Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Клинико-эпидемиологическое обоснование совершенствования тактики иммунизации против гепатита B детей раннего возраста

На правах рукописи

□ОЗ177706

Коноплева Ольга Валентиновна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТАКТИКИ ИММУНИЗАЦИИ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14 00 30 - эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

И 7 ЯНВ 2008

Пермь, 2007

003177706

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Фельдблюм Ирина Викторовна Казьянин Александр Викторович

Львова Ирина Иосифовна Трутнева Людмила Юрьевна

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им Н Ф Гамалея, г Москва

Защита состоится « /? » января 2008 года в /О часов на заседании диссертационного совета Д 208 067 04 при Пермской государственной медицинской академии (614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии имени академика Е А Вагнера (614000, г Пермь, ул Коммунистическая, 26)

Автореферат разослан «/У» декабря 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета ¿7

доктор медицинских наук, профессор /[/¿¿-г Сандакова Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Вирусный гепатит В (HBV-инфекция) - одна из наиболее серьезных и актуальных проблем здравохранения По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения и частоте развития хронических форм, по причиняемому экономическому ущербу данная инфекция занимает одно из первых мест как в России, так и за рубежом Каждый год первично заражаются вирусом гепатита В 50 млн человек и 1,5-2,0 млн умирают от заболеваний печени, связанных с эгои инфекцией (Балаян MC, Михайлов МИ, 2000, Горбаков В В, 2000, Walsh К, Alexander Gl, 2001, Kowdley К V . 2004, Lavanchy D, 2004) По данным Международного комитета по профилактике вирусных гепатитов (Viral Hepatitis Prenention Board, 2006) в мире зарегистрировано более 350 млн случаев хронического носи-тельства вируса гепатита В, в России - более 5 млн (И В Шахгильдян, М И Михайлов, Г Г Онищенко, 2006)

По современным представлениям, наиболее эффективной и социально оправданной стратегией борьбы с гепатитом В и его последствиями является вакцинация Опыт применения вакцин против гепатита В, накопленный в нашей стране и за рубежом, свидетельствует, что вирусный гепатит В можно обоснованно отнести к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики (Van Damm Р , 1995, В Ф Учайкин, О.В Шамшева, 2001, И В Шахгильдян, 2005, В К Таточенко, 2006 и др )

Преобладание бессимптомных форм инфекции, поддерживающих скрытое течение эпидемического процесса, формирование массивной когорты больных с хроническими формами заболевания при высокой диссеминации вируса среди лиц репродуктивного возраста (Шляхтенко JIИ, 2004) привело к активному вовлечению в эпидемический процесс детей первых лет жизни, что крайне неблагоприятно, так как у 70-90% детей, инфицированных вирусом гепатита В в первый год жизни, формируется в последующем хроническое течение болезни (НАФарбер, 1990, И В Шахгильдян, 1995, Francis Е Andre, 2006) Именно поэтому основополагающая стратегия профилактики вирусного гепатита В и связанных с ним заболеваний у будущего поколения заключается в расширении иммунизации новорожденных и детей раннего возраста

Вакцинация детей первого года жизни от гепатита В, предполагающая трехкратное введение вакцины, ведет к увеличению инъекционной нагрузки и количества консервантов, получаемых детьми при иммунизации Увеличение числа инъекций, необходимых для иммунизации, создает немало трудностей для медицинского персонала лечебных учреждений, требует больших материальных затрат, приводит к значительным эмоциональным нагрузкам как для ребенка, так и для матери Тиомерсал как консервант, используемый в ряде вакцин (АКДС, гепатита В), признан Всемирной Организацией Здраво-

охранения (ВОЗ) потенциальным нейротоксином, поэтому всем фирмам, производящим медицинские иммунобиологические препараты, рекомендовано усовершенствовать технологию их производства, отказавшись в ближайшем будущем от использования тиомерсала В США с 2000 г, по решению Американской ассоциации педиатров (American Association of Pediatrics) и Службы здравоохранения (Public Health Service), для вакцинации новорожденных используются только бестиомерсапьные вакцины гепатита В Если вакцины, свободные от тиомерсала, недоступны, прививки против гепатита В детям, рожденным HbsAg-негативными ма!ерями, проводятся с 6 месячного возраста (Heidary N , Cohen D Е , 2005)

Решение проблем вакцинации детей раннего возраста (уменьшение инъекционной нагрузки и кумулятивного действия тиомерсала) возможно при использовании в календаре прививок комбинированных вакцин и вакцин, не содержащих консерванты Создание подобных вакцин является перспективным направлением развития вакцинологии как в России, так и за рубежом

Первая комбинированная вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В — Бубо-Кок, созданная в России, прошла все необходимые стадии экспериментальных и клинических испытаний и разрешена к применению (Николаева A M , 2003, Казьянин А В , 2005) Между тем, остаются не изученными реактогенность и иммуногенность вакцины Бубо-Кок при разных схемах ее применения в рамках национального календаря прививок Не оценивалась иммунологическая эффективность и безопасность использования вакцины Бубо-Кок у детей с функциональными изменениями со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при начальных проявлениях атопического дерматита

Следует заметить, что, несмотря на регламентированную национальным календарем прививок иммунизацию детей против гепатита В в первые часы жизни, часть детей (5-20% в России) не получают прививку гепатита В в роддоме при рождении и прививаются в более поздние сроки амбулаторно Вышеизложенное диктует необходимость изучения риска инфицирования вирусом гепатита В детей первого года жизни, привитых по различным схемам Подобных исследований в литературе мы не встретили

Как уже отмечалось, для достижения максимальной безопасности иммунизации детей раннего возраста ВОЗ рекомендует использование бестио-мерсальных вакцин Первая бестиомерсальная вакцина гепатита В в России создана НПО «Комбиотех» (Москва) Между тем, исследований по оценке реактогенности и иммуногенности бестиомерсальной вакцины до настоящего времени не проводилось

Таким образом, в условиях широкого распространения HBV-инфекции с вовлечением в эпидемический процесс детей раннего возраста, вопрос о наиболее рациональной тактике иммунизации детей первых месяцев жизни против гепатита В (сроки начала иммунизации, использование комбинированных и бестиомерсальных вакцин) приобретает особую актуальность

Цель и задачи исследования

Цель исследования - совершенствование тактики иммунизации против гепатита В детей раннего возраста

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи

1 Оценить влияние вакцинопрофилактики на развитие эпидемического процесса гепатита В в различных возрастных группах и при различных клинических проявлениях

2 Дать эпидемиологическую оценку заболеваемости гепатитом В детей первых 2 лет жизни за период 1991-2006 гг

3 Оценить реактогенность и иммуногенность вакцины Бубо-Кок при иммунизации детей первого года жизни по различным схемам

4 Изучить реактогенность и иммунный ответ на введение отдельных компонентов вакцины Бубо-Кок при вакцинации детей, имеющих отклонения в состоянии здоровья (изменения со стороны ЦНС, ЖКТ, с начальными проявлениями атопического дерматита)

5 Оценить реактогенность и иммуногенность бестиомерсальной вакцины гепатита В

6 Разработать рекомендации по применению отечественной комбинированной вакцины Бубо-Кок и бестиомерсальной вакцины гепатита В при иммунизации детей первых лет жизни в рамках национального календаря профилактических прививок

Научная новизна

Впервые проведена оценка влияния вакцинопрофилактики на эпидемический процесс гепатита В при различных клинических проявлениях среди детей раннего возраста и взрослого населения г Перми Установлено более выраженное влияние вакцинопрофилактики на заболеваемость гепатитом В в группе детей до 2 лет Впервые проведена сравнительная оценка эпидемиологической эффективности вакцинопрофилактики у детей раннего возраста из групп риска (рожденных от HbsAg-пoзитивныx матерей) и здоровых в зависимости от сроков введения первой дозы вакцины гепатита В

