Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика GBV-C/HGV-инфекции в Республике Монголия
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.30
Оглавление диссертации Оюунгэрэл, Мунхтогоогийн :: 2003 :: Иркутск
Введение
Глава 1. Клинико-эпидемиологическая характеристика
HGV-инфекции (обзор литературы)
1.1. Эпидемиология HGV -инфекции и ее микст-форм
1.2. Клиническое значение и морфологическая характеристика HGV-инфекции
1.3. Молекулярная диагностика вирусных гепатитов
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследованных больных и групп сравнения
2.1.1. Этапы исследования
2.1.2. Клинико-лабораторная характеристика больных
2.2. Биохимическое исследование
2.3. Серологическое исследование
2.4. Молекулярно-генетическое исследование
2.5. Морфологическое исследование
2.6. Методы статистической обработ- 47 ки
Глава 3. Анализ заболеваемости вирусными гепатитами в Республике Монголия
3.1. Сравнительный анализ заболеваемости вирусными гепатитами в Республике Монголии и в Иркутской области
3.2. Анализ заболеваемости вирусными гепатитами с фекально-оральным механизмом передачи
3.3. Анализ заболеваемости вирусными гепатитами с парентеральным механизмом передачи в Республике Монголия
Глава 4. Эпидемиологическая распространенность GBV-C/HGVинфекции в Республике Монголия
4.1. Распространенность GBV-C/HGV-инфекции в общей популяции
4.2. Выявление РНК GBV-C/HGV в основных группах риска в Республике Монголия
4.3. GBV-C/HGV как микст-инфекция у больных с вирусными заболеваниями печени
Глава 5. Клинико-морфологическая характеристика GBV-C/HGVинфекции
5.1. Клинико-эпидемологическая характеристика GBV-C/HGV-моноинфекции
5.2. Влияние GBV-C/HGV-инфекции на клинико-лабораторные и морфологические проявления острого вирусного гепатита 73 В
5.3. Морфологическое описание изменения печени при хронической микст-инфекции GBV-C/HGV и HBV
Обсужде- 86 ние
Выводы
Практические рекоменда- 101 ции
Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Оюунгэрэл, Мунхтогоогийн, автореферат
Актуальность темы
Вирусные поражения печени во всем мире занимают ведущее место среди заболеваний человека. В структуре болезней печени значительную долю составляют парентеральные вирусные гепатиты, заболеваемость которыми в ряде стран остается высокой [2,7,26,131].
В последние годы появились сведения о новых гепатотропных вирусах GBV-C/HGV, TTV, SEN, однако они мало изучены [7, 73, 167]. Особый интерес представляет GBV-C/HGV, открытый совсем недавно, в 1995 году [11,20, 65]. Тем не менее, в периодической печати представлены уже более 300 работ, посвященных этиологии, эпидемиологии, клинике и диагностике нового заболевания [40, 59, 66,122].
В настоящее время нет точных результатов распространенности GBV-C/HGV, однако имеющиеся исследования говорят о его встречаемости среди населения всего мира [31, 76, 86,96, 112].
Применение таких передовых технологий как полимеразная цепная реакция и иммуноферментный анализ в эпидемиологических исследованиях продемонстрировала широкое распространение GBV-C/HGV-инфекции [16, 124, 132].
К настоящему времени выделяют 5 генотипов вируса. Первый генотип встречается только в Западной Африке. Второй - равномерно распространен во всем мире, третий и четвертый - зарегистрирован преимущественно в Юго-Восточной Азии, пятый - в Южной Африке [103,149].
На территории России и в странах СНГ установлена циркуляция не только второго, но и первого генотипа. Филогенетический анализ нуклеотид-ных последовательностей вариантов вируса GBV-C/HGV, обнаруженных среди доноров и больных заболеваниями печени в Республике Монголия, показал, что существует два субтипа [81]. Один из них аналогичен GBV-C/HGV, который выделен в США, а другой, сравнительно новый, близок вирусу, циркулирующему в Западной Африке [12,110, 177].
Благодаря проведенной широкой вакцинации против вирусного гепатита В с 1991 года заболеваемость вирусным гепатитам В в Республике Монголия снизилась более чем в 2 раза. Однако с 1995 года снова отметилась тенденция к подъему заболеваемости [2, 3]. При этом обращает на себя внимание подъем заболеваемости вирусным гепатитом А в 2001-2002 году. Помимо объективных причин статистических рост заболеваемости гепатитами в Монголии связан с широким внедрением в лабораторную практику высокочувствительных иммунологических и молекулярно-генетических методов специфической диагностики (ИФА, ПЦР) [88, 101].
Использование этих методов позволило зарегистрировать на территории Монголии ранее неизвестные и микст-формы вирусных гепатитов [12, 81]. Проблема микст-гепатитов также актуальна в связи с малочисленностью исследований по данной теме и большой потенциальной опасностью для здоровья населения по сравнению с моноинфекцией.
Цель исследования
Выявление эпидемиологических особенностей распространенности вирусных гепатитов на территории Республики Монголия и установление клинического значения GBV-C/HGV вируса в виде мононфекции и микст-форм с HBV.
Задачи исследования:
1. Изучить многолетнюю динамику заболеваемости вирусными гепатитами А, В, С в Республике Монголия в сравнении с Восточно-Сибирским регионом РФ (Иркутская область).
2. Установить частоту встречаемости GBV-C/HGV-инфекции в общей популяции жителей города Улан-Батора и в основных группах риска (наркоманы, лица, злоупотребляющие алкоголем, больные ЗППП, доноры крови).
3. Определить частоту развития микст форм GBV-C/HGV-инфекции в сочетании с другими гепатотропными вирусами.
4. Оценить патогенетическое значение GBV-C/HGV-инфекции в развитии поражений печени и влияния GBV-C/HGV на клиническую картину и течение острого вирусного гепатита В.
5. Дать описательную картину морфологических изменений в печени при микст-инфицировании HBV и GBV-C/HGV.
