Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клинико-экономическая оценка применения различных карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии

На правах рукописи

ШТЕЙНБЕРГ ЛЮДМИЛА ЛЬВОВНА

КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ КАРБАПЕНЕМОВ В ЛЕЧЕНИИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

*4ИЮЛ 2014

Москва - 2014

005550849

)

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Белоусов Юрий Борисович

член-корр. РАМН

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Козлов Роман Сергеевич

директор НИИ Антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России

Доктор медицинских наук, профессор Яковлев Сергей Владимирович

профессор кафедры госпитальной терапии

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный

медицинский университет имени И.М. Сеченова»

Минздрава России

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 15 сентября 2014 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г.Москва, ул.Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке и на сайте http://rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «..........»..............................2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинский наук, Духанин Александр Сергеевич

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Лечение нозокомиальных инфекции и, в частности, нозокомиальной пневмонии (НП), остается сложной проблемой для клиницистов и здравоохранения в целом. НП занимает третье место в структуре всех нозокомиальных инфекций после инфекций мягких тканей и мочевыводящих путей и составляет 15-18 %, а в ОРИТ является самой частой среди всех нозокомиальных инфекций (Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. и соавт.2009). Развитие НП приводит к увеличению длительности стационарного лечения в среднем на 7-9 дней, расходов на антибактериальную терапию (АБТ), и, следовательно, увеличению общих затрат на лечение (KollefMH, 2004,MastertonR.G. et al 2008). Рост резистентности возбудителей НП не только значительно осложняет выбор адекватной эмпирической терапии и ухудшает исходы заболевания, но также приводит к увеличению стоимости лечения (Стецюк О.У., Андреева И.В, 2008). По некоторым данным, в РФ средняя стоимость лечения 1 случая НП, обусловленной возбудителями с множественной резистентностью к антибактериальным препаратам (АБП), может составлять около 30 тыс. рублей (Гончаров В.Б. и соавт., 2007). По данным, полученным в США и странах Европы, затраты, связанные с эпизодом НП, варьируют от 10000 до 40000 долларов США (Решедько Г.К., 2008). Таким образом, выбор оптимального режима АБТ НП является необходимым условием, приводящим к снижению смертности, сокращению продолжительности лечения в ОРИТ и в стационаре, и, соответственно, затрат, связанных с лечением. Карбапенемы с антисинегнойной активностью (имипенем, меропенем, дорипенем) обладают высокой активностью в отношении большинства возбудителей НП, в том числе полирезистентных микроорганизмов. Большинство руководств рекомендуют карбапенемы, подразумевая их равную эффективность. Однако число сравнительных исследований клинической эффективности карбапенемов в лечении НП ограничено: нет крупных исследований по сравнению меропенема и дорипенема в лечении НП. Исследования in vitro активности карбапенемов

показывают различия в чувствительности микроорганизмов к ним. Дорипенем применяется для лечения НП не во всех странах. В частности, он не разрешен для лечения НП в США, где агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) приостановило клиническое исследование, сравнивающее дорипенем с имипенемом в лечении НП, в связи с увеличением смертности в группе дорипенема. Учитывая различную стоимость карбапенемов, большой интерес представляет сравнительная фармакоэкономическая оценка их применения в лечении НП. Данные исследований в этой области противоречивы.

Таким образом, вопрос выбора наиболее клинически и экономически приемлемого карбапенема для лечения НП остается открытым. Цель исследования:

Сравнительная оценка клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономической приемлемости применения карбапенемов (имипенем, меропенем и дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ этиологической структуры нозокомиальной пневмонии в различных стационарах города Москва.

2. Оценить адекватность стартовой антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии в стационарах города Москва.

3. Оценить эффективность и безопасность лечения больных нозокомиальной пневмонией карбапенемами (имипенем, меропенем, дорипенем).

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения карбапенемов (дорипенем, меропенем, имипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии.

5. Разработать рекомендации по рациональному применению карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии.

Научная новизна: Впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности карбапенемов с антисинегнойной активностью (имипенем,

меропенем, дорипенем) в лечении пациентов с НП. Впервые проведена фармакоэкономическая экспертиза применения различных карбапенемов в лечении НП, на основании которой будет осуществлен выбор наиболее затратно-эффективной лекарственной технологии.

Практическая значимость работы. Результаты работы позволят оптимизировать выбор АБТ для лечения НП. Использование полученных данных при формировании лекарственной политики ЛПУ позволит оптимизировать затраты ЛПУ, связанные с АБТ. Результаты работы могут быть использованы при формировании формулярного перечня АБТ в стационарах г. Москва.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В этиологической структуре НП в стационарах города Москва преобладала грамотрицательная микрофлора (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., К. pneumoniae).