В условиях контролируемого эпидемиологического опыта в наблюдениях на детях первого года жизни впервые проведена оценка реактогенности и иммуногенности новой отечественной комбинированной вакцины Бубо-Кок при различных схемах ее использования у детей, имеющих поражение центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, начальные проявления атопического дерматита

Впервые в России в условиях клинических рандомизированных наблюдений изучены реактогенность и иммуногенность бестиомерсальной вакцины гепатита В

Практическая значимость работы

Установленные высокая иммунологическая активность и низкая реак-тогенность вакцины Бубо-Кок при различных схемах ее введения детям, имеющим отклонения в состоянии здоровья, позволяют рекомендовать данную вакцину к широкому использованию при иммунизации детей раннего возраста Применение бестиомерсальной вакцины гепатита В, высокая про-тективная способность и низкая реактогенность которой так же доказаны в данном исследовании, для вакцинации новорожденных и детей первого года жизни позволит обеспечить, в соответствии с требованиями ВОЗ, максимальную безопасность иммунизации

Отсутствие достоверных различий в показателях заболеваемости гепатитом В среди детей раннего возраста, привитых в роддоме и на педиатрии-ческом участке (в 3 месяца), свидетельствует о возможности переноса начала вакцинации детей, рожденных от HbsAg-нeгaтивныx матерей, с периода но-ворожденности на 3 месяца с использованием вакцины Бубо-Кок

Результаты проведенных исследований позволили разработать научно-обоснованные рекомендации по совершенствованию тактики иммунизации против гепатита В детей раннего возраста с использованием бестиомерсальной вакцины гепатита В и комбинированной вакцины Бубо-Кок Внедрение данных рекомендаций в работу лечебно-профилактических учреждений позволит обеспечить гарантированную защиту от коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В детей первого года жизни, уменьшив при этом инъекционную нагрузку на ребенка и общее количество тиомерсала, получаемого с вакцинами

Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО ПГМА им акад Е А Вагнера Росздрава при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и слушателями ФПК и ППС

Апробация работы

Основные положения работы были доложены и обсуждены на III Международной конференции, посвященной 80-летию института им Пастера (СПб, 2003), втором конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунодиагностика, иммунореабилитация» (Москва, 2004), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы вакцинопрофилактики» (Пермь, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Вакцино-логия 2006 Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» (Москва, 2006), IX съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2007), ежегодных пленарных заседаниях

и секциях для врачей кабинетов иммунопрофилактики Пермского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (2002-2006 гг )

Диссертационная работа была апробирована на заседании научно-координационного совета ГОУ ВПО ПГМА им акад Е А Вагнера Росздрава «Научные основы обеспечения санитарно-эпидемического благополучия в Пермском крае», протокол №2 от 2 10 2007 года По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, включая 3 в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК

Основные положения, выносимые на защиту

1 Вакцинопрофилактика гепатита В оказала существенное влияние на снижение заболеваемости острым гепатитом В, хроническим гепатитом В и носительства HbsAg среди детей раннего возраста При достижении охвата прививками детей первого года жизни более 80-90% регистрируются единичные случаи заболеваний лишь среди детей, рожденных от НЬзА§-позитивных матерей, требующих обязательной вакцинации в роддоме Иммунизация детей раннего возраста, рожденных от НЬзА£-негативных матерей, может быть перенесена на 3 месяца

2 Комбинированная отечественная вакцина Бубо-Кок характеризуется высокой иммуногенностью и низкой реактогенностью при различных схемах ее использования как при иммунизации здоровых детей, так и при вакцинации детей, имеющих функциональные отклонения со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и начальные проявления ато-пического дерматита

3 Бестиомерсальная вакцина гепатита В характеризуется низкой реактогенностью и высокой иммуногенностью и может быть рекомендована к использованию при иммунизации детей раннего возраста

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах и состоит из введения, обзора литературы (одна глава), материалов и методов, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению и списка литературы Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 20 рисунками Прилагаемый список литературы содержит 184 наименования (161 отечественных и 23 иностранных)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на кафедре эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО ПГМА им акад Е А Вагнера Росзд-рава Изучение эпидемического процесса НВУ-инфекции и привитости против гепатита В различных контингентов населения проведено за период 19912006 гг (16 лет) по данным официальной статистики ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае»

Пути инфицирования и прививочный анамнез детей, заболевших гепатитом В в первые 2 года жизни, изучены на основании документации городского детского гепатологического центра за 16 лет (журналы учета детей, состоящих на учете с диагнозом «хронический гепатит В», 42 диспансерные карты детей, заболевших гепатитом В в первые 2 года жизни)

Обоснование целесообразности использования отечественных комбинированных вакцин Бубо-Кок (в 0,5 мл 5 мкг НВзА§, 15 ЬГ дифтерийного анатоксина, 5 ЕС столбнячного анатоксина, 10 млрд коклюшных бактерий, гель алюминия гидроксида (А13+) 0,5 мг, мертиолят 50 мкг) и бестиомерсаль-ной вакцины гепатита В (в 0,5 мл 10 мкг НВбА§) проведено при иммунизации детей первого года жизни и новорожденных в условиях контролируемых рандомизированных клинических наблюдений В качестве референс-препаратов были использованы вакцина против гепатита В ДНК-рекомбинантная (НПО «Вирион», Томск) и АКДС-вакцина (НПО «Микро-ген») При формировании групп учитывалось отсутствие гепатита В в анамнезе и отсутствие противопоказаний к использованию вакцины, предусмотренных инструкцией Группы были равноценны по возрасту и состоянию здоровья

Анализ течения поствакцинального периода проведен на базе ГДКБ №18 у 153 человек, привитых вакциной Бубо-Кок и 231 ребенка, иммунизированного АКДС-вакциной, путем тщательного медицинского наблюдения по специальной программе, которая включала определение частоты и интенсивности общих и местных постпрививочных реакций Результаты контролируемых эпидемиологических исследований по оценке реактогенности вакцины Бубо-Кок были подтверждены в условиях полевых постмаркетинговых исследований, проведенных на територии Пермского края в 2005 году, в рамках которых 6426 человек было привито вакциной Бубо-Кок и 67456 - вакциной АКДС

Иммунологическая эффективность вакцины Бубо-Кок с определением уровня дифтерийного и столбнячного антитоксинов, коклюшных антител и антител к НЬзА§ изучена при вакцинации детей первого года жизни (п=38) Группу сравнения при оценке иммунологической эффективности составили дети, привитые АКДС-вакциной (п=37) Забор крови проведен через 1,5 меся-

ца после окончания курса вакцинации против гепатита В (по схеме 0-1-6 месяцев), коклюша, дифтерии и столбняка (трехкратное введение препарата) Исследования выполнены с информированного добровольного согласия родителей (статья №32 «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан») с последующей консультацией врача-иммунолога

Реактогенность бестиомерсальной вакцины гепатита В изучена в условиях рандомизированных клинических наблюдений при иммунизации новорожденных в родильном отделении ГКБ №2 Новорожденные группы наблюдения (п=60) были привиты бестиомерсальной вакциной гепатита В, дети группы сравнения (п=60) получили вакцину против гепатита В ДНК-рекомбинантную (НПО «Вирион», Томск), содержащую тиомерсал Учитывая неизбежные сложности, возникающие при необходимости исследования сывороток крови новорожденных без клинических показаний, и сохранившееся неизменным количество НЬвА§ в составе вакцины (по сравнению с широко используемым тиомерсапсодержащим препаратом), оценка иммунологической эффективности вакцины проведена в 2-х группах женщин одного из учреждений ГУИН г Перми через 1,5 месяца после законченной иммунизации 27 человек были привиты бестиомерсальной вакциной и 27 человек - вакциной «Вирион», содержащей тиомерсал

