против 7,5±8,82 раз в месяц у больных без ЖГ.

Течение СД со склонностью к кетоацидозу значительно чаще регистрировали у больных с ЖГ по сравнению с пациентами без ЖГ (1,5±0,16 раз против 0,9±0,06 раз, /?<0,001). Полученные данные свидетельствуют о развитии ЖГ у больных с наиболее тяжелым течением

СД-1.

Исследование функционального состояния печени у больных с СД-1 показало, что наиболее характерными признаками ЖГ у детей и подростков с СД-1, являлись изменения показателей липидного обмена и наличие признаков холестаза. При этом биохимическое исследование крови позволило выявить статистически значимое повышение показателей в группе больных с ЖГ по сравнению с пациентами без ЖГ: по уровню общего холестерина (4,9±0,17 ммоль/л против 4,2±0,09 ммоль/л, р<0,001), триглицеридов (1,3±0,11 ммоль/л против 0,9±0,05 ммоль/л, /?<0,001), В-ЛП (4,9±0,31 г/л против 3,5=0,11 г/л, /><0,001), хотя средние значения этих показателей в обеих группах находились в пределах возрастной нормы.

У детей и подростков с ЖГ среди изменений липидного спектра крови значительно чаще (р<0,001), чем у больных без ЖГ определялась гиперхолестеринемия (у 24 больных (34,3%) - до 6,5±0,17 ммоль/л). Полученные результаты совпадают с данными Пирцхалавы Т.Г., 1986; Бирюлиной Е.А, 1994; Галлеева Н.Э., 1997, отмечавших изменения липидного спектра крови (чаще гиперхолестеринемию), возможно, являющихся следствием недостаточной компенсации СД у большинства детей и подростков.

ГиперВ-липопротеидемия до 9,5±1,15 г/л, наблюдаемая при жировой дистрофии печени любого генеза, выявлена нами у 9 больных (12,9%). Повышение уровня В-липопротеидов в крови отмечалось чаще у пациентов с ЖГ по сравнению с пациентами без этого осложнения (р<0,05).

Наряду с этим у 7 больных (10%) выявлена гипертриглицеридемия до 3,1±0,5 ммоль/л. Однако частота повышения триглицеридов в крови больных с ЖГ не отличалась от таковой у детей без ЖГ.

У больных с ЖГ нами отмечено увеличение ферментов - маркеров гепатоцитолиза. Результаты проведенного исследования позволили выявить статистически значимое повышение уровня фермента ГГТП, специфичного для патологии печени, который свидетельствует о раннем возникновении под и внутрипеченочного холестаза - 26,6±2,15 ед/л у пациентов с ЖГ против 21,7±0,72ед/л (р<0,05) у пациентов без ЖГ. ЩФ у больных с ЖГ имела лишь тенденцию к увеличению.

Таблица 1

Показатели липидного, пигментного обмена и активность ферментов печени у детей и подростков с СД-1 в зависимости от наличия жирового гепатоза

(М±т).

параметры нормазивы бальные без ЖГ п=122 БольньесЖГ п=70

холестерин, мать/л 3,1-52 4,2ь0,09 4,940,17***

триглицсриды, мольб! м 0,45-1,82 ж 0,4-1,54 0,9*0,05

в-липопрсггеиды, г/л 3-6 3,5±0д1 4,9*031***

билир>би11 общи, шмалил 0-20,5 10,1±0,25 эдн),42

билирубин прямой, мкмаль/л 04,2 0,ш,04 02шд1

алте^л 5-32 23,5±0,75 зодцз

act,eain 5-31 23,6±0,88 30,0±4,1

щф,едб1 60-306 382,6fcl4,4 441,9±43,03

ггщед/л м 11-50 ж 7-32 21,7±0,72 26,610,15*

/^^ч^пй:1.п-ко.тичес1юбатьньк2.*р<0,05,**:,'р<0,001.

Существенных нарушений белково-синтетической функции печени и пигментного обмена у больных с ЖГ не выявлено.

Таким образом, при биохимическом исследовании крови наиболее информативными показателями у детей и подростков с ЖГ являются изменения липидного спектра крови и показателей холестаза.

В настоящее время одним из наиболее информативных и доступных неинвазивных методов исследования печени у детей и подростков является УЗИ печени, который позволяет достаточно рано выявить признаки ЖГ в случае поражения более 10-15% печеночной паренхимы [Соколов Л.К. и соавт., 1987].

В проведенном нами исследовании эхографические признаки ЖГ выявлены у 70 больных. Наиболее характерным ультразвуковым признаком поражения печени у детей и подростков с СД-1 явилось сочетание диффузных изменений паренхимы печени и увеличения ее размеров, выявленное у 64,3% больных. У 20% больных с ЖГ отмечалось увеличение размеров печени без существенных изменений эхогенности органа. У 15,7 % больных выявлено изменение эхогенности паренхимы печени без увеличения ее размеров.

В результате проведенного исследования у 84,3% больных с ЖГ выявлено увеличение размеров печени. Так, увеличение косого вертикального размера (КВР) до 15,6±0,21 см отмечено у 12,9% больных. Увеличение первого сегмента определялось у 24,3% больных и чаще сочеталось с увеличением других размеров печени. Изолированное увеличение первого сегмента отмечено у 8,6% больных с нормальной эхоструктурой печени. У 75,7% пациентов с ЖГ при УЗИ нижний край печени определялся ниже реберного края более чем на 2 см.

