Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-функциональная характеристика, особенности течения и прогноз бронхиальной астмы у лиц молодого возраста, болеющих с детства

На правах рукописи

ИВАНОВ АЛЕКСАНДР ФЕДОРОВИЧ

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА, БОЛЕЮЩИХ С ДЕТСТВА

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 НОЯ ?ппя

Иркутск - 2008

003453574

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Черняк Борис Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Демко Ирина Владимировна,

доктор медицинских наук, профессор Орлова Галина Михайловна

Ведущая организация - ГУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН»

Защита диссертации состоится ¿yz^&ffrk 2008 г. в "/¿7" часов на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»».

Автореферат разослан " u&jiJfJl. 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного сове кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является серьезной глобальной проблемой. Результаты эпидемиологических исследований указывают на увеличение распространенности заболевания в большинстве стран мира, в том числе и в России, особенно интенсивное в последние десятилетия (Чучалин А.Г. и соавт., 1999; GINA, 2006). При этом увеличение распространенности заболевания отмечается как в детской, так и во взрослой популяции населения. В связи с этим важным аспектом изучения БА является оценка ее эволюции от детского ко взрослому возрасту. Имеется несколько крупных проспективных исследований, в которых анализируется частота и факторы риска перехода детской БА в астму у взрослых (Малышева И.Е., 2004; Guerra S., 2004; Stern D.A. 2008). Эти исследования показали, что до 71 % детской Б А сохраняется и во взрослом возрасте. Однако, анализу особенностей эволюции детской БА в тех случаях, когда она достигает взрослого возраста, уделяется недостаточное внимание. В частности, недостаточно изучены особенности динамики степени тяжести БА в разные возрастные периоды, факторы риска трансформации нетяжелой БА у детей в тяжелые ее формы у взрослых больных. Отсутствуют данные по особенностям фенотипов тяжелой БА у молодых пациентов, болеющих с детства. Вместе с тем, именно тяжелое течение БА приводит к выраженному снижению качества жизни, ограничению трудоспособности и ранней инвалидизации (Огородова Л.М., 2005; Chung K.F.,1999).

В последние годы для оценки состояния больных помимо степени тяжести БА используется понятие об уровне контроля заболевания (G1NA, 2006). Это связано с тем, что, несмотря на очевидные успехи, достигнутые в последнее время в терапии БА, уровень контроля заболевания во всем мире остается недостаточным (Bateman Е., 2002; Vervloet D., 2006; Lai C.K.V., 2006). В нашей стране исследования по уровню контроля БА начаты в самые последние годы (Белевский A.B., 2006; Огородова JI.M., 2006; Демко И.В., 2007). Эти исследования подтвердили преобладание низкого уровня контроля заболевания среди больных БА. Однако в данных работах возрастные особенности и, в частности, характеристика контроля БА у молодых пациентов, болеющих с детства, не рассматривалась.

Важным аспектом изучения уровня контроля БА является методология его оценки. Существующие вопросники, в том числе, «Тест по контролю над астмой» (Asthma Control Test™, QualityMetric Inc. 2002) основан на субъективной оценке пациентами клинических проявлений заболевания. В связи с этим, большое значение приобретает анализ взаимосвязи между показателями уровня контроля БА, получаемыми с помощью вопросников и патофизиологическими проявлениями заболевания, в частности, бронхиальной гиперреакгивностью и степенью воспаления, лежащими в его основе. Последнее обстоятельство играет чрезвычайно важную роль не только для определения характера течения заболевания, но и для оценки эффективности проводимой терапии. Вместе с тем, данные о взаимосвязи показателей «Теста по контролю над астмой», степенью бронхиальной гиперреактивности и уровня воспаления, характеризующих особенности течения заболевания, до настоящего времени отсутствуют.

Все вышесказанное определило цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования - изучить клинико-функциональные особенности, течение и прогноз бронхиальной астмы у лиц молодого возраста, болеющих с детства.

Основные задачи исследования:

1. Определить во взрослой популяции больных частоту дебюта БА в детском возрасте и проанализировать особенности ее эволюции у молодых больных.

2. Изучить этиологические и клинико-функциональные особенности БА в молодом возрасте.

3. Изучить факторы риска тяжелой БА и разработать модель прогноза тяжелого течения заболевания в молодом возрасте.

4. Оценить уровень контроля БА и его взаимосвязь с бронхиальной гиперреактивностью у молодых больных.

5. Проанализировать возможность достижения контролируемого течения Б А в условиях реальной клинической практики.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико-функционапь-ное исследование БА у молодых больных с дебютом заболевания в детском возрасте. Показана достоверно высокая частота (20,5 %) дебюта БА в детском возрасте среди взрослой популяции больных, при этом максимум начала заболевания приходится на подростковый период. Ретроспективная оценка эволюции заболевания от детского к взрослому возрасту позволила выделить два варианта течения - стабильный и вариабельный, встречающийся в 1/3 случаев и характеризующийся изменением степени тяжести бронхиальной астмы.

При оценке уровня контроля БА отмечено, что в большинстве случаев имеет место недостаточно контролируемое течение, которое сопровождается высоким уровнем бронхиальной гиперреактивности. Подтверждена клиническая эффективность применения вопросника «Тест по контролю над астмой» у молодых больных, а также показана возможность его использования для косвенной оценки уровня бронхиальной гиперреактивности. Продемонстрирована возможность достижения полного контроля БА в условиях реальной клинической практики на фоне длительной базисной терапии у большинства больных.

Впервые проанализированы факторы риска тяжелого течения БА у молодых пациентов, болеющих с детства, среди которых ведущую роль играют продолжительность заболевания, высокий уровень бронхиальной гиперреактивности, спектр сенсибилизации и пассивное курение. Мультивариантный анализ факторов риска позволил разработать модель прогноза тяжелого течения заболевания в молодом возрасте.

Практическая значимость. Полученные сведения о широком распространении среди молодых больных аллергической формы БА подтвердили необходимость обязательного использования методов аллергенодиагностики при обследовании лиц с подозрением на БА.

Установленная субъективная недооценка тяжести своего состояния, характерная для лиц молодого возраста, свидетельствует о целесообразности применения в клинической практике вопросника «Тест по контролю над астмой». Проде-

монстрирована возможность достижения полного контроля БА и существенного снижения уровня бронхиальной гиперреактивности на фоне многомесячной базисной терапии.

Идентификация основных факторов риска тяжелого течения заболевания у молодых больных позволила выявить наиболее значимые предикторы, что дает возможность проведения целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий в группе риска. Предложенный нами способ прогнозирования развития тяжелой БА в молодом возрасте является легко выполнимым и может быть без ограничений использован клинической практике.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены и используются в лечебных учреждениях г. Иркутска: пульмонологическом отделении Дорожной клинической больницы, аллергологическом отделении Городской клинической больницы №10, пульмонологическом кабинете Областного консультативно-диагностического центра. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре клинической аллергологии и пульмонологии Иркутского института усовершенствования врачей. Получено положительное решение о выдаче патента по заявке на изобретение № 2007118799 «Способ прогнозирования тяжелого течения бронхиальной астмы у молодых больных», приоритет от 21.05.2007 (соавторы И.М. Михалевич, С.Н Буйнова).

Положения, выносимые на защиту:

1. У молодых больных с дебютом бронхиальной астмы в детстве преобладает атопическая форма болезни (91,8%), которая более чем в половине случаев (66,4%) характеризуется стабильным течением, т.е. сохраняющейся степенью тяжести астмы от детского до взрослого возраста.

