Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование комплексного консервативного лечения генитального эндометриоза

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРИ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

КОРОБКОВА ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА

УДК 618.14-002-08:615:611-013.85

КЛШШО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ КОМПЛЕКСНОГО КОНСЕРВАТИВНОГО ЛІКУВАННЯ ГЕНІТАЛЬНОГО ЕНДОМЕТРІОЗУ

14.01.01. - акушерство і гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

доктор медичних наук, професор ГЕРМАНОВ ВОЛОДИМИР ТИМОФІЙОВИЧ Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри клінічної імунології та медичної генетики

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор ІВАНЮТА ЛІДІЯ ІВАНІВНА

Інстшут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м. Київ),

керівник відділення реабілітації репродуктивної функції жінки

доктор медичних наук, професор КОХАННВИЧ ЄВГЕНІЯ ВІКТОРІВНА

Київська медична академія післядишюмної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувачка кафедри акушерства та гінекології № З ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ), кафедра акушерства та гінекології № 1.

Захист дисертації відбудеться "її" Т уШЮ р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями "Педіатрія, акушерство і гінекологія" при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (252050, м. Київ, вул. Мануїльского, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (252050, м. Київ, вул. Мануїльского. 8).

Ґ~*

Автореферат розісланий 1999 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої рада

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед захворювань жіночої статевої сфери генітальний ендометріоз (ГЕ) залишається до цього часу медако-соціальною проблемою, що привертає значну увагу вчених і практичних лікарів.

Медичні аспекш ГЕ визначаються значною поширеністю і тенденцією до збільшення частоти цієї патології, прогресуючим перебігом захворювання, його важкістю, порушенням функцій статевого апарату та інших систем організму.

Захворювання зустрічається у 8-17% менструюючих жінок (В.П.Баскаков. 1990), в період менопаузи не завжди зазнає зворотнього розвитку, а у 1-2% випадків перероджується в злоякісне новоутворення.

У хворпх на ГЕ спостерігаються неврозоподібні стани, зміни функції печінки, шлунка, нирок, підшлункової залози (Л.Ф.Шинкарёва, Л.И.Пименова, К.Г.Серебренникова, 1989; Г.АДзюба, 1996; Л.І.Іванюта, С.О.Іванюта, 1997). При цій патології часто порушується дітородна функція і знижується працездатність.

У літературі вневітлені особливості клініки ГЕ при різній локалізації вогнищ, питання диференціальної діагностики його (В.П.Баскаков, 1990; Е.В.Коханевич, 1998), характер порушень у системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчники (Л.С.Персианішов, 1979; А.Н.Стрюкаков, 1985; Л.Ф.Шинкарёва, 1987; Е.Я.Яроцкая, Л.В.Адамян, 1996). Розроблені і впроваджені в практику охорони здоров’я результативні методи діагностики ГЕ (Н.И.Кондриков, 1989, 199+; В.І.Гршценко та інші, 1992, 1997; А.Н.Стрижаков, А.И.Давыдов, 1996; Е.М.Вихляева и др., 1997; Л.А.Ьисіапо еі О.А.МеІ/^ег, 1991; Р.Ые/1га1 ег аі., 1991; Шоппег еі аі, 1993, 1998; Е.ІТІюгааз, 1998).

Однак, незважаючи на значні досягнення в дослідженні проблеми ГЕ, до цього часу немає єдиної точки зору на його етіологію і патогенез. Більшість авторів зв’язують розвиток захворювання із зміною вмісту гонадотропних і стероідних статевих гормонів, переважанням впливу естрогенів. Разом з тим, активний перебіг ГЕ в період менопаузи і після дво-сторонього вилучення яєчників (В.П.Баскаков, 1990) дає підставу припускати, що порушення естроген-прогестинових співвідношень - важлива, але не єдина ланка механізму' патогенезу ГЕ. Залишаються неясними причини змін рівня і співвідношення статевих і гонадотропних гормонів.

Лікування хворих на ГЕ як і раніше залишається важким. Значна питома вага хірургічних втручань (В.ІХБаскаков, 1996; Л.В.Адамян, 1996), які нерідко позбавляють жінку дітородної і менструальної функцій і не

завжди попереджають рецидив захворювати. Труднощі застосування гормональних препаратів зв’язані з наявністю супутньої патології, алергізації, необхідністю призначення тривалих курсів лі куваши. Вибір методу лікування, дози препарату і тривалості курсів ліку вання повинні бути індивідуальними. У кожному випадку необхідно враховувати вік жінки, зацікавленість у вагітності, локалізацію вогнищ ГЕ, ступінь розповсюдження процесу', тяжкість клінічного протікання, характер і ступінь ендокринно-імунних порушень, супутній запальний процес в ділянці геніталій, наявність іншої супутньої патології. Приведені вище дані свідчать про необхідність розробки нових схем комплексного консервативного лікування ГЕ. що включає в себе комбіновану гормональну, протизапальну та розсмоктуючу терапію.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота є фрагментом науково-практичної програми кафедри акушерства та гінекології лікувального факу льтету Луганського державного медичного університету' "Вивчити стан специфічних фушсцін жіночого організму в екологічно-неслриятловому районі Донбасу'". Номер державної реєстрації: № 01950015786.