Определение уровня антител в сыворотках крови к НВзА§, дифтерийному, столбнячному и коклюшному компонентам вакцины проведены с помощью иммуноферментных тест-систем производства фирмы «ВюЯас!» (антитела к НЬ5А§), производства филиала ФГУП НПО «Микроген» «Пермское НПО «Биомед» (антитела к столбнячному и дифтерийному анатоксинам), стандартного коклюшного диагностикума производства Пермского НПО «Биомед» (антитела к коклюшу) Серологические исследования образцов сывороток крови проведены на базе филиала ФГУП НПО «Микроген» Минздравсоцразвития РФ «Пермское НПО «Биомед»

Для анализа полученных данных использовались общепринятые статистические методы с определением средних величин (М), стандартной ошибки средней (ш), ^критерия Стьюдента Корреляционный анализ проведен с помощью метода линейной корреляции с использованием компьютерных программ «Биостат» и «81аизиса»

Результаты исследований и их обсуждение

Проведенный анализ и оценка состояния привитости населения города Перми против гепатита В в многолетней динамике позволили выделить три периода в организации вакцинопрофилактики гепатита В

Первый период - довакцинальный (до 1991 года) - вакцинация не проводилась Второй период - селективной вакцинопрофилактики в группах риска (1991-1999 год), когда прививались медицинские работники, дети детских домов, интернатов, домов ребенка, контактные дети и взрослые из очагов ге-

патита В Малое количество поступавших в этот период вакцин обусловило проведение вакцинопрофилактики в минимальных объемах Охват прививками населения в целом в этот период не превышал 0,01%, а групп риска — 0,7% Третий период - селективной иммунизации групп риска с массовой вакцинацией против гепатита В новорожденных детей и школьников (20002005гг) с последующим переходом на массовую иммунизацию детей (2006 г) В этот период охват прививками групп риска увеличился к 2006 году до 57,6%, а всего населения - до 23,4% Следует заметить, что охват прививками детей с периода новорожденности до 18 лет вырос за этот период в 17 раз и составил 92,1%, в то время как охват прививками лиц 18 лет и старше в 2006 году составил лишь 6,9% против 0,3% в 2000 году

Таким образом, каждый период характеризовался определенным контингентом прививаемых и охватом данного контингенгента прививками

Анализ и оценка развития эпидемического процесса гепатита В на территории г Перми за шестнадцатилетний период осуществления вакцинопрофилактики выявили неоднозначность изменений эпидемического процесса как в различных возрастных группах, так и при различных клинических проявлениях (острый гепатит В, хронический гепатит В и носительство НЬзА§)

В период с 1991 по 1999 гг, когда проводилась иммунизация против гепатита В только групп риска и количество привитых было очень незначительно (от 0,01% среди всего населения до 0,7% в группах риска), для эпидемического процесса при всех формах гепатита В (острый, хронический и носительство НЬэА§) была характерна тенденция к росту, наиболее выраженная в группе детей первых двух лет жизни Корреляционной зависимости между объемами проводимой вакцинопрофилактики в этот период и заболеваемостью гепатитом В не выявлено как среди населения в целом, так и в отдельных возрастных группах

Влияние же вакцинопрофилактики на эпидемический процесс гепатита В в 2000-2006 гг , когда охват профилактическими прививками детей первого года жизни достиг 98,7% (к 2006 году) при среднемноголетнем показателе 73,8%, а населения в целом - 23,4% при среднемноголетнем показателе 9,9%, является достоверным и доказанным Максимальное влияние, как показали наши исследования, специфическая профилактика оказала на заболеваемость детей первого года жизни - коэффициент детерминации составил в этой возрастной группе 98,0% Среди детей второго года жизни влияние вакцинопрофилактики на заболеваемость было менее выраженным, коэффициент детерминации составил 57,0% Заболеваемость гепатитом В среди взрослого населения детерминирована специфической профилактикой лишь на 29,0%

Дифференцированный анализ влияния вакцинопрофилактики на эпидемический процесс при остром, хроническом гепатите В и носительстве НЬвАз выявил существенные различия Наибольшее влияние специфическая профилактика оказала на интенсивность эпидемического процесса при остром гепатите В Заболеваемость острым гепатитом В среди детей 1 года снизилась в

15,3 раза и составила в 2004 году 9,5 на 100 тыс населения Среди детей 2 лет заболеваемость снизилась в 5,6 раза и составила в 2003 году 5,5 на 100 тыс С 2004 года среди детей двух лет и с 2005 года среди детей 1 года случаи острого гепатита В не регистрируются Существенные изменения в интенсивности эпидемического процесса острого гепатита В произошли и среди населения в целом Заболеваемость острым гепатитом В снизилась в 7 раз и составила по итогам 2006 года 10,3 на 100 тыс населения Очевидно, выявленная тенденция в заболеваемости острым гепатитом В, особенно среди населения в целом, где охват прививками составил 23,4%, является не столько результатом проведенной иммунизации, сколько отражением внутренних закономерностей развития эпидемического процесса, его цикличности Согласно исследованиям Н В Исаевой (2006 г ), с 2001 года эпидемический процесс острого гепатита В находится в отрицательной фазе цикла

Существенное влияние оказала вакцинопрофилактика гепатита В и на процесс распространения носительства НЬзАд Так же, как и при остром гепатите В, наибольшее снижение уровня носительства HbsAg зарегистрировано среди детей 1 года - с 238,0 до 18,6 на 100 тыс У детей 2 лет снижение было менее интенсивным - с 42,8 до 4,6 на 100 тыс Уровень носительства HbsAg среди населения в целом на фоне вакцинопрофилактики снизился в 8 раз и составил к 2006 году 12,81 на 100 тыс, превысив на 19,5% показатель заболеваемости острым гепатитом В

Минимальное влияние специфическая профилактика оказала на интенсивность эпидемического процесса при хроническом гепатите В Заболеваемость хроническим гепатитом В среди детей 1 года снизилась в 2,7 раза, среди детей 2 лет — в 6,7 раз Среди населения в целом заболеваемость хроническим гепатитом В на протяжении 2000-2006 гг оставалась практически на одном уровне при среднемноголетнем показателе 33,9 на 100 тыс населения Отсутствие выраженного влияния специфической профилактики на эпидемический процесс хронического гепатита В, обусловлено, на наш взгляд, тем, что циклические колебания в многолетней динамике эпидемического процесса хронического гепатита В повторяют циклические колебания при манифестных формах острого гепатита В со смещением на 5 лет (Л И Шляхтенко, 2001 г , Н В Исаева, 2006г ) Следовательно, снижение заболеваемости хроническим гепатитом В среди населения в целом мы вправе ожидать лишь после 2007-2009 года

Таким образом, специфическая профилактика оказала наибольшее влияние на интенсивность эпидемического процесса при остром гепатите В (коэффициент корреляции для детей первого года г=-0,9, для всего населения г=-0,7) и при носительстве HbsAg (коэффициент корреляции составил, соответственно, г=-0,8 и г=-0,7) Влияние же вакцинопрофилактики на эпидемический процесс хронического гепатита В как среди детей первого года жизни, так и среди населения в целом было минимальным (коэффициенты корреляции составили, соответственно, -0,5 и -0,4)