Научная новизна
Впервые обобщены данные о структуре и многолетней динамике заболеваемости вирусными гепатитами с фекально-оральным и парентеральными механизмами передачи в Республике Монголия.
Определена распространенность в популяции и среди различных групп риска GBV-C/HGV-инфекции, установлены ведущие пути передачи возбудителя.
Проведен анализ частоты развития микст-инфекции GBV-C/HGV с другими гепатотропными вирусами (HBV, HCV, HDV). Изучен характер клинических проявлений моноинфекции GBV-C/HGV и клинические особенности течения острого вирусного гепатита В на фоне GBV-C/HGV-инфекции.
Практическая значимость работы
Анализ этиологической структуры вирусных гепатитов в Республике Монголия показывает превалирование вирусного гепатита А, что диктует необходимость организации адекватных лечебно-профилактических мероприятий. Проведено компьютерное ранжирование территории Республики Монголия по интенсивности эпидемического процесса с использованием методов медико-географического районирования (Arc view). На основании информационной базы многолетней заболеваемости вирусным гепатитом А с помощью компьютерной технологии Mini tab (США) дан прогноз заболеваемости на период до 2011 года.
Установлена высокая частота инфицирования общей популяции жителей г. Улан-Батора GBV-C/HGV. Проведенные эпидемиологические исследования дают возможность сформировать основные группы риска GBV-C/HGV и своевременно организовывать проведение профилактических мероприятий. GBV-C/HGV-инфекция протекает преимущественно в форме носительства, не сопровождается нарушением показателей функции печени и не требует проведения специфического лечения.
Внедрение в клиническую практику
Результаты исследований внедрены в работу: Национального Центра исследования инфекционных болезней Республики Монголия, Иркутской городской клинической инфекционной больницы, Иркутского областного диагностического центра, Иркутского городского центра молекулярной диагностики, а также в учебный процесс при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов Медицинского государственного университета Республики Монголия, Иркутского государственного медицинского университета и слушателей Иркутского государственного института усовершенствования врачей.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Заболеваемость вирусными гепатитами в Республике Монголия в многолетней динамике характеризуется значительными колебаниями от 21,7 до 43,9 случая на 10 ООО населения, при этом основной формой ОВГ является ВГА, доля которого в разные годы составляла от 86 до 90,4 %.
2. В популяции жителей Республики Монголия GBV-C/HGV встречается у 11,1 % практически здоровой части населения. Основными путями передачи инфекции является половой и парентеральный.
3. Группы риска по GBV-C/HGV-инфекции представлены больными с 3111111, наркоманами с внутривенным введением наркотиков и больные алкоголизмом.
4. Острый вирусный гепатит В на фоне персистирующей GBV-C/HGV-инфекции протекает более легко, с меньшими нарушениями пигментного обмена и показателями цитолиза гепатоцитов, чем моноинфекция HBV.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на:
1. Международной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека» - Улан-Батор, май 2002.
2. Научно-практической конференции «Проблемы хронических вирусных гепатитов на современном этапе» - Иркутск, 31 октября 2002.
3. Заседании ассоциации врачей-инфекционистов Иркутской области, апрель 2003.
4. Заседании кафедры инфекционных болезней Иркутского государственного медицинского университета с участием кафедры детских инфекционных болезней, кафедры эпидемиологии Иркутского государственного института усовершенствования врачей, института эпидемиологии НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН - Иркутск, апрель 2003 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано пять печатных работ в монгольской и российской литературе.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов с выводами и практическими рекомендациями, списка литературы, содержащего 183 отечественных и зарубежных источников. Материал иллюстрирован 15 таблицами, 8 рисунками и 2 выписками из историй болезни йациентов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-эпидемиологическая характеристика GBV-C/HGV-инфекции в Республике Монголия"
ВЫВОДЫ
В структуре острых вирусных гепатитов в Республике Монголия более 85 % составляют вирусные гепатиты с фекально-оральным механизмом передачи (ОВГА). Уровень заболеваемости вирусными гепатитами в сравнении с Восточно-Сибирским регионом России остается значительно выше и составляет 39,6 на 10 ООО населения (2002 г.). Заболеваемость ОВГА на территории Республики Монголия характеризуется выраженной неравномерностью. Компьютерное медико-географическое районирование территории позволило выделить 3 зоны заболеваемости: гиперэпидемичные (уровень заболеваемости - более 127 7000), потенциально-опасные (заболеваемость - 38-126 7000) и благополучные (заболеваемость - 0-37 °/00о)
В общей популяции жителей Республики Монголия выявлена высокая частота персистенции GBV-C/HGV, который одинаково часто встречается у мужчин и женщин. В возрастной группе 16-30 лет GBV-C/HGV обнаруживается достоверно чаще.
Основными группами риска инфицирования GBV-C/HGV являются больные с заболеваниями, передаваемыми половым путем, и наркоманы с внутривенным введением наркотиков. Полученные результаты указывают на преимущественно половой и парентеральный пути передачи GBV-C/HGV.
GBV-C/HGV-инфекция среди госпитализированных в инфекционный стационар больных с вирусными гепатитами встречается преимущественно в виде микст-форм с вирусами, передающимися парентеральным путем.
Присутствие GBV-C/HGV в организме человека не сопровождается развитием острого инфекционного процесса и поражением печени. У инфицированных лиц не наблюдается нарушение обмена билирубина и повышение активности сывороточных трансаминаз. Клиническое течение острого вирусного гепатита В на фоне GBV-C/HGV инфекции изменяется в сторону облегчения клинической симптоматики с меньшими нарушениями пигментного обмена и уровнем цитолиза гепатоцитов. Микст инфекция GBV-C/HGV и HBV у больных хроническим вирусным гепатитом В имеет те же морфологические маркеры, что и моноинфекция HBV.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Лечебно-профилактические мероприятия рекомендуется проводить с учетом карты географического районирования территории Республики Монголии по уровню заболеваемости.
2. Включить в национальный календарь прививок обязательную вакцинацию населения против вирусного гепатита А с учетом представленных в диссертации данных компьютерного прогнозирования подъема заболеваемости в Республике Монголия в период 2005-2007 гг.