Мета роботи полягає в удосконаленні методів діагностики, клініко-експеримєнтальюму обгрунтуванні, розробці та впровадженні удосконаленого методу комплексного консервативного лікування ГЕ з використанням синтетичних прогестинів та вітчизняних протизапальних засобів.

Задачі дослідження: 1. Визначити вміст естрогенових рецепторів (ЕР) в ендомстріоідній тканині імуногістохімічним методом та співставити з концентрацією гіиофізарних та яєчникових гормонів в периферійній крові жінок з ГЕ.

2. Вивчити інформаційну цінність різноманітних показників ядерно-матнітно-резонансной томографії (ЯМР) органів матого тазу при різних формах ГЕ.

3, Охарактеризувати стан місцевого імунітету за даними вмісту імуноглобулінів А (%А) та 8І£*А у цервікальному слизу в жінок з ГЕ до та після лікування.

4. В експерименті на моделі ГЕ вивчити ефективність гормонального лікування шляхом дослідження рівня гонадотропних і статевих гормонів та гісто-морфології патологічного процесу'.

5. Провести порівняльну оцінку різних варіантів консервативного лікування ГЕ з використанням оргаметрилу або даназолу.

6. На основі клініко-паракліничного вивчення ефективності поєднаного використання оргаметрилу та інфламафертину у хворих з

з

різними формами та ступенями важкості ГЕ розробити та впровадити в практику оптимальний метод консервативною лікування таких хворих.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі співставлення концентрації статевих гормонів в периферійній крові з розподілом ЕР у клітині та поза її межами у вогнищах ГЕ розкриті деякі сторони механізму порушень гормонального гомеостазу у хворих ГЕ.

Розроблені більш досконалі диферешцйно-діагностичні ознаки різноманітних форм ГЕ на підставі аналізу показників, що отримані під час ЯМР-томографії органів малого тазу.

На моделі ГЕ вперше науково-обгрунгована доцільність використання в комплексному консервативному лікуванні ГЕ синтетичних прогес-тинів у комбінації з інфламафертіпіом - новим протизапальним препаратом вітчизняного виробництва.

На підставі порівняння лікувальної дії та побічної ангагонадотроігіну даназолу та синтетичного прогестішу оргаметрилу вперше доказано, що застосування їх прл першому та другому стулені важкості ГЕ .має однакову ефективність, але при застосуванні оргаметрилу кількість побічних ефектів втричі менша.

Вперше науково-обгрунгована, розроблена та вивчена ефективність методу лікування ГЕ з використанням оргаметрилу та інфламафертину.

Практичне значення одержаних результатів. На основі результатів дослідження розроблений, обгрунтований та впроваджений в роботу гінекологічних клінік метод комплексного консервативного лікування ГЕ з використанням оргаметрилу та інфламафертину.

Встановлено, що запропонована комплексна терапія забезпечує високий рівень ефективності, знижує частоту побічних реакцій, рецидивів захворювання та скорочує тривалість лікування.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження та розроблені методики діахпостіиаі та лікування впроваджені в роботу жіночих консультацій та гінекологічних відділень міста Луганська, Луганської області, міста Львова, Вінниці, Донецька, Ужгорода.

Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи включені в цикл лекцій та практичних занять з гінекології для студентів та інтернів на кафедрі акушерства та гінекології Луганського державного медичного університету.

Особистії внесок здобувача. Планування і проведеній усіх досліджень виконано дисертантом за період з 1994 до 1999 р. Самостійно автором проведено: кліяичні спостереження за хворими, збирання анамнезу, вибір методик шодо постановки діагнозу, гінекологічне обстеження,

призначення лікувальних засобів, оцінка їх ефективності, підготовка біологічного матеріалу, що був взятий під час операції та експерименту, аналіз і ведення медичної документації, статистична обробка кліничних та лабораторних показників.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи повідомлені на науковій конференції молодих вчених Луганського державного медичного університету’ (1995 рік); на науково-практичній конференції молодих вчених "Актуальні проблеми акушерства та гінекології" м.Кшв - 1995 рік; на міжнародному конгресі "Актуальные вопросы ин-фекгологии в акушерстве и гинекологии" м. Донецьк - 1998 рік; на науково-практичній конференції "Актуальні проблеми діагностики, лікування та профілактики сифілісу у вагітних і дітей" м. Луганськ -1999 рік.

Результати досліджень обговорені на засіданнях кафедри акушерства та гінекології лікувального факультету та вченої ради Луганського державного медичного університету (1997).

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 8 наукових робіт, з них; 4 - у провідних журналах, 1 - у збірниках нау кових праць, 3 - у тезах наукових конференцій та конгресів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 172 сторінках машинопису, складається з вступ}7, огляду літератури, глави, присвяченій методам дослідження, п’яти глав власних досліджень, аналізу та узагальненню результатів дослідження, висновків та списку використаних літературних джерел, який включає 226 вітчизняних і 145 зарубіжних джерел, які займають 39 сторінок. Робота ілюстрована 19 таблицями, 8 рисунками, 12 мікро- та макрофотографіями, які займають 32 сторінки.

ЗМІСТРОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для розв’язання поставлених задач проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 133 жінок з ГЕ і ЗО практично здорових жінок, що склали контрольну групу . Діагноз ГЕ в усіх жінок був встановлений на підставі клініко-інструмеїпального дослідження, а у 22 (16,54%), крім того, ще і верифікований гістологічно.

Оцінку ступеня важкості захворювання виконували за класифікацією, запропонованою Американським суспільством репродуктивної медицини (1985). Для верифікації ГЕ використані такі методи дослідження, як кольпоскопія, гістеросальпінгографія, гістероскопія, ядерно-магнітно-резонансна томографія (ЯМР), ультразвукове сканування (УЗД), лапаро-скопін з пункціііною біопсією та наступним морфологічнім дослідженням біоптату.

Спеціальні дослідження включали: визначення рівня гонадотропних (фолікулоспшулюючого (ФСГ). лютеінізуючого (ЛГ)), лролактпну, статевих ( естрадіол (Е2), прогестерон (П)) гормонів в плазмі периферійної крові у хворих і здорових жінок в першу (6-8 діб) і другу (22-24 доб.) половину менструального циклу радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів реагентів ІБОХ АН Беларусі, фірми "CJS ".

Імуногістохімічна реакція проведена на ЕР в клітинах ендо-метріоідних ектопій, отриманих при хірургічному втручанні, з використанням Monoclonal antibody to Estrogen Receptor Subclass IgGb quartett. Cat. № 051900230, Lot № 3279.

Стан місцевого імунітету оцінювали за вмістом в цервікальному слизу IgA та SIgA за методикою G.Mancliini et al. (1965) з використанням антисироватки вітчизняного виробництва до окремих Ig.

Експериментальна частина роботи проведена на 25 статевозрілих без породних кролицях, яким відтворювалась модель ГЕ за методом, опи-саіпім ГЛ.Радцевой (1977), П.Т.Лещннським (1990), С.С.Трушкіною (1994). Кролиці були поділені на 4- груші: І - інтактні кролиці (6 штук); II

- з моделлю ГЕ через 1 місяць після її утворення (6 штук); ПІ - з моделлю ГЕ через 4 місяці (6 штук); IV - з моделлю ГЕ, яким з 30 по 120 дні після моделювання щоденно вводили оргаметрид в дозі 15 мг/кг. До та після закінчення визначали вміст в крові гонадотропних та статевих гормонів. Після закінчення експерименту’ макро- та мікроскопічно досліджували структуру ендометріоідних ділянок

Оцінку протизапальної активності нового тканинного препарату інфламафертнну проводили на моделі експериментального кольпіту на шурах-самицях масою 200-220г., із заздалегідь встановленим нормальним естральшім циклом. Самицям в стадії дісструс інтравагінально двократно вводили 25% розчин формаліну. Самицям дослідної групи за 3 дні до введення формаліну і надалі протягом двох тижнів один раз на добу внутрішньом’язово вводили розчин інфламафертпну в дозі ОД мл/кг. Позитивним контролем служили иеліковані щури після впливу формаліну', негативним - інтактні тварини.

Про розвиток кольпіту і вплив інфламафертпну на його перебіг судили за загальним станом і поведінкою тварин, масою тіла, ректальною температурою і показниками периферійної крові, а також за виявом місцевої запальної реакції.

Проведено також аналіз використання різних схем консервативного лікування ГЕ у хворих, що отримували даназол по 400-600 мг на добу протягом шести місяців; у жінок, які отримували оргаметрид по 1 таблетці на добу з першого дня менструального циклу протягом шести

місяців та інфлаиафертия по 2 мл в нутрі ш н ьо\Г язо во через день, на курс 7 ін’єкцій; у хворих, які отримували тільки оргаметрил по 1 таблетці на добу з першого дня менструального циклу1 протягом шести місяців.

Для об'єктивізації отриманих даних проведена математична обробка результатів з використанням методів варіаційної статистики: критерія І Стюдеіпа та коефіцієнта кутового перетворення ер Фішера. Відмінності вважали вірогідними при р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. Серед 133 хворих основної групи 1 ступінь важкості захворювання діагностований у 41 (30,83%) жінки. II ступінь важкості - у 69 (51.88%) осіб, III ступінь важкості - у 23 (17,29%) жінок з ГЕ. Більшість жінок основної (42.86%) і контрольної (46.67%) груп буди зг віці від 30-40 років, тобто в розквіті як біологічних, так і соціальних функцій. Значну частину' склали жінки у віці від 20-30 років (24,81% основної і 26.67% контрольної труп), в період розквіту репродуктивної функції.

Встановлено, що для жінок основної трупи характерне більш пізнє менархе. У 45,11% хворих на ГЕ місячні наступили в 14-16 років, у порівнянні з 30% жінок контрольної групи (табл. 1). Звертає на себе увагу і факт більш трішалого періоду’ становлення .менструальної функції у пацієнток з ГЕ.