Несмотря на снижение заболеваемости всеми формами гепатита В, среди детей раннего возраста единичные случаи гепатита В продолжают регистрироваться, что и явилось основанием для изучения причин вовлечения в эпидемический процесс детей первых 2-х лет жизни

В течение 16 анализируемых лет (1991 - 2006 гг ) в детском гепатоло-гическом центре наблюдались 68 детей, у которых диагноз гепатита В был установлен в первые 2 года жизни Поскольку к 2006 году 26 человек были сняты с учета в связи с выездом из города Перми, оценка заболеваемости проведена на основе анализа 42 диспансерных карт детей, состоящих на учете на 1 01 2007 г У всех детей гепатит В был диагностирован в первые 2 года жизни, при этом в 100% случаев имело место хроническое течение инфекции

Оценка заболеваемости по срокам инфицирования показала, что у 14,2% детей гепатит В диагностирован в возрасте до 2 месяцев, у 19% - с 2 до 6 месяцев, у 28,6% - с 6 месяцев до 1 года и у 38,1% - с 1 года до 2 лет Среди детей, заболевших гепатитом В в первые 2 года жизни, 87,5% были рождены от HbsAg-позитивных матерей Инфицирование их могло произойти как в пренатальный, так и в интранатальный или постнатальный периоды Дифференцировать данные механизмы заражения на основе ретроспективного анализа не представляется возможным В одном случае инфицирование произошло кровно-контактным путем (от отца, больного хроническим гепатитом В), в 4 случаях дети были инфицированы при проведении внутривенных инъекций и переливании препаратов крови в период новорожденное™

Дифференцированный анализ заболеваемости хроническим гепатитом В детей до 2 лет в зависимости от привитости показал, что заболеваемость привитых была в 2,5 раза ниже, чем непривитых - 50,8 и 20,0 на 100 тыс соответственно Следует заметить, что максимальная эпидемиологическая эффективность вакцинопрофилактики выявлена среди трехкратно привитых детей заболеваемость гепатитом В в группе таких детей составила 5,6 на 100 тыс и была в 1,8 и 1,4 раза ниже заболеваемости однократно и двукратно привитых детей (7,8 и 10,3 на 100 тыс соответственно) (р<0,05) (рис 1)

Сравнительная оценка риска инфицирования детей, получивших первую дозу вакцины в роддоме и в условиях поликлиники, показала, что заболеваемость гепатитом В в обеих группах в подавляющем большинстве случаев была обусловлена заболеваемостью детей, рожденных от HbsAg -положительных матерей В случае начала прививок в роддоме заболеваемость этого контингента составила 501,5 на 100 тыс, при проведении первой прививки амбулаторно-456,3 на 100 тыс (р>0,05)

Заболеваемость новорожденных, не относящихся к группе риска, при иммунизации в роддоме составила 2,1 на 100 тыс Среди детей, привитых в условиях поликлиники в 3 месяца, случаев заболеваний выявлено не было Полученные результаты исследований свидетельствуют о возможности переноса вакцинации детей, рожденных от серонегативных матерей при тщательно проведенном скрининге беременных на маркеры гепатита В, на 3 ме-

сяца. Иммунизация же детей из групп риска, включая не только детей от се-ропозитивных матерей, но и не обследованных, а так же из групп социального риска, должна быть проведена в роддоме. Высокие показатели заболеваемости гепатитом В среди детей, рожденных от серопозитивных матерей и привитых в роддоме (501,5 на 100 тыс.) подтверждают данные М.В.Базаровой (2002), A.B. Казьянина (2005), А.Л.Гураль и В.Р.Шагинян (2006), Lee С., etc. (2006) о необходимости сочетанного введения таким детям вакцины гепатита В и специфического иммуноглобулина в период новорожденное™ в максимально ранние сроки.

50.8

20

.I^Í'II'iVNIV^I

1 103 7 8 iiHMlijiftii iliiiiiiirm, .....hl.....Г|ЦИ|Н*шл1>

и 9

пепряаитые привитые, привитые 1 привитые 2- привитые 3-

всего кратко х кратко х кратно I

Рис.1. Заболеваемость гепатитом В привитых и не привитых детей первых 2 лет жизни в показателях на 100 тыс. (г. Пермь, 1991-2006 гг.)

Оценка реактогенности и иммуногенности вакцины Бубо-Кок проведена при схемах иммунизации, предусматривающих однократное (схема №1) и двукратное (схема №2) использование данного препарата (табл. 1).

Первая схема была использована для детей, начавших получать прививки против гепатита В в роддоме в соответствии с действующим календарем профилактических прививок. Вакцина Бубо-Кок в этих схемах использовалась однократно, в возрасте 6 месяцев, заменяя практикуемое в настоящее время одновременное введение вакцины АКДС и гепатита В.

По второй схеме прививались дети, по каким либо причинам не получившие в роддоме первую вакцинирующую дозу гепатита В. Вакцинация против гепатита этих детей была проведена вакциной Бубо-Кок двукратно - в 3 и 4,5 месяца. В 6 месяцев дети этой группы получили прививку АКДС-вакциной, а в 9,5 месяцев (через 6 месяцев от введения первой вакцинирующей дозы гепатита В) - моновакцину гепатита В. Следует заметить, что обе схемы исключали нарушения графика прививок детей первого года жизни против коклюша, дифтерии и столбняка, регламентированного национальным

календарем прививок Вакцинация же против гепатита В проводилась по схеме 0-1-6 мес, рекомендованной приказом №229 для детей, рожденных от НЬвАц-негативных матерей

Таблица 1

Схемы иммунизации детей первого года жизни с использованием вакцины Бубо-Кок

Срок иммунизации Схема вакцинации без использования вакцины Бубо-Кок(нац календарь прививок, контрольная группа) Схемы вакцинации с использованием вакцины Бубо-Кок

1 -кратное использование вакцины Бубо-Кок (схема №1) 2-кратное использование вакцины Бубо-Кок (схема №2)

0 (первые 12 часов) вакцина гепатита В вакцина гепатита В -

1 месяц вакцина гепатита В вакцина гепатита В -

3 месяца АКДС АКДС Бубо-Кок

4,5 месяца АКДС АКДС Бубо-Кок

6 месяцев АКДС + вакцина гепатита В Бубо-Кок АКДС

9,5 месяцев - - вакцина гепатита В

Проведенные исследования показали высокую иммунологическую эффективность и безопасность вакцины Бубо-Кок при использовании ее в обеих схемах, показатели реактогенности и иммуногенности были сопоставимы с аналогичными показателями при иммунизации детей только вакцинами АКДС и гепатита В (табл 2) При этом использование комбинированной вакцины в схемах иммунизации против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В имело неоспоримые преимущества - снижение инъекционной нагрузки, уменьшение количества введенных консервантов, затрат на проведение иммунизации и т д

Анализ поствакцинальных реакций у детей, привитых по первой схеме, при использовании вакцины Бубо-Кок однократно в 6 месяцев, не выявил достоверных различий по сравнению с группами детей, привитых в 6 месяцев только вакциной АКДС либо вакциной АКДС и гепатита В одновременно в разные участки тела Так, среди детей, привитых вакциной Бубо-Кок, поствакцинальные реакции имели место в 20,0±6,7% случаев, среди привитых вакциной АКДС - у 21,5±6,1% детей, среди получивших одновременно вакцины АКДС и гепатита В - у 26,0±6,2% привитых В структуре поствакци-

нальных реакций преобладали общие легкие, составившие, соответственно, 50,0±20,4%, 63,7±14,2% и 63,6±14,5% от всех общих реакций

Таблица 2

Характеристика поствакцинальных реакций у детей первого года жизни, привитых вакцинами Бубо-Кок и АКДС, в зависимости от схем введения

