КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА И МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ЗАТЯЖНОМ И ХРОНИЧЕСКОМ КАШЛЕ У ДЕТЕЙ

Шахгиреева, Мадина Руслановна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА И МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ЗАТЯЖНОМ И ХРОНИЧЕСКОМ КАШЛЕ У ДЕТЕЙ

ДИССЕРТАЦИЯ

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА И МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ЗАТЯЖНОМ И ХРОНИЧЕСКОМ КАШЛЕ У ДЕТЕЙ - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Шахгиреева, Мадина Руслановна Астрахань 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА И МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ЗАТЯЖНОМ И ХРОНИЧЕСКОМ КАШЛЕ У ДЕТЕЙ

На правах рукописи

ШАХГИРЕЕВА МАДИНА РУСЛАНОВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА И МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ЗАТЯЖНОМ И ХРОНИЧЕСКОМ КАШЛЕ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□343 ЮЭ 1

Астрахань - 2010

003491091

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Башкипа Ольга Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Черкасов Николай Степанович доктор медицинских наук, профессор Ледяев Михаил Яковлевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава»

. ^-/Защита состоится « у^^у^с?^ 2010 г. в

'' ' часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава» (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан ^У 2010 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005, кандидат медицинских наук, доцент

Заклякова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Заболевания органов дыхания занимают ведущее место в патологии детского возраста, отличаясь значительной распространенностью и склонностью к рецидивирующему течению. Ведущим симптомом заболеваний респираторного тракта является кашель, и он же представляет собой 5-ую по частоте причину обращения к врачу (Аверьянов A.B., 1999, 2004, Даниляк И.Г., 2001, Дворецкий Л.И., 2007).

Особое внимание исследователей и клиницистов привлекает проблема длительного кашля, что обусловлено поли-этиологичностыо способствующих пролонгированию кашля факторов, разнообразием нозологических форм заболеваний, резистентностью к проводимой терапии [Коровина H.A. с со-авт., 2000, 2004, Башкина O.A., 1993, Белоусов Ю.Б., Омелья-новский В.В., 1996, Таточенко В.К., 1996, 2002, Гордиенко С.М., с соавт., 1998, Балаболкин И.И., с соавт 2000, Akikusa J. D„ Kemps A.S., 2001].

Выделяют затяжной кашель, длящийся более трех, но менее восьми недель (СЗК), и хронический кашель продолжительностью более восьми недель (СХК) [Richard S. Irvin, 2000. Коровина H.A., 2000, Крылов A.A., 2000, Даниляк И.Г., 2001, Жаркова Н.Е., 2006].

В педиатрической практике, в последние годы, проблема затяжного и хронического кашля приобретает все более существенное значение, что связано со стойкой тенденцией к нарастанию числа детей с данными жалобами, отсутствием явных или субклинических проявлений заболеваний, неэффективностью терапии, неясностью прогноза, а также не изученностью направления воспалительного процесса при заболеваниях, сопровождающихся длительным кашлем.

преформированных или активации синтеза медиаторов воспаления, в том числе гистамина. Это, в свою очередь, приводит к гиперреактивности дыхательных путей и другим патофизиологическим процессам, способствующим пролонгированию кашля. Особое место в каскаде иммунологических и патофизиологических реакций принадлежит медиаторам иммунного ответа - цитокинам, выполняющим различные иммунорегуляторные функции [Фрейдлин И.С., 1998, Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2001, Симбирцев A.C., 2002, Ильина Н.И., Гудима Г.О., 2005, Воробьев A.A. с соавт., 2006, Александрова Ю.Н., 2007].

Однако, как показывает проведенный анализ литературных данных, изучения особенностей цитокиновой регуляции в совокупности с определением медиаторов воспаления у детей с СЗК и СХК ранее не проводилось. Не уточнены диагностическое и дифференциально-диагностическое значение определения уровня цитокинов, а именно ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-у и компонента комплемента СЗ, а также возможность использования данных показателей как для прогнозирования течения заболеваний, протекающих с СЗК/СХК, так и дополнительных критериев оценки эффективности проводимой терапии.

Цель исследования

Установить клинико-диагностическое и прогностическое значение показателей цитокинового звена иммунитета и медиаторов воспаления при затяжном и хроническом кашле у детей, и разработать алгоритм диагностики и лечения с использованием иммунокорригирующих препаратов.

Задачи исследования

1 .Уточнить этиологические факторы и клинико-нозологическую структуру респираторных заболеваний, протекающих с затяжным и хроническим кашлем в детском возрасте.

2.Выявить особенности воспалительной реакции по уровню гистамина в секрете ротовой полости у детей с СЗК и СХК.

3.Изучить показатели иммунограммы I уровня и уровень цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНа, ИФНу и компонент комплемента СЗ) в сыворотке периферической крови у детей с СЗК и СХК.

4.Оценить динамику клинических проявлений СЗК, воспалительных реакций и иммунорегуляторных нарушений у детей при включении в комплексную терапию иммунокор-ригирующих препаратов

5.Разработать алгоритм дифференциально-диагностических и лечебных мероприятий при длительном кашле у детей.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное бактериологическое, клинико-анамнестическое, инструментальное и иммунологическое обследование детей с длительным кашлем. Уточнена нозологическая структура заболеваний, протекающих с СЗК и СХК в детском возрасте.

В результате проведенных исследований и углубленного анализа совокупности клинико-анамнестических, бактериологических и иммунологических данных впервые выявлены различия в патогенезе кашля при затяжном и хроническом течении, позволившие выделить три группы больных с СЗК/СХК по преобладанию ведущего этиопатогенетического механизма развития - инфекционно-воспалительного, аллергического и смешанного.

Впервые определена концентрация одного из главных медиаторов воспаления - гистамина - в секрете ротовой полости у детей с затяжным и хроническим кашлем.

Впервые выявлены существенные различия в клеточ-но-фагоцитарном и гуморальном звеньях иммунитета и цито-киновой регуляции у больных с СЗК/СХК. Установлены дополнительные дифференциально-диагностические критерии у

больных респираторными заболеваниями с длительным кашлем и разными клинико-патогенетическими механизмами развития СЗК/СХК.

На основании проведенного статистического анализа клинико-анамнестических и лабораторных данных впервые выявлены прогностические факторы, значимые для реализации длительного кашля, а так же для определения патогенетического механизма развития затяжного и хронического кашля у детей с респираторной патологией.

Разработан и предложен алгоритм диагностики характера течения респираторных заболеваний с СЗК и СХК, включающий комплексную оценку анамнестических, лабораторных данных и уровней интерлейкинов.

Впервые произведена оценка эффективности применения рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкина) в комплексной терапии пневмонии с затяжным течением и длительно сохраняющимся кашлем, с выявленной положительной клинико-инструментальной и лабораторной динамикой.

Практическая значимость работы

Результаты работы имеют значение для практической медицины, поскольку раскрывают существенные патогенетические механизмы возникновения затяжного и хронического кашля у детей.

Установлено важное практическое значение определения уровней ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-у и комплемента СЗ как дополнительных дифференциально-диагностических критериев направленности патогенетического процесса и оценки эффективности проводимой терапии при длительном кашле у детей.

Разработаны показания и методика проведения иммунотерапии интерлейкином-2 (Ронколейкином) у больных с затяжным течением пневмонии.

Использование результатов работы в клинической практике и разработка индивидуальных прогностических коэффициентов, учитывающих анамнестические, клинические и

лабораторные данные позволит улучшить диагностику и прогноз респираторных заболеваний с СЗК и СХК, повысить эффективность проводимой терапии у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В качестве инициирующих факторов пролонгирования кашля значимую роль играет наличие перенесенной коклюшной инфекции, персистирующей герпес-вирусной инфекции, связанной с вирусом простого герпеса 1 и II типа и цитомегаловирусом, контаминация носоглотки патогенной микрофлорой, а также наличие сопутствующей патологии ЛОР-органов, ЖКТ и аллергической отягощенное™.

2. По различию в механизмах возникновения длительного кашля позволительно рассматривать (формировать) три различные этиопатогенетические группы респираторных заболеваний, протекающих с СЗК/СХК, а именно инфекционную, аллергическую и смешанную. Правомочность выделения данных групп подтверждается уровнем и спектром регулирующих цитокинов и направленностью иммунного ответа, а именно, у первой группы превалирует ТЫ тип иммунного ответа над ТЬ2, у детей второй группы достоверно преобладает ТЬ2 звено, а у детей третьей группы иммунный ответ развивается по смешанному ТЫ/ТЬ2-типу.

3. Для возникновения длительного кашля наиболее прогностически значимыми факторами являются: наличие в анамнезе аллергического ринита (ПК= 6,46), атопического дерматита (ПК = 6,62); выявление клинических признаков респираторного аллергоза (ПК = 7,40), перенесенного коклюша (ПК = 6,37), гайморита (ПК = 7,78); выделение с помощью серологических методов исследования специфических антител к ЦМВ и ВПГ I и II типа (ПК = 5,34), а также повышение уровня общего ^-Е в периферической крови (ПК = 5,11) и гистамина в секрете ротовой полости. Дополнительными дифференциально-диагностическими критериями развития длительного кашля и оценки эффективности терапии

могут служить изменения уровня ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-у и компонента комплемента СЗ в сыворотке крови.

4. Выявленные прогностические факторы существенно влияют на развитие длительного кашля и позволяют дифференцированно подходить к выбору диагностических мероприятий, что будет способствовать повышению эффективности лечения больных с СЗК/СХК.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены на конференции «Кашель у детей: современные подходы к диагностике и лечению» на базе II ГДБ (Астрахань, 2007 г.), на конференции «Герпес-вирусные инфекции при соматических заболеваниях у детей» (Астрахань, 2007 г.), в рамках Российского национального конгресса «Человек и лекарство» на научном симпозиуме «Интерлейкин-2 в педиатрической практике» (Москва, 2008), на конференции «Атопический марш у детей» на базе ГУЗ ОДКБ (Астрахань, 2008 г.), на VII астраханской межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2008 г.), на ЬХ1 итоговой научно-практической конференции сотрудников АГМА и врачей Астраханской области по актуальным вопросам современной медицины (Астрахань, 2008), на Республиканской научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике и лечении болезней органов дыхания у детей и подростков» (Алматы, 2009). По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, подана заявка на патент изобретения (№ 2009130830(04073).

Структура и объем диссертации

Диссертация Шахгиреевой М.Р. написана в традиционном стиле и изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 4-х глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает в себя 156 отечественных и 67 зарубежных

первоисточников. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 27 рисунками, 1 схемой, клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и ¡методы исследования

Материалом работы послужило наблюдение за 91 ребенком с заболеваниями, сопровождающимися затяжным и хроническим кашлем. Исследование проводилось на базе ал-лергологического отделения ГУЗ «Областная детская клиническая больница им. H.H. Силищевой» и на базе пульмонологического отделения II ГДБ с 2007 по 2009 год. Пациенты обследовались в динамике: при поступлении в стационар и при выписке после окончания лечения.