2. Тяжелая бронхиальная астма в молодом возрасте представлена не только больными, у которых тяжелое течение сохраняется с детства. В значительном числе случаев (15,6%) в тяжелую бронхиальную астму у молодых больных трансформируется детская астма легкого и среднетяжелого течения. Наиболее значимыми факторами риска формирования тяжелой бронхиальной астмы в молодом возрасте являются дебют болезни в возрасте младше 5 лет, пассивное курение, полиаллергия, высокая степень бронхиальной гиперреактивности и высокий уровень общего ^Е.

3. Особенностью тяжелого течения бронхиальной астмы в молодом возрасте является высокий удельный вес (43,7%) терапевтически резистентной формы с преобладанием двух фенотипов: неопределенного и с постоянной бронхиальной обструкцией.

4. Для молодых больных независимо от степени тяжести бронхиальной астмы характерна высокая частота недостаточно контролируемого течения заболевания. При этом имеет место обратная взаимосвязь между уровнем контроля и бронхиальной гиперреактивностью.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины (Иркутск, 2006), 15, 16 и 17 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2005;

Санкт-Петербург, 2006; Казань 2007), 16 и 17 конгрессах Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006; Стокгольм, 2007), Международной конференции World Asthma Meeting (Стамбул, 2007), 27 конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (Барселона, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 2 -в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 154 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками, 24 таблицами. Указатель литературы содержит 194 источника, в том числе 25 отечественных и 169 зарубежных авторов.

1. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1.1. Материалы и методы исследования

На первом этапе исследования с целью определения доли болеющих с детства среди взрослой популяции больных проведен ретроспективный анализ частоты дебюта БА среди 374 больных 19-59 лет (131 мужчина и 243 женщины). Основная исследуемая группа включала 193 амбулаторных пациента БА различной степени тяжести в возрасте 19-35 лет (в среднем 21,3 ± 3,4 года), из которых было 117 мужчин и 76 женщин. Обязательными критериями для включения больных в исследуемую группу являлось начало БА в детском и подростковом возрасте. Установление возраста дебюта заболевания осуществлялось на основании анализа амбулаторной документации и анамнестических данных. С целью оценки влияния базисной терапии на уровень контроля заболевания проводилось динамическое наблюдение в группе 23 амбулаторных пациентов в возрасте от 19 до 27 лет (средний возраст составил 19,1± 2,8 лет). Период наблюдения продолжался 12 месяцев и включал в себя 5 визитов в клинику: исходный, через 1, 3, 6 и 12 месяцев непрерывной базисной терапии.

На каждого пациента, включенного в исследование, оформлена стандартная индивидуальная регистрационная карта, в которую включены данные анамнеза и предшествующей медицинской документации, результаты проведенных клинических и функциональных исследований в рамках проводимой работы.

Данные анамнеза, в том числе анализ имеющейся предшествующей медицинской документации, включали: возраст появления первых симптомов заболевания, возраст впервые установленного диагноза БА, характер течения заболевания со времени дебюта, включая количество обострений за год, требующих госпитализации, характер и объем базисной терапии на протяжении заболевания, а также в период, предшествующий исследованию. Для оценки возможных факторов риска формирования тяжелой БА анализировались 30 признаков, среди которых: наследственная отягощенность по БА и другим аллергическим заболеваниям, возраст дебюта и продолжительность болезни оценивались жилищные усло-

вия и гипоаллергенное окружение, статус пассивного и активного курения, в том числе в детском возрасте.

Аллергологическое обследование проведено всем пациентам с помощью prick-тестов по стандартной методике на коже внутренней поверхности предплечья. Панель исследования включала бытовые, эпидермальные, пыльцевые и грибковые аллергены. У 74 пациентов проведено исследование уровня общего IgE в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа в иммунологическом отделе Иркутского областного клинического диагностического центра (зав. отделом проф. Р.Г. Скворцова).

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) включало у всех больных пикфлоуметрический мониторинг и спирометрию. У 11 больных с низкими показателями ФВД и невысокой обратимостью бронхиальной обструкции для оценки остаточного объема легких и характера гиперинфляции проведена бодиплетизмо-графия. Спирометрия проводилась с помощью прибора "Schiller Spirovit 1" (Швейцария). Прибор калибровался ежедневно перед началом исследования. Форсированные экспираторные маневры и требования к их воспроизводимости осуществлялись согласно стандартам Американского Торакального Общества (ATS, 2005). В соответствии с ними продолжительность экспираторного потока, фиксируемого по кривой «объем-время», составляла не менее 6 секунд, а разница между показателями объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) не более 200 мл. Бодиплетизмография проводилась в отделе функциональной диагностики Иркутского областного клинического диагностического центра (зав. отделом д.м.н В.П. Хохлов).

У 179 пациентов проведено исследование бронхиальной гиперреактивности (БГР) в бронхопровокационном тесте с метахолином с использованием аппарата "Pari Provotest 2" (Pari GmBh, Германия). У 14 пациентов исследование не проводилось в связи с низкими показателями ОФВ1 (< 70 % от должных величин), что является противопоказанием для проведения теста. Степень БГР оценивалась на основании показателя кумулятивной дозы метахолина, вызывавшей снижение величины ОФВ1 на 20% от исходного значения (провокационная доза - ПД20). ПД20 рассчитывали методом интерполяции по формуле:

ПД20 = antilog {logCl+ (logC2- logCl)-(20 - RI) / (R2 - RI)}, где Cl - предпоследняя доза метахолина (изменение ОФВ1 менее 20 %), С2 - последняя доза метахолина (изменение ОФВ1 более 20 %), R1 - % снижения ОФВ1 после Cl, R2 - % снижения ОФВ1 после С2.

Результаты теста в соответствии с используемым методом интерпретировались следующим образом: критерием высокой БГР являлась ПД20 < 0,04 мг, средней БГР -ПД20 = 0,04-0,22 мг, низкой БГР - ПД20 = 0,23-0,47 мг.

Уровень контроля заболевания в исследуемой группе оценивался с использованием вопросника «Тест по контролю над астмой» - Asthma Control Test™ (ACT). Вопросник переведен на русский язык, прошел валидизацию для применения в Российской Федерации, рекомендован к использованию Российским Респираторным Обществом. Структура вопросника включает 5 вопросов, характери-

зующих контроль заболевания пациента за период 4 недель до момента анкетирования. На каждый вопрос предусмотрено 5 стандартных вариантов ответа, каждому ответу присвоено количественное значение от 1 до 5, итоговый результат оценивается по сумме баллов. Вопросник заполнялся пациентом самостоятельно в присутствии исследователя, пациент имел возможность получить все необходимые разъяснения по характеру задаваемых вопросов и предложенных вариантов ответа. Полученные результаты интерпретировались следующим образом: критерию полного контроля БА соответствовал результат 25 баллов, хорошего контроля - от 20 до 24 баллов и недостаточного контроля - менее 20 баллов (Nathan R. А., 2004).

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи общепринятых в медицине методов вариационной статистики, корреляционного, множественного регрессионного и дискриминантного анализов. Применялись методы параметрической и непараметрической статистики с использованием пакета программ «Statistica for Windows 6.0» (Statsoft), «Microsoft Office Excel 2003» (Microsoft), «Biostatistica 4.0.0.0» (McGraw-Hill). Нормальность распределения выборки оценивалась по критерию Колмогорова-Смирнова. Полученные данные представлены в виде среднего арифметического значения, его стандартного отклонения, ошибки среднего, а также в процентах. Для попарно связанных выборок применялся критерий Уилкоксона. Межгрупповое сравнение изучаемых показателей проводилось по t - критерию Стьюдента и непараметрическому U - критерию Манна-Уитни. При дискриминантом анализе использовались: Т - критерий Хоттелинга, квадрат расстояний Махаланобиса, линейные классификационные функции. Логистический регрессионный анализ проводился с применением показателя «отношение шансов» (OR). Достоверность различий считалась значимой при р<0,05.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Ретроспективная оценка эволюции БА с детского возраста

Анализ данных первого этапа исследования показал, что среди взрослых больных БА в возрасте 19-59 лет дебют заболевания в детском возрасте отмечен в 20,5% случаев. Достоверных различий в удельном весе лиц, болеющих с детства, в зависимости от пола больных выявлено не было. Среди пациентов, заболевших Б А во взрослом возрасте, отмечена тенденция к наибольшей заболеваемости в период от 26 до 35 лет. Более детальная оценка возраста дебюта заболевания проведена в основной исследуемой группе молодых лиц (19-35 лет), страдающих БА с детства (табл. 1).