У переважної більшості обстежених жінок основної (68,42%) і контрольної (60%) груп тривалість менструального циклу коливалася в межах 26-30 днів, тривалість менструальної кровотечі від 4 до 7 днів відмічена у 84,21% жінок основної групи та у 40% здорових. Тільки у 6,02% хворих ГЕ відмічена тривалість кровотечі більше 7 днів, ациклічні та міжменструальні кровомачання були у 50,38% жінок. У цій же групі значно частіше, ніж у здорових, відмічалися рясні менструації (відповідно 45,86% і 13,33%), При аналізі репродуктивної функції відмічено, що в групах здорових жінок і з ГЕ переважали пологи (62,22%

- в групі здорових, 71,43% - в основній групі). Звертає на себе увагу' факт значно великого відсотку 3-х і більше артифіціальшіх абортів у жінок основної групи (26,32%) проти аналогічного показника в контрольній групі (3,33%). Характерною особливістю основної груші жінок була наявність безплідності: первинна безплідність відмічена у 12,78%, вторинна - у 3,01% жінок.

Аналізуючи анамнестичні дані, нами встановлена більш висока частота перенесених інфекційних за хворю вань (6 8.4%) в перед- і пубертатному періодах у хворих ГЕ у порівнянні зі здоровими жінками (16.67%). Алергічні реакції відмічалися у 14,3% жінок основної групи, що свідчить про зацікавленість імунної системи в розвитку- цієї патології.

Гінекологічні захворювання мали в анамнезі 92,48% жінок основної групи. Найчастіше зустрічалися гострі і хронічні процеси матки та її додатків. дисплазії епітедія шийки матки, кістозні утворення яєчників, міоми. У 45,11% хворих були проведені оперативні втручання на органах малого тазу до виявлення у них ГЕ.

Найбільш частим клінічним проявом захворювання був больовий синдром, виявлений в різні фази менструального циклу у 96,15% жінок з внутрішнім, у 82,76% із зовнішнім і у 91,03% хворих з поєднаним ГЕ. Альгодісменорею відмічали 57,69% жінок з ураженням тіла матки проти 55,13% хворих з поєднаним ендометріозом і 65,52% жінок із зовнішнім евдометріозом.

Порушення менструальної функції по типу' гіперполіменореї зареєстровано у 7,69% жінок з внутрішнім ендометріозом, 13,79% - із зовнішнім ендометріозом і 19,23% - з поєднаним ендометріозом.

Під час бімануального дослідження органів малого тазу характерні ознаки різних форм ГЕ були найбільш вігражені при II - ІІІ-й ступенях важкості.

Таким чином, представлений нами клінічний матеріал підкреслює актуальність проблеми і необхідність застосування адекватного дістання з врахуванням стану патогенетичних ланок пошкодження гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи. Дослідження вмісту гонадотропних і статевих гормонів у сироватці крові показало, що у всіх хворих в першій та другій половинах менструального циклу намічене збільшення рівня Ж при всіх формах захворювання. Характерна наявність зросту' ЛГ у дру гій половині циклу у порівнянні з першою. Величина зросту' коливалася від 20 до 40% (при поєднаному ГЕ зріст був менш виражений).

Що стосується показників ФСГ, то у хворих з ГЕ помічене суттєве (р<0,05) збільшення рівня ФСГ як в першій, так і в другій половинах менструального циклу'. При вивченні особливостей змінення рівня ФСГ в плазмі крові в динаміці менструального циклу у жінок з різною локалізацією патологічного процесу, виявлене зниження рівня ФСГ у другій половіші циклу при внутрішньому та поєднаному ендометріозі, а у пацієнток із зовнішнім ендометріозом помічене збільшення концентрації фолітропіну у другій половині циклу.

Рівень пролактину був значно вищим у хворих з ГЕ на відміну' від здорових жінок, особливо в першій половині циклу. Найбільші показники помічені у жінок з поєднаним ГЕ. У хворих Ь зовнішнім ендометріозом рівні пролактину не відрізнялись суттєво від аналогічного показника у здорових жінок в першій половіші менструального циклу. Вивчення концентрації пролактину в динаміці менструального циклу показало, що у

здорових жінок немає суттєвих відмінностей у рівні пролактину в першій та другій половинах циклу. Така ж закономірність відмічалася у жінок, із зовнішній ГЕ. При поєднаному та внутрішньому евдомєтріозі спостерігалося значне зниження концентрації пролактину' в другій половині менструального циклу.

Рівень Е2 в першій половині циклу в жінок основної групи був більше ніж у два рази вищим у порівнянні з показником здорових жінок У другій половині циклу рівень Е2 носив хаотичніш характер.

Наші дослідження виявили більш високий рівень П в першій половині менструального циклу у хворих ГЕ у порівняїні з контрольною групою, що пов’язане, мабуть, з високим рівнем Ж у першій половині циклу. Зберігається характерне для здорових жінок збільшення концентрації П в другій половині циклу, однак ступінь вираженості її значно нижче, ніж в контрольній групі. Ці факти підтверджують відмічену нами при за-гальноклінічному обстеженні жінок з ГЕ недостатність лютеінової фази менструального циклу.

Характерно, що при першому ступені важкості захворювання зріст гонадотропних (Ж,ФСГ) гормонів був набагато нижчий, за зріст статевих (Е2, П) гормонів.