3. Считать нецелесообразным внедрение в лабораторную практику практических лечебно-профилактических учреждений методов молекулярной индикации GBV-C/HGV в связи с отсутствием существенного патогенного действия вируса на организм человека.
4. Использование интерферонотерапии и противовирусной терапии у лиц с наличием GBV-C/HGV в крови признать нецелесообразным.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Оюунгэрэл, Мунхтогоогийн
1. Балахонов С.В. Современные тенденции в области генодиагностики возбудителей инфекционных болезней // Инфекц. патол. 2001. -№ 2-3, Т. 8. - С. 84-89.
2. Даваасурен Д., Дагвадорж Я., Нямдаваа П. и др. Улаанбаатар хотын хуухдуудийн дунд вируст гепатит B.C.D тархалтыг судалсан дун // Анагаах ухаан. 2000. - № 4. - С. 21-24.
3. Дагвадорж Я., Цэрэндагва Г., Жаргалсайхан Д. и др. Халдварт овчин.- Улаанбаатар, 2000. С. 125-156.
4. Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика. СПб., 1997.-С. 122-123.
5. Кузин С.Н., Снегирева-Давыденко И.Б., Исаева Е.И. и др. Частота обнаружения вируса гепатита G среди некоторых групп риска // Матер. VII съезда Всерос. общества эпидемиол., микробиол., паразитол.- М., 1997. Т. 2. - С. 228-229.
6. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. -СПб., 1999.-С. 62-65.
7. Малов И.В. "Новые" парентеральные вирусные гепатиты и гепатотропные вирусы // Инфекц. патол. 2001. - № 2-3, Т. 8. -С. 67.
8. Михаилов М.И., Попова О.В., Гущин А.Е. и др. Выявление РНК HGV-C у лиц, входящих в группу повышенного риска инфицирования вирусами гепатитов с парентеральным механизмом передачи // Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1996. - Т. 4. - С. 254.
9. Михайлов М.И. Гепатит G проблемы изучения // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - М., 1997. - Т. 1. - С. 3-11.
10. Оюунсурэн Ц., Мизоками М., Тогос С. Монгол хун амын дунд гепатитын G вирус илэруулсэн нь. Онол-практик, эрдэм шинжилгээний бага хурлын илтгэлийн хураангуй (Халдварт овчний тулгамдсан асуудлууд). Улаанбаатар, 1999. - С. 52.
11. Попов О.Е. Антитела к оболочечному антигену вируса гепатита G (Анти-Е2) // Мир вирусных гепатитов. М., 1999. - Т. 1. - С. 8-9.
12. Радченко В.Г., Шабров А.В., Нечаев В.В. Хронические заболевание печени. СПб., 2000. - С. 32-35.
13. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. и др. Вирусные гепатиты. СПб., 1996. - С. 35.
14. Семинский И.Ж., Малов И.В. Использование полимеразной цепной реакции в диагностике инфекционных заболеваний. Иркутск, 1999. -С. 10-16.
15. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб., 1998. - С. 3.
16. Учайкин В.Ф., Степанов А.А. и др. ВГС у детей // Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - Т. VI, № 10. - С. 205.
17. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: Медицина, 1999. - С. 338-339.
18. Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г. Роль HGV в этиологии вирусных гепатитов // Инфекц. патол. 1998. - № 2. - С. 34-40.
19. ЮщукН.Д., ВенгеровЮ.Я. Лекции по инфекционным болезням. -М., 1999. № 2. - С. 55-59.
20. Ющук Н.Д., Блохина Н.П., Знойко О.О. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение: Метод, реком. М., 2000. - С. 44.
21. Aikawa Т., Sugai Y., Okamoto Н. Hepatitis G infection in drug abusers with chronic hepatitis С // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 195196.
22. Alter H.J. The cloning and clinical implications of HGV and HGBV-C // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1536.
23. Alter H.J., Nakatsuji Y., Melpolder J. et al. The incidence of transfusion-associated hepatitis G virus infection and its relation to liver disease // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 747-754.
24. Alter M.F., Gallagher M., Morris T.T. et al. Acute Non-A-E Hepatitis in the United States and the Role of Hepatitis G Virus Infection // N. Engl. J. Med. 1997.-Vol. 336, № 11.-P. 741-746.
25. Bell H., Simmonds P., Helium K. et al. Treatment of infection with hepatitis G. virus/GBV-C with interferon alfa // J. Hepatology. 1997. -Suppl. I, Vol. 26.-P. 203.
26. Berg Т., Derla U., Naumann U. et al. Responsiveness to interferon alpha treatment in patients with chronic hepatitis С co-infected with hepatias G virus // J. Hepatology. 1996. - Vol. 25, № 5. - P. 763-768.
27. Berg Т., Klein R., Zanger U. et. al. Relation between hepatitis G and anti-LKM1 positive autoimmune hepatitis type II (AIH II) // J. Hepatology. -1997.-Suppl. 1, Vol. 26.-P. 180.
28. Bhardwaj В., Qian K., Detmer J. et al. Detection of GB virus-C/hepatitis G virus RNA in scrum by reverse transcription polymerase chain reaction // J. Med.Virol. 1997. - Vol. 52, № 1. - P. 92-96.
29. Bjorkman P., Widell A., Vtress B. et al. GB virus C/hepatitis G virus infection in patients investigated for chronic liver and in general population in southern Sweden // Scand. J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 33, № 8. - P. 611-617.
30. Воусе N. Hepatitis G and the race to develop an assay // Clin. Chem. News. 1996. - Vol. 22, № 1. - P. 8.
31. Bourliere M., Halfon P., Gerolami V. et. al. Vertical transmission of hepatitis G (HGV) in HCV-infected pregnant women, molecular analysis // J. Hepatology. -1997. Suppl. 1, Vol. 26. - P. 86.
32. Bralet M.P., Roudot Thoravai F., Pawlotsky J.M. Histopathologic impact of GB virus С infection on chronic hepatitis С // Gastroenterology. -1997.-Vol. 112, № 1. P. 188-192.