Как показал ретроспективный анализ, дебют БА приходится на все возрастные периоды детства, однако в большинстве случаев (68,3% больных) начало заболевания отмечено в возрасте старше 7 лет, при этом количество заболевших в возрасте с 7 до 11 и с 12 до 17 лет составило 34,7% и 33,1% соответственно. В дошкольном возрасте заболеваемость БА была несколько ниже (32,2%).

Для анализа взаимосвязи между степенью тяжести БА в детстве и во взрослом возрасте нами проанализирована структура степени тяжести в зависимости от возраста больных. Установлено, что тяжесть БА в детстве у обследованных нами

пациентов распределялась следующим образом: легкая БА (эпизодическое и пер-ситирующее течение) - у 45,7% больных (88 человек), среднетяжелая - у 35,7 % (69 человек), тяжелая - у 18,6% (36 пациентов). У этих же пациентов во взрослом возрасте частота легкой БА незначительно, но достоверно увеличилась, количество больных БА средней тяжести, наоборот, незначительно уменьшилось. В то же время, соотношение больных тяжелой БА как в детстве, так и во взрослом возрасте, осталось примерно одинаковым (рис. 1).

Таблица 1

Распределение больных БА в зависимости от возраста дебюта заболевания в детстве

Возраст дебюта заболевания Количество пациентов

Всего Мужчины Женщины

п % п % п %

До 3 лет 16 8 9 8 7 10

4-6 лет 45 23 25 21 20 26

7-11 лет 65 34 36 30 29 38

12-17 лет 67 35 47 41 20 26

Всего 193 100 117 100 76 100

# 70

§ 60

ix

а> з я

р=0,02

50 40 -30 -20 10

р=0,02

р>0,05

легкая БА среднетяжелая БА тяжелая БА Рис. 1. Степень тяжести БА у детей и молодых взрослых больных И Детский возраст ШП Молодой взрослый возраст

Вместе с тем, индивидуальная эволюция БА далеко не всегда соответствовала среднегрупповым тенденциям. Так, из 88 пациентов, у которых в детском возрасте БА имела легкое течение, у 10 человек (11,3%) во взрослом возрасте заболевание стало протекать существенно тяжелее, при этом в 9,0% случаев БА характеризовалась среднетяжелым и в 2,2% - тяжелым течением. При среднетяже-лом течении заболевания в детстве, выявленном у 69 больных, БА сохраняла свою тяжесть значительно реже, чем в группе пациентов с легким течением заболева-

ния - 49,2% случаев. При этом почти в половине случаев у пациентов, страдавших в детстве среднетяжелой БА, во взрослом возрасте она стала протекать легче. У 6 больных детей (8,6%) заболевание приобрело характер тяжелого. И, наконец, среди 36 больных, страдавших в детстве тяжелой БА, прежняя степень тяжести сохранилась, у большинства пациентов (75,0%), тем не менее, в 25,0% случаев детская тяжелая БА у взрослых пациентов приобрела меньшую степень тяжести -среднетяжелое течение заболевания.

Таким образом, оценивая эволюцию БА от детского возраста к взрослому, можно выделить два варианта ее течения: стабильный и вариабельный. Стабильный вариант, характеризующийся сохранением степени тяжести заболевания как в детском, так и во взрослом возрасте, преобладает, составляя 66,4% от общего количества больных. Вариабельный тип течения, характеризующийся изменением степени тяжести в процессе эволюции БА, встречается значительно реже - в 33,6% случаев. При этом важно подчеркнуть, что имеется группа больных, как при легкой БА (11,3%), так и при БА средней степени тяжести (4,3%), у которых тяжесть заболевания во взрослом возрасте становится выше, в том числе оно приобретает тяжелое течение. С другой стороны, даже при тяжелой БА у четверти больных она со временем приобретает более легкое течение.

Для оценки возможного влияния лечения в детском возрасте на характер эволюции БА нами проведен сравнительный анализ динамики заболевания в зависимости от регулярного использования ИГКС в детстве, в двух группах больных. В 1-ю группу (п = 41) были включены пациенты, у которых степень тяжести заболевания во взрослом возрасте снижалась. Во 2-ю группу (п = 24) - пациенты, у которых степень тяжести увеличивалась. Анализ показал, что в 1-й группе регулярное и длительное применение ИГКС отмечено у 26 человек из 41 (63,5%), тогда как во второй группе, где заболевание у взрослых трансформировалось в более тяжелое течение по сравнению с детством, ИГКС применялись более чем в 2 раза реже - только в 6 случаях из 24 (25,0%). Статистический анализ с использованием критерия х2 показал высокий уровень достоверности различий (р=0,04). Полученные данные свидетельствуют о модифицирующем влиянии ИГКС на эволюцию БА у пациентов, болеющих с детства. Этому предположению соответствуют результаты исследования, в котором продемонстрировано, что чем позже детям, страдающим БА, назначаются ИГКС, тем более выраженные обструктивные изменения в бронхах наблюдаются у этих пациентов (Peder-sen J., 1999).

2.2. Этиологическая характеристика БА: результаты аллергологического обследования

По данным анамнеза и проанализированной медицинской документации выявлено, что в детском возрасте у больных исследуемой группы атопическая БА была диагностирована в 94,2% случаев. Результаты аллергологического обследования, проведенного нами, подтвердили диагноз атопической БА несколько реже - у 91,8% больных. В частности, у 16 человек (8,2%) диагноз атопической БА по данным анамнеза, кожных проб и определения специфических IgE подтвержден не был. Установлено, что в группе бытовых аллергенов наиболее распространен-

ной является сенсибилизация к дерматофагоидным клещам (83,4%). Среди эпи-дермальных аллергенов наиболее распространенной была сенсибилизация к аллергенам кошки (89,1%). Необходимо отметить, что несмотря на высокую распространенность пыльцевой аллергии, только в 34,1% случаев она носила изолированный характер. В большинстве случаев пыльцевая аллергия сочеталась с бытовой и/или эпидермальной. По мере увеличения степени тяжести заболевания у молодых больных нарастает частота эпидермальной аллергии. Так, при тяжелой Б А она встречается у 65,6% больных, тогда как при легкой — у 45,0 %. Кроме того, у больных тяжелой БА достоверно чаще имеет место поливалентная сенсиби-лизация.При исследовании уровня общего 1§Е сыворотки крови отмечено его повышение у 70,5% больных в диапазоне от 101 МЕ/мл до 2500 МЕ/мл, составив в среднем 338,9±62,7 МЕ/мл. При этом имеется четкая тенденция к повышению уровня общего ^Е в зависимости от степени тяжести. Наиболее высокие значения (>500 МЕ/мл) чаще встречаются при тяжелой БА (63,2%), тогда как при легкой и среднетяжелой БА - у 2,1% и 25,7% больных соответственно (р < 0,001).

Неаллергическая форма БА была отмечена только у 16 человек (8,3%) из всех обследованных пациентов. Диагноз неаллергической БА подтверждался данными анамнеза, отрицательными аллергопробами и отсутствием специфических ^Е в сыворотке крови.