Базовое обследование детей осуществлялось в соответствии с временными отраслевыми стандартами объема медицинской помощи детям (приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 151).

Всем больным проводились общепринятые клинико-лабораторные, микробиологические (вирусологические, бактериологические, серологические) и инструментальные методы исследования. По показаниям проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости, спирографию, рентгенографию придаточных пазух носа, и консультации: ЛОР -врача,гастроэнтеролога, дерматолога.

Исследование иммунного статуса детей проводилось с использованием стандартных и унифицированных тестов I уровня в соответствии с методическими рекомендациями Института иммунологии.

Иммуноферментное определение уровня общего IgE и специфических антител классов IgM и IgG к к ВПГ I и II типа, ЦМВ, ВЭБ, хламидиям и микоплазме в сыворотке крови проводилось с использованием наборов производства фирмы "Evroimmun " и "Human" (Германия).

Уровень цитокинов определялся методом иммуно-ферментного анализа с применением наборов для определе-

ния уровня ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-б, ИФНа, ИФНу и компонента комплемента СЗ в сыворотке крови (фирма «Цитокин» г. Санкт-Петербург).

Количественное определение гистамина в питательной среде проводилось по колометрическому методу определения продуктов, образующихся при реакции с диазотиро-ванным N-нитроанилином.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась общепринятыми методами вариационной статистики. При этом были использованы статистические показатели: средняя арифметическая, среднее квадра-тическое отклонение, ошибка средней арифметической, коэффициент корреляции г. Математическая обработка данных проводилась с использованием программы «Excel».

Результаты исследования

В ходе работы нами установлено, что большинство больных, обращающихся с жалобами на затяжной и хронический кашель, составляют дети в возрасте от 1 года до 6 лет (77,8%) со значительным преобладанием мальчиков (в соотношении 2:!).

Выявлены существенные различия между диагнозами, установленными пациентам с СЗК и СХК на догоспитальном и стационарном этапе (рис.1).

при поступлении после углубленного

обследования

Ш Р.аллергоз

□ Об.бронхит В Р.бронхит

□ РВИ

0 Пневмония ШРек.Коклюша ЕЗ Гайморит ИАденоидит 0 Р.хламидиоз ЕЭР микоплазмоз В Муковисцидоз

Рисунок 1. Диагнозы при поступлении и после углубленного обследования у детей с длительным кашлем

После проведения углубленного обследования оказалось, что в среднем в 30,7% случаев причиной пролонгирования кашля послужил респираторный аллергоз (в т.ч. бронхиальная астма и аллергический ринит), что напрямую коррелировало с возрастом пациентов (г=0,54).

Длительный кашель в большинстве случаев не сопровождался явными физикальными изменениями, характерными для поражения бронхиального дерева или даже легочной ткани, что затрудняло верификацию клинико-нозологической формы респираторной патологии. В связи с этим, только после проведенного рентгенологического обследования у 15,4% детей с длительным кашлем была выявлена пневмония (очаговая, сегментарная). Вместе с тем обращает на себя внимание отсутствие своевременной диагностики перенесенного ранее коклюша, имеющего немаловажную значимость как фактора пролонгирования кашля, так как почти в 14,3% случаев выявлены диагностические титры антител к коклюшной палочке. Реже у детей с длительно сохраняющимся кашлем выявлялись респираторный хламидиоз и микоплазмоз (7,0 % случ.), острая патология ЛОР-органов (острый гайморит и аденоидит в 7,1 и 6,1% случ. соответственно). У 1-го больного причиной длительного кашля явилось наследственное заболевание - муковисцидоз.

В результате проведенного бактериологического и вирусологического обследования положительные результаты были получены у 62,2% больных. При изучении микробиоценоза верхних дыхательных путей оказалось, что достоверно чаще в мазках со слизистых зева выделялись стафилококки (41,1%), нежели другая условно-патогенная микрофлора, причем наиболее часто выявлялась контаминация носоглотки Staph, aureus (31,1%), Strept. anhaemoliticus, Strept. viridaus (no 10,1%). Полученные результаты серологического обследования и ПЦР-диагностики продемонстрировали, что у каждого третьего ребенка, как при затяжном, так и при хроническом кашле имела место цитомегаловирусная инфекция (33,3%), в то время как ВПГ - инфекция преобладала в 3,5 раза у детей

с затяжным кашлем (21,5%), а инфекция, связанная с ВЭБ, определялась значительно реже и с одинаковой частотой в обеих группах (7,1%) (рис 2).

Рисунок 2. Результаты микробиологического обследования детей с СЗК и СХК

У большинства детей респираторные заболевания, сопровождающиеся длительным кашлем, протекали на неблагоприятном преморбидном фоне, а именно на фоне аллергической предрасположенности (в 86,7% случ.), патологии ЛОР-органов (68,9% случ.) и ЖКТ (60,1 % случ).

Положительный аллергоанамнез подтверждался результатами аллергообследования, в виде увеличения уровня общего ^Е у большей части пациентов (52,4%) в среднем до 128,3 ±11,2 МЕ. При этом в группе с хроническим кашлем высокий уровень общего 1§Е в периферической крови выявлялся чаще (в 65,0% случ.), чем у детей в группе с затяжным кашлем (46,3%), что делает необходимым назначение дальнейшего аллергологического обследования.

Анализ проведенного иммунологического обследования, у наблюдаемых больных выявил существенные нарушения иммунного статуса I уровня у значительного большинства пациентов (85,3% случ.).

Установлено, что у детей с затяжным кашлем воспалительный процесс был преимущественно инфекционного генеза на фоне дисбаланса гуморального звена иммунитета, о чём свидетельствовало снижение уровня (0,4±0,01 г/л) и повышение уровня 1§М (1,9±0,2 г/л). У пациентов с хроническим кашлем превалировал дефицит Т- клеточного звена (0,8±0,01) и признаки аллергической настороженности в виде повышенного содержания относительного (20,1 ±1,5) и абсолютного количества В-лимфоцитов (1,4±0,1), что, в сочетании с гиперпродукцией ^Е, указывает на преимущественно аллергический характер воспалительного процесса.

У больных как с СЗК, так и с СХК было выявлено угнетение фагоцитоза за счет снижения количества активных фагоцитов практически в 99% случаев.

По нашему мнению, выявленные иммунологические нарушения снижают противоинфекционную защиту макроорганизма, обусловливают повторное возникновение респираторных инфекций, способствуют их затяжному течению, а так же свидетельствуют об аллергической настороженности у детей с длительным кашлем.

Перечисленные выше результаты исследования, позволяют предположить приоритетные направления патогенетического процесса, приводящего к затяжному и хроническому кашлю на фоне респираторной патологии у детей. В связи с чем, мы посчитали допустимым, среди наблюдаемых нами пациентов, выделить 3 группы больных в зависимости от этиопатогенетических и клинико-анамнестических особенностей заболевания: ■

1. Больные с преобладанием инфекционно-воспалительного механизма возникновения СЗК, в которую были включены пациенты с затяжным течением пневмонии, с синдромом постназального затека инфекционного генеза (острый гайморит, острый аденоидит, острый ринофарингит), с обострением персистирующей вирусной и/или бактериальной инфекции на фоне бронхита (в т.ч., ассоциированной с

Staph, aureus, ЦМВ, ВПГ I и II типа, ВЭБ, возбудителями рода Chlamidiae и Mycoplasma).

2. Больные с преобладанием аллергического механизма возникновения длительного кашля, а именно с аллергическим ринитом, поллинозом и бронхиальной астмой.

3. Больные со смешанным (инфекционным, аллергическим и реактивным) механизмом возникновения затяжного и хронического кашля, в которую были включены пациенты с перенесенным коклюшем и инфекционно-аллергическими заболеваниями (обструктивный бронхит).

С учетом современных представлений о механизмах иммуноцитокиновой регуляции нами изучалась роль цитоки-нового звена у детей выделенных трех групп (рис. 3).

Рисунок 3. Сравнительная характеристика отклонения уровня цитокинов от нормы в периферической крови у детей с СЗК и

СХК

Полученные результаты исследования свидетельствуют, что у детей с преимущественно инфекционным характером воспалительного процесса преобладает активация мак-рофагального звена иммунитета в виде значимого увеличения уровня ИЛ-6 до 9,6±0,8 пг/мл, ИНФ-у (110,7±9,2 пг/мл) и компонента комплемента СЗ (до 0,29±0,01 пг/мл) в сравнении с другими группами.

Выявленные изменения, по литературным данным, могут отражать антигенную нагрузку, длительность и глубину воспаления при бактериальной инфекции.

В тоже время, у детей с преимущественно аллергическим характером воспалительного процесса, отмечен наиболее высокий уровень ИЛ-4 в периферической крови (4,1±0,7 пг/мл), являющегося одним из главных индукторов и ключевым фактором в развитии аллергопатологии, что говорит об активности атопического иммунного ответа.

У третьей группы детей со смешанными этиопатоге-нетическими механизмами развития СЗК иммунный ответ развивается, по-видимому, по ТЫ/ТЬ2-типу, так как отмечается повышенный уровень как ИЛ-6, так и ИЛ-4, на фоне дисбаланса концентраций интерферонов в виде повышения уровня ИНФ-у, на фоне сниженного ИНФ-а.

Таким образом, как показали наши исследования, каждому варианту механизма развития заболеваний с СЗК и СХК соответствует определенный ТИ-1 или ТЬ-2 цитокино-вый профиль, и, адекватный ему тип иммунного ответа, что, вероятно, может определять ведущий этиопатогентический механизм пролонгирования длительного кашля у детей с данной патологией.

Исследование уровня цитокинов в сыворотке крови, после проведенного лечения, в динамике показало значительное снижение экспрессии про- и противовоспалительных интерлейкинов, а так же интерферонов а и у. Полученные результаты коррелировали с уменьшением/исчезновением кашля во всех группах больных, что может служить благоприятным прогностическим критерием, отражающим клиническое улучшение у детей с длительным кашлем.

При изучении роли гистамина в пролонгировании кашля, было выявлено, что его концентрация повышалась во всех трех группах детей, с повышением почти в 4 раза по сравнению со здоровыми детьми у детей с аллергическим механизмом развития (16,1 и 4,1 соответственно) (рис.4). Полученные данные свидетельствуют о важном патофизиологиче-

ском значении гистамина в патогенезе развития длительного кашля, наибольшем для больных 2-й группы.

Н1 группа

□ II группа ВIII группа

□ Здоровые

гистамин мкмоль/л

Рисунок 4. Концентрация гистамина (мкмоль/л) в слюне у детей с затяжным и хроническим кашлем

В ходе проведенной работы нами установлено, что пролонгирование кашля у детей обусловлено влиянием комплекса факторов риска (таб. 1).

Выявление корреляций между факторами риска и формированием длительного кашля показало наличие связи с отягощенной наследственностью по аллергическим заболеваниям и наличием аллергических заболеваний у ребенка в анамнезе.