По данным нашего исследования, увеличение правой доли печени отмечалось пропорционально увеличению левой доли, о чем свидетельствовало нормальное соотношение размеров правой и левой долей. По данным литературы, уменьшение соотношения долей печени говорит либо об увеличении левой доли или об уменьшении правой, что требует исключения хронического гепатита или цирроза [Пыков М.И., Ватолин К.В., 2001]. Нормальное соотношение размеров долей печени у детей и подростков при наличии ЖГ свидетельствует об отсутствии выраженных изменений печени, которые встречаются при воспалительно-дегенеративных заболеваниях печени, преимущественно у взрослых пациентов с большой длительностью СД.

У 80 % пациентов с ЖГ диффузное повышение эхогенности печени сочеталось с обеднением сосудистого рисунка воротной вены. В нашей выборке не было отмечено существенных изменений эхоструктуры печени и

очаговых изменений паренхимы. Контуры печени у всех пациентов оставались ровными.

Таким образом, особенностью ЖГ у детей и подростков с СД-1 является наличие ультразвуковых диффузных изменений паренхимы печени на фоне увеличения ее размеров.

Исследование печеночного кровотока с помощью допплерометрии имеет важное клиническое значение и позволяет расширить объем информации о функции органа, так как именно поражение сосудов жизненно важных органов приводит к осложнениям СД. В существующих единичных работах, посвященных эхографическому исследованию печени при СД, подчеркивается не только частое изменение размеров печени и ее эхоструктуры [Булатова Т.В., 1989], но и расширение сосудов печени, утолщение их стенок [Абдуллаев A.A. и соавт., 1990]. Ряд авторов обращает внимание на возможное развитие ангиопатии печеночных сосудов при наличии жировой инфильтрации у больных СД. Состояние сосудов печени рассматривается как дополнительный критерий тяжести поражения органа [Иванишина Н.С., 1994].

Учитывая отсутствие в современной литературе данных о состоянии печеночного кровотока у детей и подростков с СД-1, 42 больным с ЖГ проведено УЗИ печени с допплерометрией печеночных сосудов. В зависимости от эхографической характеристики печени на момент исследования пациенты были разделены на 3 группы: больные без эхографических признаков ЖГ, больные с гепатомегалией и больные с эхографическими признаками ЖГ. Ни у одного больного не отмечено увеличения размеров селезенки.

Достоверных различий печеночного кровотока на уровне v.Porta в сравниваемых группах больных не выявлено. У больных с наличием эхо-признаков ЖГ на уровне a.Hepatica com. выявлено увеличение средней скорости кровотока, а также снижение индекса резистентности (IR) по сравнению с пациентами других групп. На уровне v.Hepatica med. в группе больных с эхо-признаками ЖГ выявлено увеличение скорости кровотока в

16

пике Б по сравнению с пациентами других групп, а также повышение эхогенности стенок печеночных вен - у 16,7% больных. На уровне V. ЫепаНз выявлено статистически значимое снижение диаметра сосуда у больных с гепатомегалией и эхографическими признаками ЖГ по сравнению с пациентами без эхографических признаков ЖГ. Характеристика показателей печеночного кровотока при допплерометрии у больных СД-1 представлена в таблице 2.

таблица 2.

Характеристика показателей печеночного кровотока у больных с СД,

(М±т)

Показатели тратта срашения (группа 0) больные с сд без эхо-признаков жг (ipynnal) бальныгссд иуз увеличеникм размеров печени (группа2) бальные с зя> щданакамижг (группа 3)

ксп-вобсшьньк 25 11 13 18

v, porta, диамехр, мм 8,5±д29 8,63±0д9 8,5440,63 8,56±036

средняя скорость, м/с qß3±0,01 0ß5±0,03 032±0,04 032±0,03

дыхательный реверс,п - - 4(30,8%) 6(333%)

аъерайсасот., диамегр,мм 3,48±д2 3,5340,21 3,5040,24 3,5440,24

максимальная скорость, м/с 0,73±0,05 0,70±0,05 0,72±0,08 0,82±0,06

минимальная скорость, м/с 0ж0,02 0,1740,02 0,1&ю,02 0,2440,03

сред няя скорость, м/с 034*0,08 035±0,м озз±о,ш 0,4240,03 (2*)

pi 1,5940,1 1 1^4±0,09 u1±0,1 13840,09

JR 0,74±0,01 0,76±0,02 0,74±0,03 0,6940,02(0,1*)

Ж> 3,74±0д7 3,9140,11 3,56*0,2 3,5740,28

v.hepatica,med дгамегрмм 5,52*0,22 5,8640,27 5,0&ю,42 5,67±033

скорость в пике s, м/с 0,42±д03 0,4240,04 0,4440,03 0,5340,05

скорость в пике d, м/с озою,оз 03140,04 03240,04 одаум (0***,1**2**)

vlienaüs,OTaMeip .4M 5,83±031 63340,18(2*3**) 5,4040,26 5дшд4

сред няя скорость, м'с 0,1940,02 0,1840,01 0,21±0,02 0,1840,01

*р<0,05, **р<0,01, *** /?<0,001

По данным литературы, при портальной гипертензии отмечается увеличение печени, закругление ее края, значительное расширение печеночных вен и ее ветвей, ствола воротной вены, появление дыхательного реверса, расширение селезеночной вены, появление спленомегалии и варикозно расширенных вен пищевода [Бацков С.С., 1998].У исследованных нами больных признаков портальной гипертензии не выявлено. Однако у 32,3% больных с гепатомегалией и эхо-признаками ЖГ обнаружено наличие дыхательного реверса на уровне v.Porta, что требует динамического наблюдения для исключения прогрессирования ЖГ.