Аспириновая БА была выявлена у 8 человек, составляя 4,1% среди молодых больных. При этом в 6 случаях непереносимость аспирина сочеталась с респираторной аллергией. Полипозный риносинусит среди молодых больных с аспирино-вой астмой встречался у 7 пациентов (87,5%), причем во всех случаях он был отмечен уже в детском возрасте.

Таким образом, характеризуя этиологические особенности молодых пациентов с БА, болеющих с детства, следует отметить, что в подавляющем большинстве случаев астма носит у них атопический характер. При этом обращает на себя внимание высокая частота полиаллергии (71,5%), особенно характерная для больных с тяжелым течением заболевания. Другим важным этиологическим фактором БА, хотя и встречающимся значительно реже (4,1%), является интолерант-ность к аспирину и другим НПВП, которая в большинстве случаев (75,0 %) сочетается с аллергией, то есть развивается у атопических больных.

2.3. Клинико-функциональная характеристика больных и фенотипы тяжелой БА

Анализ структуры степени тяжести БА у молодых больных выявил преобладание легкого течения, наблюдавшегося у 58,0% больных, реже встречалась среднетяжелое и тяжелое течение - в 26,5% и 16,5% случаев соответственно. Следует отметить половые различия у молодых больных в зависимости от степени тяжести заболевания. Среди больных с легким течением БА достоверно чаще встречались мужчины (67,8%, р < 0,05), в группе с БА средней тяжести соотношение мужчин и женщин достоверно не различалось (57,1% и 42,9% соответственно). В то же время среди пациентов с тяжелым течением БА чаще встречались женщины (59,7%, р < 0,05).

Как видно из таблицы 2, число дневных и ночных симптомов, Потребность в КДБА, количество обострений в год закономерно нарастает от легкой БА к тяжелому течению заболевания. Так, если дневные симптомы при легком течении БА отмечались реже 1 раза в день, то при тяжелом течении БА дневные симптомы у большинства больных отмечались чаще 2 раз в день и почти ежедневно - ночные симптомы. Частота обострений при тяжелом течении БА фиксировалась почти в 4 раза чаще, чем при легкой БА.

Функциональный статус больных также зависел от степени тяжести заболевания. Так, если при легкой и среднетяжелой Б А показатели ФЖЕЛ и ОФВ1 снижены только у 2,6% и 16,3% больных соответственно, то при тяжелой БА снижение спирометрических показателей зафиксировано в 65,6% случаев.

Таблица 2

Клинические проявления БА у пациентов с различной степенью тяжести заболевания (М±о)

Легкая БА средней Тяжелая р 1-2 р 2-3

БА(1) тяжести (2) . БА (3)

Дневные симпто- 0,86 ± 0,08 5,20 ±0,23 14,40 ± 1,70 <0,001 <0,001

мы (раз/нед.)

Ночные симптомы

(раз/нед.) 0,16 ±0,01 1,20 ±0,10 5,14 ±0,86 <0,001 <0,001

Потребность в

КДБА*

(раз/нед.) 0,59 ± 0,06 4,86 ± 0,25 12,03 ± 1,69 <0,001 <0,001

Количество обост-

рений (в год) 0,67 ± 0,06 1,12 ±0,14 2,41 ±0,22 < 0,001 < 0,001

ОФВ1 (% от ДЗ**) 100,9 ±12,6 90,8 ± 8,7 81,8 ± 12,0 <0,001 <0,001

* КДБА - короткодействующие р2-агонисты, **ДЗ - должные значения.

В последние годы среди больных с тяжелым течением заболевания, как наиболее прогностически неблагоприятный, выделяется вариант так называемой терапевтически резистентной БА. Ее критериями является сохранение симптомов болезни на фоне базисной терапии, проводимой максимальными дозами ИГКС (Огородова Л.М., 2001; Chung К.F., 1999). Определяется несколько фенотипов терапевтически резистентной БА: нестабильная (brittle) астма, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией, фатальная или близкая к фатальной БА, а также неопределенный фенотип, не укладывающийся ни в один из перечисленных вариантов. Среди обследованных нами пациентов терапевтически резистентная БА выявлена у 14 человек (43,7% больных с тяжелой БА и 7,2% от общего числа больных). При анализе клинических фенотипов терапевтически резистентной БА у молодых больных получены следующие результаты: наиболее редким был фенотип фатальной и близкой к фатальной БА, выявленный только у 1 пациента, нестабильная БА отмечена в 2 случаях. Следующим по частоте являлся вариант те-

рапевтически резистентной астмы с фиксированной бронхиальной обструкцией -5 человек (35,7%). Эти больные характеризовались не только стойкими обструк-тивными нарушениями, о чем свидетельствует снижение ОФВ1, но и типичными бодиплетизмографическими показателями, отражающими наличие гиперинфляции, в частности, повышением остаточного объема в пределах 180-277% от должных значений с отсутствием нормализации этого показателя после ингаляции бронхолитика. Эти данные свидетельствуют о том, что обструктивный фенотип терапевтически резистентной БА у молодых больных является фактором риска формирования необратимой обструкции и стойкой гиреринфляции с последующим развитием ХОБЛ. Наиболее частым среди пациентов терапевтически резистентной БА являлся неопределенный фенотип, отмеченный у 8 пациентов (57,1%).

В целом, структура фенотипов у молодых больных с терапевтически резистентной БА в наших исследованиях соответствуют результатам общенационального российского эпидемиологического исследования НАБАТ, в которое включались пациенты независимо от возраста (Чучалин А.Г. и соавт., 2005).

2.4. Уровень контроля БА

Как показала оценка уровня контроля заболевания с применением ACT, преобладающим среди молодых больных является недостаточно контролируемое течение Б А (менее 25 баллов), отмеченное у 171 пациента (88,6%). Характеризуя уровень контроля в зависимости от степени тяжести заболевания, следует отметить, что полный контроль (25 баллов) отмечен только в группе пациентов с легкой БА, тогда как при тяжелой БА в 90,6% случаев отмечались результаты ACT ниже 20 баллов, что соответствует неконтролируемому течению заболевания.

При сопоставлении данных целенаправленного выявления клинических проявлений БА и уровня контроля заболевания по данным ACT (рис. 2) установлено, что у пациентов с полностью контролируемой БА не отмечали симптомов заболевания и потребности в КДБА. В группе с хорошим контролем заболевания наличие дневных симптомов отрицали только 24 больных (25,8%), регулярные ночные симптомы отмечались у 37 пациентов (39,7%). Снижение переносимости физической нагрузки среди этих пациентов отмечено в 17 случаях (18,3%), половина больных регулярно использовала КДБА. Базисную терапию в этой группе получало только 32 человека (34,4%). В группе с неконтролируемым течением заболевания, несмотря на то, что все пациенты субъективно оценивали свое состояние как удовлетворительное, регулярные дневные и ночные симптомы наблюдались у подавляющего большинства больных (93,3% и 75,5% соответственно). Отсутствие контроля БА во всех случаях сопровождалось снижением переносимости физической нагрузки, 72 пациента (86,7%) систематически принимали КДБА. При этом лечение базисными препаратами получали всего 47 больных (56,6%).

- ____ _ «1

- ::::::: = ш >>>: == 1 1

а Хороший контроль Недостаточный контроль

S

§ Рис. 2. Симптомы БА в зависимости от результатов ACT

□ Дневные симптомы Ш Ночные симптомы

Ш Снижение толерантности к физ. нагрузке S Потребность в В2-агонистах И Базисная терапия

Обобщая полученные данные, следует отметить, что результаты ACT, демонстрирующие явное преобладание среди молодых больных БА недостаточного контроля заболевания, не соответствуют субъективной удовлетворительной и даже хорошей оценке своего состояния большинством пациентов. Как следствие, больные своевременно не обращаются за медицинской помощью, а соответственно и не получают адекватной противовоспалительной терапии.