Группы наблюдения Вакцины и колич привт ых Срок иммунизации Имели реакции, всего (М+ш), % Поствакцинальные реакции (М±ш), %

Местные реакции Общие реакции В том числе общие

Легкие Ср тяже чые Тяжелые

Схема 1 Дети, привитые Бубо-Кок 1 -кратно АКДС п=56 3 мес 48,3±6,6 0 100,0 66,7± 9,0 25,9± 8,4 7,4± 5,0

АКДС п=47 4,5мес 21,3 ±5,9 10,0± 9,4 90,0± 9,4 66,6± 15,5 33,4± 15 5 0

Бубо-Кок п=35 6 мес 20,0±6,7 14,2± 13,0 85,8± 13,0 50,0± 20,4 33,7± 19,2 16,6± 15

Схема2 Дети, привитые Бубо-Кок 2-кратно Бубо-Кок п=46 3 мес 15,2±5,2 0 100,0 71,4± 17,0 14,3± 13,2 14,3± 13,2

Бубо-Кок п=38 4,5мес 23,6±6,8 П,1± 10,4 88,9± 10,4 62,5± 17,1 37,5± 17,1 0

АКДС п=44 6 мес 21,5±6,1 8,3± 7,9 91,7± 7,9 63,7± 14,2 27,3± 13,4 9,0± 8,6

Контроль привитые по национ календарю АКДС+ва кцина гепатита В п=50 6 мес 26,0±6,2 15,3± 9,9 84,7± 9,9 63,6± 14,5 27,4± 13,4 9,0± 8,6

Поствакцинальные реакции у детей, привитых вакциной Бубо-Кок двукратно, в 3 и 4,5 месяца (по схеме №2), зарегистрированы в 15,2±5,2% и 23,6±6,8% случаев соответственно На введение вакцины АКДС в 3 месяца количество детей с поствакцинальными реакциями было достоверно выше (48,3±6,6%), а в 4,5 месяца не отличалось от количества детей с поствакцинальными реакциями на введение вакцины Бубо-Кок и составило 21,3±5,9% Структура же поствакцинальных реакций в анализируемых группах не имела достоверных различий В обеих группах преобладали общие легкие реакции в 3 месяца при использовании вакцины Бубо-Кок они составили 71,4±17%, а при использовании вакцины АКДС - 66,7±9% всех общих реакций, в 4,5 месяца - 62,5±17,1% и 66,6±15,5% соответственно Не отмечено местных реакций на первое (в 3 мес ) введение обеих вакцин и тяжелых рекций на введение вакцин в 4,5 месяца

Следует отметить, что единичные тяжелые реакции регистрировались как на введение вакцины Бубо-Кок, так и на введение вакцины АКДС, однако

необычных реакций и осложнений не было зарегистрировано ни в одном случае

Результаты, полученные в рандомизированных клинических исследованиях, были подтверждены нами в полевых постмаркетинговых исследованиях, проведенных в 17 городах и районах Пермского края Общее количество поствакцинальных реакций на введение вакцины Бубо-Кок (п=6426) составило 8,б±0,3% и не имело достоверных отличий от числа поствакцинальных реакций среди привитых АКДС-вакциной (n=67456) 7,9±0,1% (t<2) Осложнений или необычных реакций на введение вакцин так же не зарегистрировано

Анализ и оценка состояния поствакцинального иммунитета у детей, привитых по схемам с одно- и двукратным использованием вакцины Бубо-Кок, показал, что обе схемы привели после законченной иммунизации к формированию у детей высокого уровня серопротекции против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В (табл 3)

Таблица 3

Уровень поствакцинального иммунитета против дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В у детей первого года жизни, привитых с использованием различных схем иммунизации (средняя геометрическая титра), М±ш

Группы наблюдения (препараты и схема иммунизации ) Дифтерия МЕ/мл Столбняк МЕ/мл Коклюш' Гепатит мМЕ/мл

1 группа (1 схема - однократное введение вакцины Бубо-Кок в 6 мес) ч=18 0,87±0,2 1,60±0,2 478,0±5,1* 1835,0±10,0*

2 группа (2 схема - двукратное введение вакцины Бубо-Кок в 3 и 4,5 мес ) п=20 0,97±0,2* 2,24±0,3 557,1±5,2 2862,9*11,9

3 группа (привитые по календарю вакцинами АКДС и гепатита В)п=34 0,73±0,1 1,67±0,2 434,5±3,5 2232,3±8,1

1 единица измерения коклюшного компонента — величина, обратная разведению сыворотки,

* - достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,05), ** - достоверность различий по сравнению с первой группой (р<0,05)

У детей первой группы, привитых вакциной Бубо-Кок однократно, содержание дифтерийного и столбнячного антитоксинов составило, соответственно, 0,87±0,2 МЕ/мл и 1,60±0,2 МЕ/мл, не имея достоверных отличий от аналогичных показателей у детей, при иммунизации которых вакцина Бубо-Кок не использовалась (0,73±0,1 МЕ/мл и 1,67±0,2 МЕ/мл соответственно) Уровень противококлюшных антител у детей первой группы (478,0±5,1 МЕ/мл) был достоверно выше, а антител к НЬзА§ (1835,0±10,0)- ниже, чем в

группе контроля Следует заметить при этом, что содержание антиНЬв в сыворотке крови привитых по первой схеме превышало минимальный защитный уровень в 183,5 раза

Наиболее напряженный поствакцинальный иммунитет в отношении всех компонентов вакцины имел место при 2-кратном использовании вакцины Бубо-Кок Так, содержание дифтерийного и столбнячного антитоксинов, антител к коклюшу и HbsAg в сыворотке крови (среднегеометрическая титров) у детей этой группы составило, соответственно, 0,97±0,2 МЕ/мл, 2,24±0,3 МЕ/мл, 557,1 ±5,2 и 2862,9±11,9 мМЕ/мл против 0,87±0,2 МЕ/мл, 1,60±0,2 МЕ/мл, 478,0±5,1 и 1835,0±10,0мМЕ/мл у детей, привитых вакциной Бубо-Кок однократно и 0,73±0,1 МЕ/мл, 1,67±0,2 МЕ/мл, 434,5±3,5 и 2232,3±8,1 мМЕ/мл у детей, привитых без использования вакцины Бубо-Кок Более высокий уровень серологической защиты у детей, привитых вакциной Бубо-Кок двукратно, является, очевидно, результатом потенцирующего эффекта, свойственного данному медицинскому иммунобиологическому препарату (А М Николаева, 2002, А В Казьянин, 2004) В группах детей, привитых по схемам с однократным использованиием вакцины Бубо-Кок и без комбинированной вакцины, аналогичные показатели были достоверно ниже, но существенно превышали минимальный уровень серологической защиты (0,03 МЕ/мл, 0,01 МЕ/мл, 160 и 10 мМЕ/мл соответственно)

Следующим этапом работы явилась оценка и анализ реактогенности и иммуногенности вакцины Бубо-Кок у детей, имеющих отклонения в состоянии здоровья (изменения со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и начальные проявления атопического дерматита) Следует заметить, что все дети относились ко второй группе здоровья, т е отклонения в состоянии здоровья были, как правило, не тяжелыми (синдром двигательных дисфункции, компенсированный гипертензионно-гидроцефальный синдром, дисбиоз кишечника и т д)

Анализ течения поствакцинального периода у детей с отклонениями в состоянии здоровья, привитых вакциной Бубо-Кок, не выявил статистически значимых различий в частоте и характере поствакцинальных реакций как по сравнению со здоровыми детьми, привитыми этой же вакциной, так и по сравнению с детьми с первой и второй группами здоровья, привитыми АКДС-вакциной (табл 4)