Установлено, что формирование длительного кашля имеет положительную корреляцию с наличием очагов хронической инфекции у ребенка, а именно с контаминацией условно-патогенной микрофлорой носоглотки и персистенцией вирусной инфекции, а также с наличием хронических заболеваний ЛОР-органов (г=0,38).

Помимо этого установлено наличие прямой взаимосвязи между формированием длительного кашля и увеличением уровня ^Е выше нормативных показателей (г=0,46), а также с перенесенным коклюшем (г=0,42).

Таблица 1

Коэффициенты корреляции _

Пары признаков Коэффициент Величина связи

Семейная отягошенность аллергическими заболеваниями +0,48 средняя положительная

Наличие аллергических заболеваний у ребенка в анамнезе +0,38 средняя положительная

Наличие сопутствующей патологии и очагов хронической инфекции ЛОР-органов +0,38 средняя положительная

Уровень общего 1£-Е выше 95 МЕ/мл в сыворотке крови больных +0,46 средняя положительная

Перенесенный коклюш +0,42 средняя положительная

Отталкиваясь от полученных результатов исследования, мы посчитали необходимым включение в комплексную терапию детей иммунокорригирующих препаратов, а именно рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина), который назначался детям с затяжным течением пневмонии. Ронко-лейкин применялся один раз в день ежедневно по 0,25 мг, в течение 5 дней, ингаляционно через небулайзер, по оригинальному способу введения, на основе которого подан патент на изобретение «Способ санации трахеобронхиального дерева у больных пневмонией с гнойно-легочными осложнениями».

Применение рекомбинантного интерлейкина-2 способствовало улучшению состояния всех обследованных больных. Отмечена положительная клинико-инструментальная и лабораторная динамика: уменьшение кашля и количества отделяемой мокроты,.полное исчезновение влажных хрипов в легких на 3-5 день от начала терапии, уменьшение СОЭ, лейкоцитоза, уменьшение/исчезновение инфильтративных изменений рентгенологически. Клиниче-

ское улучшение сопровождалось элиминацией возбудителя у всех больных, имевших до лечения высев патогенной микрофлоры.

После лечения отмечено значительное снижение экспрессии провоспалительных цитокинов практически в два раза, а именно ИЛ-6 и ИНФ-а (с 13,1 до 7,9 пг/мл и с 45,6 до 19,3 пг/мл соответственно) на фоне отсутствия динамики со стороны противовоспалительного цитокина - ИЛ-4.

Полученные данные свидетельствуют о высокой кли-нико-иммунологической эффективности рекомбинантного интерлейкина-2 у детей с затяжным течением пневмонии, что подтверждает целесообразность его применения в комплексном лечении данной патологии.

На основании проведенных исследований мы разработали алгоритм диагностики больных с синдромом затяжного и хронического кашля, включающий комплексную оценку анамнестических (уточнение связи с инфекцией, наличие аллергической отягощенности), лабораторных (Л-графию ОГК и ППН, определение уровня антител к коклюшной палочке (РПГА), к ЦМВ и ВПГ 1-11 типа) и иммунологических данных (иммунограмма 1 уровня, определение уровня общего 1§Е, показателей цитокинового спектра), что позволяет не только определить приоритетные направления этиопатогенетическо-го процесса и выделить соответствующие патогенетические группы больных, но и оптимизировать выбор адекватной терапии и дифференцированно подходить к выбору лечебных мероприятий.

выводы

1. Наиболее частыми заболеваниями, сопровождающимися затяжным или хроническим кашлем у детей, являются респираторные аллергозы (в 30,7% случаев, в том числе бронхиальная астма легкой и средней степени тяжести в 21,9%, аллергический ринит в 7,7%, и аллергический синусит в 1,1% случаев), обструктивный бронхит (в 15,4% случаев), затяжное течение пневмонии (15,4%), рецидивирующий бронхит (14,3%), период реконвалесценции перенесенного коклюша (14,3%). В единичных случаях выявлены респираторный хламидиоз (3,3%) и микоплазмоз (3,3%), а также муковисцидоз (1,1%)).

2. Установлено, что факторами, предрасполагающими к пролонгированию кашля на фоне респираторных заболеваний, являются: возраст от 1 до 6 лет, мужской пол, аллергическая отягощенность, сопутствующая патология JIOP-органов и ЖКТ, персистирующее течение герпес-вирусной инфекции, связанной с вирусом простого герпеса I и II типа и цитомегаловирусом, контаминация носоглотки условно-патогенной микрофлорой (Staph, aureus, Strept. anhaemoliticus, Strept. viridaus), перенесенная коклюшная инфекция.

3. Затяжной и хронический кашель, у значительной части детей протекает на фоне иммунной дисфункции в виде изменений со стороны Т- и В- клеточного иммунитета и существенных сдвигов параметров фагоцитарного звена иммунитета, в том числе у 82,4% за счет угнетения КАФ, а также в большинстве случаев на фоне повышения уровня общего IgE.

го кашля достоверно преобладает Th2 звено, с увеличением продукции ИЛ-4 (4,1 ±0,7 пг/мл) и IgE (128,3 ±11,2 ME), а также уровня гистамина в слюне (16,1 ±1,2 мкмоль/л), что имеет важное патофизиологическое значение в патогенезе развития длительного кашля. У детей со смешанной этиологией СЗК и СХК иммунный ответ развивается по смешанному Thl/Th2-THny.

5. Выявленные нарушения цитокиновой регуляции и продукции гистамина могут служить дополнительными и объективными критериями направленности воспалительной реакции у пациентов с различными линико-патогенетическими вариантами развития СЗК и СХК (инфекционный, аллергический, смешанный), что позволит дифференцированно подойти к выбору терапии и повысит ее эффективность.

6. Включение в комплексное лечение препаратов рекомбинатного интерлейкина -2 (Ронколейкина), у детей с затяжным течением пневмонии и СЗК, ускоряет клинико-рентгенологическое разрешение воспалительного процесса, оказывает иммунокорригирующий эффект, выражающийся в нормализации количества лимфоцитов, соотношения уровня интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-2, СЗ-компонента комплемента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения ранней диагностики и выявления этиологически значимых факторов возникновения затяжного и хронического кашля у детей, рекомендуется в стандартизированное обследование больных респираторными заболеваниями включать: R-графию ОГК и ППН, определение уровня антител к коклюшной палочке (РИГА), к ЦМВ и ВПГ I-II типа, а также общего и специфического IgE.

2. Для оценки и прогнозирования патогенетического механизма развития затяжного и хронического кашля рекомендуется исследование уровня медиаторов воспаления в секрете ротовой полости (гистамина) и уровня цитокинов в

периферической крови, в том числе 1ЛЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-4, ИФНа, ИФНу и компонента комплемента СЗ.

3. Для практического использования рекомендуется использовать разработанный алгоритм диагностики механизма развития длительного кашля, включающий комплексную оценку анамнестических, лабораторно-инструментальных данных и определения уровней ИЛ-6 и ИЛ-4 в периферической крови.

4. Для оптимизации схем терапии затяжного течения пневмонии у детей, рекомендуется включение рекомбинант-ного интерлейкина-2 (Ронколейкина) в комплексное лечение по схеме: ингаляционно на небулайзере, 1 раз в день, по 0,25 мг, в течение 5 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Динамика продукции цитокинов при затяжном и хроническом кашле у детей / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башки-на, Д.Ф. Сергиенко и др. // Международный журнал по им-мунореабилитации. - 2009. - Т. 11. - № 1.- С. 121.

2. Применение Ронколейкина при затяжных пневмониях у детей / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина, Е.И. Сомова, A.B. Грязнов // Российский иммунологический журнал. -Санкт - Петербург, 2008, - Т. 2 (11). - № 2-3. - С. 207.

3. Этиологические и клинические особенности заболеваний с синдромом затяжного кашля у детей / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина, B.C. Рязанова// Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2008. - С. 366.

4. Изучение эффективности рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) при затяжных пневмониях у детей / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина, Е.И. Сомова, A.B. Грязнов // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2008. - С. 366.

5. Структура заболеваний, сопровождающихся хроническим кашлем, в зависимости от возраста у детей / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина, B.C. Рязанова // Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2009. - С.305-306.

6. Клинико-этиологические аспекты синдрома затяжного кашля у детей / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина, B.C. Рязанова //Актуальные проблемы педиатрии: Материалы XII Конгресса педиатров России,- Москва, 2008.- С. 382.

7. Опыт применения ронколейкина при затяжных пневмониях / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина, Е.И. Сомова,

A.B. Грязнов // Материалы первого Объединенного научно-практического форума детских врачей. - Орел, 2008. - С. 103.

8. Клинико-этиологические аспекты затяжного кашля у детей / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина. Е.И. Сомова, A.B. Грязнов // Материалы первого Объединенного научно-практического форума детских врачей. - Орел, 2008. - С. 104.

9. Этиология затяжного и хронического кашля у детей в Астраханской области / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина,

B.C. Рязанова // Сборник «Труды Астраханской Государственной Медицинской Академии». - Астрахань, 2008, - Т. 37.-LXI. - С. 120-121.

10. Инициирующие факторы и состояние цитокиново-го статуса у детей с затяжным и хроническим кашлем / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина, Д.Ф. Сергиенко и др. // Астраханский медицинский журнал. - № 3. - Астрахань, 2009. - С. 63-68.

11. Бронхолегочная дисплазия у детей / H.A. Белопа-сова, М.Р. Шахгиреева, B.C. Рязанова, A.B. Малометов // Сборник «Труды Астраханской Государственной Медицинской Академии». - Астрахань, 2008.- Т. 37. - LXI. - С.111-112.

12. Хронические заболевания легких у детей: Метод, рекомендации / Сост.: H.A. Белопасова, Д.Ф. Сергиенко, М.Р. Шахгиреева - Астрахань, 2009. - 46 с.

13. Клинико - этиологические особенности заболеваний респираторного тракта у детей с затяжным кашлем / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина, B.C. Рязанова // Лекарство и здоровье человека: Материалы VII межрегиональной науч.-практ. конференции. - Астрахань, 2008.- С.111-112.

14. Особенности применения рекомбинантного интер-лейкина - 2 (ронколейкина) при затяжном течении пневмонии у детей / М.Р. Шахгиреева, O.A. Башкина. Е.И. Сомова, A.B. Грязнов // Лекарство и здоровье человека: Материалы VII межрегиональной науч.-практ. конференции. - Астрахань, 2008.- С.112-113.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЛ — интерлейкин

ИФН - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

КАФ - количество активных фагоцитов

OAK - общий анализ крови

пг/мл - пикограмм на миллилитр

ПК - прогностический коэффициент

РПГА - реакция прямой гемагглютинации

СЗК — синдром затяжного кашля

СХК - синдром хронического кашля

Jg G — иммуноглобулины класса G

Jg М - иммуноглобулины класса М

Ig Е - иммуноглобулин Е

ШАХГИРЕЕВА МАДИНА РУСЛАНОВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА И МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ЗАТЯЖНОМ И ХРОНИЧЕСКОМ КАШЛЕ У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тираж 100 экз. Подписано в печать 15.01.2010г. Заказ № 2753

Издательство ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Росздрава, 414000, г.Астрахань, ул.Бакинская, 121

Оглавление диссертации Шахгиреева, Мадина Руслановна :: 2010 :: Астрахань

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Кашель, физиология, причины возникновения.