2.5. Бронхиальная гиперреактивность у больных БА

Феномен БГР подтвержден у 100 % больных, о чем свидетельствовал положительный тест с метахолином. При характеристике структуры уровня БГР у молодых пациентов, низкая степень БГР выявлена у 77 человек (43,0%), средняя степень БГР - у 54 человек (30,1%), высокая БГР отмечалась у 48 человек (26,9%). При анализе показателей ПД20 для метахолина определяется достоверное снижение средних значений в группах больных от легкого к тяжелому течению БА (табл. 3).

Таблица 3

Средние значения ПД20 для метахолина у пациентов с различной степенью тяжести БА

Степень тяжести заболевания ПД20, мг

Легкая БА (1) 0,304 ±0,01

Р 1-2 <0,001

Среднетяжелая БА (2) 0,212 ±0,02

Р 2-3 <0,001

Тяжелая БА (3) 0,101 ±0,01

Р 1-3 < 0,001

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена при оценке взаимосвязи между ПД20 метахолина и степенью тяжести заболевания составил -0,32 (р < 0,001). Таким образом, увеличение степени тяжести БА сопровождается снижением

ПД20, что свидетельствует об увеличении БГР. Вместе с тем, недостаточно высокий, хотя и достоверный коэффициент корреляции при данном объеме выборки позволяет говорить только о слабой корреляционной взаимосвязи. Это объясняется имеющейся гетерогенностью БГР даже в рамках одной степени тяжести БА и влиянием на БГР еще одного значимого фактора - уровня контроля заболевания.

При оценке взаимосвязи между показателями БГР и уровнем контроля БА выявлено, что в группе больных с полным контролем БА (25 баллов) определялся только низкий уровень БГР, то есть ПД20 метахолина у всех больных был выше 0,23 мг (рис. 3). Для пациентов с хорошим контролем заболевания (20 - 24 балла) были характерны низкий и средний уровень БГР (46% и 54% соответственно), однако у 6 человек (9%) отмечалась высокая БГР. И, наконец, у пациентов с неконтролируемым течением Б А (< 19 баллов) в провокационном тесте отмечались самые низкие пороговые дозы метахолина, соответствующие среднему и высокому уровню БГР, при этом высокая БГР отмечалась в 57% случаев.

р<0,001

ACT, баллы

Рис. 3. Взаимосвязь уровня контроля БА и БГР В Низкая БГР □ Средняя БГР Ш Высокая БГР

Взаимосвязь между характером контроля БА и уровнем БГР подтверждается высокой достоверной корреляционной зависимостью между результатами ACT и значениями ПД20 метахолина (рис. 4), отражающими степень БГР: коэффициент ранговой корреляции составил 0,78 (р < 0,001).

Полученные результаты показывают, что между БГР, степенью тяжести БА и уровнем ее контроля имеются существенные взаимосвязи. При этом наиболее высокая зависимость отмечается между уровнем БГР и показателями ACT. Следовательно, ACT может широко применяться в клинической практике не только для оценки уровня контроля, но и как метод косвенной оценки БГР, которая, в свою очередь, отражает интенсивность воспалительного процесса в бронхиальном дереве, что подтверждено в ряде исследований (Dupont L., 1998; Joos G.F., 2001).

5-i-,-,-,-,-,

О 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5

ПД20 метахолина, мг Рис. 4. Корреляционная зависимость показателей ACT и БГР

2.6. Влияние терапии на уровень контроля БА и БГР

Влияние терапии на уровень контроля БА и БГР оценивалось у 23 больных. В исходном состоянии полного контроля заболевания ни у одного из них выявлено не было, хороший контроль отмечен только у 8 больных (34,7%). Преобладающим являлся недостаточный контроль, характеризующийся значением ACT < 20 баллов. Тем не менее, все пациенты исходно оценивали свое состояние как удовлетворительное, сохраняли трудоспособность. В течение 6 месяцев, предшествующих моменту исследования, ни один из больных не обращался за медицинской помощью по поводу БА. До момента обследования 58% больных не получали базисной терапии, 48% получали лечение в недостаточном объеме (кромоны, нерегулярное применение низких доз ИГКС). В соответствии с установленной степенью тяжести заболевания 17 пациентам с легкой и среднетяжелой Б А назначена монотерапия ИГКС и 6 пациентам, страдающим тяжелой БА - комбинированная терапия (ИГКС в сочетании с длительно действующим (32-агонистом).

Динамика уровня контроля заболевания на фоне базисной терапии представлена на рисунке 5.

Установлено, что первые существенные изменения в характере контроля БА отмечены только через 3-6 месяцев непрерывного лечения, когда у 4 пациентов (17,3%) выявлены результаты ACT, соответствующие полностью контролируемой БА. Наибольший эффект был достигнут спустя 12 месяцев, когда количество лиц с неконтролируемым течением заболевания снизилось с 15 до 6 человек (26,2%), хороший контроль БА отмечен в 10 случаях (43,4%). Полностью контролируемого течения удалось достичь у 7 больных (30,4%). Таким образом, в результате

проведенной базисной терапии общее количество пациентов с полным и хорошим контролем заболевания составило более 70%.

Исх 1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес.

Рис. 5. Динамика уровня контроля БА на фоне лечения

Ш Полный контроль (25 баллов) Ш Хороший контроль (20-24 балла) ЕЗ Недостаточный контроль (<20 баллов)

При оценке влияния лечения на уровень БГР получены закономерности, аналогичные динамике показателе ACT. Достоверное повышение ПД20 метахо-лина у молодых больных отмечено не ранее, чем после трехмесячной продолжительности лечения (рис. 6).

0,05 0,1 -- 0,15 -- 0,2 -- 0,25

Рис. 6. Взаимосвязь БГР и данных ACT на фоне базисной терапии • - ПД20 метахолина (мг) ■ - показатели ACT (баллы)

Эти данные подтверждают возможность достижения контролируемого течения БА и значительного снижения уровня БГР у молодых пациентов на фоне

регулярной базисной терапии в условиях реальной клинической практики. При этом следует подчеркнуть необходимость проведения длительного многомесячного лечения для достижения максимального терапевтического эффекта.

2.7. Факторы риска и прогноз тяжелого течения БА

Для оценки факторов риска развития тяжелого течения заболевания проведен сравнительный анализ в двух группах больных. Первую группу составили 112 пациентов с легким течением БА, во вторую группу были включены 32 больных тяжелой БА. В качестве возможных факторов риска тяжелого течения Б А, рассматривались 30 признаков, включавшие анамнестические данные, а также результаты лабораторного и инструментального обследования. При проведении логистического регрессионного анализа использовался показатель «Отношение шансов» (OR) и критерий %2 для проверки нулевой гипотезы разности между группами.

Ранжирование факторов риска по величине OR показало, что наиболее значимыми являются: продолжительность заболевания > 10 лет (OR = 18,8; CI 5,0<OR<83,2, р< 0,001), высокая степень БГР (OR = 14,6; CI 4,7<OR<47,3, р < 0,001), уровень общего IgE > 150 МЕ\мл (OR = 9,9; CI 2,5<OR<41,8, р < 0,001), сопутствующий полипозный риносинусит (OR = 7,8; CI 1,15<0R<65,6, р = 0,03), начало заболевания в возрасте младше 5 лет (OR = 6,3; CI 2,5<OR<16,2, р < 0,001), пассивное курение (OR = 5,5; CI 2,l<OR<15,4, р < 0,001). К числу статистически менее значимых, но, по-видимому, играющих существенную роль в формировании тяжелой БА факторов относится спектр сенсибилизации к различным аллергенам. Так, среди пациентов с моноаллергией, статистически значимой оказалась только эпидермальная сенсибилизация (OR = 2,6; CI 1,1<0R<6,6, р = 0,003). Вероятность развития тяжелой БА возрастает при расширении спектра аллергенов, наиболее значимой является полиаллергия к клещам домашней пыли, эпидермису домашних животных и пыльце растений (OR = 3,7; CI 1,3<OR<10,1, р = 0,008).