2. Показана высокая частота неадекватной стартовой антибактериальной терапии НП.

3. Карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) являются высокоэффективными и безопасными препаратами в лечении НП, при этом статистически значимых различий в клинической эффективности перечисленных антибактериальных препаратов выявлено не было.

4. Наиболее фармакоэкономически приемлемым в лечении НП является применение имипенема, в основном за счет более низкой стоимости препарата. Худшими фармакоэкономическими характеристиками обладает препарат дорипенем.

Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации и в лечебную работу ГБУЗ ГКБ№29 им. Н.Э.Баумана (филиал №1, ГКБ№6) г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 4 в периодических изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации и сотрудников 1-ого и 2-ого отделений ГКБ№6 г.Москвы 31.10.2013 года.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 23 таблицы и 6 рисунков. Библиографический указатель включает 16 отечественных и 86 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования. Исследование являлось сравнительным ретроспективным. Выборка производилась сплошным методом, путем анализа медицинских карт стационарных больных с диагнозом НП в 5-ти многопрофильных стационарах города Москвы за период 2008 - 2011 гг. Для анализа было отобрано 87 карт стационарных больных, сформировано 3 группы в соответствии с проведенной терапией - имипенем (п=31), меропенем (п=31) и дорипенем (п=25). Выкопировка данных из медицинских карт стационарного больного производилась в специально разработанные индивидуальные регистрационные карты.

Критерии включения. Наличие подтвержденной НП, терапия одним из карбапенемов (имипенем, меропенем, дорипенем) по поводу НП. С целью подтверждения диагноза НП применялась объективная шкала диагностики пневмонии (СР18): оценка по данной шкале равная 7 и более баллов подтверждала диагноз. В исследование включались пациенты, получавшие

оригинальные препараты. Меропенем - Меронем® «АстраЗенекаЮК Лимитед», Великобритания; Имипенем/циластатин - Тиенам® «Мерк Шарп и Доум Б.В.», Нидерланды; Дорипенем - Дорипрекс®, ООО «Джонсон&Джонсон», Россия.

Критерии исключения: Туберкулез легких, онкологические заболевания легких, метастатическое поражение легких.

Характеристика больных. В исследование были включены больные от 16 до 88 лет. По возрасту, соотношению мужчины/женщины группы между собой не различались (таблица 1).

Таблица 1. Распределение больных по возрасту и полу

Меропенем (п=31) Имипенем (п=31) Дорипенем (п=25) Статистическая значимость различий (р)

Возраст, годы (М±ш) 54,1 ±3,4 54,8±3,2 60,9± 3,5 0,3

Мужчины (п=58) 21 (68%) 23 (73%) 14 (56%) 0,35

Женщины (п=29) 10 (32%) 8 (27%) 11(44%) 0,35

В исследование были включены больные с различными основными

заболеваниями, статистически значимых по этому показателю различий не было. (Таблица 2).

Таблица 2. Основные заболевания по группам

Меропенем Имипенем Дорипенем

Хирургическая патология (панкреатит, язвенная болезнь, ЖКБ) 6(19,4%) 6(19,4%) 7 (28%)

Травма (ТСТ, ОЧМТ, ЗЧМТ) 14 (45,2%) 11(35,5%) 4(16%)

Неврологическая патология (ОНМК, менингоэнцефалит) 5 (16,1%) 4(12,9%) 6(24%)

Терапевтическая патология (БА, ХОБЛ, цирроз печени, ИБС, СД, хронический пиелонефрит) 5 (16,1%) 8(25,8%) 4(16%)

Онкологические заболевания (без метастатического поражения легких) 1(3,2%) 1(3,2%) 4(16%)

У большинства пациентов, вошедших в исследование, НП была поздняя и/или ИВЛ-ассоциированная (НПивл): в группе меропенема у 30 (96,8%) пациентов, в группе имипенема - у 29 (93,5%) пациентов, в группе дорипенема -у 24 (96%) пациентов. В группе меропенема средняя длительность ИВЛ была наибольшей - 14,9 дней, чуть меньше в группе дорипенема - 11,0 дней, наименьшая длительность ИВЛ была в группе имипенема (7,8 дней), однако различия не были статистически значимыми (р=0,5). По длительности НП группы статистически значимо не различались (р=0,31). Медиана длительности НП была одинакова в группах имипенема и дорипенема (12 дней), несколько больше в группе меропенема (16 дней). Тяжесть состояния больных оценивалась по шкале АРАСНЕН. Большая часть больных набрали более 15 баллов по этой шкале - 61,3% в группе меропенема, 48,8% в группе имипенема и 56,0% больных в группе имипенема (р=0,1). Средние баллы по шкале СРШ были наименьшими в группе имипенема (7,6 баллов), близкими в группах меропенема и дорипенема (9,1 и 8,9 баллов, соответственно), различия не были статистически значимы (р=0,1) (Таблица 3).