Реакции на введение вакцины Бубо-Кок имели 30,1±3 5% детей со второй группой здоровья против 26,3±7 1% здоровых детей (первая группа здоровья) Среди детей, иммунизированнных вакциной АКДС, доля лиц с поствакцинальными реакциями составила, соответственно, 37,4±3,5% и 27,6±5,8% (К2)

В структуре поствакцинальных реакций в обеих группах преобладали общие реакции - 90,0±9,4% у детей с первой группой здоровья и 90,0±4,2% у детей со второй группой здоровья, привитых вакциной Бубо-Кок и 93,7±6,0% и 88,6±3,8%, соответственно, среди детей, привитых АКДС-вакциной (1=0,7)

Количество легких и среднетяжелых общих реакций так же не имело статистически значимых различий во всех группах (К2) Тяжелые реакции (единичные) были зарегистрированы только у детей со второй группой здоровья как на введение вакцины Бубо-Кок (4,6±3,1%), так и на введение АКДС-вакцины (6,5+3,1%), что вполне согласуется с данными В Ф Учайкина (2000) и М П Костинова (2005)

Таблица 4

Частота поствакцинальных реакций при иммунизации вакцинами Бубо-Кок и АКДС здоровых детей первого года жизни с первой и второй группами здоровья

Группы наблюдения Вакцины Число лиц с ПВР* Характер поствакцинальныех реакций (М±т), %

абс % Местные Общие В том числе общие

Легкие Ср тяж Тяжел

Дети с 1 группой здоровья _п=96 Бубо-Кок, п=38 10 26,3±7,1 10,0±9,4 90,0±9,4 77,8± 13,8 22,2±13,8 0

АКДС п=58 16 27,6±5,8 6,3±6,0 93,7±6,0 73,3± 11,4 26,7±11,4 0

Дети с 2 группой здоровья __п=353 Бубо-Кок, п=166 50 30,1±3,5 10,0±4,2 90,0±4,2 62,5±7,2 30,2±6,8 4,6±3,1

АКДС п=187 70 37,4±3,5 11,4±3,8 88,6±3,8 62,9±6,1 30,6±5,8 6,5±3,1

"Поствакцииальные реакции

Уровень поствакцинального иммунитета против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В у детей с отклонениями в состоянии здоровья в 100% случаев превышал минимальные защитные титры антител против этих инфекций (табл 5)

Среднегеометрическая титра дифтерийного антитоксина в сыворотках крови у детей с начальными проявлениями атопического дерматита в группе привитых вакциной Бубо-Кок составила 1,34±0,32МЕ/мл, в группе привитых АКДС-вакциной - 0,98±0,28МЕ/мл и достоверно не отличалась от показателей у здоровых детей (0,73±0,27МЕ/мл при использовании вакцины Бубо-Кок и 0,47±0,21МЕ/мл при использовании вакцины АКДС) (К2) Уровень противодифтерийного иммунитета (среднегеометрическая титра) у детей с патологией ЦНС и ЖКТ так же не имел достоверных отличий от аналогичного показателя у здоровых детей как в группе привитых вакциной Бубо-Кок (1,08±0,3, 0,91±0,31 и 0,73±0,27МЕ/мл соответственно), так и в группе привитых вакциной АКДС (0,89±0,28, 0,81±0,30 и 0,47±0,21МЕ/мл соответственно)

Таблица 5

Состояние поствакцинального иммунитета против дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В у детей с различной соматической патологией и здоровых детей (средняя геометрическая титра)

Контингент Вакцины и количество привитых Дифтерия МЕ/мл Столбняк МЕ/мл Коклюш1 Гепатит мМЕ/мл

Дети с патологией ЦНС Бубо-Кок п=12 1,08±0,30 2,33±0,44 464,8±6,2 2407,8±14,1

АКДС п= 11 0,89±0,28 1,61±0,38 38б,б±5,9 2721,8±15,7

Дети с проявлениями атопического дерматита Бубо-Кок п=13 1,34±0,32 2,46±0,43 464,8±5,9 2505,7±13,8

АКДС п= 12 0,98±0,28 2,09±0,41 479,5±6,3 2761 0±15,1

Дети с патологией ЖКТ Б> бо-Кок п=9 0,91±0,31 2,24*0,49 452,6±7,0 3001,8±18,2

АКДС п=9 0,81±0,30 1,88±0,45 470,3±7,2 2706,8±17,3

Контрольная группа (здоровые дети) Бубо-Кок п=10 0,73±0,27 1,51±0,38 393,9±6 2 2291,9± 15,1

АКДС п= 10 0,47±0,21 1,2±0,34 348,9±5,9 3058,2±17,4

1 единица измерения коклюшного компонента - величина, обратная разведению сыворотки

Уровень противостолбнячных антител (средняя геометрическая титра) у детей с отклонениями в состоянии здоровья, иммунизированных вакциной Бубо-Кок (у детей с патологией ЦНС 2,33-ьО,44МЕ/мл, с начальными проявлениями атопического дерматита 2,46±0,43МЕ/мл, с патологией ЖКТ 2,24±0,49МЕ/мл) достоверно не отличался от аналогичного показателя у здоровых детей, привитых этой же вакциной (1,31±0,38МЕ/мл) Среднегеометрическая титра противостолбнячного антитоксина во всех группах детей не имела статистически значимых различий от показателей детей, привитых вакциной АКДС (К2)

Дети всех групп оказались защищены и от коклюша, причем во всех группах уровень противоинфекционной защиты был не менее чем в 2 раза выше минимального защитного (1 160) Напряженность иммунитета против коклюша у детей, имеющих отклонения в состоянии здоровья - как в группе привитых вакциной Бубо-Кок (464,8±6,2 у детей с патологией ЦНС, 464,8±5,9 у детей с начальными проявлениями аллергии и 452,6±7,0 у детей, имеющих изменения со стороны ЖКТ), так и у привитых вакциной АКДС (386,6±5,9, 479,5±6,3 и 470,3±7,2 соответственно) не имела статистически значимых различий с показателями здоровых детей - 393,9±6,2 у детей, при иммунизации которых использовалась вакцина Бубо-Кок и 348,9±5,9 - у детей, привитых АКДС-вакциной

Уровень серопротекции от гепатита В во всех исследуемых группах так же превышал минимальный уровень защиты и составил при использовании вакцины Бубо-Кок у детей с патологией ЦНС - 2407,8±14,1мМЕ/мл, у детей с аллергопатологией - 2505,8±13,8мМЕ/мл, у детей с патологией ЖКТ -3001,1±18,2мМЕ/мл, у здоровых детей - 2291,9±15,1мМЕ/мл, достоверно не отличаясь от показателей у детей, привитых по схемам с использованием АКДС-вакцины (2721,8±15,7, 2761,0±15,1, 2706,8±17,ЗмМЕ/мл и 3058,2±17,4мМЕ/мл соответственно) Следует отметить, что уровень антител к НЪзА§ в группах детей, имеющих отклонения в состоянии здоровья, достоверно не отличался от аналогичных показателей в группах здоровых детей как у привитых вакциной Бубо-Кок, так и привитых вакциной АКДС

Таким образом, результаты исследований позволяют говорить о том, что вакцина Бубо-Кок при различных схемах ее использования (одно- или двукратное введение) характеризуется высокой иммуногенностью и низкой реактогенностью и при иммунизации детей с отклонениями в состоянии здоровья