Однако определение отношения шансов с помощью логистического регрессионного анализа позволяет оценить только относительный риск для различных факторов, но при этом вклад каждого из них анализируется отдельно. Более эффективным с точки зрения прогнозирования является мультивариантный анализ, позволяющий оценить вероятность формирования того или иного события, в данном случае тяжелого течения БА, при взаимодействии различный факторов. С этой целью нами использовалась модель прогноза развития тяжелой БА у молодых пациентов с помощью дискриминантного анализа. По результатам оценки информативности в модель прогноза включено 10 факторов (табл. 4).

Каждому из включенных в дискриминантную модель факторов риска (А1-А10) присвоена градация в бинарном формате (1 - наличие признака, 2 - его отсутствие). Для всех перечисленных признаков рассчитан коэффициент линейной дискриминантной функции Kj: для пациентов с тяжелым течением Б А - Kjl, для контрольной группы пациентов с легким течением БА - Kj2.

Таблица 4

Градация признаков и коэффициенты линейной дискриминантной функции пациентов с тяжелым течением БА (К2]) и контрольной группы с легкой БА (К1_))

Критерии Klj K2j

Продолжительность болезни (А1) 3,716 1,097

Высокая степень БГР (А2) 23,085 19,413

Уровень общего IgE > 150 МЕ\мл (A3) 39,206 35,028

Полипозный риносинусит (А4) 59,732 56,079

Атопический дерматит (А5) 7,923 6,621

Уровень общего IgE < 150 МЕ\мл (А6) 32,926 30,496

Средняя степень БГР (А7) 17,232 15,595

Пассивное курение (А8) 4,088 2,692

Пищевая непереносимость с респираторными 15,605 14,001

проявлениями (А9)

Гипоаллергенное окружение (А10) -0,121 1,110

Константные значения для этих групп составили -177,775 и -144,928 соответственно. Расчет уравнений линейной классификационной функции производится по следующей формуле:

F = const+Kl*Al+K2*Al+...+Aj*Kj,

Где F - линейная классификационная функция,

К - коэффициент линейной дискриминации,

А - градация признака в бинарном формате, const - постоянное значение.

С учетом количественных значений, представленных в таблице 4, линейные функции классификации для пациентов с тяжелым течением БА (F2) и для пациентов с легкой БА (F1) выглядят следующим образом:

Fl=-177,775+3,716*А 1+23,085*А2+39,206*A3+59,732*A4+7,923* А5+32,926* А6+ +17,232*А7+4.088*А8+15,605*А9-0,121*А10

F2=-144,928+1,097*A1+19,413*A2+35,028*A3+56,079*A4+6,621*A5+30,496*A6+ +15,595*А7+2,692*А8+14,001*А9+1,110*А10

Прогностическое заключение о вероятности развития тяжелого течения БА формируется на основании сравнения рассчитанных показателей линейной классификационной функции (F1 и F2). В случае, когда F2 > F1, делается заключение о высоком риске формирования у пациента тяжелой БА. В обратной ситуации, когда F2 < F1, можно сделать вывод о низкой вероятности тяжелого течения заболевания.

Оценка эффективности предложенного способа прогноза проводилась на основании определения чувствительности решающих правил. Точность группирования с использованием предложенной модели составляет 90,3 %. Таким образом, предложенный способ позволяет оценивать вероятность формирования тяжелого течения БА у молодых больных, что позволяет прицельно проводить в группе риска мероприятия вторичной профилактики.

выводы

1. Во взрослой популяции больных БА частота ее дебюта в детском возрасте составляет 20,5% больных, при этом максимум начала заболевания приходится на подростковый период (12-17 лет) - 34,7% случаев, 33,1% больных заболевает в раннем школьном возрасте и у 32,2% астма формируется в дошкольный период.

2. Ретроспективная оценка эволюции детской БА показала преобладание ее стабильного течения: в 66,4% случаев степень тяжести заболевания в молодом взрослом возрасте оставалась такой же, как и в детстве, в остальных случаях течение БА было вариабельным. При этом у 15,6% взрослых больных тяжелой астмой отмечалась трансформация из детской БА легкого и среднетяжелого течения.

3. ИГКС, назначаемые в детском возрасте, оказывают модифицирующее влияние на эволюцию БА. Это подтверждается сравнительным анализом динамики заболевания, который показал, что в группе лиц, получавших в детстве регулярную терапию ИГКС, достоверно чаще у взрослых формируется БА легкого течения.

4. Среди взрослых молодых пациентов, как и в детстве, абсолютно преобладающей (91,8%) является атопическая форма БА. В структуре ее тяжести превалирующими являются легкое и среднетяжелое течение (83,4%). Вместе с тем, достаточно часто (16,6%) регистрируется тяжелое течение заболевания, в рамках которого почти у половины больных (43,7%) отмечается терапевтически резистентная форма.

5. Факторами риска формирования тяжелого течения БА в молодом возрасте являются: продолжительность заболевания >10 лет, высокая степень гиперреактивности бронхов, уровень общего IgE > 150 МЕ\мл, сопутствующий полипозный риносинусит, начало заболевания в возрасте до 5 лет, пассивное курение, полиаллергия, особенно при наличии клещевой и эпидермальной сенсибилизации. Дис-криминантный анализ данных факторов позволяет оценить прогноз и выявить больных, угрожаемых по формированию тяжелого течения БА, что важно с точки зрения вторичной профилактики.

6. БА у молодых больных независимо от степени тяжести в большинстве случаев (88,6%) характеризуется недостаточно контролируемым течением. При этом имеет место обратная зависимость между уровнем контроля и степенью бронхиальной гиперреактивности.

7. Хорошо контролируемое течение БА и существенное снижение уровня бронхиальной гиперреактивности у молодых больных в условиях реальной клинической практики достигается более чем в 70% случаев при условии многомесячной базисной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая широкое распространение среди молодых больных аллергической формы БА, необходимо обязательное использование методов аллергенодиаг-ностики при обследовании лиц с подозрением на БА. 2. Для молодых пациентов характерна недооценка тяжести своего состояния и эффективности терапии. Выявленная взаимосвязь между уровнем контроля и

степенью БГР позволяет с помощью АСТ-теста более объективно контролировать результативность проводимого лечения.

3. Учитывая важное медико-социальное значение тяжелой БА, необходимо целенаправленное выявление ее факторов риска (продолжительность заболевания > 10 лет, высокая степень гиперреактивности бронхов, уровень общего IgE >150 МЕ\мл, пассивное курение, полипозный риносинусит, полиаллергия), с учетом которых возможен достоверный прогноз характера течения заболевания.

4. Для достижения контролируемого течения БА и эффективного снижения бронхиальной гиперреактивности, являющейся предиктором тяжести заболевания, необходима длительная противовоспалительная терапия с регулярным мониторингом ее результатов. При этот показатели АСТ-теста отображаю не только выраженность клинических проявлений заболевания, но и степень бронхиальной гиперреактивности, тесно коррелирующую с уровнем воспаления.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иванов, А.Ф. Гиперреактивность бронхов при астме у молодых пациентов, болеющих с детства /А.Ф. Иванов, Б.А. Черняк //Сб. тез. 15-го национал, конгр. по болезням органов дыхания. - М., 2005. - С. 17.

2. Иванов, А.Ф. Взаимосвязь между показателями «Asthma Control Test» и бронхиальной гиперреактивностыо у больных бронхиальной астмой в молодом возрасте /А.Ф. Иванов //Материалы межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины». -Иркутск, 2006. - С. 247-249.