1.2. Понятие и причины возникновения затяжного и хронического кашля.

1.3. Кттинико-патогенетические формы заболеваний с СЗК и СХК.

1.4. Возможности диагностики и дифференциальной диагностики

СЗК и СХК у детей.

1.5. Роль иммунорегуляторных систем и медиаторов воспаления при длительном кашле у детей.

1.6. Принципы терапии больных с затяжным и хроническим кашлем.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинико - лабораторные и инструментальные исследования.

2.2. Иммунологические исследования.

2.2.1. Определение показателей цитокинового звена.

2.2.2. Количественное определение гистамина в питательной среде.

2.3. Статистические исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Характеристика групп обследованных больных с синдромом затяжного и хронического кашля.

3.2. Клинико - этиологические особенности заболеваний, протекающих с длительным кашлем в детском возрасте.

3.3. Показатели цитокинового спектра у детей с различными механизмами развития респираторных заболеваний с СДК.

3.4. Медиаторы воспалительной реакции у больных с затяжным и хроническим кашлем.

3.5. Факторы риска и прогностические модели развития клинико-патогенетических вариантов заболеваний с синдромом длительного кашля у детей.

3.6. Оценка эффективности этиопатогенетического и иммунокорригирующего лечения респираторных заболеваний с синдромом длительного кашля у детей.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Шахгиреева, Мадина Руслановна, автореферат

Актуальность проблемы.

Кашель - один из самых частых симптомов заболеваний органов дыхания, и он же представляет собой 5-ую по частоте причину обращения к врачу.

В детской пульмонологической практике от 10% до 22% больных наблюдаются с затяжным кашлем, длящимся более 3-х недель и с хроническим кашлем, продолжительностью свыше 8-и недель. Этиология длительного кашля остается в большинстве случаев неуточненной, что приводит к неэффективности терапии, формированию гиперреактивности дыхательных путей и пролонгированию кашлевого синдрома. В последние годы наблюдается тенденция к нарастанию числа детей дошкольного и школьного возраста, поступающих на стационарное лечение с жалобами на затяжной кашель [12, 16, 19, 92, 94].

Как показал анализ отечественных и зарубежных исследований, посвященных этиологии затяжного кашля, ведущими причинами пролонгирования кашлевого синдрома считаются кашлевой вариант бронхиальной астмы, воспалительные гиперсекреторные процессы в носоглотке и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь [3, 22, 27, 41, 187, 188, 190, 192].

Однако существующее многообразие этиологических факторов, приводящих к развитию СЗК/СХК, не дает ответа на вопрос о причинах формирования затяжного, или хронического характера кашля у каждого конкретного больного. Это приводит к несвоевременному установлению диагноза, следовательно, к позднему или неадекватному назначению терапии. Лечение больных с длительным кашлем зачастую имеет только симптоматический характер, и состоит в назначении противокашлевых препаратов, назначаемых на основании собственного опыта и проводимых рекламных акций. Нередко при терапии длительного кашля необоснованно используются антибиотики и синтетические антибактериальные средства ех ^уапйЬш.

В то же время поиск алгоритма диагностики и дифференциальной диагностики у детей с затяжным и хроническим кашлем, обусловлен не только необходимостью своевременной и адекватно выбранной терапии, но и предотвращением перехода затяжного воспалительного процесса в бронхолегочной системе в хронический, что определяет неблагоприятный исход болезни.

Известно, что ведущая роль в формировании затяжного течения воспалительных заболеваний дыхательных путей у детей принадлежит клеточным и гуморальным факторам иммунного реагирования, приводящим к высвобождению преформированных или активации синтеза медиаторов воспаления, что, в свою очередь, приводит к гиперреактивности дыхательных путей и другим патофизиологическим процессам. Так, к важнейшим медиаторам воспаления относится гистамин. Он является одним из эндогенных факторов, участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний. Действуя на разные органы и ткани, гистамин вызывает стимуляцию секреторной активности желез дыхательных путей, чем и вызван интерес изучения гистамина при СЗК/СХК у детей [31, 32, 212].

Исследование причинно-следственных взаимоотношений при респираторных заболеваниях с затяжным кашлем большинством специалистов, занимающихся изучением этой проблемы (педиатров, инфекционистов, оториноларингологов, иммунологов и др.) выявило приоритетное значение нарушений Т-клеточного звена иммунитета. Однако, по данным разных авторов, имеются существенные различия и явные противоречия в определении характера, направленности и степени выраженности иммунологических нарушений, что существенным образом отражается на интерпретации полученных результатов [66, 110, 135, 139, 140].

При этом, остаются недостаточно изученными факторы кооперации иммунного ответа при рецидивирующих респираторных заболеваниях у детей, в частности, показатели цитокинового статуса (интерфероны, интерлейкины и др.), регулирующие как неспецифический, так и специфический иммунитет.

В последние годы широко проводятся исследования связанные с изучением роли провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при различных заболеваниях у детей [15, 33, 48, 72, 81, 96, 139, 169]. Однако в доступной нам отечественной и зарубежной литературе не оказалось работ, посвященных изучению роли цитокинового спектра у детей с затяжным и хроническим кашлем.

В то же время изучение цитокинового статуса принципиально важно для определения не только остроты, но и характера воспаления - аллергического или неаллергического - при длительном кашле у детей. Решение этого вопроса могло бы уточнить важнейшие патогенетические механизмы развития данной патологии в детском возрасте и оказаться важным критерием в назначении индивидуальной адекватной противовоспалительной терапии. Известно, что отдельные цитокины имеют определяющее значение не только при возникновении воспалительной реакции, но и при дальнейшем развитии и прогрессировании воспалительного процесса.

Ряд авторов отмечают чрезвычайную важность определения соотношения уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а так же изучению способности иммунокомпетентных клеток к продукции медиаторов иммунной системы. Нормализация уровней провоспалительных цитокинов служит более точным признаком начала реконвалесценции, чем другие клинико-лабораторные критерии выздоровления [33, 48, 72, 81, 96, 139].

Таким образом, проблема диагностики затяжного/хронического кашля сохраняет свою актуальность не только по определению этиологического фактора патологии, но и по оценке иммунологических показателей, от которых во многом зависит течение и исход заболевания.

Одновременное определение уровней про- и противовоспалительных цитокинов может объективно отражать процессы, происходящие в организме, что улучшит диагностические и дифференциально-диагностические возможности педиатра при респираторных заболеваниях, сопровождающихся длительным кашлем. Это позволит обосновать и разработать рекомендации по диагностике и лечению пролонгированного кашля у детей, в том числе иммунокорригирующими препаратами. Цель работы:

1. Уточнить этиологические факторы и клинико-нозологическую структуру респираторных заболеваний, протекающих с затяжным и хроническим кашлем в детском возрасте.

2. Выявить особенности воспалительной реакции по уровню гистамина в секрете ротовой полости у детей с СЗК и СХК.

3. Изучить показатели иммунограммы I уровня и уровень цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНа, ИФНу и компонент комплемента СЗ) в сыворотке периферической крови у детей с СЗК и СХК.

4. Оценить динамику клинических проявлений длительного кашля, воспалительных реакций и иммунорегуляторных нарушений у детей при включении в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов

5. Разработать алгоритм дифференциально-диагностических и лечебных мероприятий при длительном кашле у детей.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное бактериологическое, клинико-анамнестическое, инструментальное и иммунологическое обследование детей с затяжным и хроническим кашлем. Уточнена нозологическая структура заболеваний, протекающих с затяжным и хроническим кашлем в детском возрасте.

В результате проведенных исследований и углубленного анализа совокупности клинико-анамнестических, бактериологических, иммунологических и др. данных впервые выявлены различия в патогенезе кашля при затяжном и хроническом течении, позволившие выделить три группы больных с СЗК/СХК по преобладанию ведущего этиопатогенетического механизма развития - инфекционно-воспалительного, аллергического и смешанного.

Впервые выявлены существенные различия в клеточно-фагоцитарном и гуморальном звеньях иммунитета и цитокиновой регуляции у больных с СЗК/СХК. Установлены дополнительные дифференциально-диагностические критерии у больных респираторными заболеваниями с длительным кашлем и разными клинико-патогенетическими механизмами развития СЗК/СХК.

На основании проведенного углубленного статистического анализа клинико-анамнестических и лабораторных данных впервые выявлены прогностические факторы, значимые для реализации длительного кашля, а так же для определения патогенетического механизма развития затяжного и хронического кашля у детей с респираторной патологией.

Практическая значимость

Установлено важное практическое значение определения уровней ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-у и компонента комплемента СЗ как дополнительных дифференциально-диагностических критериев направленности патогенетического процесса и оценки эффективности проводимой терапии при длительном кашле у детей.

Разработаны показания и методика проведения иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкином) у больных с затяжным течением пневмонии.

Использование результатов работы в клинической практике и разработка индивидуальных прогностических коэффициентов, учитывающих анамнестические, клинические и лабораторные данные позволит улучшить диагностику и прогноз респираторных заболеваний с СЗК и СХК, повысить эффективность проводимой терапии у детей.

Апробация диссертации

Атопический марш у детей» на базе ГУЗ ОДКБ (Астрахань, 2008 г.), на VII Астраханской межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2008 г.), на LXI итоговой научно-практической конференции сотрудников АГМА и врачей Астраханской области по актуальным вопросам современной медицины (Астрахань, 2008), на Республиканской научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике и лечении болезней органов дыхания у детей и подростков» (Алматы, 2009). Внедрение.

Разработанные схемы обследования и программы иммунокорригирующей терапии больных с длительным кашлем внедрены в Государственном учреждении здравоохранения г. Астрахани «Областная детская клиническая больница им. Н.Н.Силищевой».

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, отражающих основные положения диссертации и учебно-методическое пособие на тему «Хронические заболевания легких у детей», подана заявка на патент изобретения «Способ санации трахеобронхиального дерева у больных пневмонией с гнойно-легочными осложнениями». Работы опубликованы в местной и центральной научной печати, в том числе в 2-х научных журналах рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационного исследования.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. В качестве инициирующих факторов пролонгирования кашля значимую роль играет наличие перенесенной коклюшной инфекции, персистирующей герпес-вирусной инфекции, связанной с вирусом простого герпеса I и II типа и цитомегаловирусом, контаминация носоглотки патогенной микрофлорой, а также наличие сопутствующей патологии JIOP-органов, ЖКТ и аллергической отягощенности.