33. Brandhagen D.J., Gross J.B., Poterucha J.J. et al. The clinical significance of simultaneous infection with hepatitis G virus in patients with chronic hepatitis С // Am J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94, № 4. - P. 10001005.
34. Byrnes J.J., Banks A.T., Piatack M., Kim J.P. Hepatitis G-associated aplastic anaemia // Lancet. 1996. - VuH. 348. - P. 472.
35. Campo N., Brizzolara R., Sinelli N. et al. Hepatitis G virus infection in intravenous drug users with or without human immunodeficiency virus infection // Hepatogastroenterology. 2000. - Vol. 47, № 35. - P. 13851388.
36. Candai C., Padula M.G., Bellini V. el al. Detection of HCV and GBV-C/HGV infected by multiplex PCR in plasma samples of transfused subjects // J. Virol. Methods. 1998. - Vol. 70, № 1. - P. 79-83.
37. Chen M., Sonnerborg A., Johansson В., Sallherg M. Detection of hepatitis G virus (GB virus C) RNA in human saliva // J. Clin. Microbiol. 1997. -Vol. 35, № 4. -P. 973-975.
38. ChenX., XuanM., WuD. Study on hepatitis G virus infection // Zhonghua Kiu Xing Bing Xue Za Zhi. 1999. - Vol. 20, № 2. - P. 85-87.
39. Colombatto P., Randone A., Civico G. et al. Hepatitis G virus RNA in the serum of patients with elevated gamma glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatase: a specific liver disease // J. Viral hepatitis. 1996. - № 3.-P. 301-306.
40. Cotter S.J., Gretch D.R, Bronner M.P. et al. Hepatitis G virus co-infection does not alter the course of recurrent hepatitis С virus infection in liver transplantation recipients // Hepatology. 1997. - Vol. 26, № 2. - P. 432-436.
41. Deinhardt F., Holmes A.W., Capps R.B. et al. Studies on the transmission of human viral hepatitis to marmoset monkeys. 1 Transmission of disease, serial passages and description of liver lesions // J. Exp. Med. 1967. -Vol. 135.-P. 673.
42. Diamantis I., Bassetti S., Erb P. et al. High prevalence and co-infection rate of hepatitis G and С infections in intravenous drug addicts // J. Viral hepatitis. 1997. - Vol. 26, № 4. - P. 794-797.
43. Dille B.J., Surowy Т.К., Gutierrez R.A. et al. An ELISA for Detection of antibodies to the E2 Protein of GB Virus С // J. Inf. Dis. 1997. - Vol. 175.-P. 458-461.
44. Enomoto M., Nisshiquchi S., Fucuda K. et al. Characteristics of patients with hepatitis С virus with and without GB virus C/G virus co-infection and efficacy of interferon alfa // Hepatology. 1998. - Vol. 27, № 5. - P. 1388-1393.
45. Fabris P., Biasin M.R., Benedetti P. et al. Close association between HCV and semen of patients with chronic С active hepatitis (САН) // J. Hepatology. 1997. - Suppl. - Vol. 1, № 26. - P. 89.
46. Farci P., Shimoda A., Coiana A. et al. The outcome of acute hepatitis С predicted by the evolution of the viral quasispecies // Science. 2000. -Vol. 288, № 5464. - P. 339-344.
47. Fargion S., Sampietro M., Fracanzani A. et al Hepatitis G virus (HGV) in patients with porphyrid cutd nea tarda (PCT) // J. Hepatology. 1997. -Suppl.-Vol. 1, № 26. - P. 207.
48. FjteuchH., Zollner В., Polywka S., Laufs R. Vertical transmission of hepatitis G // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 62.
49. Forus X., Robert F.T., Purcell B. et al. Quasispecies in viral persistence and palhoycnesis of hepatitis С virus // Trends in Microbiol. 1999. -Vol. 7, № 10.-P. 402-410.
50. Francesconi R., Gambenni M.R., Lan F. et al. HCV and HGV infection in multi transfused thaldssemic patients, with previous hepatitis and presently normal or elevated ALT level // J. Hepatology. 1997. - Suppl. -Vol. 1,№26.-P. 219.
51. Francesconi R., Giostra P., Ballardini G. Clinical implications of GBV-C/HGV infection in patients with «HCV-related» chronic hepatitis // J. Hepatol. 1997. -Vol. 26, № 6. - P. 1165-1172.
52. Franco A., Ferrari C., Sette A. et al. Viral mutations, TCR antagonism and escape from the immune response // Curr. Opinion Immunol. 1995. -Vol. 7.-P. 524-531.
53. Furusyo N., Hayashi J., Aryama I. et al. Lower hepatitis G virus infection prevalence compared to hepatitis В and С virus infection prevalences // Dig. Dis. Sci. 2000. - Vol. 45, № 1. - P. 188-195.
54. Gimenez-Barcons M., Sanchez-Fueyo A., Ampurdanes S. et al. Genetic evolution of GB virus C/hepatitis G virus (GBV-C/HGV) under interferon pressure // Antiviral Res. 2000. - Vol. 46, № 2. - P. 157-170.
55. Guilera M., Ampurdanes S., Olmedo E. et al. GBV infection in chronic liver disease // J. Hepatology. 1997. - Suppl. 1. - Vol. 25. - P. 194.
56. Haagsma E.B., Cuypers H., Gouw A. et al. High prevalence of hepatitis G virus (HGV) after trasplantation without influence on long-term grafr function // J. Hepatology. 1997. - Vol. 26, № 4. - P. 921-952.
57. Hadziyannis S., Rodes, Naoumov N. Impact of HBV, HCV and HGV on hepatocellular carcinomas in Europe: results of European Concerted Action // J. Hepatology. 1997. - Suppl. 1. - P. 25.
58. Haringlake S., Tillmann H.L., Cordes-Temme P. et al. HGV/GBV-C is not the major cause of autoimmune hepatitis // J. Hepatology. 1996. -Vol. 25, № 6. - P. 980-984.