При аналізі даних імуногістохімії виявлено, що у стромальних елементах ендометріоідних ектопій кількість ЕР набагато більша у порівнянні зі залозистими структурами. Відмічена виражена експресія в ядрах клітин, середнього та низького ступеня у цитоплазмі. При поєднанні аденоміозу з фіброміомою матки експресія була виражена в більшому ступені. Можна передбачити, що виявлена експресія рівня ЕР, яка поєднується зі збільшенням рівня естрадіолу в периферійній крові жінок з ГЕ відображають істотні порушення ендокринного гомеостазу у таких хворих.

УЗ-сканування з використанням абдомінального та вагінального датчиків проведене у всіх 133 жінок основної групи. З метою контро ля за ефективністю літування УЗД проводилося до лікування, відразу після нього, кожні 3-6 місяців на протязі двох років після закінчення лікування.

Лапароскопія проведена у 27 хворих. Вона більше всього допомогла у виявленні ендометріоідних гетеротопій на очеревині позадуматкового простору, крижово-маткових зв’язках, яєчниках.

Використання у 25 хворих основної груші з неуточненою локалізацією процесу7 метода ЯМР-томографії дозволило з високим ступенем точності диференціювати топіку і стадії розповсюдження ГЕ. Головними ЯМР-томографічнимн ознаками внутрішнього ендометріозу є: збільшення сагітального і фронтального розмірів матки, наявність у

міомстрії дифузних утворень без чітких контурів, розташоваїтх безпосередньо у ендометрія та ідентичні з ніш за струїсіурою, всередині вогнищ реєструються сигнали з високою ііпенсивнісгю. При ретроцервікальному ендомстріозі на томограмах виявляють утворення темного кольору, неправильної форми позаду матки або в ділянці дугллеова простору. Ендо-метріоз яєчників не має специфічних ознак при ЯМР-томографії.

З метою поглибленого вивчення морфо-функціонашьніїх порушень в організмі при ГЕ і обіруніування на цій підставі оптимальних схем лікування цього захворювання проведений комплекс експериментальних досліджень на моделі ГЕ і вивчення протизапальної дії інфламаферпгау на перебіг експериментального кольпіту.

Макроскопічні дослідження, проведені у кролиць через 1 місяць після створення моделі ГЕ, показали наявність ендометріоідних гетеротопій з проростатгам їх в стінки малого тазу, міометрій та ендометрій. Характерною особливістю .мікроскопічної картіши було потовщення всіх шарів матки, відмічалися великі включення слизової оболонки в міометрій, їх супроводжували явшца вогнищевого порушення кровообігу' у вигляді повнокров'я судин, вогнищевих крововиливів, діапедезу.

Про впраженість і поширення процесу свідчили і результати макро- і мікроскопічного досліджень органів малого тазу кролиць через 4 місяці після створення в них моделі ГЕ. Ділянки ектопічного розташування сн-домегріоідної тканини визначалися у 98% оперованих тварин. Характерною була наявність вираженого спайкового процесу з включенням в нього петель тонкого і товстого кишечника, сечового міхура, яєчників.

Через 1 і 4 місяці після створення біологічної моделі нами виявлені виражені ознаки порушення гормонального гомеостазу' у вигляді збільшення рівня Е2 на фоні зниження рівня П, а також дисбаланс вироблення гонадотропних гормонів, про що свідчило збільшення вмісту' ФСГ і ЛГ в крові експериментальних тварин.

Дослідження гістологічних препаратів, отриманих від тварин після 3х місячного лікування оргаметрилом, дозволішо встановити, що в 65% з них відмічатися явища регресії ендометріоідних ділянок. В інших 35% досліджень в гістологічних препаратах візуллізувалися ділянки ендо-метріозу різних розмірів, які розташовувалися переважно в м’язовому' шарі рогу матки.

Дослідження впливу інфламафертину на перебіг кольпіту, викликаного формаліном, показало, що препарат має виражену лікувально-профілактичну дію. Курсове введепня інфламафертину в дозі 0,1 мг/кг приводило до нормалізації таких диференціачьшіх показників загального і соматичного стату'су, як маса тіла, температура, кількість лейкоцитів,

ШОЕ); викликало позитивну динаміку namvop(j ю логі чіп їх ознак кольпіту (інфільтрації, деструктивних процесів).

Інфламафертин володіє вираженою протизапальною дією, пригнічує проліферапгвну фазу' запалення, помірно придушує ексудативну фазу. Стимулює функціональну активність гуморальної ланки імунітету і деяких факторів природної резистентності організму. Препарат надає коригуючий ефект на аттпілогфодукцио і стимулює днкрободидну активність нейтрофілів периферійної крові при повторному імунодефіциті, обумовленому гострим і хронічним запальним процесом.

Виходячи з отриманих даних, проведений аналіз ефективності різних схем гормональної терапії в жінок з ГЕ.

Хворі були розділені на 3 групи, в затежності від схеми терапії, що застосовується. У кожну' групу входили хворі ГЕ з різнім ступенем важкості.

53-м хворим І групи призначали данол (Sanofi-Wintrop Group, Великобританія-Франція) по 400-600 мг (в залежності від важкості перебігу та індивідуальної переносішості) в безперервному режимі з першого дня менструального циклу протягом б-ти місяців.