Как уже указывалось выше, изученные нами схемы иммунизации детей раннего возраста с использованием комбинированной вакцины Бубо-Кок предусматривают использование моновакцины гепатита В — либо в период новорожденности (при однократном введении вакцины Бубо-Кок в 6 месяцев), либо в 9,5 месяцев при введении вакцины Бубо-Кок в 3 и 4,5 месяца Снижение общей дозы консервантов, получаемых детьми первого года жизни при иммунизации, может быть достигнуто не только использованием комбинированных вакцин, но и, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, применением бестиомерсальных вакцины Оценка реактогенности первой Российской бестиомерсальной вакцины гепатита В у новорожденных и сравнение ее иммуногенности с иммуногенностью тиомерсалсодержащей вакцины явилась следующим, закономерным, этапом нашей работы

Проведенные исследования показали низкую реактогенность бестиомерсальной вакцины гепатита В у новорожденных- число поствакцинальных реакций в группе детей, привитых бестиомерсальной вакциной «Комбиотех», составило 3,3±2,3%, в группе привитых вакциной «Вирион», содержащей тиомерсал, - 6,7±2,3% (К2)

Сравнительная оценка иммуногенности вакцин гепатита В, содержащих и не содержащих тиомерсал, проведенная в условиях контролируемого исследования при иммунизации по схеме 0-7-21 день не выявила достоверных различий Доля лиц, имеющих в сыворотке крови защитный уровень анти-НЬэ (10 МЕ/мл и более) после законченной иммунизации, в группе привитых бестиомерсальной вакциной составила 78,0±7,9% и достоверно не отличалась от таковой в группе привитых вакциной, содержащей консервант - 85,0±6,8% (КО,2) Доля лиц, в сыворотке крови которых уровень анти-НЬв был ниже защитного, в группе привитых бестиомерсальной вакциной составила 22,0±7,9%, в группе привитых вакциной «Вирион», содержащей тиомерсал,

в 15,0±6,8% (К2) Средняя геометрическая титра в группе привитых бестио-мерсальной вакциной составила 73,5±2,6, в группе иммунизированных бес-тиомерсальной вакциной - 80,1±2,9 мМЕ/мл Таким образом, показатели им-муногенности бестиомерсальной вакцины достоверно не отличались от таковых при использовании вакцины с консервантом Уровень антиНЬз, даже при иммунизации по схеме 0-7-21 день, характеризующейся, как известно, более низкой эффективностью, превысил минимальный уровень серологической защиты в 7 раз Полученные результаты позволяют рекомендовать вакцину «Комбиотех», не содержащую тиомерсал, для использования в практике здравоохранения

Таким образом, полученные нами результаты, свидетельствующие о высокой иммуногенности и низкой реактогенности комбинированной вакцины Бубо-Кок и бестиомерсальной вакцины гепатита В, позволяют предложить следующие схемы иммунизации (табл 6)

Таблица 6

Рекомендуемые схемы иммунизации детей первого года жизни против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В с использованием комбинированной вакцины Бубо-Кок и бестиомерсальной вакцины гепатита В

Схемы иммунизации 1 Возраст детей Кол-во инъекций* Кол-во мертио-лята**

Ново-рожд 1 мес 3 мес 4,5 мес 6 мес 9,5 мес

1 V, ГВ V2 ГВ V, АКДС v2 АКДС У3Бубо-Кок - 5 200 мкг

1А У^В Без тио-мерсала V2 ГВ V, АКДС v2 АКДС УзБубо-Кок - 5 175 мкг

2 - - V, Бубо-Кок V2 Бубо-Кок v3 АКДС VjTB 4 175 мкг

2 А - - V, Бу-бо-Кок V2 Бубо-Кок v3 АКДС Уз ГВ Без тио-мсрсала 4 150 мкг

3 V, ГВ У2ГВ V, АКДС v2 АКДС v3 АКДС + V] ГВ - б 225 мкг

3 А V, ГВ Без тио-мереала У г ГВ V, АКДС v2 АКДС V3 АКДС + V3 ГВ - 6 200 мкг

* - для к) рса вакцинации,

** - получаемого каждым ребенком при проведении курса вакцинации

Предложенные схемы иммунизации детей первого года жизни по эффективности и безопасности не уступают аналогичным схемам с использованием АКДС-вакцины и моновакцины гепатита В, содержащей тиомерсал,

имея при этом ряд существенных преимуществ К таковым относятся меньшее количество консервантов, получаемых ребенком при введении медицинских иммунобиологических препаратов, их содержащих, уменьшение инъекционной нагрузки на каждого ребенка, уменьшение нагрузки на медицинский персонал лечебных учреждений, меньшие затраты на достижение необходимого охвата прививками детей за счет уменьшения количества посещений ребенком и его родителями поликлиники, как следствие - снижение расходов на проведение программ вакцинации

Следует отметить так же, что уменьшение инъекционной нагрузки при иммунизации детей первого года жизни, как и отсутствие консервантов в вакцинах, являются немаловажными факторами для формирования благоприятного отношения к прививкам как родителей, так и всего населения в целом

Выводы

1 Вакцинопрофилактика оказала наиболее существенное влияние на заболеваемость всеми клиническими формами гепатита В среди детей первого года жизни (коэффициент детерминации составил 98,0%) Увеличение объема проводимых профилактических прививок в этой группе детей с 0,9% в 2000г до 98,7% в 2006г сопровождалось снижением заболеваемости острым гепатитом В в 145 раз, носительства HbsAg в 238 раз, заболеваемости хроническим гепатитом В в 2,7 раза Коэффициент корреляции, составил, соответственно, -0,9, -0,8 и -0,5

2 Среди детей раннего возраста (до 2 лет), больных хроническим гепатитом В, 87,5% были инфицированы в результате перинатального контакта с НЬвАд-позитивной матерью Заболеваемость гепатитом В среди детей, рожденных от НЬэА§-гюзитивных матерей, в 250 раз превышала заболеваемость среди детей, матери которых были НЪзАд-негативны Заболеваемость среди привитых была в 2,3 раз ниже, чем среди не привитых Наименьшие показатели заболеваемости зарегистрированы среди привитых 3-х кратно (5,6±0,1 на 100 тыс) и 2-х кратно (7,8±0,17 на 100 тыс) Не выявлено достоверных различий в показателях заболеваемости среди получивших первую прививку против гепатита В в роддоме и начавших вакцинацию амбулаторно, на педиатрическом участке

3 Вакцина Бубо-Кок характеризуется низкой реактогенностью при различных схемах иммунизации - как при однократном (в б мес), так и при двукратном (в 3 и 4,5 мес ) использовании Число и характер поствакцинальных реакций не имели достоверных различий с таковыми при использовании вакцины АКДС В структуре поствакцинальных реакций преобладали общие легкие реакции в виде повышения температуры до субфебрильных цифр 50,0±20,4% в группе детей, привитых вакциной Бубо-Кок однократно в 6 месяцев, 71,4±17,0% и 62,5±17Д% - у детей, привитых вакциной Бубо-Кок дву-

кратно (в 3 и 4,5 месяца соответственно) и 63,6±14,5% при использовании вакцины АКДС

4 Установлена высокая иммуногенность вакцины Бубо-Кок при схемах введения, предполагающих одно- или двукратное ее использование Максимальной иммунологической эффективностью характеризуется схема с двукратным использованием вакцины Бубо-Кок в 3 и 4,5 месяца средняя геометрическая гитра содержания в сыворотке крови столбнячного антитоксина составила 2,24±0,ЗМЕ/мл, коклюшных антител 1 557,1±5,2, антиНЬБ 2862,9±11,9мМЕ/мл против 1,60±0,2МЕ/мл, 1 478,0±5,1 и 1835,0±10,0мМЕ/мл среди привитых по схеме с однократным использованием вакцины Бубо-Кок в 6 месяцев Достоверных различий в содержании дифтерийного антитоксина в группах привитых с однократным и двукратным введением вакцины Бубо-Кок не выявлено