Таблица 3. Характеристика больных по группам

меропенем имипенем дорипенем Статистичес кая значимость различий (р)

Тяжесть по шкале АРАСНЕН (М±ш) 17,1±0,8 14,2±1,0 17,9±1,1 0,1

Баллы по шкалеСРХБ (М±ш) 9,1±0,4 7,6±0,4 8,9±0,5 0,1

Длительность НП, дни (медиана, межквартильный интервал) 16(11 -22) 12 (9 -19) 12(10-34) 0,31

Число больных на ИВЛ 23 (74%) 20 (65%) 17(68%) 0,3

Средняя длительность ИВЛ (М±гп, дни) 14,9 ± 1,5 7,8 ±1,5 11,0 ±3,2 0,5

Методы оценки эффективности. Исходами АБТ с клинической точки зрения были - выздоровление (разрешение НП), положительный клинический эффект, отсутствие эффекта, летальный исход от НП. Под положительным клиническим эффектом подразумевались: регресс клинических проявлений НП (лихорадка, интоксикация, одышка, количество и характер мокроты, влажные хрипы) и положительная динамика лабораторно-инструментальных показателей (уровень лейкоцитов, оксигенация крови, респираторный индекс, рентгенография легких). Критериями неэффективности АБТ являлись - рентгенологические (увеличение размера инфильтрации в течение 48 часов, появление очагов деструкции, наличие большого плеврального выпота, поражение новых долей легкого), отсутствие положительной клинико-лабораторной динамики, что приводило к необходимости перехода на другую схему АБТ. Исход лечения НП с микробиологической позиции оценивался по результатам бактериологических исследований образцов материала, полученных из дыхательных путей: эрадикация (исчезновение возбудителя), персистирование, суперинфекция (появление нового возбудителя), рецидив (эрадикация с последующим появлением прежнего возбудителя). Исход расценивался как предположительная эрадикация при полном клиническом выздоровлении, но отсутствии контрольных бактериологических анализов.

Методы фармакоэкономического анализа: С целью фармакоэкономического анализа были рассчитаны прямые медицинские затраты стационара при применении исследуемых препаратов — расходы на антибактериальную терапию, на лабораторные и инструментальные методы исследования (анализы крови, ЭКГ, рентгенография, бактериология), а также прямые немедицинские затраты -стоимость койко-дня в стационаре. Непрямые и неосязаемые затраты не рассчитывались, так как это не представлялось возможным при ретроспективном дизайне исследования. При сравнении исследуемых препаратов между собой рассчитывался коэффициент «затраты - эффективность» - «cost-effectiveness ratio», (CER) по формуле: CER = DC/Ef, где DC - прямые затраты стационара,

Ef - эффективность - за критерий эффективности принято разрешение НП или положительный клинический эффект. Данные по стоимости АБ препаратов получены из Государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов за 2012 год (www.grls.rosminzdrav.ru). Стоимость койко-дня в стационарах г.Москвы рассчитана согласно постановлению правительства Москвы от 28 декабря 2011 года№ 661 «О территориальной программе государственных гарантий оказания гражданам РФ бесплатной медицинской помощи в г.Москва» на 2012 г. Стоимость лабораторных и инструментальных методов исследования рассчитана исходя из цен МГФОМС на 2012 г.

Статистические расчеты проводились с применением компьютерных программ Excel, Statistica 6.0. Качественные бинарные признаки сравнивались с построением таблиц сопряженности по критерию х~кваДРат- При выявлении статистически значимых различий, производились попарные сравнения с построением таблиц 2x2 по критерию х-квадрат с поправкой Йейтса и критерию Фишера. Количественные признаки анализировались с помощью непараметрического критерия Краскела-Уоллиса. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Ограничениями настоящего исследования были ретроспективный дизайн, небольшой объем выборки.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Одной из задач работы было проанализировать этиологическую структуру НП. Микробиологические исследования были проведены у 51 больного, отсутствие бактериологических исследований было связано с техническими причинами стационара. В этиологической структуре наиболее часто выявлялись P. aeruginosa (60,8%), Acinetobacter spp. (51,0%), К.pneumoniae (51,0%), что совпадает с данными российских и зарубежных исследований

(Иванов Д.В., Егоров А.М., 2009; Castanheira M.,Jones R., 2009; Chastre J„ Wunderink R., 2008). Микст флора присутствовала у 60,8% пациентов. Наименее значимыми в этиологической структуре были E.coli и MRSA (по 19,6%). Этиологическая структура по группам представлена в таблице 4.