50-ти хворіш II групи призначали оргаметрил (Organon, Нідерланди) по 1-2 таблетці на день в безперервному' режимі протягом 6-ти місяців з першого дня менструального циклу та інфламафертин по 2мл. внутрішньом’язово через день, на курс лікування - 7 ін’єкцій.

30-ти жінкам ІП груші призначали оргаметрил (Organon, Нідерланди) по 1-2 таблетці на день у безперервному режимі протягом 6-ти місяців з першого дня менструального циклу'.

Жінки І та III груп отримували комплексну протизапальну' терапію. Усі хворі (I, II га III груп) з ГЕ за показаннями отримували загаль-нозміцнюючу, седативну, гіпосенсибілізуючу терапії, гепатопротектори, за показаннями місцеве лікування..

Для оцінки результатів проведеного лікування брався до уваги клінічний ефект на підставі скарг хворої, загального стану, характеру менструальної функції і даних вагінального дослідження відразу' і кожні 3-6 місяців на протязі двох років після закінчення курсу терапії.

У жінок І групи, які приймали тільки даназол, відмічений побічний ефект у 22,6% випадків. Значно менше побічних ефектів відмічено в II групі жінок - 6% випадків, і в III групі - 10% винадив.

Виражений клінічний ефект відмічений в І групі хворих, в ній "ефективні" і "частково ефективні" результати отримані у 83% випадків. УII групі жінок, що отримували оргаметрил та інфламафертин, подібний ефект лікування відмічений у 80% випадків, в III групі хворих, що отри-

мували лише орпшетрил. подібний ефект відмічений у 70% випадків (рис. 1).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 %

Рігс. 1 ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ РІЗНИХ СХЕМ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ГЕ (%)

Необхідно зазначити, що відсутність ефекту від терапії, яка проводилася, спостерігалася в усіх групах (в І групі - 17%, у II групі - 20%, в III групі - 30% випадків).

"Ефективною" і "пастково ефективного" була терапія при ГЕ з І і П ступенем важкості захворювання, при І1І-му - в більшості випадків консервативне лікування було неефективним.

Під впливом комплексного лікування помічені позитивні зміни в рівні гонадотропних і статевих гормонів.

Після закінчення курсу терапії даназолом була характерна практично повна нормалізація функцій гіпофізарної системи. Відзначено зниження вмісту ФСГ, ЛГ і пролакгану в периферійній крові, причому рівень двох перших гормонів суттєво не відрізнявся від аналогічного показника у здорових жінок

В II і III групах жінок відзначено значне поліпшення функціонального стан}' гіпофізарної системи, це проявилось у зниженні рівнів ФСГ, ЛГ і пролактину, однак меньшою мірою, ніжу жінок І групи.

Відновлення функціонального стану гіпофізарної системи забезпечу-ваіо і характерні для кожної групи хворих зміни вмісту статевих гормонів у периферійній крові. Так, у І групі жінок помітно знизився вміст Е2, в жінок II і ІП груп вміст Е2 достатньо високий, хоч і намітилась тенденція до зниження. У всіх жінок (І, II та III груп) виявлене збільшення П, в І групі збільшення більш виражене.

Гормональна терапія, спрямована на корекцію виявлених змін, виявила позитивний вплив на перебіг захворювання.

ГЕ у поєднанні з хронічним запальним процесом є частою причиною порушення працездатності і репродуктивної функції жінок. Включення протизапальних препаратів в комплексну терапію ГЕ дозволяє подавити запальну реакцію у вогнищі сндометріозу і навколишніх тканинах. Незважаючи на використання нових медикаментозних препаратів частота запальних процесів не має тенденції до зниження. Це вимагає виробництва нових препаратів і методів лікування.

У И групі жінок, які отримували оргаметрия та повнії протизапальний препарат інфламафертин по 2 мл внутріишьом'язово через день, всього 7 ін'єкцій, та у ПІ групі, які отримували оргаметріш і загальноприйняту протизапальну' терапію, ми досліджували вміст \&А і у цервікальному слизу.

До лікування в усіх жінок II і III груп вміст і був меншим у порівнянні зі здоровими жінками, після проведеного лікування помічене збільшення І§А і Б^А як у II, так і в III групах, але у II групі рівень ІцА і Я^А був значно більшим.

Таким чином, при обранні методу медикаментозної терапії ГЕ необхідно враховувати, що ГЕ - захворювання не окремих органів і тканин, залучених до патологічного процесу, а цілого організм), лікування якого вимагає комплексного впливу відповідно до основних етіопатогенстичних механізмів виникнення і розвитку ендомстріоідних імплантатів (пошкодження взаємозвязків в системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчніші, порушення імунного гомеостазу і периферійної гемодиниміки, підвищення секреції простагландинів, запалення у вогнищі ГЕ і навколишніх тканинах).

ВИСНОВКИ

1. У хворих на ГЕ відзначаються залежні від ступеню важкості захворювання порушення функції гіпофізарно-яєчникової системи. При І ступеню важкості збільшення рівня гонадотропних (ЛГ, ФСГ) гормонів нижчий, чим статевих (Е2, П).