Таким образом, для функциональной характеристики печени у детей и подростков с СД-1, помимо эхографического исследования паренхимы и размеров органа целесообразно проведение допплерометрии. Исследование печеночного кровотока позволяет выявить характерные для ЖГ признаки: увеличение скорости кровотока и снижение IR на уровне a.Hepatica com., увеличение скорости кровотока в пике D на уровне v.Hepatica med. и наличие дыхательного реверса на уровне v.Porta.

Для оценки характера течения ЖГ у детей и подростков с СД-1 проведены динамические исследования 42 больных в течение одного - двух лет. После верификации диагноза ЖГ все больные прошли обучение в школе самоконтроля диабета и были переведены на интенсифицированную инсулинотерапию генноинженерными препаратами инсулина, всем больным были даны рекомендации по питанию и проведению ежедневного СКЗ (контроль сахара крови не реже 3-4 раз в сутки, уровня гликированного гемоглобина HbAlc 1 раз в 3 месяца). Всем пациентам была рекомендована индивидуальная гепатопротекторная терапия в возрастных дозировках (эссенциале, карсил, препараты липоевой кислоты) курсами по 2-3 месяца два раза в год.

Анализ результатов УЗИ печени в динамике позволил выявить уменьшение эхографических изменений: у 26,2% (11 пациентов) все параметры УЗИ печени полностью нормализовались. Однако у 73,8% (31

пациента) сохранялись изменения УЗИ параметров, несмотря на проведенное лечение.

В этой группе больных первоначально выраженные УЗ изменения сохранялись у 18 больных - 58,1%, гепатомегалия определялась у 96,8% больных.

При повторном обследовании у большинства больных СД-1 - 37 (88,1%) отмечена положительная динамика клинических симптомов ЖГ. Однако следует отметить, что у части пациентов - 5 (11,9%) несмотря на проводимую терапию гепатопротекторами, отмечено нарастание клинической симптоматики.

Проведенное наблюдение показало, что у тех больных, у которых при повторном обследовании ликвидировались УЗИ признаки ЖГ, отмечалось значимое улучшение показателей гликемии натощак - 14,3±1,2 ммоль/л при первом обследовании против 10,7±0,96 ммоль/л (р<0,05) при втором обследовании, тенденция к снижению уровня среднесуточной гликемии (11,8±0,69 ммоль/л против 10,6±0,67 ммоль/л), снижение количества гипогликемий (13,1±3,08 раз в месяц против 8,7±5,43 раз в месяц). Отмечена существенная положительная динамика среднего уровня гликированного гемоглобина НЬА1с (10,9±0,70% против 9,9±0,67%).

В группе больных с сохраняющимися после проведенного лечения признаками ЖГ также отмечалось уменьшение показателей среднесуточной гликемии - с 12,4±0,57 ммоль/л при первичном обследовании до 10,5±0,4 ммоль/л (р><0,01) при повторном обследовании и снижение частоты кетоацидозов (0,5±0,09 раз в год против 0,3±0,04 раз в год, р<0,05). Однако при повторном обследовании наблюдалась лишь тенденция к снижению уровня гликемии натощак и снижение количества гипогликемий. У 10 больных (32,3%) данной группы в динамике отмечалось улучшение показателей гликированного гемоглобина НЬА1с, хотя средние значения этого показателя в целом по группе при первичном и повторном обследованиях достоверно не различались.

Как показал анализ самоконтроля СД, несмотря на то, что все пациенты прошли обучение в школе диабета по структурированной программе, СКЗ проводили только 38,1% больных. Следовательно, в обеих группах пациентов мотивация больных на проведение СКЗ была недостаточной, что может определить сохранение высокого уровня гликированного гемоглобина НЬА1с в динамике.

Для улучшения мотивации детей и подростков с СД-1 на СКЗ необходимо проведение повторных курсов обучения в школах самоконтроля вместе с родителями 1-2 раза в год, введение в штат школы психолога, индивидуальная работа с каждым пациентом [Сивоус Г.И., 2005].

Динамическое исследование биохимических параметров показало, что в обеих группах больных отмечалось значительное снижение уровня В-ЛП сыворотки крови без существенных изменений уровня триглицеридов. Несмотря на комплекс лечебных мероприятий, в обеих группах отмечалась тенденция к нарастанию уровня общего холестерина, причем более высокие показатели холестерина выявлены в группе больных с сохраняющимися принаками ЖГ. Частота повышения показателей холестерина выше нормальных значений у больных с сохраняющимся ЖГ составила 48,4%. У больных с СД-1 без признаков ЖГ гиперхолестеринемия отмечена у 27,3% детей и подростков.