5 Вакцина Бубо-Кок при иммунизации детей с отклонениями в состоянии здоровья характеризуется низкой реактогенностью Число и структура поствакцинальных реакций у детей с отклонениями в состоянии здоровья, привитых вакциной Бубо-Кок, не имели статистически значимых различий по сравнению с аналогичными показателями у детей, привитых вакциной АКДС Во всех группах детей преобладали общие легкие реакции на введение вакцин - у детей со второй группой здоровья, привитых вакциной Бубо-Кок, они составили 62,5±7,2% от всех общих реакций, у привитых вакциной АКДС 62,9±6,1 %, у детей с первой группой здоровья - 77,8±13,8% и 73,3±11,4% соответственно

6 Иммунизация вакциной Бубо-Кок детей с отклонениями в состоянии здоровья (функциональные отклонения со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, начальные проявления атопического дерматита) приводит к формированию высокого уровня антител против дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В У детей с изменениями центральной нервной системы эти показатели составили соответственно 1,08±0,30МЕ/мл, 2,33±0,44МЕ/мл, 464,8±6,2 и 2407,8±14,1мМЕ/мл, у детей с начальными проявлениями атопического дерматита - 1,34±0,32МЕ/мл, 2,46±0,43МЕ/мл, 464,8±5,9 и 2505,8-ЫЗ,8мМЕ/мл, у детей с патологией желудочно-кишечного тракта - 0,91±0,31МЕ/мл, 2,24±0,49МЕ/мл, 452,6±7,0 и 3001,1±18,2мМЕ/мл, и не имели статистически значимых отличий от показателей здоровых детей, "привитых этой же вакциной и аналогичных групп детей, привитых вакциной АКДС

7 Установлена малая реактогенность и высокая иммуног енность бес-тиомерсальной вакцины гепатита В Число поствакцинальных реакций среди детей, привитых бестиомерсальной вакциной гепатита В и привитых вакциной, содержащей тиомерсал, не имело достоверных различий Не выявлено достоверных различий и в уровне серопротекции Защитный уровень антиНЬв имели 78,0±7,9% привитых бестиомерсальной вакциной и 85,0±6,8% привитых вакциной, содержащей тиомерсал

Рекомендации практическому здравоохранению

Иммунизация детей, рожденных от серонегативных матерей при тщательно проведенном скрининге беременных на маркеры гепатита В, может быть проведена с 3 месяцев, с использованием комбинированной вакцины Бубо-Кок двукратно в 3 и 4,5 месяца и бестиомерсальной вакцины гепатита В в 9,5 месяцев (в 6 месяцев дети будут иммунизированы вакциной АКДС) Дети из групп риска (рожденные от матерей НЬзА§-позитивных, не обследованных или относящихся к группам социального риска) должны быть привиты в роддоме в первые 12 часов жизни бестиомерсальной вакциной гепатита В Данные схемы являются безопасными и высокоэффективными как для здоровых детей, так и для детей с изменениями центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, с начальными проявлениями атопического дерматита.

Автор считает своим приятным долгом выразить глубокую благодарность своим научным руководителям - д м н , профессору И В Фельдблюм и д м н А В Казьянину за постоянную поддержку, бесконечное терпение и всестороннюю помощь на протяжении всего периода выполнения работы Автор искренне признателен президенту НПК «Комбиотех», к х н ВЫ Борисовой за предоставленные для проведения исследования вакцины, своим рецензентам д м н Н В Исаевой и к м н О В Перминовой за ценные и конструктивные замечания, а так же всем сотрудникам кафедры эпидемиологии ПГМА, помогавшим автору своими советами Особые слова благодарности - зам директора по науке НПО «Биомед», д м н А М Николаевой, гор эпидемиологу, д м н В В Семерикову, эпидемиологу Н О Турковской, гор неонатологу Н Ю Жуковой, зав гор гепатоцентром Л Н Воскобойниковой, зав лабораторией, к м н Н Б Шемякиной и моим коллегам в городской детской клинической больнице № 18, без помощи которых не могла быть проведена эта работа

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК

1 О возможности использования комбинированной вакцины Бубо-Кок в рамках национального календаря профилактических прививок / А В Казья-нин, И В Фельдблюм, О.В.Коноплева, А М Николаева, О А Перминова, В Н Борисова, И А Алексеева //Эпидемиология и вакцинопрофилактика -2004 -№5(18) - С 11-13

2 Оценка реактогенности и иммуногенности новой отечественной комбинированной вакцины Бубо-Кок при иммунизации детей против дифтерии, столбняка, коклюша и вирусного гепатита В / ИВ Фельдблюм,

А М Николаева, А В Казьянин, В Н Борисова, В А Мельников, Р П Чупринина, О В Перелыгина, Н В Шалу нова, В Д Семенова, Д В Грязнова, Е В Пушкарева, А Ю Увицкий, И А Алексеева, О.В.Коноплева, М В Буданов, И М Яковлева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии -2004 -№5 -С 58-62

3 Опыт использования первой российской бестиомерсальной вакцины гепатита В / И В Фельдблюм, В Н Борисова, М В Буданов, О.В.Коноплева, А М Николаева, В Н Грязнов // Эпидемиология и вакцинопрофилактика -2007 - №1 - С 30

Статьи, опубликованные в научных сборниках, журналах и материалах конференций

4 Бубо-Кок - новая отечественная комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В / И В Фельдблюм, А В Казьянин, А М Николаева, В Н Борисова, В, Н Грязнов, О. В. Коноплева // Идеи Пасте-ра в борьбе с инфекциями Матер III Междунар конф, посвященной 80-летию института им Пастера. - СПб, 4-5 сентября 2003 - С 47

5 Казьянин, А В Стратегия использования новых отечественных комбинированных вакцин для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В (Бубо-М и Бубо-Кок) в рамках национального календаря профилактических прививок / А В Казьянин, О.В.Коноплева, И А Алексеева// Материалы второго конгресса педиатров-инфекционистов России Тезисы докладов - М , 2003 - С 76-77

6 Использование вакцины Бубо-Кок в рамках национального календаря профилактических прививок/А В Казьянин, И В Фельдблюм, В Н Борисова, О В. Коноплева, А М Николаева // Вакцинопрофилактика, иммунодиагностика, иммунореабилитация Матер Всерос науч -практич конф - М, 2004 -С 34-36

7 Сравнительная оценка разных схем иммунизации детей первого года жизни против дифтерии, коклюша, столбняка и гепатита В / И В Фельдблюм, В Н Борисова, А В Казьянин, А М Николаева, О. В Коноплева, О А Перминова // Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунореабилитация Матер Всерос науч -практич конф - М , 2004 - С 84

8 Вакцина Бубо-Кок - логика использования в педиатрической практике /И В Фельдблюм, О.В. Коноплева, В Н Борисова, А В Казьянин, М В Буданов// - Материалы четвертого конгресса педиатров-инфекционистов России -М , 2005 -С 181

9 Иммунологическая эффективность вакцины Бубо-Кок при различных схемах иммунизации детей первого года жизни против дифтерии, коклюша, столбняка и гепатита В / И В Фельдблюм, О.В.Коноплева, В Н Борисова, А М Николаева// Материалы IX съезда всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов - М, 2007 -С 111

Подписано в печать И.11 О "7. Формат60x84/16 Уел иеч л Тираж 100 экз Заказ То"?.

Типография Пермского государственного университета 614990, г Пермь, ул Букирева, 15