Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-диагностическое значение микроальбуминурии при диспансерном обследовании у подростков

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-КЛИНИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ, ОНКОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ

им. Д. Рогачёва

Клинико-диагностическое значение микроальбуминурии при

На правах рукописи

04201357076

Карпачева Наталия Александровна

диспансерном обследовании у подростков

14.01.08 - Педиатрия

Диссертация на соискание ученой степени Кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Э.К. Петросян

Москва 2013г.

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................3

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................5

ГЛАВА 1...............................................................................................................10

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР................................................................................10

ГЛАВА 2................................................................................................................32

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.......................................32

2.1 Общая характеристика больных...............................................................32

2.2. Методы обследования................................................................................35

2.3 Математические методы обработки полученных данных....................40

ГЛАВА 3................................................................................................................42

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................................................42

3.1 Клинико-лабораторная характеристика подростков с дефицитом и с избытком массы тела........................................................................................53

3.2 Клинико-лабораторная характеристика подростков с нормальной скоростью клубочковой фильтрацией..........................................................63

3.3 Клинико-лабораторная характеристика подростков со сниженной с СКФ 60-89 мл/мин/1,73М2..................................................................................72

3.4 Клинико-лабораторная характеристика подростков с СКФ 30-59 мл/мин/1,73м1.....................................................................................................81

ГЛАВА 4................................................................................................................91

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.....................................91

ВЫВОДЫ..........................................................................................................103

ПРАТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................106

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АТР - азиатско-тихоокеанский регион

АФК - активная форма кислорода

БАВ - биологические активные вещества

ГБ - гипертоническая болезнь

ГУС - гемолитико-уремический синдром

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИПН - доля измерений превышающих норму

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеин высокой плотности

ЛГТНП - липопротеин низкой плотности

МАК - микроальбумин/креатинин

МАУ - микроальбуминурия

МС - метаболический синдром

ОАМ - общий анализ мочи

ОПН - острая почечная недостаточность

ПАД - пульсовое артериальное давление

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточный мониторинг артериального давления

СНС - степень ночного снижения

ТПН - терминальная почечная недостаточность

ТФР - трансформирующий фактор роста

ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХБП - хроническая болезнь почек

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧЛС - чашечно-лоханочная система

ЧСС - частота сердечных сокращений ЭА - экскреция альбумина

ЭКГ - электрокардиография

GBM - гломерулярная базальная мембрана

GFB - гломерулярный фильтрационный барьер

IGF1 - инсулиноподобный фактор роста 1

iPTH - сывороточная фракция паратиреоидного гормона

HSPG - протеингликаны

KDIGO- Kidney Disease Improving Global Outcomes KDOQI- Kidney Disease Outcome, Quality Initiative NHBPEP - National High Blood Pressure Education Program's

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы:

Хроническое заболевание почек одна из ведущих проблем общественного здравоохранения.

В 2005 году авторитетная организация KDIGO - подтвердила инициативу KDOQI о необходимости появления классификации ХБП. Определение ХБП используется с 2003 года - появившееся впервые в журнале Pediatrics R.J.Hogg с др. 2003 год.

Понятие ХБП - определяется клинико-лабораторными или инструментальными маркерами повреждения почек или снижением скорости клубоч-ковой фильтрации ниже 60мл/мин/1.73 м2 в течение более 3-х месяцев(КОО-QI, 2003).

Основной задачей современной педиатрии является профилактика хронических заболеваний, с их ранним выявлением и тщательным наблюдением в последующем. Те же задачи пытается решить детская нефрология, используя известные скрининговые методы исследования, к которым относится общий анализ мочи.

Так в ряде стран Азиатско-Тихоокеанского региона (АТР) действует программа скрининга мочи (старт был в 1973 году в Японии). Исследования показали, что у школьников 6-11 лет изменения в анализах мочи составляют 0,52% и их распространенность увеличивается до 0,75% у детей старших возрастных групп. Причем основной причиной являются гломерулярные нару-meHra(Yamagata K,et al,2004).

Современные данные подтверждают, что нефрология является весьма затратной областью здравоохранения.

Экономическую эффективность раннего выявления ХБП, подтверждают уже упомянутые страны АТР, именно со скринингом на микроальбуминурию японские педиатры-нефрологи связывают снижение заместительной терапии среди детей и молодых людей ежегодно примерно вдвое ниже, чем в США.

На Тайване где скрининг начали в 1990 году число детей в возрасте 6-15 лет, которым требовалось начать диализ снизился с 19 на 1млн. в 1992г., до 8 на 1млн. в 1997г. (Kuo HW,et al,2007).

В Москве плановая целевая диспансеризация проводится с 1999года. Число детей и подростков, страдающих теми или иными заболеваниями почек, растет из года в год. Для предотвращения дальнейшего роста заболеваемости необходимо использование лабораторных тестов, направленных на выявление маркеров заболевания - одним из которых может являться скрининг на микроальбуминурию.

Распространенность микроальбуминурии в общей популяции колеблется от 5 до 15% (Bigazzi R., et al, 1998).