59. Heringlake S., Ostercamp S., Trautmwein C. et al. Association between fulminant hepatic failure and a strain of GBV virus С // Lancet. 1996. -Vol. 348 (9042). - P. 1626-1629.
60. Haydon G.H., Jarvis L.M., Simpson K.J. et al. The Clinical significance of the detection of GBV-C RNA in the serum of patients with fulminant, presumed viral, hepatitis // J. Viral hepatitis. 1997. - № 4. - P. 45-49.
61. Heuft H.G., Berg Т., Schreier E. et al. Epidemiological and clinical aspects of hepatitis G virus infection in blood donors and immunecompromised recipients of HGV-contaminated blood // Vox Sang. 1998. -Vol. 74, №3.-P. 161-167.
62. Kanda Т., Yokosuka O., Imazeki F. et al. GB virus-C RNA in Japanese patients with hepatocellular carcinoma and cirrhosis //J. Hepatol. 1997. -Vol. 27, №3.-P. 464-469.
63. Kao J-H., Chen P.J., Lai M-Y. et al. GBV-C /HGV infection and aplastic anemia // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1032-1033.
64. Kao J.H., Chen W., Chen P.J. et al. GB virus-C/hepatitis G virus infection in prostitutes: possible role of sexual transmission // J. Med. Virol. -1997. Vol. 52, № 4. -P. 381-384.
65. Kao J.H., Liu C.J., Chen W. et al. Interspousal transmission of GB virus-C/hepatitis G virus: a comparison with С virus // J. Med. Virol. 1997. -Vol. 53, №4.-P. 348-353.
66. Kao J.H., Chen P.J., Chen W. et al. Amplification of GB virus-C/hepatitis G virus RNA with primers from different regions of the viral genome // J. Med. Virol. -1997. Vol. 51, № 4. - P. 284-289.
67. Kao J.H., Tien W., Chen P.J. et al. TT virus infection in patients with chronic hepatitis В or C: influence on clinical, histological and virological features // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 60, № 4. - P. 387-392.
68. Kapoor S., Gupta R., Das B. et al. Clinical implication of hepatitis G virus (HGV) infection in patient of acute viral hepatitis and fulminant hepatic failure//Indian J. Med. Res. 2000. - Vol. 112.-P. 121-127.
69. Karayiannis P., Hadziannis S.J., Kim J. et al. Hepatitis G virus infection: clinical characteristics and response to interferon // J. Viral Hepatitis. -1997.-№4.-P. 77-44.
70. Kato Т., Mizokami M., Nakano T. et al. High prevalence of GB virus C/hepatitis G virus infection among the Jewish population in Uzbekistan // Virus Res. 1997. - Vol. 48, № 1. - P. 81-87.
71. Kennedy N., Tong C.Y., Beeching N.J. et al. Hepatitis G virus infection in drug users in Liverpool // J. Infect. 1998. - Vol. 37, № 2. - P. 140147.
72. Kinoshita Т., Miyake K., Nakao H. et al. Molecular investigation of GB virus С infection in hemophilicas in Japan // J. Infec. Dis. 1997. - Vol. 175, №2.-P. 454-457.
73. Kiyosawa К., Tanaka E. GB virus C/Hepatitis G virus // Intervirology. -1999. Vol. 42, № 2-3. - P. 185-195.
74. Kleiman S. Hepatitis G virus biology, epidemiology and clinical manifestations: Implications for blood safety // Transfus. Med. Rev. -2001. Vol. 15, № 3. - P. 201-212.
75. Kondo Y., Miwkami M., Nakano T. et al. Prevalence and molecular epidemiology of GB virus C/hepatitis G virus infection in Mongolia // J. Med. Virol. 1997. -Vol. 52, № 2. - P. 143-148.
76. Kubo S., Nishiguchi S., Kuroki T. et al. Poor association of GBV-С vire-mia with hepatocellular carcinoma // Hepatology. 1997. - Vol. 27, № 1. -P. 91-95.
77. Laras A., Zacharakis G., Hadziynnis S.J. Absence of the negative strand of GBV-C/HGV RNA from the liver // Hepatology. 1999. - Vol. 30, № 3.-P. 383-388.
78. Laskus Т., Wang L.F., Radkowski M. et al. Hepatitis G virus infection in American patients with cryptogenic cirrhosis: no evidence for liver replication // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176, № 6. - P. 1491-1495.
79. Laskus Т., Wang L.F., Radkowski M. et al. Exposure of hepatitis С virus-negative recipients infected blood donors // J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 184, №3.-P. 666-669.
80. Leary T.P., Muerhoff A.S., Simons J.N. Sequence and genomic organization of GBV-C: a novel member of the Flaviviridae associated with human non-A-E hepatitis // J. Med. Virol. 1996. - Vol. 48, № 1. - P. 6067.
81. Lefrere J. J., Mariotti M., Lerble J. et al. Long term persistence of hepatitis G in immune-competent patient // Lancet. 1996. - Vol. 348 (9035). -P.l 174-1175.
82. Lefrere J.J., Sender A., MercierB. et al. High rate of GB virus type C/HGV transmission from mother to infant: possibility implications for the prevalence of infection in blood donors // Transfusion. 2000. - Vol. 40, №5.-P. 602-607.
83. LightfootK., Skelton M., Kew M.C. et al. Does hepatitis GB virus-C infection cause hepatocellular carcinoma in black Africans // Hepatology. 1997. - Vol. 26, № 3. - P. 740-742.
84. Lin H.H., Kao J.H., Chen P.S. Mechanism of vertical transmission of hepatitis G // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1116.
85. Linnen J., Wages J.Jr., Zhang-Keck Z.-Y. et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent // Science. -1996. Vol. 271. - P. 505-508.
86. Lopez-Alcorocho J.M., Barril G. et al. Prevalence of hepatitis B, hepatitis C, GB virus С / hepatitis G and TTV viruses in predialysis and hemodialysis patients // Med. Vir. 2001. - Vol. 63, № 2. - P. 103-107.