При повторном исследовании в обеих группах больных выявлена тенденция к снижению уровня ферментов гепатоцитолиза (АлТ, АсТ).

Таким образом, повторные курсы гепатопротекторной терапии сопровождались улучшением метаболических процессов, снижением уровня печеночных трансаминаз и уровня В-липопротеидов в крови. Однако отмечены существенные различия в динамике уровня гликированного гемоглобина НЬА1с и холестерина в крови у пациентов с отсутствием и наличием признаков ЖГ в динамике. Установлено, что у больных с сохраняющимися признаками ЖГ на фоне увеличения общей длительности заболевания и отсутствии положительной динамики НЬА1с отмечается существенное повышение уровня общего холестерина (с 5,0±0,28 ммоль/л

20

при 1 обследовании до 5,8±0,34 ед/л при 2 обследовании) и тенденция к нарастанию общего и прямого билирубина, что может быть связано с сохраняющимся холестазом на фоне увеличения общей продолжительности СД-1 и определяет необходимость применения повторных курсов гепатопротекторных и желчегонных препаратов.

Таким образом, результаты динамического наблюдения за больными с ЖГ показали, что значительное улучшение клинико-функционального состояния печени отмечается у больных СД-1, имевших первоначально менее выраженные изменения печени. Выявленные недостатки самоконтроля СД-1 в обеих группах пациентов, низкая мотивация больных на проведение СКЗ, видимо, обусловили высокий уровень гликированного гемоглобина НЬА1с у большинства пациентов, что свидетельствует о плохой компенсации заболевания в целом. Неудовлетворительная компенсация СД-1 способствует развитию и прогрессированию ЖГ, определяя в значительной мере недостаточную эффективность проводимых мероприятий у больных с ЖГ, успешность которых составила 26%. Это диктует необходимость регулярного повторного обучения пациентов с ЖГ в школе диабета с мотивацией на СКЗ и его активное внедрение у каждого пациента в повседневную практику. Низкая эффективность диетических мероприятий и медикаментозной гепатотропной терапии в условиях неудовлетворительной компенсации СД-1 свидетельствует о существенной роли компенсации углеводного обмена для достижения положительной динамики эхографических признаков ЖГ и размеров печени. Однако выявленная динамика биохимических параметров функционального состояния печени свидетельствует о необходимости использования диетических мероприятий и медикаментозной терапии, включающей гепатопротекторы и желчегонные препараты.

Таким образом, лечение и динамическое наблюдение больных с ЖГ должно включать обязательное клиническое, биохимическое и ультразвуковое обследование печени не реже двух раз в год, тщательную коррекцию углеводного обмена с акцентом на СКЗ и повторное обучение

21

пациентов с целью повышения уровня знаний о диабете и формирования стойкой мотивации на СКЗ.

Выводы

1. У 36,5% детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, получающих высокоочищенные генноинженерные препараты инсулина с момента манифестации заболевания, отмечается развитие жирового гепатоза, частота выявления которого не зависит от периода полового развития больных. Распространенность жирового гепатоза увеличивается по мере нарастания общей длительности СД-1.

2. Наиболее значимыми факторами риска развития жирового гепатоза у детей и подростков с СД-1, получающих генноинженерные препараты инсулина, являются: манифестация СД до 6 летнего возраста, неудовлетворительная компенсация заболевания (уровень гликированного гемоглобина НЬА1с>9%), частые гипогликемические состояния, наличие кетоацидозов и ком в анамнезе, длительность СД более 5 лет, наличие поздних осложнений (ДПН и хайроартропатия), липодистрофий.

3. У большинства детей и подростков с СД-1 жировой гепатоз имеет малосимптомное течение. Наиболее характерным клиническими признаками является боли в животе и умеренное увеличение размеров печени, выявляемое у 67,1% больных. У одной трети больных с жировым гепатозом размеры печени остаются нормальными.

4. Характерными ультразвуковыми признаками ЖГ у детей и подростков с СД-1 являются сочетание диффузного повышения эхогенности паренхимы печени и обеднения сосудистого рисунка воротной вены, увеличения размеров печени при нормальном соотношении величины правой и левой долей, которые выявляются у 64,3% больных,

5. При допплерометрии печеночного кровотока наиболее характерными признаками ЖГ при СД-1 у детей и подростков являлись увеличение скорости кровотока и снижение Ш. на уровне а.Нерайса сот.,

увеличение скорости кровотока в пике D на уровне v.Hepatica med. У 32,3% больных выявлено наличие дыхательного реверса на уровне v.Porta.

6. В профилактике и лечении ЖГ у детей и подростков с СД-1 ведущую роль играет достижение компенсации углеводного обмена. Соблюдение только диетических рекомендаций (ограничение в суточном рационе жиров до 20%, увеличения углеводов до 60% за счет легкоусвояемых) и назначение медикаментозной терапии, включающей гепатопротекторные и желчегонные препараты, оказываются эффективными только у 26% больных, что определяет необходимость длительного диспансерного наблюдения больных с жировым гепатозом не менее 2 раз в год.