Таблица 4. Этиологическая структура по группам

Меропенем Имипенем Дорипенем

n=24 n=14 n=13

¡(..pneumoniae 15 (62,5%) 6 (42,9%) 5 (38,5%)

E.coli 5 (20,8%) 2 (14,3%) 3 (23,1%)

P. aeruginosa 13(54,2%) 7 (50%) 11(84,6%)

В. cepacia 1 (4,2%) 0 4 (30,8%)

Acinetobacter 17(70,8%) 5 (35,7%) 4 (30,8%)

MRSA 6 (25,0%) 2 (14,3%) 2(15,4%)

Микст флора 17 (70,8%) 5 (35,7%) 9 (69,2%)

Несмотря на то, что карбапенемы являются наиболее эффективными препаратами в отношении большинства возбудителей НП, в последние годы к ним отмечается значительный рост микробной устойчивости. По разным данным резистентность Р.aeruginosa к имипенему и меропенему может достигать 56,487,8% (Иванов Д.В., Бунятян Н.Д и соавт., 2009). Исследования чувствительности к дорипенему противоречивы. Некоторые зарубежные исследования in vitro (Castanheira М., Jones RN., 2009; Nordmann P. et.al, 2011) показали высокую эффективность дорипенема в отношении Р. aeruginosa и низкий уровень устойчивости к нему, причем дорипенем проявлял активность в отношении имипенем- и меропенем-резистентных штаммов. По данным отечественного исследования, сравнивавшего чувствительность Р. aeruginosa и Acinetobacter spp. к различным карбапенемам (2005-2009 гг.), отмечался рост устойчивости ко всем карбапенемам, причем в отличие от зарубежных данных, дорипенем был менее активен, чем меропенем (Богомолова Н.С., Большаков JI.B., и соавт. 2010). В стационарах, где проводилось наше исследование определялась чувствительность микроорганизмов к имипенему и меропенему, чувствительность к дорипенему не определялась. В нашем исследовании частота

выявления микробной устойчивости к карбапенемам (имипенему и меропенему) составила 54,2% в группе меропенема, 53,8% в группе дорипенема, и 43,9% в группе имипенема (Таблица 5).

Таблица 5. Резистентность к карбапенемам (имипенему и меропенему) по данным бактериологических исследований.

Общая группа п=51 меропенем п=24 имипенем п=14 дорипенем п=13

Все возбудители 49,0% (25) 54,2% (13) 42,9% (6) 53,8% (7)

P.aeruginosa 24,9% (15) 25,0% (6) 14,3%(2) 53,8%(7)

Acinetobacter 33,3% (17) 41,7%(10) 21,4%(3) 30,8%(4)

K.pneumoniae 7,8% (4) 4,2%(1) 7,1%(1) 15,4%(2)

Отдельно был проведен анализ подгрупп больных, у которых при посевах была выделена P. aeruginosa (п=31). Резистентность P.aeruginosa к карбапенемам в подгруппах меропенема и дорипенема была примерно одинаковой (69,2% и 63,6%, соответственно), значительно меньше в группе имипенема (42,9%), однако различия не достигли статистической значимости (р=0,08). Отдельный интерес представляли больные в группе дорипенема (п=9), которые получали терапию дорипенемом после одной или нескольких неэффективных схем с другими карбапенемами. Резистентность к карбапенемам (имипенему, меропенему) в данной подгруппе выявлялась у 60% больных (значительно чаще, чем в целом в группе дорипенема - 28%). Однако клинически дорипенем был эффективным у 78% указанных больных. Таким образом, была показана способность дорипенема сохранять эффективность при развитии микробной устойчивости к имипенему и меропенему.