87. LuL., HonH., ZhonB.-P. et al. Detection and genotyping of GBV-C/HGV variants in China // Virus Res. 2001. - Vol. 73, № 2. - P. 131144.
88. Mantero G., Porta F., Rossi P. GBV-C detection in severe aplastic anemia patient. Triennial intern, symposium (on viral hepatitis and liver disease), 21-25 April, 1996. Rome, Italy, 1996. - Abstract vol. - P. 258
89. Marrone A., Shih J.W., Nakatsuji Y. et al. Serum hepatitis G virus RNA in patients with chronic viral hepatitis // Am. J. Gastroenterol. 1997. -Vol. 92,№ 11.-P. 1992-1996.
90. Martinot M., Marcellin P., Boyer N. et al. Influence of hepatitis G virus infection on the severity of liver disease and response to interferon-alpha in patients with chronic hepatitis С // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126, № 11.-P. 874-881.
91. Masuko K., Mitsui Т., Iwano K. et al. Infection with hepatitis GB virus С in patients on maintenance hemodialysis (see comments) // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334, № 23. - P. 1485-1490.
92. Michichaka K., NoriikeN., Masumoto T. et al. GB virus С infection in fulminant and acute hepatitis // Intern. Hepatol. Communic. 1996. -Vol. 6, № 1. - P. 24-28.
93. Mizokami M., Imanishi Т., Ikeo К. et al. Mutation patterns for two flaviviruses: hepatitis С virus and GB virus С/ hepatitis G virus // FEBS Lett. 1999. - Vol. 450, № 3. - P. 294-298.
94. MkcwaT., Sugai Y., Okamoto H. Hepatitis G infection in drug abusers with chronic hepatitis С (letter) // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. -P. 195-196.
95. Moaven L.D., Tennakoon P.S., Bawden D.S., et al. Mother-to-baby transmission of hepatitis G virus // Med. J. Aust. 1996. - Vol. 165, № 2. - P. 84-85.
96. Moaven L., Angus O., Bowden D.S., et al. Hepatitis G virus is not the cause of поп A-E fulminant hepatitis // IX Triennial international symposium (On viral hepatitis and liver disease), 21-25 April 1996. Rome, Italy, 1996. - Abstr. vol. - P. 252.
97. Moaven L.D., Locamim S.A., Bowden D.S. Hepatitis G virus and fulminant hepatic failure: evidence for transfusion-related infection // J. Hepatol. 1997. -Vol. 27, № 4. - P. 613-619.
98. Mphahlele M.J., Aspinall S., Spooner R., et al. Age related prevalence of hepatitis G virus in South Africans // J. Clin. Pathol. 1999. - Vol. 52, № 10.-P. 752-757.
99. Muerhoff A.S., Smith D.B., Leary T.P. et al. Identification of GB virus С variants by phylogenetic analysis of 5'-untranslated and coding region sequences // J. Virol. 1997. - Vol. 71, № 9. - P. 6501-6508.
100. Naito H., Abe K. Genotyping system of GBV-C/HGV 1 to type 4 by polymerase chain reaction using type-specific primers and geographical distribution of viral genotypes // J. Virol. Methods. 2001. - Vol. 91, № l.-P. 3-9.
101. NakaoH., Okamoto H., FukudaM., et al. Mutation rate of GB virus C/hepatitis G virus over the entire genome and in subgenomic regions // Virology. 1997. -Vol. 233, № 1. - P. 43-50.
102. Nakatsuji Y., Wai-Kuo Shin J., Tanaka J., et al. Prevalence and disease associated of hepatitis G virus infection in Japan // J. Hepatology. 1996. - № 3. - P. 307-316.
103. Nakatsuji Y., Wai-Kuo Shin J., Tanaka J., et al. HEV and GBV infection acute поп A-C hepatitis in Italy // Hepatology. 1997. - Suppl. 1, Vol. 26, Р/С01/ № 58. - P. 192.
104. Nubling C.M., BiaHeckH., Fursch A.J., et al. Frequencies of GB virus C/hepatitis G virus genomes and of specific antibodies in German risk and non-risk populations // J. Med. Virol. 1997. - Vol. 53, № 3. - P. 218224.
105. Orito E., Mizokami M., Yasuda K. et al. Interferon-alpha therapy in patients dually infected with hepatitis С virus and C/hepatitis G virus-virological response of HGV and pretreatment HGV viremia // Hepatology. 1998. - Vol. 28, № 4. - P. 786-792.
106. Orito E., Mizokami M., Sakugawa H., et al. A case-control study for clinical and molecular biological differences between hepatitis В viruses of genotypes В and С // Hepatology. 2001. - Vol. 33, № 1. - P. 218223.
107. Oshita M., HayashiN., Iio S., et al. GBV-C/HGV infection in chronic hepatitis С patients: its effect on clinical feature and interferon therapy // J. Med. Virol. 1998. - № 55. - P. 98-102.
108. Palomba E., Bairo A., Tovo P. A. High rate of material-infant transmission of hepatitis G virus in HIV-1 and hepatitis virus-infected women // Acta Paediatr. 1999. - Vol. 88, № 12. - P. 1392 -1395.
109. Panda S.K., Panigrahi A.K., Dasarathy S., et al. Hepatitis G virus in India // Lancet. 1996. - Vol. 348 (9037). - P. 1319.
110. Papaevangelou V., Spanou E., Kattamis S., et al. GBV-С infection in multiply transfused thalassemia patients with chronic Non A-E hepatitis // J. Hepatology. 1997. - SuppI 1, Vol. 26. - P. 91.
111. Pawtotsky J.M., Roudot Thoraval F., Desai S. et al. Role of GHV-C/HGV infection on chronic hepatitis (and response to interferon therapy // J. Hepatology. 1996. - Suppl. 1, Vol. 25. - P. 75.
112. Persico Т., Thiers V., Tuveri R., et al. Detection of hepatitis G /GB-С viral RNA but non HCV-RNA in the different semen fractions of infected patients // J. Hepatology. 1996. - Suppl. 1, Vol. 25. - P. 77.