3. Ivanov, A. Correlation between score of Asthma Control Test and airway hyper-responsiveness in young adults with bronchial asthma /А. Ivanov, B. Chernyak //Abstracts 16-th ann. congr. ERS. - Munich, 2006. - P. 122S.

4. Уровень контроля бронхиальной астмы на амбулаторном этапе ведения больных /Б.А. Черняк, Е.В. Коханова, Л.Б. Секретарева, А.Ф. Иванов //Сб. тез. 16-го национал, конгр. по болезням органов дыхания. - СПб., 2006. - С. 33.

5. Иванов, А.Ф. Взаимосвязь уровня контроля астмы и гиперреактивности бронхов у молодых пациентов /А.Ф. Иванов, Б.А. Черняк //Сб. тез. 16-го национал. конгр. по болезням органов дыхания. - СПб., 2006. - С. 56.

6. Черняк, Б.А. Эффективность Беклазона Эко Легкое Дыхание у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в реальной клинической практике /Б.А. Черняк, Л.Б. Секретарева, А.Ф. Иванов //Пульмонология. -

2006.-№6.-С. 88-91.

7. Иванов, А.Ф. Уровень контроля и показатели гипереактивности бронхов у больных бронхиальной астмой /А.Ф. Иванов, Н.В. Непомнящих //Сб. науч.-практ. ст. врачей терапевт, профиля Восточно-Сибирской железной дороги. - Иркутск. -

2007.-С. 16-18.

8. Иванов, А.Ф. Клинико-аллергологический статус и факторы риска тяжелой бронхиальной астмы у молодых больных /А.Ф. Иванов, Б.А. Черняк //Соврем, пробл. аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Труды 7 конгр. - М., 2007.-С. 102.

9. Ivanov, A. Airway hyperresponsiveness and rate of asthma control in young adults Ik. Ivanov, B. Chernyak //World Asthma Meeting Abstracts - Istanbul, 2007. -P.40.

10. Ivanov, A. Risk factors for severe bronchial asthma in young adults with childhood-onset asthma /А. Ivanov, B. Chernyak //Abstracts 17-th ann. congr. ERS. - Stockholm, 2007-P. 17.

11. Иванов, А.Ф. Показатели контроля бронхиальной астмы и их взаимосвязь с неспецифической гиперреактивностью бронхов у молодых больных /А.Ф. Иванов, Б.А. Черняк //Пульмонология. - 2007. - № 5 - С. 19-23.

12. Иванов, А.Ф. Влияние базисной терапии на бронхиальную гиперреактивность и уровень контроля заболевания у молодых больных бронхиальной астмой /А.Ф. Иванов, Б.А. Черняк //Сб. тез. 17-го национал, конгр. по болезням органов дыхания. - Казань, 2007. - С. 33.

13. Ivanov, A. Effects of controller medications on airway hyperresponsiveness and level of asthma control in young adults with childhood-onset asthma /А. Ivanov,

B.Chernyak //Abstracts 27-th congr. EAACI. - Barcelona, 2008. - P. 608.

14. Черняк, Б.A. ACT позволяет оценить активность воспаления в дыхательных путях /Б.А. Черняк, А.Ф. Иванов //Consilium Medicum. - 2008. - Экстравыпуск. -

C. 7-8.

Список сокращений

ACT - тест по контролю над астмой (Asthma Control Test). ATS - Американское торакальное общество.

GINA - глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы.

OR - отношение шансов.

БА - бронхиальная астма.

БГР - бронхиальная гиперреактивность.

ДЗ - должные значения.

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды.

КДБА - короткодействующие р2-агонисты.

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду.

ПД20 - провокационная доза метахолина, вызывающая снижение ОФВ 1 на 20%. ПСВ - пиковая скорость выдоха. ФВД - функция внешнего дыхания.

ИВАНОВ АЛЕКСАНДР ФЕДОРОВИЧ

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА, БОЛЕЮЩИХ С ДЕТСТВА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Бумага ЗуеШСорь У с л. п. л. 1,4. Уч.-изд.л. 1,0. Тираж 100. Заказ 1/117.

Отпечатано в РИО ИГИУВа. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302. Тел. 46-69-26

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является серьезной глобальной проблемой. Результаты эпидемиологических исследований указывают на увеличение распространенности заболевания в большинстве стран мира, в том числе и в России, особенно интенсивное в последние десятилетия [5, 24]. При этом увеличение распространенности заболевания отмечается как в детской, так и во взрослой популяции населения. В связи с этим важным аспектом изучения БА является оценка ее эволюции от детского ко взрослому возрасту. Имеется несколько крупных проспективных исследований, в которых анализируется частота и факторы риска перехода детской БА в астму у взрослых [12, 156, 175]. Эти исследования показали, что до 71 % детской БА сохраняется и во взрослом возрасте. Однако, анализу особенностей эволюции детской БА в тех случаях, когда она достигает взрослого возраста, уделяется недостаточное внимание. В частности, недостаточно изучены особенности динамики степени тяжести БА в разные возрастные периоды, факторы риска трансформации нетяжелой БА у детей в тяжелые ее формы у взрослых больных. Отсутствуют данные по особенностям фенотипов тяжелой БА у молодых пациентов, болеющих с детства. Вместе с тем, именно тяжелое течение БА приводит к выраженному снижению качества жизни, ограничению трудоспособности и ранней инвалидизации [17, 57].

В последние годы для оценки состояния больных помимо степени тяжести БА используется понятие об уровне контроля заболевания [4]. Это связано с тем, что, несмотря на очевидные успехи, достигнутые в последнее время в терапии БА, уровень контроля заболевания во всем мире остается недостаточным [33, 108, 181]. В нашей стране исследования по уровню контроля БА начаты в самые последние годы [1, 6, 15]. Эти исследования подтвердили преобладание низкого уровня контроля заболевания среди больных БА. Однако в данных работах возрастные особенности и, в частности, характеристика контроля БА у молодых пациентов, болеющих с детства, не рассматривалась.

Важным аспектом изучения уровня контроля БА является методология его оценки. Существующие вопросники, в том числе, «Тест по контролю над астмой» (Asthma Control Test™, QualityMetric Inc. 2002) основан на субъективной оценке пациентами клинических проявлений заболевания. В связи с этим, большое значение приобретает анализ взаимосвязи между показателями уровня контроля БА, получаемыми с помощью вопросников и патофизиологическими проявлениями заболевания, в частности, бронхиальной гиперреактивностью и степенью воспаления, лежащими в его основе. Последнее обстоятельство играет чрезвычайно важную роль не только для определения характера течения заболевания, но и для оценки эффективности проводимой терапии. Вместе с тем, данные о взаимосвязи показателей «Теста по контролю над астмой», степенью бронхиальной гиперреактивности и уровня воспаления, характеризующих особенности течения заболевания, до настоящего времени отсутствуют.

Все вышесказанное определило цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования

Изучить клинико-функциональные особенности, течение и прогноз БА у лиц молодого возраста, болеющих с детства

Задачи исследования

1. Определить во взрослой популяции больных частоту дебюта БА в детском возрасте и проанализировать особенности ее эволюции у молодых больных.

2. Изучить этиологические и клинико-функциональные особенности БА в молодом возрасте.

3. Изучить факторы риска тяжелой БА и разработать модель прогноза тяжелого течения заболевания в молодом возрасте.

4. Оценить уровень контроля БА и его взаимосвязь с бронхиальной гиперреактивностью у молодых больных.