Все три зарегистрированных в России карбапенема с антисинегнойной активностью (имипенем, меропенем, дорипенем) рекомендованы

национальными и зарубежными руководствами для лечения поздней или НПивл, причем показаниями для назначения карбапенемов в качестве стартовой терапии являются критическое состояние больного, наличие полиорганной недостаточности, сепсиса. В нашем исследовании НП была поздней и/или НПивл у 95% пациентов, 98% больных на момент начала НП находились в ОРИТ, причем большинство из них в тяжелом или критическом состоянии, на ИВЛ. Полиорганная недостаточность присутствовала у 46% больных. Сепсис был у 32% больных в группе имипенема, у 45% и 48% в группах меропенема и дорипенема, соответственно (Таблица 6).

Таблица 6. Клиническая картина по группам

Меропенем п=31 Имипенем п=31 Дорипене м п=25 Статистич еская значимост ь различий (Р)

Сепсис 14(45%) 10(32%) 12 (48%) 0,42

Бактериемия 8(26%) 5 (16%) 5(20%) 0,64

Поражение более 1 22(71%) 20 (65%) 16 (64%) 0,81

доли

ССН 23(74%) 20(65%) 22(88%) 0,12

ДНШ 27(87%) 19 (61%) 18 (72%) 0,06

Гипотермия или 18(58%) 14(45%) 10 (49%) 0,37

гипертермия

Лейкоцитоз более 24 10(32%) 10(32%) 8(32%) 0,9

тыс

Лейкопения 7(23%) 1(3%) 4(16%) 0,053

Общая летальность 9 (29%) 7 (23%) 11 (44%) 0,21

При сравнении групп по длительности стационарного лечения и нахождения в ОРИТ, несколько меньшие сроки были в группе имипенема, хотя эти различия не достигли статистической значимости. Среднее количество дней нахождения в ОРИТ после назначения исследуемого антибиотика составило 12,9 дней для меропенема, 10,1 день в группе дорипенема и 9,1 день для имипенема (р=0,06) (Таблица 7).

Таблица 7. Параметры стационарного лечения по группам.

Меропенем п=31 Имипенем п=31 Дорипенем п=25 Статистиче екая значимость различий (Р)

Длительность стационарного лечения (М±ш, дни) 40,5 ±3,5 36,1±2,8 44,3±4,9 0,5

Длительность нахождения в ОРИТ (М±ш, дни) 20,1±2,1 14,8±2,2 21,2 ±3,4 0,3

Длительность нахождения в ОРИТ после назначения АБ (М±ш, дни) 12,9±1,9 9,1± 2,0 10,1±1,9 0,06

В нашем исследовании была показана высокая частота (38%) неадекватной стартовой терапии поздней и/или ИВЛ-ассоциированной НП, не соответствующей национальным и зарубежным рекомендациям цефалоспорины I и III поколения (без антисинегнойной активности), в комбинации с метронидазолом, азитромицином, амикацином, ципрофлоксацином, монотерапия защищенными аминопенициллинами, ципрофлоксацином. Адекватные режимы АБТ включали цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефоперазон/сульбактам, цефтазидим), цефалоспорины IV поколения, в комбинации с ванкомицином или линезолидом.

Карбапенемы применялись в качестве стартовой терапии только у 26% больных. Наиболее часто имипенем - у 48% больных в своей группе, что, вероятно, связано с более низкой стоимостью препарата, меропенем в 35% случаев, и реже всех дорипенем - у 24% больных (р=0,15). Дорипенем статистически значимо чаще назначался после терапии другими карбапенемами - у 40% больных (р<0,001). Длительность антибактериальной терапии исследуемым препаратом была практически одинаковой в трех группах. Средняя длительность терапии меропенемом составила 10,4±0,8 дней, имипенемом -8,8±0,7 дней, дорипенемом - 8,9±0,8 дней, различия статистически незначимы (Р=0,32).

Карбапенемы более чем в половине случаев применялись в комбинации с другими антибактериальными препаратами: в группе меропенема - у 58% (п=18), в группе имипенема - у 42% (п=13), в группе дорипенема - у 56% (п=14) больных. Назначались как рациональные комбинации (с ванкомицином (17,2%), линезолидом (2,3%)), так и необоснованные комбинации (41,6%) - с цефтазидимом, цефепимом, цефоперазоном/сульбактамом,

амоксициллин/клавуланатом, амоксициллин/сульбактамом, амикацином, гентамицином, ципрофлоксацином, левофлоксацином. В случае отсутствия эффективности исследуемого карбапенема, назначались альтернативные схемы АБТ, включавшие: в группе меропенема - ванкомицин, сульперазон, имипенем, рифампицин, максипим; в группе имипенема - цефтазидим; в группе дорипенема - ванкомицин, амикацин, меропенем, ципрофлоксацин, цефтазидим.