Практические рекомендации

Для профилактики развития ЖГ у детей и подростков с СД 1 типа с момента манифестации заболевания необходимо проведение комплекса дополнительных мероприятий, направленных на улучшение функционального состояния печени:

1. Проведение регулярного самоконтроля диабета.

Для обеспечения тщательного СКЗ и повышения мотивации пациентов на его проведение детям и подросткам рекомендованы повторные курсы обучения в школе самоконтроля диабета вместе с родителями (1-2 раза в год), при необходимости - индивидуальная работа каждого пациента с психологом. Систематическое исследование уровня гликированного гемоглобина 1 раз в 3 месяца.

2. Для ранней диагностики ЖГ у больных СД-1 рекомендуется ежегодное УЗИ печени и биохимическое исследование крови (холестерин, триглицериды, В-липопротеиды, АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП), а также скрининг поздних осложнений СД (ДПН, хайроартропатия и ДР).

3. Группу повышенного риска по развитию ЖГ составляют дети и подростки с ранней манифестацией СД (возраст до 6 лет), с уровнем гликированного гемоглобина НЬА1с>9%, с длительностью СД более 5 лет,

с частыми кетоацидозами и комами в анамнезе (более 3 раз), с частыми гипогликемическими состояниями (более 4 раз в месяц), наличием поздних осложнений (ДПН, хайроартропатия).

4. При УЗИ печени у детей и подростков с СД-1 целесообразно измерение индекса первого сегмента печени, изолированное увеличение которого может свидетельствовать о начальных изменениях печени, а также проведение оценки соотношения правой и левой долей, особенно у пациентов из группы высокого риска по развитию ЖГ.

5. При выявлении у больных с СД-1 признаков задержки физического и полового развития рекомендовано тщательное обследование печени, включающее:

- клиническое исследование, позволяющее выявить признаки поражения печени (гепатомегалия, субиктеричность склер, желтушность ладоней и стоп, сосудистые звездочки, усиление венозного рисунка на животе)

- УЗИ печени с оценкой печеночного кровотока и расчетом печеночных индексов (Р1, Ж)

- биохимическое исследование крови, включающее определение холестерина, триглицеридов, В-липопротеидов, общего и прямого билирубина, АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП общего белка и его фракций.

6. Детям и подросткам с ЖГ рекомендуется проведение УЗИ печени с допплерометрией печеночных сосудов два раза в год и биохимическое исследование крови. Необходимо тщательно проводить коррекцию углеводного обмена по уровню гликированного гемоглобина НЬА1с не реже 1 раза в 3 месяца, коррекцию питания с ограничением в суточном рационе животных жиров до 20% и расширением углеводов до 60% за счет простых углеводов (фрукты, молочные продукты), прием гепатопротекторов в течение 2-3 месяцев курсами 2 раза в год (эссенциале или карсил 1-1,5 месяца, препараты альфа-липоевой кислоты из расчета 10-15 мг/кг массы до 2-Змесяцев), комплексных препаратов, имеющих свойства гепатопротекторов и желчегонные свойства.

список огшшшэвлтшых работ по теме диссертации

1. Пыков МИ., Чилингарова АВ., Сивоус ГИ, Стрельникова ТБ., Коровина НА. // Состояние печеночного кровотока при допплерометрии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Матдшалы 4-го Российского научного форума «Радиология 2003». -Москва, 2003,- С.240-241.

2. Чилингарова АБ. // Клинико-лаборагорная характеристика жирового гепатоза у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Успехи теоретической и клинической медицины. Материалы научных исследований Российской медицинской академии последипломного образования. Москва: РМАПО, 2003. - Вып.5. - С.74-75.

3. Пыков МИ., Чилингарова АБ., Сиюус ПИ, Стрельникова ТБ., Коровина НА // Характеристика показателей кровотока при допплерометрии сосудов печени у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Успехи теоретической и клинической медицины. Материаты научных исследований Российской медицинской академии последипломного образования. Москва: РМАПО, 2003. - Вып.5. - С.72-73.

4. Чилингарова АВ. Жировой гепатоз у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Сборник научных работ молодых ученых Российской медицинской академии последипломного образования. // Москва: РМАПО, 2003. - С.22-23.

5. Чилингарова АБ., Пьжов МИ, Сивоус ГИ, Стрельникова ТБ., Коровина НА // Печеночный кровоток у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Сборник научных работ молодых ученых Российской медицинской академии последипломного образования.//Москва: РМАПО, 2004.- С.47-49.

6. ЧилингароваАВ., Сивоус ГИ^Клинико^^л^ональнаяхарактеристикапечениудетей и подростков с сахарным диабетом типа 1. // Российский педиатрический журнал. - 2004,-№4.-С.31-35.

7. Пыков МИ, Чилингарова А.В., Сиюус Г.И., Стрельникова ТБ., Коровина НА. // Печеночный кровоток и клинико-функциональная характеристика печени у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа //Ультразвуковая и функциональная диагностика -2006.- № 1.- С. 68-75.