Следует отметить, что микроальбуминурия является маркером не только при первичном повреждении почек, но и часто при вторичном вовлечении почечной паренхимы в патологию вследствие вазоренальных нарушений. Результаты ряда крупнейших популяционных исследований (NHANES, The Hoorm Study, Epic-Norfolk) свидетельствует о том, что наиболее надежный предвестник ишемической болезни сердца и смерти от любой причины, в том числе сердечно-сосудистой - это микроальбуминурия.

Более того, микроальбуминурия является маркером поражения почек как и при сахарном диабете, так и у больных эссенциальной артериальной гипертонией - гипертонического нефросклероза, занимающее важное место среди причин необратимого ухудшения почечной функции (Преображенский Д.В. и др.,2000). Таким образом, все выше изложенное, позволяет нам предположить, что использование определения микроальбуминурии, в период проведения диспансеризации даст возможность улучшить доклиническую диагностику ХБП с предотвращением их прогрессирования.

Цель исследования:

Оптимизация ранней диагностики факторов риска развития, и собственно хронического заболевания почек для предотвращения его прогрессировать.

Задачи исследования:

1. Определить частоту микроальбуминурии у подростков в период диспансерного обследования.

2. Оценить физическое развитие и состояние здоровья подростков, с наличием МАУ.

3. Определение ценности микроальбуминурии, при диспансеризации, как маркера раннее не выявленных патологических состояний у подростков.2

4. На основании полученных данных разработать диагностический алгоритм, направленный на профилактику прогрессирования ХБП.

Научная новизна

• Впервые в России проведен скрининговый анализ мочи на микроальбуминурию в период диспансерного обследования подросткам, с целью выявления сформированного хронического заболевания почек и факторов риска ее развития.

• На основании проведенных анализов, проведенных в рамках амбулаторной службы, выделены группы риска по развитию хронического заболевания. Среди заболеваний , способствующих развитию ХЗП помимо сахарного диабета, артериальной гипертензии, метаболического синдрома следует рассматривать патологическое состояние обусловленное дисбалансом формирования систолического и диастолического артериального давления, приводящее к снижению пульсового давления.

• Показано, что к группе риска по развитию ХЗП следует рассматривать подростков, имеющих наследственную предрасположенность к артериальной гипертонии.

• С целью оптимизации диагностики хронического заболевания почек и факторов ее развития предложен алгоритм действия по использованию теста на микроальбуминурию в период диспансеризации.

Практическая значимость:

Результаты проведенного обследования позволили продемонстрировать ценность скриннингового метода на микроальбуминурию, с использованием тест-полосок, направленного на выявления хронического заболевания почек, а также группы риска по ее развитию. Своевременная диагностика ХЗП и факторов риска по ее развитию определит проведение профилактических мер по развитию и прогрессированию ХЗП в нашей стране.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Скрининговый метод на определение микроальбуминурии в период диспансеризации позволяет диагностировать хроническое заболевание на раннем этапе и факторы риска ее развития.

• К факторам риска развития хронического заболевания почек относятся: сахарный диабет, артериальная гипертония, метаболический синдром, ожирение и дисбаланс между систолическим и диастолическим артериальным давлением, приводящим к уменьшению пульсового давления.

• Микроальбуминурия, выявленная при диспансеризации, может служить ранним маркером диагностики наследственной предрасположенности к артериальной гипертонии.

• Для исключения ложноположительных показателей наличия микроальбуминурии, необходимо проведения скриннингового теста на микроальбуминурию не менее трех раз, с дальнейшим его подтверждением с помощью иммунологических методов диагностики.

Реализация результатов исследования и апробация работы:

Основные положения работы используются в клинической практике в 42 Детской городской поликлинике юго-западного округа и в Детской городской клинической больнице № 13 им. Н.Ф. Филатова, а также в учебном процессе со студентами 6 курса Российского Национального Исследовательского Университета. Материалы диссертации обсуждены на II региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 15-18 февраля 2010г. и «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 14-17 февраля 2011г. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

Апробация диссертации проведена на базе ФНКЦ ФГБУ ДГИО им Д. Рогачева 18 декабря 2012года.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

За последние три десятилетия в развитых странах мира, благодаря широкому использованию эффективных антигипертензивных препаратов удалось достигнуть значительного снижения распространенности таких сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии, как мозговой инсульт и ишемическая болезнь сердца. Так, в США за период с 1970 по 1994гг., с поправкой на возраст, смертность от инсульта снизилась примерно на 60%, а смертность от ишемической болезни сердца - на 53%. В то же время, в последние годы в США и странах Западной Европы наблюдается неуклонный рост числа новых случаев терминальной почечной недостаточности (ТПН): увеличение почти в 3 раза с 1982 по 1995гг. Наиболее частыми причинами возникновения ТПН являются сахарный диабет и гипертоническая болезнь, с которыми в США связано развитие почти 2/3 всех новых случаев ТПН. Намного реже причинами возникновения ТПН являются гломерулонефрит (11%) и поликистоз почек (2,5%). Высокое артериальное давление не только является важным фактором риска ТПН, но и ускоряет прогрессирование поражения почек у больных сахарным диабетом и гломерулонефритом. Естественно, что перед медицинским сообществом стоит вопрос об определении раннего маркера ХПН.