В большинстве крупных зарубежных сравнительных исследованиях клинической эффективности карбапенемов в лечении НП, различий между ними показано не было. В исследованиях по сравнению клинической и бактериологической эффективности имипенема и меропенема (Colardyn F., Faulkner K.L. et al, 1996; Garau J., Blanquer J., Cobo L., et al. 1997), эффективность имипенема составила 75%, меропенема 75-91%. В крупном рандомизированном многоцентровом исследовании (Chastre J. et.al., 2008), где сравнивалась

эффективность имипенема и дорипенема в лечении НП, также не было показано статистически значимых различий - частота клинического выздоровления в конце лечения составила 68,3% для дорипенема и 64,2% для имипенема. Однако при НП вызванной P.aeruginosa более эффективным был дорипенем (p=NS) и к нему реже выявлялась резистентность P.aeruginosa (р<0,001). Однако противоположные данные были получены в исследовании Kollef М.Н. et al., опубликованные в 2012 г. Было показано, что 7-ми дневный курс дорипенема значительно менее эффективен и сопровождался более высокой летальностью по сравнению с 10-ти дневным курсом имипенема. Причем эти различия достигли статистической значимости в подгруппе больных с P.aeruginosa. В нашем исследовании статистически значимых различий в клинической эффективности имипенема, меропенема и дорипенема выявлено не было. Наибольшая эффективность (91%) была продемонстрирована в группе имипенема. Клиническая эффективность меропенема и дорипенема была практически одинаковой — 71% и 72%, соответственно, что совпадает с результатами крупных рандомизированных клинических исследований, представленных выше. Также не было выявлено различий длительности стационарного лечения, нахождения в ОРИТ после назначения исследуемого АБ, срокам нормализации клинико-лабораторных показателей (кашель, одышка, влажные хрипы, уровень лейкоцитов, респираторный индекс). У пациентов, получавших дорипенем, нормализация температуры тела наступала раньше (на 4-ый день), чем в группе меропенема (на 8-ой день) и имипенема (на 8-ой день) (р=0,026). Общая летальность была наибольшей в группе дорипенема (44%), меньше в группах меропенема (29%) и имипенема (23%), летальность от пневмонии также была выше в группе дорипенема - 8%, 3% в группе меропенема и 0 в группе имипенема, но различия не достигли статистической значимости (таблица 8).

Таблица 8. Сравнение клинической эффективности

Меропенем Имипенем Дорипенем Статистическая значимость (р)

Препарат эффективен 71% 91% 72% 0,2

Отсутствие эффекта 9(29%) 3(9%) 6(28%) 0,15

Летальность от пневмонии 1(3%) 0(0%) 2(8%) 0,18

При вторичном статистическом анализе подгрупп больных, у которых была выделена P.aeruginosa (n=31), клиническая эффективность составила 53,8% в подгруппе меропенема (в общей группе - 71%), 85,7% в подгруппе имипенема (в общей группе 91%) и 82,7% в подгруппе дорипенема (в общей группе - 72%). Летальность от всех причин в подгруппе дорипенема оказалась значительно выше, чем в общей группе 53,8% vs 29%; в подгруппе дорипенема общая легальность также была выше, чем в общей группе - 54,5% vs 44%; в подгруппе имипенема общая летальность незначительно отличалась от общей группы -28,6% vs 23%, однако статистической значимости различия не достигли. Летальность от пневмонии была выявлена только в подгруппе дорипенема - 1 случай (9,1%). Таким образом, в подгруппах имипенема и меропенема, с выделенной P.aeruginosa, отмечалась тенденция к снижению клинической эффективности, чем в соответствующих общих группах. В отличие от них, в подгруппе дорипенема с выделенной P.aeruginosa клинический эффект достигался даже чаще, чем в общей подгруппе (NS). Во всех подгруппах с выделенной P.aeruginosa отмечалось увеличение летальности от всех причин по сравнению с соответствующими общими группами (NS). Обобщая вышеизложенное, данные полученные в нашем исследовании частично совпадают с данными Kollef М. et.al 2012 г. - применение имипенема более эффективно в лечении НП и сопровождается меньшей смертностью, чем применение дорипенема, однако при анализе подгруппы с P. aeruginosa дорипенем сохранял высокую эффективность.

Имипенем и меропенем - препараты с хорошим профилем безопасности, подтвержденным в большом количестве исследований и клиническом опытом использования. По данным анализа 6-ти исследований III фазы, дорипенем также показал хорошую переносимость. В нашем исследовании на фоне терапии исследуемыми препаратами не было выявлено характерных для группы карбапенемов НЯ, таких как: появление сыпи, флебита, тошноты, рвоты, повышения уровней креатинина, печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ), тромбоцитов.