3. Для возникновения длительного кашля наиболее прогностически значимыми факторами являются: наличие в анамнезе аллергического ринита (ПК = 6,46), атопического дерматита (ПК = 6,62); выявление клинических признаков респираторного аллергоза (ПК = 7,40), гайморита (ПК = 7,78), перенесенного коклюша (ПК = 6,37); выделение с помощью серологических методов исследования специфических антител к ЦМВ и ВПГ I и II типа (ПК = 5,34), а также повышение уровня общего ^-Е в периферической крови (ПК = 5,11). Дополнительными дифференциально-диагностическими критериями развития длительного кашля и оценки эффективности терапии могут служить изменения уровня ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-у и компонента комплемента СЗ в сыворотке крови.

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА И МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ЗАТЯЖНОМ И ХРОНИЧЕСКОМ КАШЛЕ У ДЕТЕЙ"

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми заболеваниями, сопровождающимися затяжным или хроническим кашлем у детей, являются респираторные аллергозы (в 30,7% случаев, в том числе бронхиальная астма легкой и средней степени тяжести в 21,9%, аллергический ринит в 1,1%, и аллергический синусит в 1,1% случаев), обструктивный бронхит (в 15,4% случаев), затяжное течение пневмонии (15,4%), рецидивирующий бронхит (14,3%), период реконвалесценции перенесенного коклюша (14,3%). В единичных случаях выявлены респираторный хламидиоз (3,3%) и микоплазмоз (3,3%>), а также муковисцидоз (1,1%).

2. Установлено, что факторами, предрасполагающими к пролонгированию кашля на фоне респираторных заболеваний, являются: возраст от 1 до 6 лет, мужской пол, аллергическая отягощенность, сопутствующая патология JlOP-органов и ЖКТ, персистирующее течение герпес-вирусной инфекции, связанной с вирусом простого герпеса I и II типа и цитомегаловирусом, контаминация носоглотки условно-патогенной микрофлорой (Staph, aureus, Strept. anhaemoliticus, Strept. viridaus), перенесенная коклюшная инфекция.

3. Затяжной и хронический кашель, у значительной части детей протекает на фоне иммунной дисфункции в виде изменений со стороны Т- и В-клеточного иммунитета и существенных сдвигов параметров фагоцитарного звена иммунитета, в том числе у 82,4%) за счет угнетения КАФ, а также в большинстве случаев на фоне повышения уровня общего IgE.

4. Выявлено, что у детей с преимущественно инфекционными механизмами пролонгирования кашля имеется превалирование Thl типа иммунного ответа над Th2, снижение уровня ИЛ-2 и резкое, более чем в 2 раза по сравнению с нормой повышение уровня ИЛ-6, СЗ компонента комплемента и ИНФ-у в периферической крови, что отражает длительность и глубину воспаления в этой группе пациентов. У больных с аллергическими механизмами развития длительного кашля достоверно преобладает ТЬ2 звено, с увеличением продукции ИЛ-4 (4,9±0,7 пг/мл) и ^Е (128,3 ± 11,2 МЕ/мл), а также уровня гистамина в слюне (16,1±1,2 мкмоль/мл), что имеет важное патофизиологическое значение в патогенезе развития длительного кашля. У детей со смешанной этиологией СЗК и СХК иммунный ответ развивается по ТЫ/Т112-типу.

5. Выявленные нарушения цитокиновой регуляции и продукции гистамина могут служить дополнительными и объективными критериями направленности воспалительной реакции у пациентов с различными клинико-патогенетическими вариантами развития СЗК и СХК (инфекционный, аллергический, смешанный), что позволит дифференцированно подойти к выбору терапии и повысит ее эффективность.

6. Включение в комплексное лечение препаратов рекомбинатного интерлейкина-2 (Ронколейкина), у детей с затяжным течением пневмонии и СЗК/СХК, ускоряет клинико-рентгенологическое разрешение воспалительного процесса, оказывает иммунокорригирующий эффект, выражающийся в нормализации количества лимфоцитов, соотношения уровня интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-2, СЗ-компонента комплемента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения ранней диагностики и выявления этиологически значимых факторов возникновения затяжного и хронического кашля у детей, рекомендуется в стандартизированное обследование больных респираторными заболеваниями включать: Я-графию ОГК и ППН, определение уровня антител к коклюшной палочке (РПГА), к ЦМВ и ВПГ 1-П типа, а также общего и специфического

3. Для практического использования рекомендуется применять разработанный алгоритм диагностики механизма развития длительного кашля, включающий комплексную оценку анамнестических, лабораторно-инструментальных данных и определения уровней ИЛ-6 и ИЛ-4 в периферической крови.

4. Для оптимизации схем терапии затяжного течения пневмонии у детей, рекомендуется включение рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкина) в комплексное лечение по схеме: ингаляционно на небулайзере, 1 раз в день, по 0,25 мг, в течение 5 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Шахгиреева, Мадина Руслановна

1. Авдеев, С.Н. Лечение внебольничной пневмонии. / С.Н. Авдеев // РМЖ. -2004. Т. 12 - №2. - С.70-75.

2. Авдеева, Ж.И. Препараты системы цитокинов / Ж.И. Авдеева, И.А. Алпатова, Н.В. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1 - №2. - С. 33.

3. Аверьянов, A.B. Методологические подходы к диагностике и терапии хронического кашля: Дис. канд. мед. наук. / A.B. Аверьянов; НИИ Пульмонологии. — Москва, 1999. 100 с.

4. Аверьянов, A.B. Сухой кашель / A.B. Аверьянов, Т.Л. Пашков // Пульмонология. 1999. - Т. 9, - № 3. - С. 83-88.

5. Аверьянов, A.B. Кашель. Бронхит. Аллергия / A.B. Аверьянов // «Астма и аллергия». 2004. - № 1. С.

6. Александрова, Ю.Н. О системе цитокинов / Ю.Н. Александрова // Педиатрия, 2007.-№3.-С. 124-128.

7. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, Н.В. Адрианова, A.B. Артомасова. М.: Медицина, 1999. - 470 с.

8. Антибактериальное лечение пневмоний у детей: Метод, рекомендации / Российский медицинский вестник 2000 - Т.5 - №2 - С. 15.

9. Ариненко, Р.Ю. Система интерферона: первая линия защиты организма / Р.Ю. Ариненко, В.Б. Аникин, В.И. Головкин // Terra Medica. 1997. - №4. -С. 11-14.

10. Балаболкин, И.И. Бронхиальная астма у детей / И.И. Балаболкин. -Москва: Медицина, 2003. 103с.

11. Баранов, A.A. Российский национальный формуляр и рациональное использование лекарственных средств у детей / A.A. Баранов, JI.C. Намазова // Практика педиатра 2007 - №9 - С. 12-15.

12. Башкина, O.A. Клинико-иммунологический мониторинг и цитокинотерапия при рецидивировании респираторных заболеваний у детей: Автореф. дис. докт. мед. наук / O.A. Башкина; ММА им. И.М, Сеченова Москва, 2006.- 50с.

13. Белова, О.В. Клинико-патогенетическое значение некоторых цитокинов (интерлейкин 4, у-интерферон) при бронхиальной астме у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук / О.В. Белова; РГМУ.- Москва, 2003.- 32с.

14. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология болезней органов дыхания / Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский // Москва 1996. - С.12-18.

15. Бобылев, В.А. Респираторная хламидийная инфекция при хронических и рецидивирующих бронхолегочных болезнях у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Бобылев. Москва, 2005. - 23 с.

16. Богомолов, Б. П. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней / Б.П. Богомолов. Москва, 2000. - 40 с.

17. Болезни органов дыхания у детей: Руководство для врачей / Под ред. C.B. Рачинского, В.К. Таточенко. М: Медицина, 1987. - 89 с.

18. Больбот, Ю.К. Современные подходы к лечению рецидивирующего бронхита у детей / Ю.К. Больбот // Пульмонология: Сборник резюме. -М., 1997.-Вып. 7.-С. 385.

19. Борисова, И.В. Особенности пищевой аллергии у часто болеющих детей / И.В. Борисова, C.B. Смирнова Москва, 2000

20. Борискина, И.Е. Синдром хронического кашля: диагностический поиск / И.Е. Борискина, Н.В. Тараканова // Пути повышения эффективностимедицинской помощи детям России: Сборник материалов X Съезда педиатров. М., 2005.- С.58.

21. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия / Совместный доклад Национального института сердце, легкие, кровь и ВОЗ. 1995. - Изд. №95. - С. 36-59.

22. Бухарин, О.В. Значение персистенции бактериальных патогенов для клинической практики / О.В. Бухарин / Рос. мед. вести. 2000. — Т.5 -№3.-С. 18-25

23. Ветров, В.В. Эфферентная терапия и аутодонорство в акушерском стационаре / В.В. Ветров.- СПб.: Изд. СПбМАПО, 2003. 130 с.

24. Вельтищев, Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей. Иммунная недостаточность. Иммунодиатезы / Ю.Е. Вельтищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. Приложение. Москва. - 1998. - С. 19-36.

25. Визель, A.A. Диагностический поиск при кашле / A.A. Визель. Казань, 2006. - 15с.

26. Возианов, А.Ф. Цитокины: Биологические и противоопухолевые свойства/ А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко, К.П. //Наукова думка -1998 -С.317-318.

27. Воинов, В. А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез / В.А. Воинов. М.: Эскулап, 2002. - 270 с.

28. Волкова, О.В. Лечение кашля у детей / О.В. Волкова // Педиатрия. -2004. -№3.~ С. 16-20.

29. Воропаева, Е. А. Антибиотикорезистентность и продукция гистамина у бактерий, изолированных из ротоглотки детей, страдающих бронхиальной астмой / Е. А. Воропаева // Антибиотики и химиотерапия. -2002. -№3,-С. 19-23.

30. Воропаева, Е.А. Микробная экология и гистаминобразующая активность микроорганизмов задней стенки глотки детей, больных бронхиальнойастмой: Автореф. дис. канд. биол. Наук / Е.А. Воропаева; ГУ «МНИИЭИМ» им. Г.И. Габричевского. Москва, 2002. - 26 с.

31. Вядро, М.М. Цитокины и их роль в патогенезе и терапии инфекций / М.М. Вядро // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - Т.35. -№9. -С.12-14.

32. Государственный реестр лекарственных средств: МЗ РФ. М. 2004.

33. Гранитов, В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М. Гранитов. Н. Новгород: Издательство НГМА, 2001. - 88 с.

34. Гранитов, В.М. Хламидиозы / В.М. Гранитов. М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2000. - 192 с.

35. Гублер, Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии / Е.В. Гублер. Л, 1990. - 176 с.

36. Даниляк И.Г. Кашель: этиология, патофизиология, диагностика, лечение / И.Г. Даниляк // Пульмонология. 2001. - Т. 11 - №3. - С. 33-37.

37. Дворецкий, Л.И. Кашель: дифференциальный диагноз. // Л.И. Дворецкий // Consilium medicum 2006. - № 3. - С. 5-8.