2. При проведенні імуногістохімії відмічено, що ЕР розташовані переважно в стромі. Для імуногістохшічної картини аденоміозу характерна виражем експресія ЕР в ядрах клітин та експресія середнього та низького ступенів у цитоплазмі, при поєднанні аденоміозу з фіброміомою матки експресі» виражена в більшому ступені.

3. Головними ЯМР-томографічними ознаками внутрішнього евдо-мєтріозу є: збільшення сагітального і фронтального розмірів матки, на-

явність у міометрії дифузних утворень без чітких контурів, розташованих безпосередньо біля ендометрія та ідентичні з ним за структурою, всередині вогнищ реєструються сигнали з високою інтенсивністю. При рстро-цсрвікальному ендометріолі на томограмах виявляють утворення темного кольору, неправильної форми позаду' матки або в ділянці дугласова простору. Ендометріоз яєчників не має специфічних ознак при Я.МР-томографії.

4. На моделі ГЕ встановлено, що використання оргаметрилу дозволяє значно зменшити прояви патологічного процесу, викликає збільшення рівня П і зниження Е2 в периферійній крові, суттєве (р<0,05) зниження рівней ФСГ і ЛГ, абсолютні величини яких не відрізнялись від аналогічних показників у інтактних тварш. На моделі експериментального кольпіту у щурів доказана наявність у інфламафертшіу протизапального і розсмоктуючого ефектів.

5. Включення інфламафертшіу в комплексну терапію ГЕ забезпечує зменшення клінічних проявів захворювання, а також сприяє підвищенню місцевої імунологічної реактивності, про що свідчить підвищення рівней

та БІ^А в цервікатьному слизу у жінок після курсового застосування інфламафертину.

6. Терапія ГЕ з використанням даназояу дає виражений клінічний ефект; при використанні оргаметрилу позитивний ефект теж виражений, однак частота побічних явищ у даної групи хворих в три рази менша, ніж при лікуванні даназолом. Використання обох схем лікування дозволяє значно зменшити ступінь гормональних порушень у жінок з ГЕ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Коробкова О.А. Оргаметрнл і генітальний ендометріоз// Український медичний альманах. - 1998. - Т.1, № 4. - С. 90-92.

2. Коробкова Е.А. Реабилитационная терапия у женщин, страдающих генитальным эндометриозом в сочетании с хроническим воспалительным процессом гениталий// Український медичний альманах. - 1999. - Додаток, №1,-С. 90-91.

3. Коробкова О. А. Особливості лікування хворих на генітальний ендометріоз поєднаний з хронічним запальним процесом// Ліки. - 1999. -№ 1. - С. 88-90.

4. Коробкова О. А., Ципкун АГ. Сучасні підходи до лікування хворих на генітальний ендометріоз// Фармакологічний вістник. - 1999. - № 2. - С. 48-52.

5. Коробкова Е.А. Применение оргаметрила в лечении больных генитальным эндометриозом// Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології га медичної генетики. 36. наукових праць, випуск 2, Київ-Луганськ. -1998. - С. 147-151.

6. Симрок В.В., Валиев О.А., Попова Е.А. Новые возможности эндо-лимфатической терапии гинекологических заболеваний// Тезисы докладов научной конференции ''Стручсіурно-функциональньїе изменения в организме при действии экзо- и эндогенных факторов". - Луганск. - 1995. -С. 57-58.

7. Сімрок В.В.. Попова О. А.. Валієв О. А. Досвід застосування мумійо в гінекологічній практиці// Тези доповідей конференції молодих вчених "Актуальні питання акушерства та гінекології". - Київ. - 1995. - С. 172.

8. Лещинский П.Т.. Симрок В.В., Коробкова Е.А. Лимфотропная иммунотерапия при хронических воспалительных заболеваниях матки и придатков//Материалы международного конгресса "Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии". - Том 1. - Донецк. - 1998. - С. 63-64.

АННОТАЦИЯ

Коробкова Е.А. Клинико-экспериментальное обоснование комплексного консервативного лечения генитального эвдоыетриоза. - Рукопись.

Дисертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. - акушерство и гинекология. - Институт педиатрии, акушерства и гинекологии Академии медицинских наук Украины. - Киев, 1999.

Защищается рукопись кандидатской дисертации. По теме дисергаціш опубликовано 8 работ.

Проведено комплексное клинико-параклиническое обследование 133 женщин, страдающих генитальным эндометриозом и 30 практически здоровых женщин, которые составили контрольную группу. Диагноз у всех больных генитальным эндометриозом был установлен на основе клиникоинструментального исследования, а у 22 (16,54%), кроме того верифицирован шстологически. Оценку степени тяжести генитального эндомет-риоза проводили с помощью классификации, предложеной Американским обществом репродуктивной медицины (1985).

Проведены исследования состояния эндокринной системы больных с различными формами и разными степенями тяжести генитального эндо-метриоза до и после лечения различными схемами гормональной терапии. Отмечено, что при I степени тяжести генитального эндомстриоза

увеличение уровня гонадотропных (лютеинизирующсго и фолликулостимулирующего) гормонов шике, чем половых (эстрадиола и прогестерона) гормонов.