Фармакоэкономический анализ проводился с использованием метода «затраты-эффективность». Прямые медицинские затраты представлены затратами на основную и дополнительную антибактериальную терапию, на диагностические исследования — анализы крови, мочи, бактериологические и рентгенологические исследования. Стоимость упаковки препарата была наименьшая для имипенема, стоимость упаковки меропенема и дорипенема в 2,5 - 3 раза выше (Таблица 9). Была рассчитана стоимость курса основной антибактериальной терапии в расчете на одного больного, она составила 19472,76 руб. для имипенема, 38484,36 руб. для меропенема и 42816,75 руб. для дорипенема. Также в случае отсутствия эффективности исследуемого АБ была рассчитана стоимость дополнительной антибактериальной терапии. В группе меропенема стоимость дополнительной АБТ составила 37221,76 руб., в пересчете на 1 больного = 1200,7 руб. В группе имипенема на дополнительную АБТ было затрачено 10342, 56 руб., или 333,63 руб. на 1 больного. В группе дорипенема стоимость дополнительной АБТ составила 73032,84 руб., 2921,11 руб. на 1 больного. Таким образом затраты на АБТ НП на 1 больного составили 39684,43 руб. в группе меропенема, 19806,12 руб. в группе имипенема, и 45737,86 руб. в группе дорипенема. Для оценки затрат на койко-дни стационарного лечения рассчитывалось среднее количество дней от назначения исследуемого АБ до наступления исхода НП (клинического выздоровления, летального исхода). Количество проведенных инструментальных и

лабораторных исследований статистически значимо по группам не различалось, поэтому при сравнительных расчетах они не учитывались. (Таблица 9).

Таблица 9. Фармакоэкономическая оценка

Меропенем Имипенем Дорипенем

Прямые медицинские расходы

Стоимость упаковки препарата (руб.) 14102,40 (1000 мг, №10) 5924,61 (500+500 мг, №10) 15928,85 (500 мг, №10)

Средний расход АБ препарата на курс (мг.) 27290 16435 13440

Средняя стоимость курса основной АБТ (руб.) 38484,36 19472,76 42816,75

Затраты на дополнительную АБТ (руб.) 1200,07 333,56 2921,11

ИТОГО (руб.) 39684,43 19806,12 45737,86

Прямые немедицинские расходы

Средние затраты на койко-дни (руб.) 19542,58 14823,87 15 456

ИТОГО ПРЯМЫЕ ЗАТРАТЫ (ОС) (руб.) 59227,01 34629,99 61193,86

Эффективность 0,71 0,91 0,72

Коэффициент затраты/эффективность СЕЯ (руб./1 случай эффективной терапии) 83418,32 38054,93 84991,47

В нескольких зарубежных исследованиях сравнивали затраты на лечение НПивл при использовании дорипенема и имипенема (Kongnakorn Т., 2010; Мс.Garry L.J. et al, 2010; Merchant S., 2008). Было показано фармакоэкономическое преимущество дорипенема за счет сокращения сроков стационарного лечения и длительности ИВЛ, а также меньшей частотой развития резистентности P.aeruginosa (на 52%). По результатам российского фармакоэкономического исследования (Белоусов Ю.Б. и соавт., 2008), основанного на данных зарубежных клинических исследований, были показаны фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с меропенемом и имипенемом за счет сокращения длительности стационарного лечения и затрат на основную антибактериальную терапию. Результаты фармакоэкономического анализа в нашем исследовании расходятся с вышеуказанными - применение имипенема по сравнению с применением меропенема и дорипенема является доминантной лекарственной технологией, так как сопряжено с меньшими затратами и большей эффективностью (Рисунок 1).

Рисунок 1. Анализ затраты-эффективность

й затраты (руб.) к CER (руб/1 случай эфф.терапии)

83418,3

84991,5

меропенем

дорипенем

имипенем

Поскольку показатели Ef для дорипенема и меропенема оказались равны, для этих групп был применен анализ минимизации затрат: СМА = DC1 - DC2 =

84991,47 - 83418,32 = 1573,15 руб., то есть, применение меропенема по сравнению с дорипенемом экономит 1573,15 руб. на одного пролеченного пациента.