38. Дворецкий, А.И. Кашляющий больной / А.И. Дворецкий, М.А. Дидковскпй // Consilium medicum. 2003. - № 10. — С. 552-557.

39. Дифференциальная диагностика важнейших симптомов детских болезней / И. Андреев, И. Вапцаров, X. Михов, А. Ангелов. Болгария, Пловдив: кн. изд-во имени Данова, 1992. - 440с.

40. Егорова, В.Н. Ронколейкин рекомбинантный интерлейкин-2 человека -эффективное средство коррекции иммунодефицитов / В.Н. Егорова, О.В.

41. Летягина, М.Н. Смирнов // Тезисы докладов Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998. - С. 486

42. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М.: Медицина, 1996. - 240 с.

43. Ершов, Ф.И. Интерфероновый статус в норме / Ф.И. Ершов // Иммунология. -1986. №3. - С.52-54.

44. Ершов, Ф.И. Характеристика индукторов интерферона / Ф.И. Ершов, С.С. Григорян // Индукторы интерферона и другие иммуномодуляторы в радиологии и онкологии. Обнинск, 1989. - С.21-23.

45. Жаркова, Н.Е. Кашель: причины, диагностика, лечение. / Н.Е. Жаркова // Русский медицинский журнал. 2006. - № 16 - С. 1171 -1174.

46. Зайцева, О.В. Роль интерферона у в генезе бронхиальной астмы у детей / О.В. Зайцева, В.В. Малиновская // Астма.- 2001.- Т. 2.- №2.- С. 15-23.

47. Зайцева, О.В. Хламидийная инфекция: новый взгляд на проблему / О.В. Зайцева, М.Ю. Щербакова, Г.А. Самсыгина // Тер. архив. 2001. - Т.73.-№11.- С.35-39.

48. Закревская, A.B. Использование Ронколейкина при лечении гнойных инфекций / A.B. Закревская, Л.А. Березина, Л.Б. Куляшова // Медицинская иммунология. 1999. - Т.1. - №3-4. - С. 122-123.

49. Заплатников, А.Л. Острые респираторные инфекции у детей: современные возможности этиотропной терапии / А.Л. Заплатников, H.A. Коровина // Русский медицинский журнал. 2002.- Т. 10. - №3. - С. 103107.

50. Заплатников, А.Л. Современные возможности этиотропной терапии бактериальных и вирусно-бактериальных ОРЗ у детей / А.Л. Заплатников, H.A. Коровина // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11. - №4. - С. 172-175.

51. Иммунитет и аллергия. Вопросы и ответы для практической педиатрии: Методические рекомендации / Сост.: И.П. Корюкина, Н.В. Минаева, И.И. Львова и др. — Пермь, 2005. 24 с.

52. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных./ Под ред. С.С.Афанасьева, Г.Г.Онищенко, В.А.Алешкина, Л.В.Феклисовой, М.С.Афанасьева, А.В.Алешкина. М.: «Триада-Х», 2005.- 767 с.

53. Микоплазменная инфекция у детей с бронхиальной астмой / К.Г. Каграманова, Е.Г. Шугурпна, Т.А. Кижеватова и др. // Сб. материалов XI Конгресса педиатров России. Москва, 2006. - С. 266.

54. Казаку, М.В. Влияние гидрохлортиазида и индометацина на кашель, развившийся на фоне приема каптоприла у больных с артериальной гипертензией / М.В. Казаку, Н.Л. Филатова, В.И. Метелица // Кардиология. 1996. - №8. - С.56-57.

55. Калинина, Е.П. Значение состояния иммунной системы в формировании респираторной патологии в семье / Е.П. Калинина, С.А. Героева // Клиническая медицина. 2001. - №7. - С.49-52.

56. Караулов, A.B. Клиническая иммунология / A.B. Караулов -Медицинское информационное агентство. 1999. - С. 275-276.

57. Карпова, О.Ю. Рефлекторный кашель и метод его лечения / О.Ю. Карпова // Российский медицинский журнал. 2001. - № 6. - С. 34-36.

58. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика.- 1998. -№11.- С.21-32.

59. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. -1995. №3. - С.30-44.

60. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей / Российский вестник перинатологии и педиатрии.-1996.- 41(6).-с.52-55

61. Клиника и новые подходы к диагностике респираторного микоплазмоза детей / В.П. Тимина, Л.Г. Горина, Л.А. Павлова и др. // Материалы V Российского съезда врачей-инфекционистов. М., 1998. - С. 308-309.

62. Ковалева, И.А. Состояние моторики пищевода у больных с хроническим кашлем / И.А. Ковалева, С.Б. Ковтуненко, Т.Х. Суханова // ЮжноРоссийский журнал. 2004. - № 3. - С. 36-39.

63. Ковалева, Б.А. Фармакологический контроль непродуктивного упорного кашля / Б.А. Ковалева, Д.Б. Утешев, В.Г. Фролов // Курский научно-практический вестник. 2004. - №1. - С. 34-37.

64. Ковальчук, Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция / Л.В. Ковальчук // Иммунология. 1995. - № 1. - С. 4-7.

65. Ковальчук, Л.В. Локальная цитокинотерапия: тканевые, клеточные и молекулярные механизмы / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, E.H. Образцова // Тез. докл. III Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1996. - С. 137.

66. Современная иммунотерапия при инфекционной патологии. Опыт клинического применения препарата Ронколейкин: Пособие для врачей / Под ред. В.К. Козлова. СПб., 2001. - 40 с.

67. Кашель у детей. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в педиатрической практике: Пособие для врачей / Под ред. H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой, А.Л. Заплатникова, Е.М. Овсянниковой. М.: Посад, 2000. - 53 с.

68. Ютинико диагностическое значение качественных показателей кашля при неспецифических заболеваниях легких / В.М. Провоторов, Ю.Л. Прицепов, В.А. Шайдарова и др. // Терапевтический архив. - 1993. - Т. 65. - № 4. - С. 6068.

69. Крылов, A.A. Кашель, физиологический, клинический и патологический аспект / A.A. Крылов, Г.С. Крылова // Клинический медицинский журнал. 2000. - №4. - С. 59-62.

70. Кузьменко, Л.Г. Особенности фагоцитоза, иммунного и интерферонового статусов у детей раннего возраста с рецидивирующим обструктивным бронхитом / Л.Г. Кузьменко, Н.И. Петрук, Н.М. Назаренко // Педиатрия.- 2001.- №5. С. 20-23.

71. Кузьменко, Л.Г. Значение внутриклеточных патогенов в формировании хронических бронхолегочных заболеваний / Л.Г. Кузьменко // Детские инфекции. 2003. - №1. - С. 54-57.

72. Кульбак, С. Теория информатики и статистика: пер. с анг. / С. Кульбак -М.: Медицина, 1967- С. 52-54

73. Лекарственные препараты в России. / Справочник Видаль М.: Медицина, 2007.

74. Лукомский, Г.И. Диагностическое значение кашля, резистентного к терапии / Г.И. Лукомский, В.Д. Герасимова, A.A. Овчинников // Советская медицина. 1981. - №4. - С. 105-106.

75. Львова, Е.А. Кашель (оторинолар-й) аспект / Е.А. Львова, Ф.И. Гушакова // Российский медицинский журнал. 2001. - №5. - С. 30-31.

76. Маврутенков, В.В. Лечение коклюша / В.В. Маврутенков, Н.В. Беляева // Педиатрия.- 1994. №5 - С. 66-68.

77. Маринов, Л.В. Диагностика хронического кашля / Л.В. Маринов // Пульмонология. 2002. - №2. - С. 107-110.

78. Назаренко, Н.М. Особенности фагоцитоза, иммунного и интерферонового статуса у детей раннего возраста с рецидивирующим обструктивным бронхитом / Н.М. Назаренко // Педиатрия.- 2001. №5. -С.20-23.

79. Намазова, Л.С. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей / Л.С. Намазова, В.А. Ревякина, И.И. Балаболкин // Педиатрия. -2000. -№1.-С.56-67.

80. Никулин, Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса / Б.А. Никулин. — М.: «ГЭОТ АР-МЕДИ А», 2008 140 с.

81. Нисевич, Н.И. Инфекционные болезни у детей / Н.И. Нисевич, В.Ф. Учайкин. М.: Медицина, 2005. 206 с.

82. Нисевич, J1.JI. Аллергические болезни у детей / Л.Л. Нисевич. М.: Медицина, 1998.-352 с.

83. Новиков, Ю.К. Принципы лечения хронического бронхита / Ю.К. Новиков //Русский медицинский журнал. 1998. -Т.6. - №4. - С.208-212.

84. Ноников, В.Е. Острый бронхит и инфекции верхних дыхательных путей: антибактериальная терапия / В.Е. Ноников // Консилиум медикум.- 2001. -Т. 3. -№8.-С. 375-377.

85. О временных отраслевых стандартах объема медицинской помощи детям /Приказ МЗ РФ от 17 мая 1998 г. № 151.-М., 1998. Часть 3. - 525 с.

86. Овсянников, Е.С. Гасгроэзофагеальная рефлюксная болезнь как причина хронического кашля / Е.С. Овсянников, Г.Г. Семенкова // Cosilium Medicum. 2004, - Т.6. - № 10.- С. 103- 105.

87. Овчаренко, С.И. Кашель: этиология, диагностика, подходы к лечению / С.И. Овчаренко // Пульмонология. 2006. - Т. 8. - № 1. - С. 22.

88. Овчинников, A.A. Патогенез и дифференциальная диагностика кашля / A.A. Овчинников, Р.В. Середин // Медицинская помощь. 2002. - №2. -С. 11-16.

89. Ормантаев, К.С. Этиология эндобронхитов у детей / К.С. Ормантаев // Пульмонология: Сборник резюме. М., 1997. - Вып. 7. - С. 388.

90. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика: Пособие для врачей / Под ред. A.A. Баранова, Москва, 2002. 71 с.

91. Ослопов, В.Н. Клиническая лабораторная диагностика / В.Н. Ослопов, А.Р. Садыкова, Р.А.Абдулхаков. М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 63с.

92. Пашкова, T.JT. Диагностика и варианты течения хронического кашля / T.JI. Пашкова, A.B. Аверьянов // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 8993.

93. Пашкова, Т.JI. Комплексный подход к диагностике хронического кашля / Т.Л. Пашкова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. - № 2 (9).-С. - 103-105.

94. Пинаева, А.Р. Состояние цитокиновой системы и клеточного иммунитета при инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей: автореф. дис. .канд. мед. наук / А.Р. Пинаева; Москва, 2002. 23с.

95. Профилактика обострений бронхиальной астмы, индуцируемой острой респираторной вирусной инфекцией / И.И. Балаболкин, Н.В. Юхтина, М.К. Ермакова и др. // Неотложные состояния у детей: Материалы VI конгресса педиатров России. Москва, 2000.- С. 49-50.