Проведена иммунопгстохимическая реакция на эсгрогеновые рецепторы. расположенные в эндометриоидном ткани. Сопоставлены концентрации половых гормонов в периферической крови с распределением эст-рогеновых рецепторов в клетке и за её пределами в очагах генитального эндометриоза. Предположительно,, что выявленная экспрессия уровня эс-трогеновых рецепторов, сочетающаяся с увеличением уровня эстрадиола в периферической крови жен шин с генитальным эндометриозом, отражают существенные нарушения эндокринного гомеостаза у таких больных.

Изучена информативность ядерно-мапгатно-резонансной томографии, разработаны более усовершенствованные дифференцналыго-днагностические признаки различных форм генитального эндометриоза на основе анализа показателей, которые получены во время проведения ядерно-магнитно-резонансной томографии органов малого таза.

В эксперименте на модели генитального эндометриоза изучена эффективность гормонального лечения путём исследования гормонального статуса и гисто-морфолопш патологического процесса. Установлено, что использование оргаметрила позволяет значительно уменьшить проявления патологического процесса, вызывает увеличение уровня прогестерона и эстрадиола в периферической крови, существенно снижает уровни фолликулостимулирующего и лютеннизирующего гормонов, абсолютные ве-лнчнны которых не отличались от аналогичных показателей у шгтактных животных. На модели экспериментального кольпита у крыс доказано наличие у инфламаферпгаа (нового противовоспалительного препарата отечественного производства) противовоспалительного и рассасывающего эффектов.

Изучено состояние местного иммунитета после применения инфла-мафертина. Включение инфламафертина в комплексную терапшо генитального эндометриоза способствует повышению местной иммунологической реактивности, об этом свидетельствует повышение уровней иммуноглобулинов А и А] в цервикальной слизи у женщин после курсового использования препарата.

На основе сравнения лечебного и побочного действия антигонадотро-шша даназола и синтетического прогеепша оргаметрила доказано, что использование их при первой и второй степени тяжести генитального эндометриоза имеет одинаковую эффективность, но при использовании оргаметрила количество побочных эффектов в три раза меньше.

Установлено, что у больных генитальным эндометрнозом использование оргаметрила в сочетании с инфламафертином способствует улучшению функционального состояшія гипофизарно-яичниковой системы, даёт высокий уровень эффективности, снижает частоту побочных реакций, рецидивов заболевания и позволяет уменьшить продолжительность лечения.

Ключевые слова: генитальный эвдометриоз, оргамстрил, инфлама-фертин, эстрогеновые рецепторы, иммуно гистохимия, местный иммунитет, консервативное лечение.

АНОТАЦІЯ

Коробкова О. А. Клшко-єксперішентальне обгрунтування комплексного консервативного лікування генітального ендометріозу. - Рукогак.

Дисертація на здобуття пазового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Інститут педіатрії, акушерства та гінекології Академії медичних наук України. -Київ, 1999. '

Захищається рукопис кандидатської дисертації. За темою дисертації опубліковано 8 праць.

Проведені клінічні та експериментальні дослідження стану ендокринної системи у хворих з різними формами та ступенями важкості генітального ендометріозу до та після лікування різними схемами гормональної терапії. Вивчена інформативність методу діагностики у гінекології - ядерно-магнітно-резонансної томографії. Проведена імуногістохімічна реакція на естрогенові рецептори, розташовані в єндо-метріоідної тканині. Вивчений стан місцевого імунітету після застосування нового протизапального препарату інфламафертину.

Встановлено, що у хворих з гештальшш ендометріозом використання оргаметрилу в поєднанні з інфламаферпшом сприяє поліпшенню функціонального стану ііпоф ізарно-яєчнігкової системи, нормалізації показників місцевого імунітету, дозволяє суттєво знизити клінічні прояви захворювання.

Ключові слова: генітальний ецдометріоз, оргаметрнл,

інфламафертан, рецептори естрогенів, імуногістохімія, місцевий імунітет, консервативне лікування.

SUMMARY

Korobcova L.A. Clinico-experiinental backgrounds of complex conservative treatment of genital endometriosis.

Manuscript of the thesis for a candidate's degree in mededne in speciality 14.01.01 - obstetrics and gynccology. - Academy of Medical Sciences, Institute of Pediatrics. Obstetrics and Gynecology7. Ukraine, Kiev, 1999.

The manuscript of the thesis is defended. 8 printed articles have been published on the topic of the thesis.

Seen out clinical that experimental researches will begin of endocrine system in of patients from different by forms that by degrees heaviness of genital endometriosis to that after cure different by schemes of hormonal therapy. Trained informative to method of diagnistics in of gynaecology is of nuclear magnetic resonanse tomography. Seen out immimohistochemistry reaction on of estrogene receptor, disposed in endometriosis to cloth. Trained figure local immunity after application new antiinflammatory to preparation inflamafertin.

Set, that in patients from genital endometriosis use orgametril in combination from inflamafertin contributes to improvement functional will begin hypophysial-ovarian the systems, indexes normalizations of local immunity, allows the possibility to bring down clinical display diseases.

Key word: genital endometriosis, orgametril, inflamafertin. estrogene receptor, immnohistochemistry, local immunity, conservative treatment.