Для оценки воспроизводимости полученных результатов и сделанных выводов проведен анализ чувствительности. Меропенем получит фармакоэкономическое преимущество над имипенемом, если цена за упаковку меропенема будет менее 2299,87 руб. (то есть снизится более, чем на 83,7% или в 6,1 раз). Дорипенем получит фармакоэкономическое преимущество над имипенемом, если цена за упаковку дорипенема станет менее 3356,85 руб. (то есть снизится более, чем на 78,9% или в 4,7 раз). Имипенем потеряет преимущество над дорипенемом, если стоимость упаковки составит более 18482,95 руб. (то есть вырастет более, чем на 212%), над меропенемом - если цена станет более 18918,47 руб. (вырастет на 219%). Дорипенем получит преимущество над меропенемом, если цена за упаковку дорипенема составит менее 15507,47 руб (снизится более чем на 421,4 руб).

Выводы

1. В этиологической структуре НП и НПивл в стационарах города Москва преобладала грамотрицательная микрофлора (Р.аепщтоБа, Асте1оЬас1егерр, К.рпеитотае).

2. Установлена высокая частота (38%) неадекватной стартовой антибактериальной терапии НП.

3. Клиническая эффективность карбапенемов (меропенема, имипенема, дорипенема) в лечении НП была высокой - 91% в группе имипенема, 71% в группе меропенема и 72% в группе дорипенема. Однако не было выявлено статистически значимых различий в клинической и бактериологической эффективности карбапенемов в лечении НП.

4. Переносимость исследуемых карбапенемов была расценена как отличная.

5. Фармакоэкономически наиболее приемлемым оказалось применение имипенема, в основном за счет более низкой стоимости препарата. Препаратом с худшими фармакоэкономическими параметрами является дорипенем.

Практические рекомендации

1. Необходимо проводить обучающие мероприятия по рациональной антибактериальной терапии НП для врачей ЛПУ на основании установленной этиологической структуры НП в стационарах города Москва.

2. В качестве препарата выбора из группы карбапенемов для терапии поздней НП и/или НПивл рекомендован имипенем.

3. В случае отсутствия клинической эффективности имипенема и меропенема и/или выявления резистентности к ним, может быть назначен дорипенем.

4. Результаты работы должны быть учтены при составлении формулярных перечней АБП стационаров города Москва.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Штейнберг Л.Л. Карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии. Современное состояние проблемы / Ю.Б.Белоусов, С.К.Зырянов, Л.Л.Штейнберг //Фарматека. - 2011. - №15 -С. 16-23.

2. Штейнберг Л.Л. Фармакоэкономические аспекты применения различных карбапенемов (имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии / Ю.Б.Белоусов, С.К.Зырянов, Л.Л.Штейнберг //Земский врач.-2013,- №1(18)-С. 15-20.

3. Штейнберг Л.Л. Клинико-экономическая оценка применения различных карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии / Л.Л. Штейнберг,

Ю.Б. Белоусов, С.К.Зырянов // Сборник материалов XX конгресса «Человек и лекарство». - 2013. - С. 174-175.

4. Штейнберг Л.Л. Клинико-экономическая оценка применения различных карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии / Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Том 15, №2, приложение 1. - С. 49.

5. Штейнберг Л.Л. Клинико-экономическая оценка применения карбапенемов (меропенем, имипенем, дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии /Ю.Б. Белоусов, С.К. Зырянов, Л.Л. Штейнберг. // Фармакоэкономика. - 2014. - Том 7, №1. - С. 14-17.

Список сокращений

АБТ — антибактериальная терапия

АБП - антибактериальный препарат

БА - бронхиальная астма

ЖКБ - желчно-каменная болезнь

ЗЧМТ - закрытая черепно-мозговая травма

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

ЛС - лекарственное средство

НИ - нозокомиальная инфекция

НП - нозокомиальная пневмония

НПивл - нозокомиальная пневмония, ассоциированная с ИВЛ НФГБ — неферментирующие грамотрицательные бактерии ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОЧМТ - открытая черепно-мозговая травма

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

СД - сахарный диабет

ТСТ — тяжелая сочетанная травма

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

P. aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa, синегнойная палочка

Entrobacteriaceae spp. -энтеробактерии

E.coli — Escherichia coli, кишечная палочка

K.pneumoniae — Klebsiella pneumoniae

MRSA — метициллин-резистентный золотистый стафилококк

FDA - Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США

25

ДЛЯ ЗАМЕТОК

26

ДЛЯ ЗАМЕТОК

Подписано в печать 18.06.2014 г.

Тираж 100 эк. Заказ №143413 Отпечатано в типографии «Лайт» Г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 29, корп. 1 (495) 363-39-93, www.light-print.ru