Важность микроальбуминурии как изолированного предвестника ХПН и сердечно-сосудистой смертности была отмечена во многих проспективных и эпидемиологических исследованиях, особенно у больных с диабетом [15,46,58] и гипертонией [132]. У взрослых, страдающих системными заболеваниями, включая сахарный диабет [127], установлена связь между микроальбуминурией, атеросклерозом и ХПН. Интересным представляется тот факт, что микроальбуминурия также, как выяснилось, является важным фак-

тором риска в развитии атеросклероза, в сочетании с которым влияет на смертность во всей популяции. В связи со все увеличивающейся распространенностью ожирения, диабета 2-го типа [6] и метаболического синдрома [134] у детей, проведение скрининга на микроальбуминурию у них является крайне важным инструментом диагностики и профилактики атеросклероза.

Микроальбуминурия, как маркер генерализованного повреждения эндотелия Сосудистый эндотелий, вследствие его стратегического местоположения между текущей кровью и другими компонентами сосудистой стенки, чувствителен к механическим стимуляциям, таким как механическое раздражение, и гормональным стимуляциям вазоактивными веществами. В ответ на эти стимулы он высвобождает агенты, регулирующие вазомоторную функцию и воспалительные процессы и влияющие на гомеостаз. Секретируемые эндотелием сосудорасширяющие вещества включают в себя оксид азота (N0), простациклин, и С-тип натрийуретического пептида, которые уравновешивают вазоконстрикцию, вызванную эндотелином-1, ангиотензином II, тромбоксаном А2 и активными кислородными радикалами (ROS) [117]. Дисфункция эндотелия является хорошо известным элементом патофизиологии атеросклероза, включающим в себя гипертонию, ИБС, ХСН, заболевания периферических артерий, диабет, и хроническую почечную недостаточность [49]. Специфическое повреждение гломерулярного эндотелия было выявлено при ГУС, преэклампсии, и ОПН [39,129].

Изменение функции эндотелия, как известно, предшествует развитию морфологических изменений и играет основную роль в развитии повреждения и поздних осложнений [41]. Этот процесс начинается в раннем детстве [32,64]. Маркеры дисфункции эндотелия, такие как повышенная сосудистая проницаемость, как известно, присутствуют задолго до начала микроальбуминурии при первом типе диабета и являются индикатором прогрессирова-

ния заболевания [116,125]. При диабете второго типа, поскольку он часто осложняется другими факторами риска развития атеросклероза, весьма трудно представить взаимоотношение между гипергликемией и ее осложнением, проявляющейся эндотелиальной дисфункцией. Повышение уровня фактора фон Виллебранда - маркера дисфункции эндотелия, может предсказать развитие микроальбуминурии [126]. Связь между дисфункцией эндотелия и микроальбуминурией при диабете 1 типа важна для предсказания развития диабетической нефропатии и предрасположенности к микро - и макрососудисто-му заболеванию.

Гломерулярный фильтрационный барьер - «сложное сито»

Клубочковые капилляры высоко специализированы и имеют высокую проницаемость для воды (гидрофильные свойства) и слабых растворов, однако весьма резистентны к проникновению макромолекул (таких, как альбумин) в мочу [44]. Эти свойства являются результатом уникальной, трехслойной структуры (Рис. 1), известной как гломерулярный фильтрационный барьер (ГФБ). ГФБ на люминарной стороне капилляра состоит из фенестриро-ванного гломерулярного эндотелия с его гликокаликсом, подоцитов (гломе-рулярные висцеральные эпителиальные клетки) на мочевой стороне и гломе-рулярной базальной мембраны (ГБМ), которая находится между этими двумя

ттгт»*т1 т/ттлтлт7 Г Л С1 Т^гЫГ гтппм/пл пппт^п г\тт»лтг"гплттлтт т гЦтхттт тптттплтттттггг»

х од до.ш.п IV/ 1С 1 иК А ырсл^Цс Ьиии июси.!оспсп оа

функцию почек и у здоровых людей фильтрует около 80 литров плазмы каждый день.

Структура стенки клубочка

Гликокаликс

1 Ножки Щелевая диафрагма

подоцип >в

Профильтровавшиеся вода и мелкие молекулы

Мочевое прострнство

Рисунок 1. Схематическое изображение гломерулярного фильтрационного барьера.

Подоциты, или, если конкретнее, их скрещивающиеся ножки, формируют внешний слой ГФБ (рис. 1). Промежутки между смежными ножками называются «фильтрационные щели» (25-60 нм), они закрыты щелевыми диафрагмами. Это похоже на молекулярные «строительные леса», которые формируют самый рестриктивный барьер для макромолекул [50]. Последствия мутаций белков подоцитов, формирующих сложную щелевую диафрагму (например, нефрина, мутация которого приводит к развитию врожденного нефротического синдрома), указывают на важную роль, которую играют подоциты в ограничении пассажа белка [102]. Изменения в структур