113. Persico M., Persico E., Suozzo R., et al. Natural history of hepatitis С virus carriers with persistently normal aminotransferase levels // Gastoen-terology. 2000. - Vol. 118, № 4. - P. 760-764.
114. Pessoa M.G., Terrault N.A., Detmer J., et al. Quantitation of hepatitis G and С viruses in the liver: evidence that hepatitis G virus is not hepato-tropic // Hepatology. 1998. - Vol. 27, № 3. - P. 877-880.
115. Petrik J., Gueila L., Wight D.G. Hepatic histology in hepatitis С virus carriers co-infected with hepatitis G virus // Gut. 1998. - Vol. 42, № 1. - P. 103-106.
116. Polyak S.J. Hepatocellular injury determinants // Trends in Microbiol. -2000. Vol. 8, № 2. - P. 60.
117. Pontali E., Pedemonte P., Basseti M., et al. Dose HGV-HIV co-infection exist // Intern. J. Antimicrob. Agents. 2000. - Vol. 16, № 3. - P. 349351.
118. Prati D., Zanella A., Bosom P., et al. The incidence and natural course of transfusion-associated GB virus C/hepatitis G virus infection in a cohortofthalassemic patients. The Cooleycare Cooperative Group // Blood. -1998. Vol. 91, № 3. - P. 774-777.
119. Pujiol F.H., Khudyakov Y.E., Blitz-Dorfman L., et al. Hepatitis G virus infection in high groups in Venezuela // Triennial international symposium (on viral hepatitis and liver disease) 21-25 April 1996. Rome, Italy, 1996. - Abstract vol. - P. 252.
120. Rosen H.R., GretchD.R. Hepatitis С virus: current understanding and prospects for future therapies // Mol. Med. Today. 1999. - Vol. 5, № 9. - P. 393-399.
121. Ross R.S., Viazov S., Kruppenbacher J.P., et al. GB virus С infection in patients who underwent liver transplantation // Liver. 1997. - Vol. 17, №5.-P. 238-243.
122. Ross R.S., Viav S., Schmitt U., et al. Distinct prevalence of antibodies to the E2 protein of GB virus С/ hepatitis G virus in different parts of the world // J. Med. Virol. 1998. - Vol. 54, № 2. - P. 103-106.
123. Sallie R., Shaw J., Mutimer D. GBV-C virus and fulminant hepatic failure // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1552.
124. Salt J.C., Sans M., Mas A., et al. Hepatitis G virus infection in fulminant hepatic failure // Gut. 1997. - Vol. 41, № 5. - P. 696-699.
125. Sampietro M., CorbettaN., Cerino M., et al. Prevalence and clinical significance of hepatitis G virus infection in adult beta-thalassaemia major patients // Br. J. Haematol. 1997. - Vol. 97, № 4. - P. 904-907.
126. Saito H., Kuramochi S., Ishii H. Chronic hepatitis infected with hepatitis GB virus type C/hepatitis G virus presenting as non-alcoholic steato-hepalitis // Intern. Med. 1997. - Vol. 36, № 4. - P. 283-288.
127. Saito S., Tanaka K., Kondo M., et al. Plus- and minus-stranded hepatitis G virus RNA in liver tissue and in peripheral blood mononuclear cells // Biochcm. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol. 237, № 2. - P. 288291.
128. Saiz J.C., Ampurdancs S., Olmedo E., et al. Hepatitis G virus infection in chronic hepatitis C: Frequency features and response to interferon therapy // J. Hepatology. 1998. - Vol. 27, № 3. p. 345.
129. Sarrazin C., Ruster В., Lee J.H., et al. Prospective follow-up patients with GBV-C/HGV infection: specific mutations patterns, clinical outcome, and genetic diversity // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 62, № 2. - P. 191-198.
130. Sathar M., Soni P., York D. GB virus C/Hepatitis G virus (GBV-C/HGV) still looking for a disease // Int. J. Exp. Pathol. 2000. - Vol. 81, № 5. -P. 305-322.
131. Sawayama Y., Hayashi J., Eton Y. et al. Heterosexual transmission of GB virus C/hepatitis G virus infection to non-intravenous drug-using female prostitutes in Fukuoka, Japan // Dig. Dis. Sci. 1999. - Vol. 44, № 10. -P.1937-1943.
132. Schleicher S., Chaves R.L., DehmerT. et al. Identification of GBV-C hepatitis G RNA in chronic hepatitis С patients // J. Mod. Virul. 1996. -Vol. 50, № 1.-P. 71-74.
133. Schraier E., Hahne M., Kankel U. et al. Hepatitis GBV-C sequences in patients infected with HCV contaminated anti-D immunoglobulin and among in drug users in Germany // J. Hepatol. 1996. - Vol. 25, № 3. -P. 385-389.
134. Simons J.N., Leary T.P., Dawson G. et al. Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis // Nature Medicine. 1995. - №1.-P. 564-569.
135. Sobue S., Higashi K., Nakao H. et al. Hepatitis G virus infection in patients with alcoholic liver disease // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. -Vol. 22, №3.-P. 156-160.
136. Sheng L., Widyastuti A., Kosala H. et al. High prevalence of hepatitis G virus infection compared with hepatitis С virus infection in patients undergoing chronic hemodialysis // Am. J. Kidney Dis. 1998. - Vol. 31, №2.-P. 218-223.
137. Shindo M., Arai K., Okuno T. Long-term follow-up of hepatitis G vi-rus/GB virus С replication in liver during and after interferon therapy in patients co-infected with hepatitis С and G viruses // J. Gastroenterol. -1999. Vol. 34, № 6. - P. 680-687.
138. Stark K., Bienzle U., Hess G. et al. Detection of the hepatitis G virus genome among injecting drug users. Homosexual and bisexual men, and blood donors // J. Infec. Dis. 1996. - Vol. 174. № 6. - P. 1320-1323.