5. Проанализировать возможность достижения контролируемого течения БА в условиях реальной клинической практики.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное клинико-функциональное исследование БА у молодых больных с дебютом заболевания в детском возрасте. Показана достоверно высокая частота (20,5 %) дебюта БА в детском возрасте среди взрослой популяции больных, при этом максимум начала заболевания приходится на подростковый период. Ретроспективная оценка эволюции заболевания от детского к взрослому возрасту позволила выделить два варианта течения - стабильный и вариабельный, встречающийся в 1/3 случаев и характеризующийся изменением степени тяжести Б А, в том числе под влиянием лечения.

При оценке уровня контроля БА отмечено, что в большинстве случаев имеет место недостаточно контролируемое течение, которое сопровождается высоким уровнем бронхиальной гиперреактивности. Подтверждена эффективность применения вопросника ACT как метода косвенной оценки уровня гиперреактивности бронхов. Продемонстрирована возможность достижения полного контроля БА в условиях реальной клинической практики на фоне длительной базисной терапии.

Выявлены факторы риска формирования тяжелого течения БА у молодых больных, среди которых ведущую роль играют продолжительность заболевания, высокий уровень бронхиальной гиперреактивности, спектр сенсибилизации и пассивное курение. Мультивариантный анализ факторов риска позволил разработать модель прогноза вероятности тяжелого течения заболевания в молодом возрасте.

Практическая значимость

Полученные сведения о широком распространении среди молодых больных аллергической формы БА подтвердили необходимость обязательного использования методов аллергенодиагностики при обследовании лиц с подозрением на БА.

Установленная субъективная недооценка тяжести своего состояния, характерная для лиц молодого возраста, свидетельствует о целесообразности применения в клинической практике вопросника ACT. Продемонстрирована возможность достижения полного контроля БА и существенного снижения уровня бронхиальной гиперреактивности на фоне многомесячной базисной терапии.

Идентификация основных факторов риска тяжелого течения заболевания у молодых больных позволила выявить наиболее значимые предикторы, что дает возможность проведения целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий в группе риска. Предложенный нами способ прогнозирования вероятности развития тяжелой БА в молодом возрасте является общедоступным и может быть без ограничений использован клинической практике.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены и используются в лечебных учреждениях г. Иркутска: пульмонологическом отделении Дорожной клинической больницы, в работе пульмонологического кабинета Областного диагностического центра. Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической аллергологии и пульмонологии Иркутского института усовершенствования врачей. Получено положительное решение о выдаче патента по заявке на изобретение № 2007118799 «Способ прогнозирования тяжелого течения бронхиальной астмы у молодых больных», приоритет от 21.05.2007 (соавторы И.М. Михалевич, С.Н Буйнова).

Положения, выносимые на защиту:

1. У молодых больных с дебютом бронхиальной астмы в детстве преобладает атопическая форма болезни (91,8%), которая более чем в половине случаев (66,4%) характеризуется стабильным течением, т.е. сохраняющейся степенью тяжести астмы от детского до взрослого возраста.

2. Тяжелая бронхиальная астма в молодом возрасте представлена не только больными, у которых тяжелое течение сохраняется с детства. В значительном числе случаев (15,6 %) в тяжелую бронхиальную астму у молодых больных трансформируется детская астма легкого и среднетяжелого течения. Наиболее значимыми факторами риска формирования тяжелой бронхиальной астмы в молодом возрасте являются дебют болезни в возрасте младше 5 лет, пассивное курение, полиаллергия, высокая степень бронхиальной гиперреактивности и высокий уровень общего IgE.

3. Особенностью тяжелого течения бронхиальной астмы в молодом возрасте является высокий удельный вес (43,7 %) терапевтически резистентной формы с преобладанием двух фенотипов: неопределенного и с постоянной бронхиальной обструкцией.

4. Для молодых больных независимо от степени тяжести бронхиальной астмы характерна высокая частота недостаточно контролируемого течения заболевания. При этом имеет место обратная взаимосвязь между уровнем контроля и бронхиальной гиперреактивностью.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины (Иркутск, 2006), 15, 16 и 17 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2005; Санкт-Петербург, 2006; Казань 2007), 16 и 17 конгрессах Европейского Респираторного Общества (Мюнхен, 2006; Стокгольм, 2007), Международной конференции World Asthma Meeting (Стамбул, 2007), 27 конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (Барселона, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 2 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК России для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками, 24 таблицами. Указатель литературы содержит 194 источника, в том числе 25 отечественных и 169 зарубежных.

выводы

1. Во взрослой популяции больных БА частота ее дебюта в детском возрасте составляет 20,5% больных, при этом максимум начала заболевания приходится на подростковый период (12-17 лет) — 34,7% случаев, 33,1% больных заболевает в раннем школьном возрасте и у 32,2% астма формируется в дошкольный период.

2. Ретроспективная оценка эволюции детской БА показала преобладание ее стабильного течения: в 66,4% случаев степень тяжести заболевания в молодом взрослом возрасте оставалась такой же, как и в детстве, в остальных случаях течение БА было вариабельным. При этом у 15,6% взрослых больных тяжелой астмой отмечалась трансформация из детской БА легкого и среднетяжелого течения.

3. ИГКС, назначаемые в детском возрасте, оказывают модифицирующее влияние на эволюцию БА. Это подтверждается сравнительным анализом динамики заболевания, который показал, что в группе лиц, получавших в детстве регулярную терапию ИГКС, достоверно чаще у взрослых формируется БА легкого течения.

4. Среди молодых пациентов, как и в детстве, абсолютно преобладающей (91,8%) является атопическая форма Б А. В структуре ее тяжести превалирующими являются легкое и сред нетяжелое течение (83,4 %). Вместе с тем, достаточно часто (16,6 %) регистрируется тяжелое течение заболевания, в рамках которого почти у половины больных (43,7%) отмечается терапевтически резистентная форма.

5. Факторами риска формирования тяжелого течения БА в молодом возрасте являются: продолжительность заболевания >10 лет, высокая степень гиперреактивности бронхов, уровень общего IgE > 150 МЕ\мл, сопутствующий полипозный риносинусит, начало заболевания в возрасте до 5 лет, пассивное курение, полиаллергия, особенно при наличии клещевой и эпидермальной сенсибилизации. Дискриминантный анализ данных факторов позволяет оценить прогноз и выявить больных, угрожаемых по формированию тяжелого течения БА, что важно с точки зрения вторичной профилактики.

6. БА у молодых больных независимо от степени тяжести в большинстве случаев (88,6%) характеризуется недостаточно контролируемым течением. При этом имеет место обратная зависимость между уровнем контроля и степенью бронхиальной гиперреактивности.

7. Хорошо контролируемое течение Б А и существенное снижение уровня бронхиальной гиперреактивности у молодых больных в условиях реальной клинической практики достигается более чем в 70% случаев при условии многомесячной базисной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая широкое распространение среди молодых больных аллергической формы БА, необходимо обязательное использование методов аллергенодиагностики при обследовании лиц с подозрением на БА.

2. Для молодых пациентов характерна недооценка тяжести своего состояния и эффективности терапии. Выявленная взаимосвязь между уровнем контроля и степенью БГР позволяет с помощью АСТ-теста более объективно контролировать результативность проводимого лечения.

3. Учитывая важное медико-социальное значение тяжелой Б А, необходимо целенаправленное выявление ее факторов риска (продолжительность заболевания >10 лет, высокая степень гиперреактивности бронхов, уровень общего IgE > 150 МЕ\мл, пассивное курение, полипозный риносинусит, полиаллергия), с учетом которых возможен достоверный прогноз характера течения заболевания.

4. Для достижения контролируемого течения БА и эффективного снижения бронхиальной гиперреактивности, являющейся предиктором тяжести заболевания, необходима длительная противовоспалительная терапия с регулярным мониторингом ее результатов. При этот показатели АСТ-теста отображают не только выраженность клинических проявлений заболевания, но и степень бронхиальной гиперреактивности, тесно коррелирующую с уровнем воспаления.