Перечень принятых сокращений

АпТ-АЛАНИНАМИНОТРАНСФЕРАЗА АсТ-АСПАРТАТАМИНОТРАНСФЕРАЗА влп-В-ЛИПОПРОТЕИДЫ гпп-ГАММАГЛЮТАМИЛТРАНСПЕПТИДАЗА да-ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

ДПН - ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ

ПОЛИНЕВРОПАТИЯ

ДР-ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ

ЖГ-ЖИРОВОЙ ГЕПАТОЗ

КВР - КОСОЙ ВЕРТИКАЛЬНЫЙ РАЗМЕР ПЕЧЕНИ

ОР-ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК ОХ-ОБЩИЙ ХОЛЕСТЕРИН

СД-САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

СД-1-САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА

СКЗ-САМОКОНТРОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ

УЗИ-УЛБТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ЩФ-ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА

АЛЕРАТ1СА СОМ. - ОБЩАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ АРТЕРИЯ

УНЕРАПСА МЕО. - СРЕДНЯЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ ВЕНА

УЦШАШ-СЕЛЕЗЕНОЧНАЯ ВЕНА УРОКТА-ВОРОТНАЯ ВЕНА Р1-ИНДЕКС ПУЛЬСАЦИОННОСТИ

т-ИНДЕКС РЕЗИСТЕНТНОСТИ

50-СИСТОЛОДИАСТОЛИЧЕСКОЕ СООТНОШЕНИЕ

Заказ №719. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 ivTPW.postator.ru

Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний, Эпидемиологические исследования вра**щдх странах свидетельствуют об увеличении заболеваемости СД 1 типа (СД-]) у детей и подростков за последние десятилетия [147]. Количество больных, заболевших СД в детстве, постоят!о увеличивается с середины прошлого века, составляя в среднем 3,5% в год в странах Европы [163]. Ишененхя функционального состояния печени при СД у детей И подростков существенно влияет на течение, компенсацию и прогноз заболевания (7,7!]. Установлено, чго длительность СД не всегда коррелирует с тяжестью поражения печени, которое может возникнуть на ранних стадиях заболевания, оказывая дальнейшее влияние на течение СД (1001, Поражение печени при СД может обусловить тяжесть основного заболевании, а также сгюсобствоватъ возникновению инсудинорезнстентиости [86023},

Диагностика патологии печени у больных СД представляет известные трудности, так как клинические проявления этого осложнения нередко протекают бессимптомно. Наиболее часто среди поражений печени при СД отмечается развитие жирового гепатоза (ЖГ). который, по данным Всероссийского эндокринологического научного центра, обнаружен у 49,1% детей [63], Выявление функциональных нарушений печени с помощью клинико-бнохнмнческих методов даже при декомпенсации СД не всегда удастся, Однако ранняя диагностика функциональных нарушений печени и индивидуально подобранная терапия могут способствовать ликвидации изменений в печени [271.

В последнее десятилетие появились информативные метода исследования, позволяющие диагностировать функциональные нарушения на ранних этапах формирования патологического процесса. К ним принадлежит метод ультразвукового исследования с допплеровекмм картированием кровотока и доиллеромстрней сосудов печени. Однако у детей и подростков с СД-] данные методики практически не изучены,

Высокая распространенность СД-1 среди детей и подростков определяет актуальность ранней диагностики, лечения н профилактики начальных стадий ЖГ у этой категории больных. Отсутствие единых рекомендаций в отношении доклинической диагностики ЖГ у детей и подростке« приводит к позднему началу лечения, что может способствовать прогресснрованикт ЖГ и других осложнений СД-1,

Таким образом, клиническая характеристика ЖГ, особенности течения, факторы риски его развития в современных условиях у детей и подростков требует всестороннего тщательного изучения.

1Г-ЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ нвстояцкй работы явилось совершенствование методов диагностики и лечения жирового гепатоза на основании ¡пучения факторов риска и функционального состояния печени у детей н подростков с СД-1, длчи иср11у|опддд1Я:

- Установить распространенность ЖГ у детей и подростков с СД-[ в условиях лечения генноннженернымн препаратами инсулина.

- Определить факторы риска развития ЖГ у детей и подростков с СД- 3

- Оценил, функциональное состояние печени при ЖГ у детей и подростков с СД-1 поданным биохимического и ультразвукового исследования.

- Установить характер гемодниамнчсскнх нарушений в печени по данным ультразвуковой допплерометрии при ЖГ у детей и подростков с СД-1,

- Определить эффективность лечения и диспансерного наблюдения детей и подростков с ЖГ при СД- ].

Научная шзвизна полученных результатов

Впервые изучены распространенность и клинические особенности течении ЖГ у детей н подростков с СД-1 в условиях применения геннониженерных препаратов инсулина.

Определены факторы риска развита ЖГ у детей и подростков с СД-1, к которым относятся: ранняя манифестация СД (возраст менее 6 лет), уровень глнхнраванного гемоглобина НЬА109%, длительность СД более 5 лет, частые кетоацндозы и комы в анамнезе (более 3-х раз), частые гипогликемнчеекме 5 состояния (более 4-х раз в месяц), наличие поздних осложнений (диабетическая периферическая полиневропатия, хайроартропатня) и лнподнетрофнй

Выявлены наиболее диагностически значимые биохимические признаки ЖГ у детей н подростков, длительно получающих геннонкжемерные препараты инсулина' изменения лнпидиого спектра крови и показателей хоаестаза.

Впервые у детей и подростков с СД-1 изучено состояние печеночного кровотока методом ультразвуковой допплерометрнн на уровне воротной вены (V.РоПа), общей печеночной артерии (аЛерайса сот.), средней печеночной вены (у.НсраЙса те<1), У детей н подростков с ЖГ выявлено увеличение скорости кровотока и снижение К (индекса резистентности) на уровне а.Нсраисл сот., увеличение скорости кровотока в пнкс О на уровне средней печеночной вены (У-Нерайса те<Ц

Впервыс в педиатрической практике разработан дечсбно-днагностнчсский алгоритм дня раннего выявления ЖГ и динамического наблюдения а. детьми н подростками с СД-1, прастшескаязыачижилъ полученных результатов На основании проведенных исследований определены группы повышенного риска развития ЖГ у детей и подростков с СД-1 *

Изучены распространенность и клинические особенности ЖГ, разработана система скрининга начальной стадии данного осложнения и определены показания для медикаментозной гепатотропной терапии. Показано, что для раннего выявления ЖГ необходима ежегодная оценка клинических симптомов поражения печени, изучение биохимических парамезров крови (бслкоюсннтетнческая функция печенн, маркеры холестаза, липндный спектр), улътразвуко&ое исследование (УЗИ) печени. Детям и подросткам из группы повышенного риска развития ЖГ рекомендуется проведение УЗИ печенн с допплсрометрней печеночных сосудов.

Для динамического наблюдения за развитием ЖГ показано УЗИ печеин с оценкой скорости кровотока н Ж на уровне а.НераНса сот,, скорости кровотока в пике Э на уровне у.Нсра«1са те*1„ клиническое и биохимическое обследование печени 2 раза в год.

В результате проведенных исследований предложен алгоритм терапии ЖГ у детей и подростков с СД-1, включающий коррекцию питания с ограничением животных жиров до 20% н расширением углеводов а суточном раин о ке за счет простых углеводов до 60%; прием гепзтопротскторов и коррекцию холестаза.

Дня предупреждения развития ЖГ у детей и подростков с СД-1 необходима тщательная коррекция углеводного обмена, обучение пациентов самоконтролю заболевания (СКЗ) в школе Диабета и его проведение в домашних условиях, интенсифицированная ннсуликотерал ия, регулярный контроль уровня глнкированного гемоглобина HbAlc. Основные положения. выносимые на защиту:

I. Ведущим фактором риска развития ЖГ у детей и подростков с СД-1 является неудовлетворительная компенсация углеводного обмена. Ранний возраст манифестации СД длительность СД наличие других хронических осложнений являются второстепенными факторами риска развития ЖГ.

1. У большинства пациентов, заболевших СД-1 в детском и подростковом возрасте, ЖГ имеет малоснмптомное течение. Основным признаком ЖГ является гепатомегалкя. Приоритетным методом диагностики гепатомегалии является УЗИ печени, так как данная методика в сравнении С методом пальпации позволяет выявить величину первого сегмента печенн и эхо1рафнческие признаки ЖГ.

3- УЗИ печени с допплерометрией печеночных сосудов является эффективным методом функциональной оценки печеночной гемодинамики у детей к подростков с ЖГ. Снижение индекса резистентности и увеличение скорости кровотока на уровне общей печеночной артерии (a.Hepatica com.), увеличение скорости кровотока в инке D на уровне средней печеночной вены (v.Hepalica med.) являются характерными признаками начальной стадии ЖГ. cpffft работы с иаучнцмц программами планам, тhww

Диссертационная работа выполнена ы соответствии с планом научно-исследовательской работы РМАПО по отраслевой научно-исследовательской программе «Совершенствование технологии и оргатгзацнонно-методкчеекнх 7 основ последипломного н дополнительного, профессионального образования в РФ?» № Государственной регистрации 0 ] 200216501.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Диссертация являете« самостоятельным исследованием автора, который осуществлял наблюдение н лечение больных на всех этапах проведения работы. Автор лично проводил клинические исследования пациентов, участвовал в их комплексном лабораторном и инструментальном обследовании, создал компьютерную базу данных, провел научный анализ н статистическую обработку результатов, на основании которых определена лечебно-диагностическая тактика у детей н подростков с ЖГ при СД-1.

Внедри 1ик результатов >«сскдо»Ш1Ия

Результаты исследований и основные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику консультативно-диагностического поликлинического отделения и отделения лучевой диагностики Тушинской детской городской больницы, поликлиники №2 ФСБ России. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедре педиатрии РМАПО.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры педиатрии, кафелры эндокринологии детского и подросткового возрасте н консультативно-диагностического поликлинического отделения Тушинской детской городской больницы 26 июня 2006 г. публ икании

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ в отечественных изданиях.

Структуру и ОБЪЕМ ДДОШТА! т

Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста н состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов н практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 228 источников (в том числе 129 отечественных и 99 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 6 диаграммами и 4 рисунками,

Выводы

1. У 36,5% детей и подростков с сахарным диабетом I типа, получающих выеокоочнщенные гснноннженсрные препараты инсулина с момента манифестации заболевания, отмечается развитие жирового гспатоза., частота выявления которого не зависит от периода полового развития больных. Распространенность жирового гспатоза увеличивается по мерс нарастания общей длительности СД-1,

2. Наиболее значимыми факторами рнска развития жирового гспатоза у детей и подростков с СД-1 являются: манифестация СД до шестилетнего возраста, неудовлетворительная компенсация заболевания (уровень глнкнрованного гемоглобина НЪА1с>9%), частые гнпогликсмичсскне состояния, наличие кетоацндозов И ком в анамнезе, длительность СД более 5 лет, наличие поздних осложнений (диабетическая периферическая гюлнневропатия и хайроартропатня), липодистрофий

3. У большинства детей н подростков с СД-1 жировой гепатоз имеет малоснмптомное течение- Наиболее характерным клиническими признаками являются боли в животе и умеренное увеличение размеров печени, выявляемое у 67,1% больных- У одной трети больных с жировым гепатозом размеры печени остаются нормальными

4. Характерными ультразвуковыми признаками ЖГ у детей и подростков с СД-1 являются сочетание диффузного повышения зхогеиностн паренхимы печени н обеднения сосудистого рисунка воротной вены, увеличения размеров печени при нормальном соотношении величины правой и левой долей, которые выявляются у 64,3% больных.

5- При допилеромстрнн печеночного кровотока наиболее характерными признаками ЖГ при СД-1 у детей и подростков являются увеличение скорости кровотока и снижение индекса резистентности на уровне a.Hepaiica com., увеличение скорости кровотока в лике D на уровне v.Hepatica med У 32,3% больных выявлено наличие дыхательного реверса на уровне v.Porta.

6. В профилактике и лечении ЖГ у детей и подростков с СД-1 ведущую роль играет достижение хорошей компенсации углеводного обмена, Соблюдение диетических рекомендаций (ограничение в суточном рационе жнров до 20%, увеличения углеводов до 60% за счет легкоусвояемых) и назначение медикаментозной терапии, включающей гепатопроте игорные н желчегонные препараты, оказываются эффективными только у 26,2% больных на фоне неудовлетворительной компенсации заболевания, что определяет необходимость длительного диспансерного наблюдения больных с жировым гепатозом не менее 2-х раз в год.

Практические рекомендации

Для профилактики развития ЖГ у детей и подростков с СД I типа с момента манифестации заболевания необходимо проведение комплекса дополнительных мероприятий, направленных на улучшение функционального состояния печени:

1, Проведение регулярного самокошроля днабета. Для обеспечения тщательного CK3 и повышения мотивации пациентов на его проведение летям и подросткам рекомендованы повторные курсы обучения в школе самоконтроля диабета вместе с родителями (1-2 раза в год), при необходимости - индивидуальная работа каждого пациента с психологом. Систематическое исследование уровня гдикнрованного гемоглобина I раз и 3 месяца.

2, Для ранней диагностики ЖГ у больных СД-1 рекомендуется ежегодное УЗИ печенн и биохимическое исследование крови (холестерин, триглицериды, В-лнпопротенды, АлТ, АсТ. ЩФ, ГТТГ1), а также скрининг поздних осложнений СД (ДПН, хайроаргропатия н др.).

3, Группу повышенного риска по развитию ЖГ составляют лети н подростки с ранней манифестацией СД (возраст до 6 лет), с уровнем глнкнроваиного гемоглобина НЪА1с>9%. с длительностью СД более 5 лет, с частыми кстоацидозамн н комамн в анамнезе (более 3-х раз), с частыми гипоглнкемическими состояниями (более 4-х раз в месяц), наличием поздних осложнений (ДПН, хайроартропатия),

4, При УЗИ печени у детей и подростков с СД-1 целесообразно измерение индекса первого сегмента печени, изолированное увеличение которого может свидетельствовать о начальных изменениях печени, а также проведение опенки соотношения правой и левой долен, особенна у пациентов нз группы высокого риска по развитию ЖГ.

5, При выявлении у больных с СД-1 признаков задержки физического и полового развития рекомендовано тщательное обследование печенн, включающее:

- клиническое исследование, позволяющее выявить признаки поражения печени (гепатомсгалня, субнктеричность склер, желтушность ладоней и стон, сосудистые звездочки, усиление венозного рисунка на животе)

- УЗИ печени с оценкой печеночного кровотока и расчетом печеночных индексов (РГ, IR)

- биохимическое исследование крови, включающее определение холестерина, трнглнцерндов, В-дипопротендов, общего и прямого билирубина, АлТ, АсТ, ЩФ, 1ТТП, общего белка н его фракций.

6. Детям и подросткам с ЖГ рекомендуется проведение УЗИ печени с допплеромстрнсй печеночных сосудов два раза в год и биохимическое исследование крови. Необходимо тщательно проводить коррекцию уг леводного обмена по уровню пикированного гемоглобина HbAlc не реже 1 раза в 3 месяца, корректно питания с ограничением в суточном рационе животных жиров до 20% и расширением углеводов до 60% за счет простых углеводов (фрукты, молочные продукты), прием гепатопротекторов в течение 2-3-х месяцев курсами 2 раза в год (эссснциале или каренл, препараты альфа-липоевой кислоты нз расчета 10-15 мг/кг массы тела), комплексных препаратов, имеющих свойства гепатопротекторов и желчегонные свойства.