139. Stransky J. Objeven virus hepatitidy G // Cas. Lek. Cesk. 1996. - Vol. 135, №4.-P. 99-101.
140. Strassburg C.P., Obermayer-Straub and Manns M.P. Autoimmunity in hepatitis С and D virus infection // J. Viral Hepatitis. 1996. - Vol. 3, № 2. - P. 49-59.
141. Strauss E., da Costa Gay otto L.C., Fay F. et al. Liver histology in co-infection of hepatitis С virus (HCV) and hepatitis G Virus (HGV) // Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. 2002. - Vol. 44, № 2. - P. 67-70.
142. Sugiyama К., Goto К., Ando Т. et al. Highly diverse TTV population in infants and their mothers // Virus Res. 2001. - Vol. 73, № 2. - P. 183— 188.
143. Таске M., Kiyosawa K., Stark K. et al. Detection of antibodies to a putative hepatitis G virus envelope protein (see comments) // Lancet. 1997a.- Vol. 349, № 9048. P. 318-320.
144. Taqqer A., Ribero M.L., Donato F. et al. Hepatitis G virus and hepatocellular carcinoma results from case-control study in Italy. Hepatocellular carcinoma at the sunrise of the year 2000. Venecia, Italy, 1996. - Abstract B6.
145. Tagger A., Donate F., Ribero M.L. et al. A case-control study on GB virus C/hepatitis G virus infection and hepatocellular carcinoma. Brescia HCC Study // Hepatology. 1997. - Vol. 26, № 6. - P. 1653-1657.
146. Tajiri H., Miyoshi Y., Funada S. et al. Prospective study of mother-to-infant transmission of hepatitis С virus // Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. -Vol. 20, № l.-P. 10-14.
147. Tameda Y., Kosaka Y., Tagawa S. et. al. Infection with GB virus (GBV-C) in patients with fulminant hepatitis // J. Hepat. 1996. - Vol. 25, № 6.- P. 842-847.
148. Tanaka E., Alter H.J., Nakatsuji Y. et al. Effect of Hepatitis G Virus Infection on Chronic Hepatitis С // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 125. -P. 740-743.
149. Tanaka M., Nishiguchi S., Tanaka T. Prevalence of GBV-С and hepatitis G virus variants in patients with fulminant hepatic failure in Japan // J. Hepatol. 1997. - Vol. 27, № 6. - P. 966-972.
150. Tanaka Т., Takeuchi Т., Inoue K. et al. Acute hepatitis caused by sexual or household transmission of GBV-C // J. Hepatol. 1997. - Vol. 27, № 6.-P. 1110-1112.
151. Tanaka Y., Mizokami M., Orito E. New genotypes of TT virus (TTV) and a genotyping assay based on restriction fragment length polymorphism // FEBS Lett. 1998. - Vol. 437, № 3. - P. 201-206.
152. Tanaka Y., Primi D., Wang R.Y. et al. Genomic and molecular evolutionary analysis of a newly identified infectious agent (SEN virus) and its relationship to the TT virus family // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 183, № 3. -P. 359-397.
153. Thomas D.L., Vlahov D., Alter H.J. et al. Association of antibody to GB virus С (hepatitis G virus) with viral clearance and protection from reinfection // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 177, № 3. - P. 539-542.
154. Toniutto P., Pirisi M., Fabris C. et al. High prevalence of hepatitis G virus infection in patients with hepatocellular carcinoma // J. Hepatology. -1997.-Suppl. 1. Vol. 26.-P. 141.
155. Toshiba M., Okamoto H., Mishiro S. Detection of the GBV-С hepatitis virus genome in serum from patients with miminant hepatitis of unknown etiology//Lancet.- 1995.-Vol. 346.-P. 1131-1132.
156. Tsuda F., Okamoto H., Ukita M. et al. Determination of antibodies to TT virus (TTV) and application to blood donors and patients with posttransfusion non-A to G hepatitis in Japan // J. Virol. Methods. 1999. -Vol. 77, №2.-P. 199-206.
157. Tucker T.I., Smuts H.E., Aedes C. et al. Evidence that the GBV-C/hepatitis G is primarily a lymphotropic virus // J. Med. Virol. 2000. -Vol. 61, № 1.-P. 52-58.
158. VrielinkH., ReesinkH.W., Hermus M.S. et al. Difference in HGV in blood donors beetwen a large city and rural districts in a west European country // J. Hepatol. 1997. - Suppl. 1. - Vol. 26. - P. 215.
159. Williams R. Classification, etiology, and considerations of outcome in acute liver failure // Seminars in liver Disease. 1993. - Vol. 16, № 4. -P. 343-348.
160. Wolff D., Kfrner M.M., Wolff C. et al. Transfusion -on-related hepatitis G virus infections in heart transplantant recipients // Transplantation. -1996.-Vol. 62, № 11.-P. 1697-1698.
161. Wu R.R., Miwkami M., Cao K. et al. GB virus С/ hepatitis G virus infection in southern China // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 175, № 1. - P. 168171.
162. Yashina T.L., Favorov M.O., Khudyakov Y.E. et al. Detection of Hepatitis G Virus (HGV) RNA: Clinical characteristics of acute HGV infection // J. Infec. Dis. 1997. - Vol. 75. - P. 1302-1307.
163. Yuochiba M., Okamoto H., Mishiro S. Detection of the GBV-C hepatitis virus genome in serum from patients with fulminant hepatitis of unknown aetiology // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1131-1132.
164. Xu J.Z., Yang Z.G., Le M.R. et al. A study on pathogenicity of hepatitis G virus // World J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 7, № 4. - P. 547-550.
165. Zanetti A.R., TanyE., Roman L., et al. Multicenter trial on mother-to-infant transmission of GBV-C virus. The Lombardy Study Group on Vertical/Perinatal Hepatitis Viruses Transmission // J. Med. Virol. 1998. -Vol. 54, №2.-P. 107-112.
166. Zhang X.H., Shinzawa П., Shao L. Detection of hepatitis G virus RNA in patients with hepatitis B, hepatitis C, and non-A-E hepatitis by RT-PCR using multiple primer sets // J. Med. Virol. 1997. - Vol. 52, № 4. - P. 385-390.