96. Местная терапия ронколейкином гнойных синуситов: Пособие для врачей / Под ред. М.С. Плужникова, Г.В. Лавреновой, Е.Б. Катинас и др.-СПб.: Изд. «Ясный свет», 2003. 24 с.

97. Попович, A.M. Интерлейкин-2: иммунобиология и иммунотерапия / A.M. Попович СПб.: Издательство «Скиф», 2004.- 36 с.

98. Прогнозирование и реабилитация новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией: Метод, рекомендации / АГМА; Сост.: A.A. Джумагазиев, В.В. Белопасов, Л.Р. Рахимова. Астрахань. 2001 -29с.

99. Протокол определения биологической активности рекомбинантного ИЛ-2 в аэрозольном облаке (при распылении) / С.-Петербург, 2003. 7 с.

100. Пыцкий, В.И. Неиммунные механизмы в патогенезе атопической группы заболеваний / В.И. Пыцкий // Аллергология и иммунология.-2005.- Т. 6.-№1.- С. 98-105.

101. Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский. М.: Медицина, 2009. - 160 с.

102. Радциг, Е.Ю. Кашель у детей: дифференциальный диагноз и лечение / Е.Ю. Радциг // Педиатрия. 2009. - № 1. - С. 3-6.

103. Рачинский, C.B. Классификация, клинические формы бронхолегочных заболеваний у детей / C.B. Рачинский // Рос. вест, перинат. и педиатрии.- 1996. №2. - С.41.

104. Ревякина, В.А. Кашель у детей: причины и подходы к терапии / Ревякина В.А. // Consilium medicum. Педиатрия. 2006. -Т. 8.-№ 2. - С. 38.

105. Резников, А.М. Пульмонология и аллергология / А.М. Резников, Я.В. Марченков. М.: Медицина, 2002. - 160 с.

106. Респираторные заболевания: этиопатогенез, клиника, лечение, профилактика. Руководство для врачей / Под ред. М.Г. Романцов. Спб.: Санкт - Петербург, 2002. - 80 с.

107. Романова, М.А. Клинико-лабораторные особенности и этиопатогенетическое лечение рецидивирующего бронхита, вызванного внутриклеточными патогенами / М.А. Романова, И.Г. Гришкин // Детские инфекции. 2007. - № 2. - С. 33-36.

108. Руководство по аллергологии и клинической иммунологии / Под ред. В.Н. Федосеевой, Г.В. Порядина, JI.B. Ковальчук Львов: Львовское кн.изд-во, 1997-С. 59-62.

109. Руководство по инфекционным болезням у детей / Под ред. С.Д. Носова. М.: Медицина, 1990. - 95 с.

110. Руководство по инфекционным болезням у детей / Под ред. В.Ф. Учайкина. М.: Медицина, 2004. - 645 с.

111. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней / Под. ред. В.И. Покровского. М.: Медицина, 1993. - 464 с.

112. Самсыгина, Г.А. Антибиотикотерапия пневмоний и бронхитов у детей / Г.А. Самсыгина. Москва. - 1997. - С.3-5.

113. Самсыгина, Г.А. Противокашлевая терапия: рациональный выбор / Г.А. Самсыгина // В мире лекарств. -1999. №2. - С. 14-18.

114. Самсыгина, Г.А. Лечение кашля у детей / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. -2004. -№3.-С. 7-9.

115. Самсыгина, Г.А. Длительный кашель у детей: причины, патогенез и принципы терапии / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. 2005. - №5. - С. 85-91.

116. Самсыгина, Г.А. Тяжелые внебольничные пневмонии у детей: особенности клиники и терапии / Г.А. Самсыгина, Т.А. Дудина // Педиатрия, Consilium Medicum. 2002. - Т.05. - № 10. - С. 53-57.

117. Серологические признаки коклюша у взрослых больных с длительным кашлем / Е.М. Зайцев, Е.Н. Jlayp, О.А. Комарова, и др. // Тезисы докладов Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2008.-С. 434-435.

118. Симонова, О.И. / О.И. Симонова // Вопросы современной педиатрии. -2006. Т. 5. - №3. - С. 73.

119. Сильвестров. В.П. Кашель / В.П. Сильвестров // Тер. Архив. 1992. - № 3. - С.136-139.

120. Симбирцев, А.С. «Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета (обзор) / А.С. Симбирцев // Иммунология. 1998. - №6. - С. 3-10.

121. Симбирцев, А.С. Цитокины медиаторы защитных реакций / А.С. Симбирцев // Материалы 2-ой школы- семинара и научной конференции молодых ученых с международным участием «Белки-маркеры патологических состояний». -Астрахань - Москва, 2001. - С.74-80.

122. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т.1. - С.9-17.

123. Синопальников, A.M. Кашель / A.M. Синопальников, И.JI. Клячкина // Consilium medicum. 2004. - № 10. - С. 720-727.

124. Славин, М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях /М.Б. Славин.- М.: Медицина, 1989. 301 с.

125. Смешанная хламидийно-микоплазменная инфекция: варианты течения и исходы заболевания / М.С. Савенкова, A.A. Афанасьева, Т.А. Скирда и др. // Детские инфекции. 2004. - № 4. - С. 10-13.

126. Смоленов, И.В. Астма и свистящие хрипы, индуцированные вирусной инфекцией / И.В. Смоленов // Consilium medicum (приложение).- 2001.-С. 9-13.

127. Таточенко, В.К. Острые пневмонии у детей / В.К. Таточенко. -Чебоксары: Изд. Чувашского университета, 1994 58с.

128. Терещенко, С.Ю. Хронический кашель у детей / С.Ю. Терещенко // Вопросы практической педиатрии. 2006. - № 2. — С 31-39.

129. Тотолян, A.A. Иммуноглобулин Е: Структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое использование / A.A. Тотолян // Аллергология. 1998. - № 2. - С. 4-7.

130. Тотолян, A.A. Возможности современной клинической иммунологии / A.A. Тотолян // Аналитический обзор. Медлайн. 2003. - №6. - С. 19-29.

131. Учайкин, В.Ф. Диагностика, лечение и профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей: Пособие для врачей / Под ред. В.Ф. Учайкина-М.: Гэотар Медицина, 2005 -14с.

132. Учайкин, В.Ф. Инфекционные болезни у детей / В.Ф. Учайкин, Н.И. Нисевич, О.В. Шамшаева. Москва: ГЭОТАР- Медиа, 2006 - С. 17, 64, 116.

133. Фрейдлин, И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы / И.С. Фрейдлин // Иммунодефицитные состояния.- СПб.: «Фолиант», 2000.-С. 17-90

134. Хаитов, Р.М. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001. - №4. - С.4-6.

135. Хаитов, P.M. Иммунология / Р.М. Хаитов, Г.А. Ингатьева, И.Г. Сидорович. -М.: Медицина, 2002. 536 с.

136. Хахалин, JI.H. Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике / JI.H. Хахалин // Инфекции и антимикробная терапия.- 2000.- Т. 2. -№ 2. — С. 34-36.

137. Хахалин, JI.H. Вирусы простого герпеса у человека / JI.H. Хахалин // Consilium medicum. 1999. -№ 1(1).-С. 5-17.

138. Цинзерлинг, А.В. Современные инфекции: патологическая анатомия и вопросы патогенеза / А.В. Цинзерлинг. СПб., 1993. - С.216-222.

139. Часто болеющие дети: мифы и реальность / Н.В. Зиновьева, Н.В. Давыдова, А.Ю. Щербина и др. // Аллергология и иммунология в педиатрии.- 2005. -№1.-С.26-30.

140. Нб.Чувиров, Г.Н. Актуальные вопросы противовирусной терапии / Г.Н. Чувиров, Т.П. Маркова // Русский медицинский журнал.- 2002. Т. 10. -№3. - С.115-118.

141. Чумаков, Ф.И. О кашле / Ф.И. Чумаков, С.А. Львова // Вестник оториноларингологический. 2002. - № 1. - С. 63-64.

142. Чучалин, А.Г. Кашель (патофизиология, клиническая интерпретации, лечение) / А.Г. Чучалин, В.Н. Абросимов.- Рязань, 2000. 60 с.

143. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. М.: Медицина, 1998. - С. 11.

144. Чучалин, А.Г. Обоснование выбора препарата для лечения кашлевого синдрома и заболеваний, сопровождающихся выделением мокроты / А.Г. Чучалин, Н.П. Княжская // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15. -№18.-С. 1312-1316.

145. Шехтер, А.И. Хронический кашель / А.И. Шехтер // Медицинская радиология. 1991. - Т.- 36. - № 7. - С. 41-42.

146. Эндогенные иммуномодуляторы / Под ред. С.А. Кетлинского, A.C. Симбирцев, A.A. Воробьев СПб.: Гиппократ, 1992.- 255 с.

147. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Под ред. Н.У. Тица. -Издательство "Лабинформ" М. - 1997 - 942 с.

148. Этиологическое значение Chlamydia pneumonia у детей с рецидивирующими и хроническими болезнями легких / Л.К. Катосова, Т.В. Спичак, В.А. Бобылев и др. // Вопросы современной педиатрии. -2003. -Т.2. -№2. С. 47-50.

149. Ярилин, A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин М.: Медицина, 1999.- С.348, 382-403.

150. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Иммунология .-1997. №8. - С.7-14.

151. A pathogenic triad in chronic cough: asthma, postnasal drip syndrome, and Gastroesophageal reflux disease / B.C. Palombini, C.A. Villanova, E. Arao et al. // Chest. 1999. - Vol. 116. - P. 279-284.

152. Abnormal oesophageal motility in patients with chronic cough / J.A. Kastelik, A.E. Redington, I. Aziz et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58. - P.699-702.

153. ACCP Consensus panel on managing cough as a defence mechanism and as a symptom//Chest-1998-114 suppl: P. 133-81.

154. Ambrogio, G. Afferent pathways for the cough reflex / G. Ambrogio // Clin Respir Physiol. 1987. - №23(suppl 10). - P. 19-23.

155. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and careof patients with chronic obstructive pulmonary disease / Am J Respir Crit Care Med. 1995. -152. - P. 77-121.

156. Bennett, W.D. Cough enhanced mucus clearance in the normal lung / W.D. Bennett, W.M. Foster, W.F. Chapman // J Appl Physiol. 1990. - № 69. -P. 1670-75.

157. Braman, S.S. Common causes of chronic unexplained cough / S.S. Braman // Pulm Perspect. 1995. - № 95. - P. 4-6.

158. Braman, S.S. Cough: differential diagnosis and treatment / S.S. Braman, W.M. Corrao // Clin. Chest Med. -1987. № 6. - P. 1977-188.

159. Capsaicin cough sensitivity decreases with successful treatment of chronic cough / F. O'Connell, V.E. Thomas, N.B. Pride et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994.-Vol. - 150.-P. 374-380.

160. Carrao, W.M. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma / W.M., Carrao, S.S. Braman, R.S. Irwin // N. Engl. J. Med. -1979. -№ 300.-P. 633-637.

161. Causes of chronic persistent cough in adult patients: the results of a systematic management protocol / F. Marchesani, L. Cecarini, R. Pela et al. // Monaldi. Arch. Chest. Dis. 1998.-Vol. 53.-P. 510-514.

162. Chircin, V., Immunirehabilitation in chronic diseases / V. Chircin, B. Pershin, V. Muratov // In: Abstracts of the 1 International congress on immunorehabilitation. Intern. F. Immunorehabilitation. 1994. - № 1, Suppl. -P. 83.

163. Choudry, N.B. Sensitivity of the cough reflex in patients with chronic cough / N.B. Choudry, R.W. Fuller // Ibid. 1992. - № 5. - P. 296-300.

164. Chronic cough due to gastrooesophageal reflux: clinical, diagnostic, and pathogenetic aspects. / R.S. Irwin, C.L. French, F.J. Curley, et al. // Chest. -1993. Vol. 104. — P. 1511-1517.

165. Chronic cough as the sole presenting manifestation of gastroesophageal reflux / R.S. Irwin, J.K. Zawacki, F.J. Curley et al. // Am. Rev. Resp. Dis. -1989.-Vol.140.- P.1294-1300.

166. Coffman, R.L. A T-cell activity that enhances polyclonal IgE production and its inhibition by interferon-y / R.L. Coffman, J. Carty // J. Immunol.- 1986. -№136.-P. 949-954.

167. Daele, J. Humoral immunodeficiency in recurrent upper respiratory tract infections. Some basis, clinical and therapeutic features / J. Daele, A.F. Zicot // Acta Otorhinolaryngol. Belg. 2000. - № 54 (3). - P. 373.

168. Daian, C. M. Allergy and Asthma / C.M. Daian, A.H. Wolff, L. Bielory // Proc. 2000. - Vol. 21.-P. 107-111.

169. De Jongste, J.C. Cough. 2. Chronic cough in children / J.C. De Jongste, M.D. Shields // Those. 2003. - №58 (11). P. 998-1003.

170. Del Prete, G. Human Thl and Th2 cells: functional properties, mechanismus of regulation and role in desease / G. Del Prete, E. Maggi, S. Romagnani // Lab.invest. 1994. -Vol. 70. - P.299-306.

171. DiMarco, A.F. Electrical activation of the expiratory muscles to restore cough / A.F. DiMarco, J.R. Romaniuk, G.S. Supinski // Am J Respir Crit Care Med. 1995. - № 151.-P. 1466-71.

172. Elimination of test particles from the human tracheobronchial tract by voluntary coughing / P. Camner, M. Mossberg, K. Phillipson et al. // Scand J Respir. 1979. - № 60. - P. 562.

173. Evaluation and outcome of patients with chronic non-productive cough using a comprehensive diagnostic protocol / L.P.A. McGarvey, L.G. Heaney, J.T. Lawson et al. // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 738-743.

174. Female gender as a determinant of cough threshold to inhaled capsaicin / M. Fujimura, K. Kasahara, Y. Kamio et al. // Eur. Respir. J. 1996. - № 9. -P. 1624-1626.

175. Foster, W.M. Disassociation in the mucociliary function of central and peripheral airways ofasymptomaticsmokers / W.M. Foster, E.G. Langenback, E. Bergofsky // Am Rev Respir Dis. -1985. № 132. - P. 633-39.

176. Fujimara, M. Cough receptor sensitivity and bronchial responsiveness in normal and asthmatic subjects / M. Fujimara, S. Sakamoto, Y. Kamio, T. Matsuda // Eur. Respir. J. 1992 - №5. - P. 291-295.

177. Fuller, R.W. Pharmacology of inhaled capsaicin in humans / R.W. Fuller // Respir. Med. 1991. - №85. - P. 31-34.

178. Fuller, R.F. Physiology and treatment of cough / R.F. Fuller, D.M. Jackson // Thorax. 1990-Vol.45-P.425-30.

179. Gern, J.E. Viral and bacterial infections in the development and progression of astma / J.E. Gern // J. Allergy Clin.Immunol. 2000. - №105. - P.497-502.

180. Holinger, L.D. Chronic cough in infants and children / L.D. Holinger // Laryngoscope. 1986. - № 96. - P. 316 -322.

181. Hollinger, L.D. Chronic cough in infants and children: an update. / L.D. Hollinger, A.D. Sanders // Laryngoscope. 1991. - № 101. - P. 596-605.

182. Hsu, J.V. Coughing freguency in patients with persis-tent cough; assessment using a 24 hour ambulatory recorder / J.V. Hsu, R.V. Stone // Eur. Respir J. -1994. №7.-P. 1246-1253.

183. Irwin, R.S. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and freguency of causes and successful outcome of specific therapy / R.S. Irwin, W.M. Corrao, M.R. Pratter // Am. Rev. Respir. Dis. 1981. - Vol. 123. - P.413-417.

184. Irwin, R.S. Chronic cough. The spectrum and frequency of causes, key components of diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy / R.S. Irwin, F.J. Curley, C.L. French //Am Rev Respir Dis. 1990. - №141. -P. 640 -647.

185. Irwin, R.S. The diagnosis and treatment of cough / R.S. Irwin, J.M. Madison // N Engl J Me. 2000. -№ 343(23). - P. 1715-1721.

186. Ing, A.J. Chronic persistent cough and gastro-oesophageal reflux / A.J. Ing, M.C. Ngu, A.B.X. Breslin // Thorax. 1991. - Vol.46. - P. 479-483.

187. Ing, A.J. Pathogenesis of chronic persistent cough associated with gastrooesophageal reflux / A.J. Ing, M.C. Ngu, A.B.X. Breslin // Am J. Respir. Crit. Care Med. 1994. -Vol. 149.-P. 160-167.

188. Jackson, Ch. Postulates on cough reflex in some of its medical and surgical phases / Ch. Jackson // Ther. Gaz. 1990. - № 44. - P. 609.

189. Jacobs, D. Laboratory test handbook / D. Jacobs, W. DeMott, D. Oxley. -Lexi-comp., 2004. 328-329 pp.

190. Johnson, D. Cough variant asthma: a review of the clinical literature / D. Johnson, L.M. Osborn // J. Asthma. 1991. - № 28. - P. 85-90.

191. Kameri, RK. Chronic cough in children / RK. Kameri // Pediatr Cli North Am. 1991. -№38 (3). - P. 593-605.

192. Kenyon N., Kelly E., Jarjour N. Enhanced cytokine generation by peripheral blood mononuclear cells in allergic and asthma subjects / N. Kenyon, E. Kelly, N. Jarjour// Allergy asthma Immunol. 2000. - № 85 (2). - P. 115-120.

193. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: clinical and immunological features of 40 new cases / S . S . Kilic, I . Tezcan, 0 . Sanal et al. // Pediatr. Int. -2000. № 6. - P. 647.

194. L.F.E. Michels. Sialometry and sialochemistry / In: K. Graamans & H. P. van den Akker (eds). Diagnosis of Salivary Gland Disorders, Kluwer Academic Publishers, Netherlands, 1991, 139-161.

195. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom / Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM , et al. // A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998. №114(2 Suppl). - P. 133-181.

196. Martinez, F.D. Viruses and atopic sensitisation in the first years of life / F.D. Martinez // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2000,- №162,- P.395-399.

197. McCoo, F.D. Pathophysiology of cough / FD McCool, DE. Leith // CHn Chest Med. 1987.-№ 2. - P. 189-195.

198. Oddzial Alergologii i Chorob Infekcyjnych Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie / E. Najberg, I. Czubkowska, K. Nowacka, C. Zychowicz // O: Pediatr-Pol. 1995. - № 70(4). - P. 363-601.

199. C/Connell, E.J. Cough-type asthma: a review Ann. / E.J. C/Connell, A.R. Rojas, M.I. Sachs // Allergy.- 1991. № 66. - P. 279-282.

200. O' Connell, E.J. Chronic cough. / E.J. O7 Connell, J.T. Li // Immun. Allergy Clin. N.Am. 1996.-P. 1-16.

201. Pavord, I.D. Chronic cough: a rational approach to investigation and management / I.D. Pavord // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25. - № 2. - P. 213215.

202. Piirila, P. Differences in acoustic and dynamic characteristics cough in pulmonary diseases / P. Piirila, A.R. Sovijaey // Chest. -1989. №96. - P. 4653.

203. Modification of cholesterol, oxalic acid and histamine by some human intestinal tract bacteria in vitro / B.A. Shenderov, A. Tarasov, I. Stepanchuk, E. Voropaeva // XI International Symposium on Qnotobiology. Belo Horisonte. -Brasil, 1993 -p. 48.

204. Schultz, D.D. The use of cough cardiopulmonary resuscitation in clinical practice / D.D. Schultz, G.S. Olivas // Heart Lung. 1986. - №15. - P. 273280.

205. Spickett, G. Oxford Handbook of clinical Immunology / G. Spickett // Oxford University Press Inc. New York, 1999.

206. Stone, R. Chronic cough: mechanisms and management / R. Stone // Respir. Med. 1993. - № 87. - P. 249-251.

207. Strategics and tactics of application of drug-forms based on cytocines in clinic / L.A. Denisov, Yu.T. Kalinin, S.S. Afanasiev et al. // The 9th International Congress of Immunology 23- 29 July 1995. San Francisco, California, USA, 1995. - P. 895.

208. Subjective scoring of cough in children patent completed diary cards vs an objective method / A.B. Chang, R.G. Newman, J.B. Carlin et al. // Eur. Respir. J. - 1998. -№ 11.- P.462-466.

209. The diagnosis and managemt of chronic cough / A.H. Morice, G.A. Fontana, A.R. Sovijarvi et al. // Eur Respir J. 2004. - № 24(3). - P. 481-92.

210. The efficacy and safety of moguisteine in comparison with codeine phosphate in patients with chronic cough / R. Barnabe, F. Berni, V. Clini et al. // Monaldi Arch Chest Dis. 1995. -№ 50 (2). - P. 93-7.

211. Tietz Textbook Of Clinical Chemistry 2-nd ed. Ed. / C.A. Burtis, E.A. Ashwood W.B. Saunders. Co.- 1994. - 2326 p.

212. Tuffaha, A. The role of respiratory viruses in acute and chronic asthma / A. Tuffaha, J.E. Gern, R.F. Lemanske // Clin.Chest.Med .- 2000. №21. - P. 289300.

213. Widdicombe, J.G. Neurophysiology of the cough reflex / J.G. Widdicombe // Eur respir J. 1995. - № 8. - P. 1193-1202.

214. Wynder, E.L. Epidemiology of persistent cough / E.L. Wynder, F.R. Lemon, N. Mantel // Am. Rev. Respir. Dis. 1965. - №91. - P. 679-700.

Оглавление диссертации Шахгиреева, Мадина Руслановна :: 2010 :: Астрахань

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Шахгиреева, Мадина Руслановна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Шахгиреева, Мадина Руслановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций